エフェクター機能を有する単鎖多価結合タンパク質
免疫グロブリンエフェクター機能を有する二重特異的結合ペプチドを含めた多価結合ペプチドを、コード核酸、ベクターおよび宿主細胞、ならびにそのようなペプチドを作製する方法、およびそのようなペプチドを使用して様々な疾患、障害または状態を治療もしくは予防し、そのような疾患、障害または状態に関連する少なくとも1つの症状を改善する方法と共に提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
エフェクター機能を有する多価単鎖結合タンパク質であって、
a. 免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子に由来する第1の結合ドメイン、
b. 前記第1の結合ドメインのC末端側に位置する、エフェクター機能を提供する定常部分領域(constant sub-region)、
c. 該定常部分領域のC末端側に位置するスコーピオンリンカー、および
d. 該定常部分領域のC末端側に位置する、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子に由来する第2の結合ドメイン
を含み、それにより該定常部分領域が該第1の結合ドメインと該第2の結合ドメインとの間に位置する、上記タンパク質。
【請求項２】
前記第1の結合ドメインが、第1の免疫グロブリンに由来する可変軽鎖領域および第2の免疫グロブリンに由来する可変重鎖領域を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３】
前記第1の免疫グロブリンおよび前記第2の免疫グロブリンが同じ免疫グロブリンである、請求項2に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記第2の結合ドメインが、第1の免疫グロブリンに由来する可変軽鎖領域および第2の免疫グロブリンに由来する可変重鎖領域を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記第1の免疫グロブリンおよび前記第2の免疫グロブリンが同じ免疫グロブリンである、請求項4に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが同じ分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが同じエピトープを認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、同じ真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体、または物体上の異なる分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、物理的に明確に異なる真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体または物体と会合している分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１０】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体または物体と会合していない少なくとも1つの分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記第1の結合ドメイン、前記第2の結合ドメインおよび前記定常部分領域が、それぞれヒト免疫グロブリンに由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、癌細胞上の標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１３】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、腫瘍抗原、B細胞標的、TNF受容体スーパーファミリーメンバー、ヘッジホッグファミリーメンバー、受容体チロシンキナーゼ、プロテオグリカン関連分子、TGF-βスーパーファミリーメンバー、Wnt関連分子、受容体リガンド、T細胞標的、樹状細胞標的、NK細胞標的、単球/マクロファージ細胞標的および血管形成標的からなる群より選択される標的を認識する、請求項11に記載のタンパク質。
【請求項１４】
前記腫瘍抗原が、扁平細胞癌抗原1、扁平細胞癌抗原2、卵巣癌抗原CA125、ムチン1、CTCL腫瘍抗原se1-1、CTCL腫瘍抗原se14-3、CTCL腫瘍抗原se20-4、CTCL腫瘍抗原se20-9、CTCL腫瘍抗原se33-1、CTCL腫瘍抗原se37-2、CTCL腫瘍抗原se57-1、CTCL腫瘍抗原se89-1、前立腺特異的膜抗原、5T4癌胎児性栄養芽細胞糖タンパク質、Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、MAGE-C1、MAGE-B1抗原、MAGE-B2抗原、MAGE-2抗原、MAGE-4a抗原、MAGE-4b抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12変異体A、癌関連表面抗原、腺癌抗原ART1、腫瘍随伴関連脳-精巣-癌抗原、神経腫瘍腹側抗原2、肝細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-X2、滑膜肉腫X切断点2、T細胞によって認識される扁平細胞癌抗原、血清学的に定義された結腸癌抗原1、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-15、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-16、クロモグラニンA;副甲状腺分泌性タンパク質1、DUPAN-2、CA19-9、CA72-4、CA195およびL6からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１５】
前記B細胞標的が、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD38、CD39、CD40、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CD78、CD79a/b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD89、CD98、CD126、CD127、CDw130、CD138およびCDw150からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１６】
前記TNF受容体スーパーファミリーメンバーが、4-1BB/TNFRSF9、NGF R/TNFRSF16、BAFF R/TNFRSF13C、オステオプロテゲリン/TNFRSF11B、BCMA/TNFRSF17、OX40/TNFRSF4、CD27/TNFRSF7、RANK/TNFRSF11A、CD30/TNFRSF8、RELT/TNFRSF19L、CD40/TNFRSF5、TACI/TNFRSF13B、DcR3/TNFRSF6B、TNF RI/TNFRSF1A、DcTRAIL R1/TNFRSF23、TNF RII/TNFRSF1B、DcTRAIL R2/TNFRSF22、TRAIL R1/TNFRSF10A、DR3/TNFRSF25、TRAIL R2/TNFRSF10B、DR6/TNFRSF21、TRAIL R3/TNFRSF10C、EDAR、TRAIL R4/TNFRSF10D、Fas/TNFRSF6、TROY/TNFRSF19、GITR/TNFRSF18、TWEAK R/TNFRSF12、HVEM/TNFRSF14、XEDAR、リンホトキシンβR/TNFRSF3、4-1BBリガンド/TNFSF9、リンホトキシン、APRIL/TNFSF13、リンホトキシンβ/TNFSF3、BAFF/TNFSF13C、OX40リガンド/TNFSF4、CD27リガンド/TNFSF7、TL1A/TNFSF15、CD30リガンド/TNFSF8、TNF-α/TNFSF1A、CD40リガンド/TNFSF5、TNF-β/TNFSF1B、EDA-A2、TRAIL/TNFSF10、Fasリガンド/TNFSF6、TRANCE/TNFSF11、GITRリガンド/TNFSF18、TWEAK/TNFSF12およびLIGHT/TNFSF14からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１７】
前記ヘッジホッグファミリーメンバーがPatchedおよびSmoothenedからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１８】
前記受容体チロシンキナーゼが、Axl、FGF R4、C1q R1/CD93、FGF R5、DDR1、Flt-3、DDR2、HGF R、Dtk、IGF-I R、EGF R、IGF-II R、Eph、INSRR、EphA1、インスリンR/CD220、EphA2、M-CSF R、EphA3、Mer、EphA4、MSP R/Ron、EphA5、MuSK、EphA6、PDGF Rα、EphA7、PDGF Rβ、EphA8、Ret、EphB1、ROR1、EphB2、ROR2、EphB3、SCF R/c-kit、EphB4、Tie-1、EphB6、Tie-2、ErbB2、TrkA、ErbB3、TrkB、ErbB4、TrkC、FGF R1、VEGF R1/Flt-1、FGF R2、VEGF R2/Flk-1、FGF R3およびVEGF R3/Flt-4からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１９】
前記プロテオグリカン関連分子がプロテオグリカンおよびその調節因子からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２０】
前記トランスフォーミング成長因子(TGF)-βスーパーファミリーメンバーが、アクチビンRIA/ALK-2、GFRα-1、アクチビンRIB/ALK-4、GFRα-2、アクチビンRIIA、GFRα-3、アクチビンRIIB、GFRα-4、ALK-1、MIS RII、ALK-7、Ret、BMPR-IA/ALK-3、TGF-βRI/ALK-5、BMPR-IB/ALK-6、TGF-βRII、BMPR-II、TGF-βRIIb、エンドグリン/CD105およびTGF-βRIIIからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記Wnt関連分子が、Frizzled-1、Frizzled-8、Frizzled-2、Frizzled-9、Frizzled-3、sFRP-1、Frizzled-4、sFRP-2、Frizzled-5、sFRP-3、Frizzled-6、sFRP-4、Frizzled-7、MFRP、LRP5、LRP6、Wnt-1、Wnt-8a、Wnt-3a、Wnt-10b、Wnt-4、Wnt-11、Wnt-5a、Wnt-9aおよびWnt-7aからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２２】
前記受容体リガンドが、4-1BBリガンド/TNFSF9、リンホトキシン、APRIL/TNFSF13、リンホトキシンβ/TNFSF3、BAFF/TNFSF13C、OX40リガンド/TNFSF4、CD27リガンド/TNFSF7、TL1A/TNFSF15、CD30リガンド/TNFSF8、TNF-α/TNFSF1A、CD40リガンド/TNFSF5、TNF-β/TNFSF1B、EDA-A2、TRAIL/TNFSF10、Fasリガンド/TNFSF6、TRANCE/TNFSF11、GITRリガンド/TNFSF18、TWEAK/TNFSF12、LIGHT/TNFSF14、アンフィレギュリン、NRG1アイソフォームGGF2、ベータセルリン、NRG1アイソフォームSMDF、EGF、NRG1-α/HRG1-α、エピゲン、NRG1-β1/HRG1-β1、エピレギュリン、TGF-α、HB-EGF、TMEFF1/トモレギュリン-1、ニューレギュリン-3、TMEFF2、IGF-I、IGF-II、インスリン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、BMP-2、BMP-7、BMP-3、BMP-8、BMP-3b/GDF-10、BMP-9、BMP-4、BMP-15、BMP-5、デカペンタプレジック、BMP-6、GDF-1、GDF-8、GDF-3、GDF-9、GDF-5、GDF-11、GDF-6、GDF-15、GDF-7、アルテミン、ニューチュリン、GDNF、パーセフィン、TGF-β、TGF-β2、TGF-β1、TGF-β3、LAP(TGF-β1)、TGF-β5、潜伏性TGF-β1、潜伏性TGF-βbp1、TGF-β1.2、Lefty、Nodal、MIS/AMH、酸性FGF、FGF-12、塩基性FGF、FGF-13、FGF-3、FGF-16、FGF-4、FGF-17、FGF-5、FGF-19、FGF-6、FGF-20、FGF-8、FGF-21、FGF-9、FGF-23、FGF-10、KGF/FGF-7、FGF-11、ニューロピリン-1、PlGF、ニューロピリン-2、PlGF-2、PDGF、PDGF-A、VEGF、PDGF-B、VEGF-B、PDGF-C、VEGF-C、PDGF-D、VEGF-DおよびPDGF-ABからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２３】
前記T細胞受容体が、2B4/SLAMF4、IL-2 Rα、4-1BB/TNFRSF9、IL-2 Rβ、ALCAM、B7-1/CD80、IL-4 R、B7-H3、BLAME/SLAMF8、BTLA、IL-6 R、CCR3、IL-7 Rα、CCR4、CXCR1/IL-8 RA、CCR5、CCR6、IL-10 Rα、CCR7、IL-10 Rβ、CCR8、IL-12 Rβ1、CCR9、IL-12 Rβ2、CD2、IL-13 Rα1、IL-13、CD3、CD4、ILT2/CD85j、ILT3/CD85k、ILT4/CD85d、ILT5/CD85a、インテグリンα4/CD49d、CD5、インテグリンαE/CD103、CD6、インテグリンαM/CD11b、CD8、インテグリンαX/CD11c、インテグリンβ2/CD18、KIR/CD158、CD27/TNFRSF7、KIR2DL1、CD28、KIR2DL3、CD30/TNFRSF8、KIR2DL4/CD158d、CD31/PECAM-1、KIR2DS4、CD40リガンド/TNFSF5、LAG-3、CD43、LAIR1、CD45、LAIR2、CD83、ロイコトリエンB4 R1、CD84/SLAMF5、NCAM-L1、CD94、NKG2A、CD97、NKG2C、CD229/SLAMF3、NKG2D、CD2F-10/SLAMF9、NT-4、CD69、NTB-A/SLAMF6、共通γ鎖/IL-2 Rγ、オステオポンチン、CRACC/SLAMF7、PD-1、CRTAM、PSGL-1、CTLA-4、RANK/TNFRSF11A、CX3CR1、CX3CL1、L-セレクチン、CXCR3、SIRPβ1、CXCR4、SLAM、CXCR6、TCCR/WSX-1、DNAM-1、サイモポエチン、EMMPRIN/CD147、TIM-1、EphB6、TIM-2、Fas/TNFRSF6、TIM-3、Fasリガンド/TNFSF6、TIM-4、FcγRIII/CD16、TIM-6、GITR/TNFRSF18、TNF RI/TNFRSF1A、グラニュリシン、TNF RII/TNFRSF1B、HVEM/TNFRSF14、TRAIL R1/TNFRSF10A、ICAM-1/CD54、TRAIL R2/TNFRSF10B、ICAM-2/CD102、TRAIL R3/TNF
RSF10C、IFN-γR1、TRAIL R4/TNFRSF10D、IFN-γR2、TSLP、IL-1 RIおよびTSLP Rからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２４】
前記NK細胞受容体が、2B4/SLAMF4、KIR2DS4、CD155/PVR、KIR3DL1、CD94、LMIR1/CD300A、CD69、LMIR2/CD300c、CRACC/SLAMF7、LMIR3/CD300LF、DNAM-1、LMIR5/CD300LB、FcεRII、LMIR6/CD300LE、FcγRI/CD64、MICA、FcγRIIB/CD32b、MICB、FcγRIIC/CD32c、MULT-1、FcγRIIA/CD32a、ネクチン-2/CD112、FcγRIII/CD16、NKG2A、FcRH1/IRTA5、NKG2C、FcRH2/IRTA4、NKG2D、FcRH4/IRTA1、NKp30、FcRH5/IRTA2、NKp44、Fc受容体様3/CD16-2、NKp46/NCR1、NKp80/KLRF1、NTB-A/SLAMF6、Rae-1、Rae-1α、Rae-1β、Rae-1δ、H60、Rae-1ε、ILT2/CD85j、Rae-1γ、ILT3/CD85k、TREM-1、ILT4/CD85d、TREM-2、ILT5/CD85a、TREM-3、KIR/CD158、TREML1/TLT-1、KIR2DL1、ULBP-1、KIR2DL3、ULBP-2、KIR2DL4/CD158dおよびULBP-3からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２５】
前記単球/マクロファージ細胞受容体が、B7-1/CD80、ILT4/CD85d、B7-H1、ILT5/CD85a、共通β鎖、インテグリンα4/CD49d、BLAME/SLAMF8、インテグリンαX/CD11c、CCL6/C10、インテグリンβ2/CD18、CD155/PVR、インテグリンβ3/CD61、CD31/PECAM-1、ラテキシン、CD36/SR-B3、ロイコトリエンB4 R1、CD40/TNFRSF5、LIMPII/SR-B2、CD43、LMIR1/CD300A、CD45、LMIR2/CD300c、CD68、LMIR3/CD300LF、CD84/SLAMF5、LMIR5/CD300LB、CD97、LMIR6/CD300LE、CD163、LRP-1、CD2F-10/SLAMF9、MARCO、CRACC/SLAMF7、MD-1、ECF-L、MD-2、EMMPRIN/CD147、MGL2、エンドグリン/CD105、オステオアクチビン/GPNMB、FcγRI/CD64、オステオポンチン、FcγRIIB/CD32b、PD-L2、FcγRIIC/CD32c、Siglec-3/CD33、FcγRIIA/CD32a、SIGNR1/CD209、FcγRIII/CD16、SLAM、GM-CSF Rα、TCCR/WSX-1、ICAM-2/CD102、TLR3、IFN-γR1、TLR4、IFN-γR2、TREM-1、IL-1 RII、TREM-2、ILT2/CD85j、TREM-3、ILT3/CD85k、TREML1/TLT-1、2B4/SLAMF4、IL-10 Rα、ALCAM、IL-10 Rβ、アミノペプチダーゼN/ANPEP、ILT2/CD85j、共通β鎖、ILT3/CD85k、C1q R1/CD93、ILT4/CD85d、CCR1、ILT5/CD85a、CCR2、インテグリンα4/CD49d、CCR5、インテグリンαM/CD11b、CCR8、インテグリンαX/CD11c、CD155/PVR、インテグリンβ2/CD18、CD14、インテグリンβ3/CD61、CD36/SR-B3、LAIR1、CD43、LAIR2、CD45、ロイコトリエンB4 R1、CD68、LIMPII/SR-B2、CD84/SLAMF5、LMIR1/CD300A、CD97、LMIR2/CD300c、CD163、LMIR3/CD300LF、凝固第III因子/組織因子、LMIR5/CD300LB、CX3CR1、CX3CL1、LMIR6/CD300LE、CXCR4、LRP-1、CXCR6、M-CSF R、DEP-1/CD148、MD-1、DNAM-1、MD-2、EMMPRIN/CD147、MMR、エンドグリン/CD105、NCAM-L1、FcγRI/CD64、PSGL-1、FcγRIII/CD16、RP105、G-CSF R、L-セレクチン、GM-CSF Rα、Siglec-3/CD33、HVEM/TNFRSF14、SLAM、ICAM-1/CD54、TCCR/WSX-1、ICAM-2/CD102、TREM-1、IL-6 R、TREM-2、CXCR1/IL-8 RA、TREM-3およびTREML1/TLT-1からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２６】
前記樹状細胞受容体が、CD36/SR-B3、LOX-1/SR-E1、CD68、MARCO、CD163、SR-AI/MSR、CD5L、SREC-I、CL-P1/COLEC12、SREC-II、LIMPII/SR-B2、RP105、TLR4、TLR1、TLR5、TLR2、TLR6、TLR3、TLR9、4-1BBリガンド/TNFSF9、IL-12/IL-23p40、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、ILT2/CD85j、CCL21/6Ckine、ILT3/CD85k、8-オキソ-dG、ILT4/CD85d、8D6A、ILT5/CD85a、A2B5、インテグリンα4/CD49d、Aag、インテグリンβ2/CD18、AMICA、ランゲリン、B7-2/CD86、ロイコトリエンB4 R1、B7-H3、LMIR1/CD300A、BLAME/SLAMF8、LMIR2/CD300c、C1q R1/CD93、LMIR3/CD300LF、CCR6、LMIR5/CD300LB、CCR7、LMIR6/CD300LE、CD40/TNFRSF5、MAG/Siglec-4a、CD43、MCAM、CD45、MD-1、CD68、MD-2、CD83、MDL-1/CLEC5A、CD84/SLAMF5、MMR、CD97、NCAM-L1、CD2F-10/SLAMF9、オステオアクチビン/GPNMB、Chem23、PD-L2、CLEC-1、RP105、CLEC-2、Siglec-2/CD22、CRACC/SLAMF7、Siglec-3/CD33、DC-SIGN、Siglec-5、DC-SIGNR/CD299、Siglec-6、DCAR、Siglec-7、DCIR/CLEC4A、Siglec-9、DEC-205、Siglec-10、Dectin-1/CLEC7A、Siglec-F、Dectin-2/CLEC6A、SIGNR1/CD209、DEP-1/CD148、SIGNR4、DLEC、SLAM、EMMPRIN/CD147、TCCR/WSX-1、FcγRI/CD64、TLR3、FcγRIIB/CD32b、TREM-1、FcγRIIC/CD32c、TREM-2、FcγRIIA/CD32a、TREM-3、FcγRIII/CD16、TREML1/TLT-1、ICAM-2/CD102およびバニロイドR1からなる群より選択
される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２７】
前記血管形成標的が、アンジオポエチン-1、アンジオポエチン様2、アンジオポエチン-2、アンジオポエチン様3、アンジオポエチン-3、アンジオポエチン様7/CDT6、アンジオポエチン-4、Tie-1、アンジオポエチン様1、Tie-2、アンジオゲニン、iNOS、凝固第III因子/組織因子、nNOS、CTGF/CCN2、NOV/CCN3、DANCE、OSM、EDG-1、Plfr、EG-VEGF/PK1、プロリフェリン、エンドスタチン、ROBO4、エリスロポエチン、トロンボスポンジン-1、キニノスタチン、トロンボスポンジン-2、MFG-E8、トロンボスポンジン-4、一酸化窒素、VG5Q、eNOS、EphA1、EphA5、EphA2、EphA6、EphA3、EphA7、EphA4、EphA8、EphB1、EphB4、EphB2、EphB6、EphB3、エフリン-A1、エフリン-A4、エフリン-A2、エフリン-A5、エフリン-A3、エフリン-B1、エフリン-B3、エフリン-B2、酸性FGF、FGF-12、塩基性FGF、FGF-13、FGF-3、FGF-16、FGF-4、FGF-17、FGF-5、FGF-19、FGF-6、FGF-20、FGF-8、FGF-21、FGF-9、FGF-23、FGF-10、KGF/FGF-7、FGF-11、FGF R1、FGF R4、FGF R2、FGF R5、FGF R3、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、セマフォリン3A、セマフォリン6B、セマフォリン3C、セマフォリン6C、セマフォリン3E、セマフォリン6D、セマフォリン6A、セマフォリン7A、MMP、MMP-11、MMP-1、MMP-12、MMP-2、MMP-13、MMP-3、MMP-14、MMP-7、MMP-15、MMP-8、MMP-16/MT3-MMP、MMP-9、MMP-24/MT5-MMP、MMP-10、MMP-25/MT6-MMP、TIMP-1、TIMP-3、TIMP-2、TIMP-4、ACE、IL-13 Rα1、IL-13、C1q R1/CD93、インテグリンα4/CD49d、VE-カドヘリン、インテグリンβ2/CD18、CD31/PECAM-1、KLF4、CD36/SR-B3、LYVE-1、CD151、MCAM、CL-P1/COLEC12、ネクチン-2/CD112、凝固第III因子/組織因子、E-セレクチン、D6、P-セレクチン、DC-SIGNR/CD299、SLAM、EMMPRIN/CD147、Tie-2、エンドグリン/CD105、TNF RI/TNFRSF1A、EPCR、TNF RII/TNFRSF1B、エリスロポエチンR、TRAIL R1/TNFRSF10A、ESAM、TRAIL R2/TNFRSF10B、FABP5、VCAM-1、ICAM-1/CD54、VEGF R2/Flk-1、ICAM-2/CD102、VEGF R3/Flt-4、IL-1 RIおよびVG5Qからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２８】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、前立腺特異的膜抗原(葉酸加水分解酵素1)、表皮成長因子受容体、糖化最終産物受容体、IL-17A、IL-17F、P19、Dickkopf-1、NOTCH1、NG2、IgHE、IL-22R、IL-21、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ前駆タンパク質、NOGO受容体(RTN4R)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5、IL-4、ミオスタチン、最晩期抗原4およびIGF-1Rからなる群より選択される標的と特異的に結合する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項２９】
前記癌細胞が、形質転換した造血細胞である、請求項12に記載のタンパク質。
【請求項３０】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、B細胞標的、T細胞標的、樹状細胞標的、またはNK細胞標的からなる群より選択される標的を認識する、請求項29に記載のタンパク質。
【請求項３１】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、CD5、CD10、CD11c、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27、CD30、CD38、CD45、CD70、CD80、CD86、CD103、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5、B-B2、B-B8、およびB細胞抗原受容体からなる群より選択される標的を認識する、請求項29に記載のタンパク質。
【請求項３２】
配列番号2、4、6、103、105、107、109、332、333、334、および345からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３３】
配列番号355、356、357、358、359、360、361、362、363、364および365からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３４】
前記定常部分領域がエフェクター細胞のFC受容体を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３５】
前記定常部分領域が、CD16、CD32a、CD32b、CD64、CD89、FcεR1、FcRn、およびpIgRからなる群より選択されるエフェクター細胞表面タンパク質を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３６】
前記定常部分領域がCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３７】
前記CH3ドメインが切断されており、配列番号366、367、368、369、370および371からなる群より選択されるC末端配列を含む、請求項36に記載のタンパク質。
【請求項３８】
前記スコーピオンリンカーが免疫グロブリンヒンジに由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３９】
前記スコーピオンリンカーが、それが由来する前記ヒンジと比較して減少しているがゼロではない数のシステインを有し、1個のシステインが前記免疫グロブリンヒンジのN末端ヒンジシステインに対応する、請求項38に記載のタンパク質。
【請求項４０】
前記スコーピオンリンカーがIgG1ヒンジ領域に由来し、1個または2個のシステインを含み、さらに、該IgG1ヒンジ領域のN末端ヒンジシステインに対応するシステインを保持している、請求項39に記載のタンパク質。
【請求項４１】
前記スコーピオンリンカーがC-レクチンのストーク領域に由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４２】
前記スコーピオンリンカーが配列番号373、374、375、376および377からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４３】
前記スコーピオンリンカーが配列番号351、352、353および354からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４４】
前記定常部分領域と連結し、かつ前記第1の結合ドメインと連結した少なくとも約5個のアミノ酸のリンカーをさらに含み、それにより該リンカーが該定常部分領域と該第1の結合ドメインとの間に位置する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４５】
前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つとの結合親和性が10-9M未満である、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４６】
前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つとの結合親和性が少なくとも10-6Mである、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４７】
前記エフェクター機能が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)からなる群より選択される、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４８】
前記タンパク質のin vivo半減期がヒトにおいて少なくとも28時間である、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４９】
請求項1に記載のタンパク質および製薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸。
【請求項５１】
請求項50に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５２】
請求項51に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項５３】
請求項1に記載のタンパク質を製造する方法であって、
a. 請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸を宿主細胞内に導入するステップ、および
b. 該タンパク質の発現に適した条件下で該宿主細胞をインキュベートし、それにより該タンパク質を少なくとも1mg/mlのレベルで発現させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項５４】
前記タンパク質を単離するステップをさらに含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記宿主細胞が、VERO細胞、HeLa細胞、CHO細胞、COS細胞、W138細胞、BHK細胞、HepG2細胞、3T3細胞、RIN細胞、MDCK細胞、A549細胞、PC12細胞、K562細胞、HEK293細胞、N細胞、スポドプテラ・フルギペルダ細胞、サッカロミセス・セレビジエ細胞、ピキア・パストリス細胞、真菌細胞および細菌細胞からなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸を製造する方法であって、
a. 免疫グロブリン可変領域に由来する第1の結合ドメインをコードしているポリヌクレオチドの3'末端と定常部分領域をコードしているポリヌクレオチドの5'末端とを共有結合させるステップ;
b. スコーピオンリンカーをコードしているポリヌクレオチドの5'末端と該定常部分領域をコードしている該ポリヌクレオチドの3'末端とを共有結合させるステップ;および
c. 免疫グロブリン可変領域に由来する第2の結合ドメインをコードしているポリヌクレオチドの5'末端と該スコーピオンリンカーをコードしている該ポリヌクレオチドの3'末端とを共有結合させるステップ
を含み、それによりエフェクター機能を有する多価結合タンパク質をコードしている核酸を作製する、上記方法。
【請求項５７】
第1の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドが、配列番号1(抗CD20可変領域)、配列番号3(抗CD28可変領域、VL-VHの方向)および配列番号5(抗CD28可変領域、VH-VLの方向)からなる群より選択される配列を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
第1の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドと定常部分領域をコードしている前記ポリヌクレオチドとの間に挿入されたリンカーポリヌクレオチドをさらに含み、該リンカーポリヌクレオチドが少なくとも5個のアミノ酸のペプチドリンカーをコードしている、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
定常部分領域をコードしている前記ポリヌクレオチドと第2の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドとの間に挿入されたリンカーポリヌクレオチドをさらに含み、該リンカーポリヌクレオチドが少なくとも5個のアミノ酸のペプチドリンカーをコードしている、請求項56に記載の方法。
【請求項６０】
標的細胞に損傷を誘発する方法であって、標的細胞を治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質と接触させるステップを含む、上記方法。
【請求項６１】
前記タンパク質を、必要としている生物に投与することによって、前記標的細胞をin vivoで接触させる、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
細胞増殖障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている生物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６３】
前記障害が、癌、自己免疫障害、ラウス肉腫ウイルス感染症および炎症からなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記タンパク質を、請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸のin vivo発現によって投与する、請求項62に記載の方法。
【請求項６５】
前記タンパク質を、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射および直接組織注射からなる群より選択される経路によって投与する、請求項62に記載の方法。
【請求項６６】
細胞増殖障害に関連する症状を改善する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている生物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６７】
前記症状が、疼痛、熱、腫脹および関節硬直からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
感染性因子に関連する感染症を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、該感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項６９】
感染性因子に関連する感染症の症状を改善する方法であって、有効量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、前記感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項７０】
感染性因子に起因する感染症の危険性を軽減させる方法であって、予防上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、該感染症を発生する危険性のある患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、該感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項７１】
細胞増殖障害を治療するための、または該細胞増殖障害の症状を改善するための、請求項1に記載のタンパク質および該タンパク質を投与するための1組の指示書を含むキット。
【請求項７２】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項1に記載の多価単鎖結合タンパク質。
【請求項７３】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD20と特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７４】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項73に記載のタンパク質。
【請求項７５】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD79bと特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７６】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項75に記載のタンパク質。
【請求項７７】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方が主要組織適合性複合体クラスIIペプチドと特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７８】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項77に記載のタンパク質。
【請求項７９】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD22と特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８０】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項79に記載のタンパク質。
【請求項８１】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する相乗効果を有し、CD20-CD19、CD20-CD21、CD20-CD22、CD20-CD40、CD20-CD79a、CD20-CD79bおよびCD20-CD81からなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８２】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する相加効果を有し、CD20-CD23、CD20-CD30、CD20-CD37、CD20-CD70、CD20-CD80、CD20-CD86、CD79b-CD37、CD79b-CD81、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD30、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD72からなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８３】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する阻害効果を有し、CD20-主要組織適合性複合体クラスIIペプチド、CD79b-CD19、CD79b-CD20、CD79b-CD21、CD79b-CD22、CD79b-CD23、CD79b-CD30、CD79b-CD40、CD79b-CD70、CD79b-CD72、CD79b-CD79a、CD79b-CD80、CD79b-CD86、CD79b-主要組織適合性複合体クラスIIペプチド、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD19、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD20、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD21、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD22、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD23、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD37、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD40、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD70、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD79a、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD79b、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD80、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD81、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD86、CD22-CD19、CD22-CD40、CD22-CD79b、CD22-CD86およびCD22-主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８４】
請求項1に記載の多価結合分子の結合ドメインのうちの少なくとも1つを同定する方法であって、
(a)抗アイソタイプ抗体を、第1の抗原を特異的に認識する抗体および第2の抗原を特異的に認識する抗体と接触させるステップ、
(b)該抗原のうちの少なくとも1つを含む標的を、ステップ(a)の組成物とさらに接触させるステップ、および
(c)該標的の活性を測定するステップであって、該活性を用いて該多価結合分子の該結合ドメインのうちの少なくとも1つを同定するステップ
を含む、上記方法。
【請求項８５】
前記標的が患部細胞である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記多価単鎖結合タンパク質が、前記第1の結合ドメインを含むが前記第2の結合ドメインを含まない第1の抗体および該第2の結合ドメインを含むが該第1の結合ドメインを含まない第2の抗体によって誘発される損傷の和と比較して、標的細胞に相乗量の損傷を誘発する、請求項60に記載の方法。
【請求項８７】
前記多価単鎖結合タンパク質が、CD19/CD20、CD20/CD21、CD20/CD22、CD20/CD40、CD20/CD79a、CD20/CD79b、CD20/CD81、CD21/CD79b、CD37/CD79b、CD79b/CD81、CD19/CL II、CD20/CL II、CD30/CL II、CD37/CL II、CD72/CL II、およびCD79b/CL IIからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
前記多価単鎖結合タンパク質が、前記第1の結合ドメインを含むが前記第2の結合ドメインを含まない第1の抗体および該第2の結合ドメインを含むが該第1の結合ドメインを含まない第2の抗体によって誘発される損傷の和と比較して、標的細胞に抑制された量の損傷を誘発する、請求項60に記載の方法。
【請求項８９】
前記多価単鎖結合タンパク質が、CD20/CL II、CD21/CD79b、CD22/CD79b、CD40/CD79b、CD70/CD79b、CD72/CD79b、CD79a/CD79b、CD79b/CD80、CD79b/CD86、CD21/CL II、CD22/CL II、CD23/CL II、CD40/CL II、CD70/CL II、CD80/CL II、CD86/CL II、CD19/CD22、CD20/CD22、CD21/CD22、CD22/CD23、CD22/CD30、CD22/CD37、CD22/CD40、CD22/CD70、CD22/CD72、CD22/79a、CD22/79b、CD22/CD80、CD22/CD86およびCD22/CL IIからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
複数の多価単鎖結合タンパク質をさらに含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９１】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが前記標的細胞に相乗量の損傷を誘発する、請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが標的細胞に抑制された量の損傷を誘発する、請求項90に記載の方法。
【請求項９３】
複数の請求項1に記載の多価単鎖結合タンパク質を含む組成物。
【請求項９４】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に相乗量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９５】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に相加量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９６】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に抑制された量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９７】
請求項93に記載の組成物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９８】
標的細胞に損傷を与えるための、請求項93に記載の組成物および該組成物を投与するための1組の指示書を含むキット。
【請求項１】
エフェクター機能を有する多価単鎖結合タンパク質であって、
a. 免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子に由来する第1の結合ドメイン、
b. 前記第1の結合ドメインのC末端側に位置する、エフェクター機能を提供する定常部分領域(constant sub-region)、
c. 該定常部分領域のC末端側に位置するスコーピオンリンカー、および
d. 該定常部分領域のC末端側に位置する、免疫グロブリンまたは免疫グロブリン様分子に由来する第2の結合ドメイン
を含み、それにより該定常部分領域が該第1の結合ドメインと該第2の結合ドメインとの間に位置する、上記タンパク質。
【請求項２】
前記第1の結合ドメインが、第1の免疫グロブリンに由来する可変軽鎖領域および第2の免疫グロブリンに由来する可変重鎖領域を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３】
前記第1の免疫グロブリンおよび前記第2の免疫グロブリンが同じ免疫グロブリンである、請求項2に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記第2の結合ドメインが、第1の免疫グロブリンに由来する可変軽鎖領域および第2の免疫グロブリンに由来する可変重鎖領域を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記第1の免疫グロブリンおよび前記第2の免疫グロブリンが同じ免疫グロブリンである、請求項4に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが同じ分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが同じエピトープを認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、同じ真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体、または物体上の異なる分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項９】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインが、物理的に明確に異なる真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体または物体と会合している分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１０】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、真核細胞、原核細胞、ウイルス、担体または物体と会合していない少なくとも1つの分子標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１１】
前記第1の結合ドメイン、前記第2の結合ドメインおよび前記定常部分領域が、それぞれヒト免疫グロブリンに由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、癌細胞上の標的を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項１３】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、腫瘍抗原、B細胞標的、TNF受容体スーパーファミリーメンバー、ヘッジホッグファミリーメンバー、受容体チロシンキナーゼ、プロテオグリカン関連分子、TGF-βスーパーファミリーメンバー、Wnt関連分子、受容体リガンド、T細胞標的、樹状細胞標的、NK細胞標的、単球/マクロファージ細胞標的および血管形成標的からなる群より選択される標的を認識する、請求項11に記載のタンパク質。
【請求項１４】
前記腫瘍抗原が、扁平細胞癌抗原1、扁平細胞癌抗原2、卵巣癌抗原CA125、ムチン1、CTCL腫瘍抗原se1-1、CTCL腫瘍抗原se14-3、CTCL腫瘍抗原se20-4、CTCL腫瘍抗原se20-9、CTCL腫瘍抗原se33-1、CTCL腫瘍抗原se37-2、CTCL腫瘍抗原se57-1、CTCL腫瘍抗原se89-1、前立腺特異的膜抗原、5T4癌胎児性栄養芽細胞糖タンパク質、Orf73カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、MAGE-C1、MAGE-B1抗原、MAGE-B2抗原、MAGE-2抗原、MAGE-4a抗原、MAGE-4b抗原、結腸癌抗原NY-CO-45、肺癌抗原NY-LU-12変異体A、癌関連表面抗原、腺癌抗原ART1、腫瘍随伴関連脳-精巣-癌抗原、神経腫瘍腹側抗原2、肝細胞癌抗原遺伝子520、腫瘍関連抗原CO-029、腫瘍関連抗原MAGE-X2、滑膜肉腫X切断点2、T細胞によって認識される扁平細胞癌抗原、血清学的に定義された結腸癌抗原1、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-15、血清学的に定義された乳癌抗原NY-BR-16、クロモグラニンA;副甲状腺分泌性タンパク質1、DUPAN-2、CA19-9、CA72-4、CA195およびL6からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１５】
前記B細胞標的が、CD10、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD37、CD38、CD39、CD40、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CD77、CD78、CD79a/b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD89、CD98、CD126、CD127、CDw130、CD138およびCDw150からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１６】
前記TNF受容体スーパーファミリーメンバーが、4-1BB/TNFRSF9、NGF R/TNFRSF16、BAFF R/TNFRSF13C、オステオプロテゲリン/TNFRSF11B、BCMA/TNFRSF17、OX40/TNFRSF4、CD27/TNFRSF7、RANK/TNFRSF11A、CD30/TNFRSF8、RELT/TNFRSF19L、CD40/TNFRSF5、TACI/TNFRSF13B、DcR3/TNFRSF6B、TNF RI/TNFRSF1A、DcTRAIL R1/TNFRSF23、TNF RII/TNFRSF1B、DcTRAIL R2/TNFRSF22、TRAIL R1/TNFRSF10A、DR3/TNFRSF25、TRAIL R2/TNFRSF10B、DR6/TNFRSF21、TRAIL R3/TNFRSF10C、EDAR、TRAIL R4/TNFRSF10D、Fas/TNFRSF6、TROY/TNFRSF19、GITR/TNFRSF18、TWEAK R/TNFRSF12、HVEM/TNFRSF14、XEDAR、リンホトキシンβR/TNFRSF3、4-1BBリガンド/TNFSF9、リンホトキシン、APRIL/TNFSF13、リンホトキシンβ/TNFSF3、BAFF/TNFSF13C、OX40リガンド/TNFSF4、CD27リガンド/TNFSF7、TL1A/TNFSF15、CD30リガンド/TNFSF8、TNF-α/TNFSF1A、CD40リガンド/TNFSF5、TNF-β/TNFSF1B、EDA-A2、TRAIL/TNFSF10、Fasリガンド/TNFSF6、TRANCE/TNFSF11、GITRリガンド/TNFSF18、TWEAK/TNFSF12およびLIGHT/TNFSF14からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１７】
前記ヘッジホッグファミリーメンバーがPatchedおよびSmoothenedからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１８】
前記受容体チロシンキナーゼが、Axl、FGF R4、C1q R1/CD93、FGF R5、DDR1、Flt-3、DDR2、HGF R、Dtk、IGF-I R、EGF R、IGF-II R、Eph、INSRR、EphA1、インスリンR/CD220、EphA2、M-CSF R、EphA3、Mer、EphA4、MSP R/Ron、EphA5、MuSK、EphA6、PDGF Rα、EphA7、PDGF Rβ、EphA8、Ret、EphB1、ROR1、EphB2、ROR2、EphB3、SCF R/c-kit、EphB4、Tie-1、EphB6、Tie-2、ErbB2、TrkA、ErbB3、TrkB、ErbB4、TrkC、FGF R1、VEGF R1/Flt-1、FGF R2、VEGF R2/Flk-1、FGF R3およびVEGF R3/Flt-4からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項１９】
前記プロテオグリカン関連分子がプロテオグリカンおよびその調節因子からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２０】
前記トランスフォーミング成長因子(TGF)-βスーパーファミリーメンバーが、アクチビンRIA/ALK-2、GFRα-1、アクチビンRIB/ALK-4、GFRα-2、アクチビンRIIA、GFRα-3、アクチビンRIIB、GFRα-4、ALK-1、MIS RII、ALK-7、Ret、BMPR-IA/ALK-3、TGF-βRI/ALK-5、BMPR-IB/ALK-6、TGF-βRII、BMPR-II、TGF-βRIIb、エンドグリン/CD105およびTGF-βRIIIからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２１】
前記Wnt関連分子が、Frizzled-1、Frizzled-8、Frizzled-2、Frizzled-9、Frizzled-3、sFRP-1、Frizzled-4、sFRP-2、Frizzled-5、sFRP-3、Frizzled-6、sFRP-4、Frizzled-7、MFRP、LRP5、LRP6、Wnt-1、Wnt-8a、Wnt-3a、Wnt-10b、Wnt-4、Wnt-11、Wnt-5a、Wnt-9aおよびWnt-7aからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２２】
前記受容体リガンドが、4-1BBリガンド/TNFSF9、リンホトキシン、APRIL/TNFSF13、リンホトキシンβ/TNFSF3、BAFF/TNFSF13C、OX40リガンド/TNFSF4、CD27リガンド/TNFSF7、TL1A/TNFSF15、CD30リガンド/TNFSF8、TNF-α/TNFSF1A、CD40リガンド/TNFSF5、TNF-β/TNFSF1B、EDA-A2、TRAIL/TNFSF10、Fasリガンド/TNFSF6、TRANCE/TNFSF11、GITRリガンド/TNFSF18、TWEAK/TNFSF12、LIGHT/TNFSF14、アンフィレギュリン、NRG1アイソフォームGGF2、ベータセルリン、NRG1アイソフォームSMDF、EGF、NRG1-α/HRG1-α、エピゲン、NRG1-β1/HRG1-β1、エピレギュリン、TGF-α、HB-EGF、TMEFF1/トモレギュリン-1、ニューレギュリン-3、TMEFF2、IGF-I、IGF-II、インスリン、アクチビンA、アクチビンB、アクチビンAB、アクチビンC、BMP-2、BMP-7、BMP-3、BMP-8、BMP-3b/GDF-10、BMP-9、BMP-4、BMP-15、BMP-5、デカペンタプレジック、BMP-6、GDF-1、GDF-8、GDF-3、GDF-9、GDF-5、GDF-11、GDF-6、GDF-15、GDF-7、アルテミン、ニューチュリン、GDNF、パーセフィン、TGF-β、TGF-β2、TGF-β1、TGF-β3、LAP(TGF-β1)、TGF-β5、潜伏性TGF-β1、潜伏性TGF-βbp1、TGF-β1.2、Lefty、Nodal、MIS/AMH、酸性FGF、FGF-12、塩基性FGF、FGF-13、FGF-3、FGF-16、FGF-4、FGF-17、FGF-5、FGF-19、FGF-6、FGF-20、FGF-8、FGF-21、FGF-9、FGF-23、FGF-10、KGF/FGF-7、FGF-11、ニューロピリン-1、PlGF、ニューロピリン-2、PlGF-2、PDGF、PDGF-A、VEGF、PDGF-B、VEGF-B、PDGF-C、VEGF-C、PDGF-D、VEGF-DおよびPDGF-ABからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２３】
前記T細胞受容体が、2B4/SLAMF4、IL-2 Rα、4-1BB/TNFRSF9、IL-2 Rβ、ALCAM、B7-1/CD80、IL-4 R、B7-H3、BLAME/SLAMF8、BTLA、IL-6 R、CCR3、IL-7 Rα、CCR4、CXCR1/IL-8 RA、CCR5、CCR6、IL-10 Rα、CCR7、IL-10 Rβ、CCR8、IL-12 Rβ1、CCR9、IL-12 Rβ2、CD2、IL-13 Rα1、IL-13、CD3、CD4、ILT2/CD85j、ILT3/CD85k、ILT4/CD85d、ILT5/CD85a、インテグリンα4/CD49d、CD5、インテグリンαE/CD103、CD6、インテグリンαM/CD11b、CD8、インテグリンαX/CD11c、インテグリンβ2/CD18、KIR/CD158、CD27/TNFRSF7、KIR2DL1、CD28、KIR2DL3、CD30/TNFRSF8、KIR2DL4/CD158d、CD31/PECAM-1、KIR2DS4、CD40リガンド/TNFSF5、LAG-3、CD43、LAIR1、CD45、LAIR2、CD83、ロイコトリエンB4 R1、CD84/SLAMF5、NCAM-L1、CD94、NKG2A、CD97、NKG2C、CD229/SLAMF3、NKG2D、CD2F-10/SLAMF9、NT-4、CD69、NTB-A/SLAMF6、共通γ鎖/IL-2 Rγ、オステオポンチン、CRACC/SLAMF7、PD-1、CRTAM、PSGL-1、CTLA-4、RANK/TNFRSF11A、CX3CR1、CX3CL1、L-セレクチン、CXCR3、SIRPβ1、CXCR4、SLAM、CXCR6、TCCR/WSX-1、DNAM-1、サイモポエチン、EMMPRIN/CD147、TIM-1、EphB6、TIM-2、Fas/TNFRSF6、TIM-3、Fasリガンド/TNFSF6、TIM-4、FcγRIII/CD16、TIM-6、GITR/TNFRSF18、TNF RI/TNFRSF1A、グラニュリシン、TNF RII/TNFRSF1B、HVEM/TNFRSF14、TRAIL R1/TNFRSF10A、ICAM-1/CD54、TRAIL R2/TNFRSF10B、ICAM-2/CD102、TRAIL R3/TNF
RSF10C、IFN-γR1、TRAIL R4/TNFRSF10D、IFN-γR2、TSLP、IL-1 RIおよびTSLP Rからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２４】
前記NK細胞受容体が、2B4/SLAMF4、KIR2DS4、CD155/PVR、KIR3DL1、CD94、LMIR1/CD300A、CD69、LMIR2/CD300c、CRACC/SLAMF7、LMIR3/CD300LF、DNAM-1、LMIR5/CD300LB、FcεRII、LMIR6/CD300LE、FcγRI/CD64、MICA、FcγRIIB/CD32b、MICB、FcγRIIC/CD32c、MULT-1、FcγRIIA/CD32a、ネクチン-2/CD112、FcγRIII/CD16、NKG2A、FcRH1/IRTA5、NKG2C、FcRH2/IRTA4、NKG2D、FcRH4/IRTA1、NKp30、FcRH5/IRTA2、NKp44、Fc受容体様3/CD16-2、NKp46/NCR1、NKp80/KLRF1、NTB-A/SLAMF6、Rae-1、Rae-1α、Rae-1β、Rae-1δ、H60、Rae-1ε、ILT2/CD85j、Rae-1γ、ILT3/CD85k、TREM-1、ILT4/CD85d、TREM-2、ILT5/CD85a、TREM-3、KIR/CD158、TREML1/TLT-1、KIR2DL1、ULBP-1、KIR2DL3、ULBP-2、KIR2DL4/CD158dおよびULBP-3からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２５】
前記単球/マクロファージ細胞受容体が、B7-1/CD80、ILT4/CD85d、B7-H1、ILT5/CD85a、共通β鎖、インテグリンα4/CD49d、BLAME/SLAMF8、インテグリンαX/CD11c、CCL6/C10、インテグリンβ2/CD18、CD155/PVR、インテグリンβ3/CD61、CD31/PECAM-1、ラテキシン、CD36/SR-B3、ロイコトリエンB4 R1、CD40/TNFRSF5、LIMPII/SR-B2、CD43、LMIR1/CD300A、CD45、LMIR2/CD300c、CD68、LMIR3/CD300LF、CD84/SLAMF5、LMIR5/CD300LB、CD97、LMIR6/CD300LE、CD163、LRP-1、CD2F-10/SLAMF9、MARCO、CRACC/SLAMF7、MD-1、ECF-L、MD-2、EMMPRIN/CD147、MGL2、エンドグリン/CD105、オステオアクチビン/GPNMB、FcγRI/CD64、オステオポンチン、FcγRIIB/CD32b、PD-L2、FcγRIIC/CD32c、Siglec-3/CD33、FcγRIIA/CD32a、SIGNR1/CD209、FcγRIII/CD16、SLAM、GM-CSF Rα、TCCR/WSX-1、ICAM-2/CD102、TLR3、IFN-γR1、TLR4、IFN-γR2、TREM-1、IL-1 RII、TREM-2、ILT2/CD85j、TREM-3、ILT3/CD85k、TREML1/TLT-1、2B4/SLAMF4、IL-10 Rα、ALCAM、IL-10 Rβ、アミノペプチダーゼN/ANPEP、ILT2/CD85j、共通β鎖、ILT3/CD85k、C1q R1/CD93、ILT4/CD85d、CCR1、ILT5/CD85a、CCR2、インテグリンα4/CD49d、CCR5、インテグリンαM/CD11b、CCR8、インテグリンαX/CD11c、CD155/PVR、インテグリンβ2/CD18、CD14、インテグリンβ3/CD61、CD36/SR-B3、LAIR1、CD43、LAIR2、CD45、ロイコトリエンB4 R1、CD68、LIMPII/SR-B2、CD84/SLAMF5、LMIR1/CD300A、CD97、LMIR2/CD300c、CD163、LMIR3/CD300LF、凝固第III因子/組織因子、LMIR5/CD300LB、CX3CR1、CX3CL1、LMIR6/CD300LE、CXCR4、LRP-1、CXCR6、M-CSF R、DEP-1/CD148、MD-1、DNAM-1、MD-2、EMMPRIN/CD147、MMR、エンドグリン/CD105、NCAM-L1、FcγRI/CD64、PSGL-1、FcγRIII/CD16、RP105、G-CSF R、L-セレクチン、GM-CSF Rα、Siglec-3/CD33、HVEM/TNFRSF14、SLAM、ICAM-1/CD54、TCCR/WSX-1、ICAM-2/CD102、TREM-1、IL-6 R、TREM-2、CXCR1/IL-8 RA、TREM-3およびTREML1/TLT-1からなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２６】
前記樹状細胞受容体が、CD36/SR-B3、LOX-1/SR-E1、CD68、MARCO、CD163、SR-AI/MSR、CD5L、SREC-I、CL-P1/COLEC12、SREC-II、LIMPII/SR-B2、RP105、TLR4、TLR1、TLR5、TLR2、TLR6、TLR3、TLR9、4-1BBリガンド/TNFSF9、IL-12/IL-23p40、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、ILT2/CD85j、CCL21/6Ckine、ILT3/CD85k、8-オキソ-dG、ILT4/CD85d、8D6A、ILT5/CD85a、A2B5、インテグリンα4/CD49d、Aag、インテグリンβ2/CD18、AMICA、ランゲリン、B7-2/CD86、ロイコトリエンB4 R1、B7-H3、LMIR1/CD300A、BLAME/SLAMF8、LMIR2/CD300c、C1q R1/CD93、LMIR3/CD300LF、CCR6、LMIR5/CD300LB、CCR7、LMIR6/CD300LE、CD40/TNFRSF5、MAG/Siglec-4a、CD43、MCAM、CD45、MD-1、CD68、MD-2、CD83、MDL-1/CLEC5A、CD84/SLAMF5、MMR、CD97、NCAM-L1、CD2F-10/SLAMF9、オステオアクチビン/GPNMB、Chem23、PD-L2、CLEC-1、RP105、CLEC-2、Siglec-2/CD22、CRACC/SLAMF7、Siglec-3/CD33、DC-SIGN、Siglec-5、DC-SIGNR/CD299、Siglec-6、DCAR、Siglec-7、DCIR/CLEC4A、Siglec-9、DEC-205、Siglec-10、Dectin-1/CLEC7A、Siglec-F、Dectin-2/CLEC6A、SIGNR1/CD209、DEP-1/CD148、SIGNR4、DLEC、SLAM、EMMPRIN/CD147、TCCR/WSX-1、FcγRI/CD64、TLR3、FcγRIIB/CD32b、TREM-1、FcγRIIC/CD32c、TREM-2、FcγRIIA/CD32a、TREM-3、FcγRIII/CD16、TREML1/TLT-1、ICAM-2/CD102およびバニロイドR1からなる群より選択
される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２７】
前記血管形成標的が、アンジオポエチン-1、アンジオポエチン様2、アンジオポエチン-2、アンジオポエチン様3、アンジオポエチン-3、アンジオポエチン様7/CDT6、アンジオポエチン-4、Tie-1、アンジオポエチン様1、Tie-2、アンジオゲニン、iNOS、凝固第III因子/組織因子、nNOS、CTGF/CCN2、NOV/CCN3、DANCE、OSM、EDG-1、Plfr、EG-VEGF/PK1、プロリフェリン、エンドスタチン、ROBO4、エリスロポエチン、トロンボスポンジン-1、キニノスタチン、トロンボスポンジン-2、MFG-E8、トロンボスポンジン-4、一酸化窒素、VG5Q、eNOS、EphA1、EphA5、EphA2、EphA6、EphA3、EphA7、EphA4、EphA8、EphB1、EphB4、EphB2、EphB6、EphB3、エフリン-A1、エフリン-A4、エフリン-A2、エフリン-A5、エフリン-A3、エフリン-B1、エフリン-B3、エフリン-B2、酸性FGF、FGF-12、塩基性FGF、FGF-13、FGF-3、FGF-16、FGF-4、FGF-17、FGF-5、FGF-19、FGF-6、FGF-20、FGF-8、FGF-21、FGF-9、FGF-23、FGF-10、KGF/FGF-7、FGF-11、FGF R1、FGF R4、FGF R2、FGF R5、FGF R3、ニューロピリン-1、ニューロピリン-2、セマフォリン3A、セマフォリン6B、セマフォリン3C、セマフォリン6C、セマフォリン3E、セマフォリン6D、セマフォリン6A、セマフォリン7A、MMP、MMP-11、MMP-1、MMP-12、MMP-2、MMP-13、MMP-3、MMP-14、MMP-7、MMP-15、MMP-8、MMP-16/MT3-MMP、MMP-9、MMP-24/MT5-MMP、MMP-10、MMP-25/MT6-MMP、TIMP-1、TIMP-3、TIMP-2、TIMP-4、ACE、IL-13 Rα1、IL-13、C1q R1/CD93、インテグリンα4/CD49d、VE-カドヘリン、インテグリンβ2/CD18、CD31/PECAM-1、KLF4、CD36/SR-B3、LYVE-1、CD151、MCAM、CL-P1/COLEC12、ネクチン-2/CD112、凝固第III因子/組織因子、E-セレクチン、D6、P-セレクチン、DC-SIGNR/CD299、SLAM、EMMPRIN/CD147、Tie-2、エンドグリン/CD105、TNF RI/TNFRSF1A、EPCR、TNF RII/TNFRSF1B、エリスロポエチンR、TRAIL R1/TNFRSF10A、ESAM、TRAIL R2/TNFRSF10B、FABP5、VCAM-1、ICAM-1/CD54、VEGF R2/Flk-1、ICAM-2/CD102、VEGF R3/Flt-4、IL-1 RIおよびVG5Qからなる群より選択される、請求項13に記載のタンパク質。
【請求項２８】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、前立腺特異的膜抗原(葉酸加水分解酵素1)、表皮成長因子受容体、糖化最終産物受容体、IL-17A、IL-17F、P19、Dickkopf-1、NOTCH1、NG2、IgHE、IL-22R、IL-21、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ前駆タンパク質、NOGO受容体(RTN4R)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5、IL-4、ミオスタチン、最晩期抗原4およびIGF-1Rからなる群より選択される標的と特異的に結合する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項２９】
前記癌細胞が、形質転換した造血細胞である、請求項12に記載のタンパク質。
【請求項３０】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、B細胞標的、T細胞標的、樹状細胞標的、またはNK細胞標的からなる群より選択される標的を認識する、請求項29に記載のタンパク質。
【請求項３１】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、CD5、CD10、CD11c、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27、CD30、CD38、CD45、CD70、CD80、CD86、CD103、IRTA1、IRTA2、IRTA3、IRTA4、IRTA5、B-B2、B-B8、およびB細胞抗原受容体からなる群より選択される標的を認識する、請求項29に記載のタンパク質。
【請求項３２】
配列番号2、4、6、103、105、107、109、332、333、334、および345からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３３】
配列番号355、356、357、358、359、360、361、362、363、364および365からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３４】
前記定常部分領域がエフェクター細胞のFC受容体を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３５】
前記定常部分領域が、CD16、CD32a、CD32b、CD64、CD89、FcεR1、FcRn、およびpIgRからなる群より選択されるエフェクター細胞表面タンパク質を認識する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３６】
前記定常部分領域がCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３７】
前記CH3ドメインが切断されており、配列番号366、367、368、369、370および371からなる群より選択されるC末端配列を含む、請求項36に記載のタンパク質。
【請求項３８】
前記スコーピオンリンカーが免疫グロブリンヒンジに由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項３９】
前記スコーピオンリンカーが、それが由来する前記ヒンジと比較して減少しているがゼロではない数のシステインを有し、1個のシステインが前記免疫グロブリンヒンジのN末端ヒンジシステインに対応する、請求項38に記載のタンパク質。
【請求項４０】
前記スコーピオンリンカーがIgG1ヒンジ領域に由来し、1個または2個のシステインを含み、さらに、該IgG1ヒンジ領域のN末端ヒンジシステインに対応するシステインを保持している、請求項39に記載のタンパク質。
【請求項４１】
前記スコーピオンリンカーがC-レクチンのストーク領域に由来する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４２】
前記スコーピオンリンカーが配列番号373、374、375、376および377からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４３】
前記スコーピオンリンカーが配列番号351、352、353および354からなる群より選択される配列を含む、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４４】
前記定常部分領域と連結し、かつ前記第1の結合ドメインと連結した少なくとも約5個のアミノ酸のリンカーをさらに含み、それにより該リンカーが該定常部分領域と該第1の結合ドメインとの間に位置する、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４５】
前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つとの結合親和性が10-9M未満である、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４６】
前記第1の結合ドメインと前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つとの結合親和性が少なくとも10-6Mである、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４７】
前記エフェクター機能が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)および補体依存性細胞傷害(CDC)からなる群より選択される、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４８】
前記タンパク質のin vivo半減期がヒトにおいて少なくとも28時間である、請求項1に記載のタンパク質。
【請求項４９】
請求項1に記載のタンパク質および製薬上許容されるアジュバント、担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸。
【請求項５１】
請求項50に記載の核酸を含むベクター。
【請求項５２】
請求項51に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項５３】
請求項1に記載のタンパク質を製造する方法であって、
a. 請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸を宿主細胞内に導入するステップ、および
b. 該タンパク質の発現に適した条件下で該宿主細胞をインキュベートし、それにより該タンパク質を少なくとも1mg/mlのレベルで発現させるステップ
を含む、上記方法。
【請求項５４】
前記タンパク質を単離するステップをさらに含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
前記宿主細胞が、VERO細胞、HeLa細胞、CHO細胞、COS細胞、W138細胞、BHK細胞、HepG2細胞、3T3細胞、RIN細胞、MDCK細胞、A549細胞、PC12細胞、K562細胞、HEK293細胞、N細胞、スポドプテラ・フルギペルダ細胞、サッカロミセス・セレビジエ細胞、ピキア・パストリス細胞、真菌細胞および細菌細胞からなる群より選択される、請求項53に記載の方法。
【請求項５６】
請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸を製造する方法であって、
a. 免疫グロブリン可変領域に由来する第1の結合ドメインをコードしているポリヌクレオチドの3'末端と定常部分領域をコードしているポリヌクレオチドの5'末端とを共有結合させるステップ;
b. スコーピオンリンカーをコードしているポリヌクレオチドの5'末端と該定常部分領域をコードしている該ポリヌクレオチドの3'末端とを共有結合させるステップ;および
c. 免疫グロブリン可変領域に由来する第2の結合ドメインをコードしているポリヌクレオチドの5'末端と該スコーピオンリンカーをコードしている該ポリヌクレオチドの3'末端とを共有結合させるステップ
を含み、それによりエフェクター機能を有する多価結合タンパク質をコードしている核酸を作製する、上記方法。
【請求項５７】
第1の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドが、配列番号1(抗CD20可変領域)、配列番号3(抗CD28可変領域、VL-VHの方向)および配列番号5(抗CD28可変領域、VH-VLの方向)からなる群より選択される配列を含む、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
第1の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドと定常部分領域をコードしている前記ポリヌクレオチドとの間に挿入されたリンカーポリヌクレオチドをさらに含み、該リンカーポリヌクレオチドが少なくとも5個のアミノ酸のペプチドリンカーをコードしている、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
定常部分領域をコードしている前記ポリヌクレオチドと第2の結合ドメインをコードしている前記ポリヌクレオチドとの間に挿入されたリンカーポリヌクレオチドをさらに含み、該リンカーポリヌクレオチドが少なくとも5個のアミノ酸のペプチドリンカーをコードしている、請求項56に記載の方法。
【請求項６０】
標的細胞に損傷を誘発する方法であって、標的細胞を治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質と接触させるステップを含む、上記方法。
【請求項６１】
前記タンパク質を、必要としている生物に投与することによって、前記標的細胞をin vivoで接触させる、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
細胞増殖障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている生物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６３】
前記障害が、癌、自己免疫障害、ラウス肉腫ウイルス感染症および炎症からなる群より選択される、請求項62に記載の方法。
【請求項６４】
前記タンパク質を、請求項1に記載のタンパク質をコードしている核酸のin vivo発現によって投与する、請求項62に記載の方法。
【請求項６５】
前記タンパク質を、静脈内注射、動脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、腹腔内注射および直接組織注射からなる群より選択される経路によって投与する、請求項62に記載の方法。
【請求項６６】
細胞増殖障害に関連する症状を改善する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている生物に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項６７】
前記症状が、疼痛、熱、腫脹および関節硬直からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
感染性因子に関連する感染症を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、該感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項６９】
感染性因子に関連する感染症の症状を改善する方法であって、有効量の請求項1に記載のタンパク質を、必要としている患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、前記感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項７０】
感染性因子に起因する感染症の危険性を軽減させる方法であって、予防上有効な量の請求項1に記載のタンパク質を、該感染症を発生する危険性のある患者に投与するステップを含み、該タンパク質が、該感染性因子の標的分子と特異的に結合する結合ドメインを含む、上記方法。
【請求項７１】
細胞増殖障害を治療するための、または該細胞増殖障害の症状を改善するための、請求項1に記載のタンパク質および該タンパク質を投与するための1組の指示書を含むキット。
【請求項７２】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインのうちの少なくとも1つが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項1に記載の多価単鎖結合タンパク質。
【請求項７３】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD20と特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７４】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項73に記載のタンパク質。
【請求項７５】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD79bと特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７６】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項75に記載のタンパク質。
【請求項７７】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方が主要組織適合性複合体クラスIIペプチドと特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項７８】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項77に記載のタンパク質。
【請求項７９】
前記第1の結合ドメインおよび前記第2の結合ドメインの一方がCD22と特異的に結合する、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８０】
他方の結合ドメインが、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD30、CD37、CD40、CD70、CD72、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86および主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原と特異的に結合する、請求項79に記載のタンパク質。
【請求項８１】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する相乗効果を有し、CD20-CD19、CD20-CD21、CD20-CD22、CD20-CD40、CD20-CD79a、CD20-CD79bおよびCD20-CD81からなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８２】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する相加効果を有し、CD20-CD23、CD20-CD30、CD20-CD37、CD20-CD70、CD20-CD80、CD20-CD86、CD79b-CD37、CD79b-CD81、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD30、および主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD72からなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８３】
前記結合ドメインのそれぞれの前記効果の和と比較して標的細胞の挙動に対する阻害効果を有し、CD20-主要組織適合性複合体クラスIIペプチド、CD79b-CD19、CD79b-CD20、CD79b-CD21、CD79b-CD22、CD79b-CD23、CD79b-CD30、CD79b-CD40、CD79b-CD70、CD79b-CD72、CD79b-CD79a、CD79b-CD80、CD79b-CD86、CD79b-主要組織適合性複合体クラスIIペプチド、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD19、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD20、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD21、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD22、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD23、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD37、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD40、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD70、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD79a、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD79b、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD80、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD81、主要組織適合性複合体クラスIIペプチド-CD86、CD22-CD19、CD22-CD40、CD22-CD79b、CD22-CD86およびCD22-主要組織適合性複合体クラスIIペプチドからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項72に記載のタンパク質。
【請求項８４】
請求項1に記載の多価結合分子の結合ドメインのうちの少なくとも1つを同定する方法であって、
(a)抗アイソタイプ抗体を、第1の抗原を特異的に認識する抗体および第2の抗原を特異的に認識する抗体と接触させるステップ、
(b)該抗原のうちの少なくとも1つを含む標的を、ステップ(a)の組成物とさらに接触させるステップ、および
(c)該標的の活性を測定するステップであって、該活性を用いて該多価結合分子の該結合ドメインのうちの少なくとも1つを同定するステップ
を含む、上記方法。
【請求項８５】
前記標的が患部細胞である、請求項84に記載の方法。
【請求項８６】
前記多価単鎖結合タンパク質が、前記第1の結合ドメインを含むが前記第2の結合ドメインを含まない第1の抗体および該第2の結合ドメインを含むが該第1の結合ドメインを含まない第2の抗体によって誘発される損傷の和と比較して、標的細胞に相乗量の損傷を誘発する、請求項60に記載の方法。
【請求項８７】
前記多価単鎖結合タンパク質が、CD19/CD20、CD20/CD21、CD20/CD22、CD20/CD40、CD20/CD79a、CD20/CD79b、CD20/CD81、CD21/CD79b、CD37/CD79b、CD79b/CD81、CD19/CL II、CD20/CL II、CD30/CL II、CD37/CL II、CD72/CL II、およびCD79b/CL IIからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
前記多価単鎖結合タンパク質が、前記第1の結合ドメインを含むが前記第2の結合ドメインを含まない第1の抗体および該第2の結合ドメインを含むが該第1の結合ドメインを含まない第2の抗体によって誘発される損傷の和と比較して、標的細胞に抑制された量の損傷を誘発する、請求項60に記載の方法。
【請求項８９】
前記多価単鎖結合タンパク質が、CD20/CL II、CD21/CD79b、CD22/CD79b、CD40/CD79b、CD70/CD79b、CD72/CD79b、CD79a/CD79b、CD79b/CD80、CD79b/CD86、CD21/CL II、CD22/CL II、CD23/CL II、CD40/CL II、CD70/CL II、CD80/CL II、CD86/CL II、CD19/CD22、CD20/CD22、CD21/CD22、CD22/CD23、CD22/CD30、CD22/CD37、CD22/CD40、CD22/CD70、CD22/CD72、CD22/79a、CD22/79b、CD22/CD80、CD22/CD86およびCD22/CL IIからなる群より選択される抗原ペアを特異的に認識する結合ドメインペアを含む、請求項88に記載の方法。
【請求項９０】
複数の多価単鎖結合タンパク質をさらに含む、請求項60に記載の方法。
【請求項９１】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが前記標的細胞に相乗量の損傷を誘発する、請求項90に記載の方法。
【請求項９２】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが標的細胞に抑制された量の損傷を誘発する、請求項90に記載の方法。
【請求項９３】
複数の請求項1に記載の多価単鎖結合タンパク質を含む組成物。
【請求項９４】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に相乗量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９５】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に相加量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９６】
第1の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインおよび第2の多価単鎖結合タンパク質の結合ドメインが、標的細胞に抑制された量の損傷を誘発することができる、請求項93に記載の組成物。
【請求項９７】
請求項93に記載の組成物および製薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９８】
標的細胞に損傷を与えるための、請求項93に記載の組成物および該組成物を投与するための1組の指示書を含むキット。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図６Ｂ−３】
【図６Ｂ−４】
【図６Ｂ−５】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ−１】
【図６Ｂ−２】
【図６Ｂ−３】
【図６Ｂ−４】
【図６Ｂ−５】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２Ａ】
【図３２Ｂ】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【公表番号】特表２００９−５３９４１３（Ｐ２００９−５３９４１３Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５６１８（Ｐ２００９−５１５６１８）
【出願日】平成１９年６月１２日（２００７．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６９６８
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８０２５６７７）トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (3)
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月１２日（２００７．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７１０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６９６８
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８０２５６７７）トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド (3)
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
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