エリスロマイシン誘導体の製造方法
【課題】エリスロマイシン誘導体の工業的製造方法を提供すること。
【解決手段】一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩であって、一般式（ＩＩ）の化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、かつ酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶、並びに、当該Ｃ形結晶から酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて該Ｄ形結晶を得ることを特徴とする方法。
【解決手段】一般式（ＩＩ）
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩であって、一般式（ＩＩ）の化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、かつ酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶、並びに、当該Ｃ形結晶から酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて該Ｄ形結晶を得ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエリスロマイシン誘導体の製造方法およびこの製造方法により得られるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（ＩＩ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
【０００５】
これらの化合物の製造方法は、特開平６−５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年などに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、これらに記載されている製造方法は、工程数が多いこと、精製にカラムクロマトグラフィーを多用すること、大量に製造する際に使用しにくい試薬（たとえばヨウ素など）を使用することなど、工業的な製造方法としては実用化しにくいものであった。また、本発明の方法で製造されるような医薬品あるいは医薬品原料を供給する際には、その化合物は安定性、均一性、規格などの点においてすぐれた品質を要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の効率的な製造方法、精製方法を見いだし、さらに、この方法により精製されたフマル酸塩結晶が従来得られていた結晶より医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有していることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明はエリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【００１１】
【化３】
【００１２】
から、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【００１７】
【化６】
【００１８】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化した後、フマル酸塩とすることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法を提供する。
また、本発明はエリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【００２３】
【化９】
【００２４】
から、一般式（ＩＩ）
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１１】
【００２８】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【００２９】
【化１２】
【００３０】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【００３１】
【化１３】
【００３２】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化した後、フマル酸塩へと変換し、次いでこの粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００３３】
【化１４】
【００３４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法に関する。
これらの反応において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応はワンポットで行うことが好ましい。本発明において、ワンポットで行うとは、各段階の反応生成物を単離精製することなく１工程で反応を行うことを意味する。
【００３５】
また、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応はワンポットで行うことが好ましい。
さらに、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行い、かつ、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことが特に好ましい。
【００３６】
また、本発明はエリスロマイシンＡ
【００３７】
【化１５】
【００３８】
から、式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化１６】
【００４０】
で表される化合物を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行うことを特徴とする式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１７】
【００４２】
で表される化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は一般式（Ｖ）
【００４３】
【化１８】
【００４４】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させ、一般式（ＶＩ）
【００４５】
【化１９】
【００４６】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する方法を提供する。
また、本発明は一般式（ＩＩ）
【００４７】
【化２０】
【００４８】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００４９】
【化２１】
【００５０】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される
化合物のフマル酸塩の精製方法に関する。
また、本発明は、式（ＶＩＩ）
【００５１】
【化２２】
【００５２】
で表される化合物とフマル酸のモル比が２：１であり、含水酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶に関する。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の製造方法は、（１）最終生成物の精製品を得るのに必要な各反応段階での精製を再結晶のみで行うことが可能であること、（２）エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行え、また、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことができるなど、従来の製造方法にくらべ、工程数の減少が可能であること、など工業的製造方法としてすぐれたものといえる。
【００５４】
さらに、本発明により得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶は、従来得られていた結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明において、低級アルキル基とは、たとえば、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的にはたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基があげられる。Ｒ1の特に好ましい例としては、イソプロピル基があげられ、Ｒ2の特に好ましい例としてはメチル基があげられる。
【００５６】
本発明の製造方法の一例を以下に図示する（反応経路１）。
【００５７】
【化２３】
【００５８】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
【００５９】
【化２４】
【００６０】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
すなわち、エリスロマイシンＡ（式（Ｉ）で表される化合物）の２’位の水酸基を塩基の存在下、アセチル化した後、４”位の水酸基をホルミル化しさらにヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。ここでアセチル化、ホルミル化、ヘミケタール化の３段階の反応はワンポットで行うことが好ましい。
【００６１】
１段階目のアセチル化反応において、用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基があげられ、さらに好ましくはピリジンがあげられる。用いられる溶媒は、アセチル化、ホルミル化、ヘミケタール化の３段階の反応において不活性なものが好ましく、たとえば酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどがあげられ、さらに好ましくは酢酸エチル、アセトンがあげられ、最も好ましいものとして酢酸エチルがあげられる。アセチル化剤としては、たとえば無水酢酸、塩化アセチル、酢酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくは無水酢酸、塩化アセチルがあげられ、最も好ましいものとして無水酢酸があげられる。反応温度は０℃から５０℃程度が好ましく、さらに室温程度が好ましい。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００６２】
２段階目のホルミル化反応で用いられるホルミル化剤の好ましい例としては、たとえばギ酸−無水酢酸、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどがあげられ、さらに好ましくは、ギ酸−無水酢酸などがあげられる。用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどがあげられ、さらに好ましくはピリジンがあげられる。ただし、アセチル化反応から連続して反応を行う場合には、先に用いた塩基を利用することにより、さらに塩基を加えることなく反応を行うこともできる。反応温度は−４０℃から５℃程度が好ましく、さらに−２０℃から０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１日程度であり、好ましくは５時間から１２時間程度である。
【００６３】
３段階目のヘミケタール化反応は、酸性条件下行われる。酸性条件下とは反応系内に酸が存在することを意味する。ここで用いる酸としては、たとえば有機酸などがあげられ、好ましくは酢酸、ギ酸などのカルボン酸があげられ、好ましくは酢酸などがあげられる。１段階目からの反応をワンポットで行う場合は、先の段階の反応で酢酸やギ酸が系内に存在しているので、あらためて酸を加えることをしなくても反応は進行する。反応温度は室温程度から６０℃程度が好ましく、さらに４０℃から５０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１日程度であり、好ましくは２時間から１２時間程度である。
【００６４】
得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物を酸化反応に付し、１１位の水酸基を酸化する。酸化剤としてはたとえばジメチルスルホキシド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬などの有機酸化剤や四酸化ルテニウムなどの金属酸化物などがあげられ、好ましくはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸などがあげられ、特に好ましいものとして、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸があげられる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、酸化剤としてジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸を用いる場合には、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、さらに、ジクロロメタンなどが好ましい。反応温度は−６０℃から０℃程度が好ましく、さらに−２０℃から−１０℃程度が好ましい。反応時間は、３０分から５時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００６５】
得られた式（ＩＶ）で表される化合物に、塩基性条件下、アルキル化剤を作用させ、１２位の水酸基をアルキル化する。次いで、２’位と４”位の保護基の除去を行う。ここでアルキル化、保護基の除去反応はワンポットで行うことが好ましい。
【００６６】
１段階目のアルキル化反応において、用いるアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレート、アルキルイミデートなどがあげられ、好ましくはアルキルトシレート、ハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分としては特にメチル基が好ましい。メチル化剤の具体的な例としてはヨウ化メチル、メチルトシレートなどがあげられるが、好ましくはメチルトシレートがあげられる。用いる塩基としては、たとえば金属水素化物、水酸化金属、金属アルコキシドなどがあげられ、好ましくは、金属水素化物などがあげられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、非プロトン性極性溶媒などが好ましく、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが好ましく、特にジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０℃から６０℃程度が好ましく、さらに０℃から３０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間程度であり、好ましくは２時間から８時間である。
【００６７】
２段階目の保護基の除去反応は、通常のアセチル基、ホルミル基の除去反応の方法で行われ、塩基性条件下での除去が好ましい。用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基があげられ、さらに炭酸水素ナトリウムが好ましい。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は４０℃から８０℃程度が好ましく、さらに５０℃から６０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間程度であり、好ましくは３時間から８時間である。
【００６８】
この、アルキル化、脱保護反応をワンポットで行う場合には、１段階目のアルキル化反応の際、塩基を過剰に、たとえば２当量以上、好ましくは２当量程度用いることにより、この塩基性を利用することで、２段階目の反応の際にさらに塩基を加える必要はない。この場合、１段階目の反応溶媒に２段階目の反応溶媒を加えるなど、各段階で必要に応じ溶媒を交換することもできる。
【００６９】
得られた一般式（Ｖ）で表される化合物に塩基性条件下、過剰量のベンジルオキシカルボニルクロリドを作用させ、一般式（ＶＩ）で表される化合物へと変換した後、常法により、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物へと変換し、さらに塩基性条件下アルキル化剤を作用させ、一般式（ＩＩ）で表される化合物へと変換し、この一般式（ＩＩ）で表される化合物を常法によりフマル酸塩へと変換する。これらのベンジルオキシカルボニル化、脱ベンジルオキシカルボニル化、アルキル化、フマル酸塩への変換の一連の反応は、それぞれの段階の生成物を精製することなく、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩まで得ることができる。
【００７０】
第１段階で用いられるベンジルオキシカルボニル化剤としては、たとえばベンジルオキシカルボニルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基があげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、芳香族炭化水素系溶媒などが好ましく、さらに、トルエンなどが好ましい。反応温度は３０℃から８０℃程度が好ましく、さらに４５℃から７０℃が好ましく、特に６０℃程度が好ましい。反応時間は、２時間から１２時間程度であり、好ましくは４時間から８時間である。ここでベンジルオキシカルボニル化剤は一般式（Ｖ）で表される化合物に対し過剰量必要であり、好ましくは９当量から１５当量であり、さらに好ましくは１０当量から１２当量である。
【００７１】
第２段階のベンジルオキシカルボニル基の除去反応は、通常の脱保護法により行われる。脱保護法としてはたとえば、接触水素化などがあげられ、好ましくはパラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化などである。水素源としては水素の他ギ酸アンモニウムなども用いることができる。水素源として水素を用いる場合には、接触水素化は加圧下で行ってもよく、加圧下の場合の圧力としては、好ましくは２気圧から５気圧程度であり、さらに好ましくは３気圧から４気圧である。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は０℃から５０℃程度であり、好ましくは１０℃から３０℃程度、さらに好ましくは室温付近である。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。水素源としてギ酸アンモニウムを用いる場合には、用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は５０℃から１００℃程度が好ましく、さらに６０℃から９０℃が好ましい。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００７２】
第３段階のアルキル化反応において用いるアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレートなどがあげられ、好ましくはハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分としては特にイソプロピル基が好ましい。イソプロピル化剤の好ましい例としてはヨウ化イソプロピル、などがあげられる。用いる塩基としては、たとえばアミンなどの有機塩基のほかに無機塩基などがあげられ、好ましい例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジンなどがあげられ、特に好ましくはトリエチルアミンである。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、非プロトン性極性溶媒、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに好ましくはジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどがあげられ、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが好ましい。反応温度は５０℃から１００℃程度が好ましく、さらに６０℃から８０℃が好ましい。反応時間は、３時間から１０日程度であり、好ましくは５時間から１０時間である。
【００７３】
第４段階のフマル酸塩への変換反応は通常の塩を形成する方法により行われる。用いられる溶媒は、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトンなどが好ましく、さらに、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましい。反応温度は−２０℃から５０℃程度が好ましく、さらに−１５℃から室温程度が好ましい。反応時間は、１時間から６時間程度であり、好ましくは３時間から４時間である。
【００７４】
得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物で表される化合物のフマル酸塩は必要に応じ精製される。精製法としては再結晶が好ましい。再結晶溶媒としては、たとえば水を含有していてもよい、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒や、それらの混合溶媒等が用いられ、好ましくは、エタノール、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒などであり、さらに好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒などである。ここで、メタノールとイソプロパノールの比は、たとえば１０：９０から５０：５０程度、好ましくは２０：８０から３０：７０程度である。酢酸エチルと水の混合溶媒の比は、たとえば９９．５：０．５から９７：３、好ましくは９９：１から９８：２、さらに好ましくは９８．５：１．５程度である。
【００７５】
酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて再結晶を行うと、特開平６−５６８７３号公報に記載されているメタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶した場合（Ａ形結晶）とは異なる結晶形（Ｃ形結晶およびＤ形結晶）の結晶が得られた。これらの結晶の粉末Ｘ線回折や熱分析（ＤＳＣ）のデータを図に示す（図１、図２、図３、図４、図５、図６）。
【００７６】
ここで、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶した場合に得られる結晶（Ａ形結晶）の式（ＶＩＩ）で表される化合物とフマル酸のモル比は、２：１であった。また、酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて再結晶した場合に得られた結晶には、式（ＶＩＩ）で表される化合物とフマル酸のモル比が、１：１のもの（Ｃ形結晶）と２：１のもの（Ｄ形結晶）があった。
【００７７】
これらの結晶のうち、特にメタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶するなどの方法により粗精製された式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩（たとえばＡ形結晶）を、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結晶することにより得られる結晶（Ｄ形結晶）は、他の結晶形の結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有していることが明かとなった。
【００７８】
このＤ形結晶を得るには、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結晶する際に、まず、式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の粗精製物を、室温程度で酢酸エチルに懸濁または溶解し、これに水を加え、−１０℃から−２０℃程度に冷却する方法が好ましい。
実施例
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、1Ｈ−ＮＭＲについては、特徴的なピークのみ示す。
【実施例１】
【００７９】
ヘミケタール体（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の合成
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を無水酢酸（３．３４ｇ，０．０３３ｍｏｌ），ピリジン（３．４５ｇ，０．０４４ｍｏｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解後、室温にて１時間撹拌した。その後氷冷（０℃）下、ギ酸（１１．２９ｇ，０．２４５ｍｏｌ）、無水酢酸（１２．５２ｇ，０．１２３ｍｏｌ）を滴下し、氷冷のまま３時間撹拌した。その後徐々に室温に戻し、一夜放置した。
【００８０】
４０〜５０℃にて約２時間加温した。室温に戻し酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解後氷水（６０ｍｌｘ２）にて洗浄した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、固型炭酸水素ナトリウム（８ｇ）にて中和した。分液し、水洗し（４０ ｍｌｘ３）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。
【００８１】
濾過後減圧濃縮した。残渣をヘキサン（１３６ｍｌ）にて約３０分間還流後冷却した。酢酸エチル（２４ｍｌ）を加え撹拌下０℃まで冷却した。結晶を分離後、ヘキサン（２０ｍｌ）にて洗浄した。標記化合物（１５．８ｇ，７４％）の白色結晶を得た。
【００８２】
融点：２００−２０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），２．０５（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＯＣＨ3），２．２７（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．３６（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），３．８３（１Ｈ，ｓ，１１−ＣＨ（ＯＨ）），８．２０（１Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨＯ）．
【実施例２】
【００８３】
オキソ体（式（ＩＶ）で表される化合物）の合成
実施例１で得られた化合物（１０．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．６４ｇ，０．０３２ ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。氷−食塩にて系内を−２０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（３．３６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を−１０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌した。更に−２０℃にてトリエチルアミン（３．４９ｇ，０．０３４ｍｏｌ）を同様に−１０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌した。水洗（５０ｍｌｘ３）後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。
【００８４】
ジクロロメタンを減圧濃縮後、アメ状の残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、熱時撹拌溶解した。冷却後ジクロロメタン（２．５ｍｌ）を添加し、室温にて２．５時間撹拌後、結晶を濾取した。２．５％ジクロロメタン−ヘキサン（３０ｍｌ）にて洗浄し、標記化合物（６．４９ｇ，６５ ％）の白色結晶を得た。
【００８５】
融点：１８６−１８８℃（ジクロロメタン−ヘキサン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），２．０４（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＯＣＨ3），２．２６（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．５３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．８４（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨＯ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ２０８．４（１１−ＣＯ）．
【実施例３】
【００８６】
脱保護体（式（Ｖ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（１．０２ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を添加し、氷冷（０℃）にてさらに実施例２で得られた化合物（１０．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。メチルトシレート（２．３８ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を滴下後、０〜５℃にて１時間、１５〜２０℃にて１．５時間それぞれ撹拌した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、６０℃にて５時間加熱した。加熱後そのまま一晩放置した。
【００８７】
全体を減圧濃縮後、４０℃の温水（１５０ｍｌ）に濃縮液を撹拌下滴下して、析出した結晶を分離した。得られた結晶を再度４０℃温水（１５０ｍｌ）にて３０分間撹拌し、分離した。５０℃にて４時間乾燥後、粗脱保護体（７．９ｇ，８５％）を得た。
【００８８】
粗脱保護体をアセトン（１２．６ｍｌ）に溶解後、１０％アンモニア水（５．９ｍｌ）を添加し、晶析した。１５〜２５℃にて１時間、さらに−５〜−１０℃にて１時間撹拌し、分離および洗浄を行った。５０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（５．５ｇ，５９％）の淡黄色結晶を得た。
【００８９】
融点：１６８−１７４℃（アンモニア水−アセトン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），２．２８（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．３４（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．３７（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ）．
【実施例４】
【００９０】
ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物（５．５ｇ，０．００７６ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナトリウム（９．５ｇ，０．１１３ｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌下、７０〜８０℃にてベンジルオキシカルボニルクロリド（１８．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を滴下しそのままの温度で４時間加熱した後、反応混合液を一夜室温放置した。
【００９１】
この反応混合液にピリジン（４．０２ｇ，０．０５ｍｏｌ）添加し、３０分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３８．５ｍｌ）を添加して１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３８．５ｍｌ）を添加した。これを撹拌し、分液して、得られた有機層を水洗した。さらに、この有機層を飽和食塩水で（３８．５ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００９２】
全体を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣にアセトニトリル（２７．５ ｍｌ）を加えて溶解し、ヘキサン（１８７ｍｌｘ５）にて分液洗浄した。アセトニトリル層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノール（１３．５ ｍｌ）を添加し、まず１５〜２５℃にて１時間撹拌し、さらに０℃以下にて１時間撹拌した。その後、析出した結晶を濾取した。この結晶を５０℃にて３時間乾燥し、白色結晶の標記化合物（４．０ｇ，５４％）を得た。
【００９３】
融点：１２２−１２６℃（メタノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９６（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０３−３．３７（３Ｈ，ｄ，３”−ＯＣＨ3），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），５．０３−５．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ｘ２），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），７．２８−７．３４（１０Ｈ，ｍ，２’−ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5，３’−ＮＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）．
【実施例５】
【００９４】
脱ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
メタノール（３６．８ｍｌ）に実施例４で得られた化合物（４．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．４ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．０３ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。パラジウム−炭素を濾去後にメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）にて洗浄して、分液した。得られた有機層を水洗し（１６ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水で（１６ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後この有機層を減圧濃縮し、粗脱ベンジルオキシカルボニル体（２．０ｇ，６９％）の白色結晶を得た。
【００９５】
融点：１８７−１９０℃（ヘキサンにて懸濁精製）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），２．４７（３Ｈ，ｓ，３’−ＮＨＣＨ3），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，２”−Ｈ），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．３７（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６１−５．６５（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ）．
【実施例６】
【００９６】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の合成
ジメチルイミダゾリジノン（３５ｍｌ）に実施例５で得られた化合物（１０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（２３．８ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９５ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加溶解し、７０−７５℃にて７−８時間加熱した後、一夜放置した。酢酸エチル（２００ｍｌ）、２．５％アンモニア水（７５ｍｌ）にて抽出洗浄した液を、水洗し（１５０ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧濃縮後、残渣をフマル酸（０．８４ｇ，０．００７３ｍｏｌ）とともにメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、撹拌下イソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下し、室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌した。析出した結晶を減圧濾取し、白色結晶の標記化合物（７．９ｇ，６９％）を得た。
【００９７】
融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例７】
【００９８】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の粗精製
実施例６で得られた化合物（１０．０ｇ，０，０１２３ｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液にイソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下した。この反応混合液を室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌して晶析し、減圧濾取した。白色結晶の標記化合物の粗精製物（９．２５ｇ，９２．５％）を得た。
【００９９】
融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例８】
【０１００】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の精製
室温下、実施例７で得られた粗精製物（１０ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１．５ｍｌ）を滴下後、室温で１時間、０℃で１時間、−１０℃で４時間それぞれ撹拌後減圧濾取し、白色結晶の標記化合物の精製物結晶（９．０４ｇ，９０．４％）を得た。
【０１０１】
融点：１９９〜２００℃（１．５％水−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例９】
【０１０２】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の合成
トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物（９．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナトリウム（１６．４ｇ，０．１９５ｍｏｌ）を添加した。撹拌下、７０℃前後にてベンジルオキシカルボニルクロリド（３１．１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）を滴下後そのままの温度で４時間加熱し、次いで一夜室温放置した。
【０１０３】
この反応混合液にピリジン（６．９４ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。さらに、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６６．５ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後、酢酸エチル（６６．５ｍｌ）を添加した。得られた混合液を撹拌し、有機層を分液した。この有機層を水洗し、さらに飽和食塩水（６６．５ｍｌ）で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０４】
全体を減圧濃縮し、その残渣をメタノール（１２８ｍｌ）に溶解した。これに１０％パラジウム−炭素（１．２８ｇ）を添加し、水素雰囲気加圧下（３から４気圧）１時間室温で撹拌した。パラジウム−炭素を濾去後メタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、分液した。得られた有機層を水洗し（５０ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム濾過後、酢酸エチルを減圧濃縮し、オイル状の脱ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））を得た。
【０１０５】
これを精製する事なくヨウ化イソプロピル（２０．０ｇ，０．１１８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．２ｇ，０．１３１ｍｏｌ）とともに、ジメチルイミダゾリジノンに溶解し、７０−７５℃にて７−８時間加熱後、一夜放置した。次いで、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）、２．５％アンモニア水（５０ｍｌ）にて抽出洗浄後、水洗し（５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水で（５０ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧濃縮後、フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とともにメタノール（２５．０ｍｌ）に溶解し、撹拌下イソプロパノール（７５．０ｍｌ）を徐々に滴下し晶析した。室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌し、減圧濾取した。乾燥後白色結晶の標記化合物（６．５ｇ，６０．０％）を得た。
【０１０６】
融点：１９４〜１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例１０】
【０１０７】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の安定性試験
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形の違いによる安定性の差について試験を行った。結晶としては式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノール−イソプロパノールから再結晶して得られた結晶（Ａ形結晶）と酢酸エチルまたは酢酸エチルと水の混合溶媒から再結晶して得られた結晶（Ｃ形結晶、Ｄ形結晶）を用いた。
【０１０８】
各結晶を精秤し、８０℃空気恒温槽内で苛酷試験を行った。サンプルを経時的に取り出し、全量を約１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように５０％アセトニトリルで溶解し、この溶液２ｍｌに、内部標準溶液２ｍｌ（パラ安息香酸シクロヘキシル１００μｇを５０％アセトニトリル２ｍｌに溶解したもの）を加えた後、総量を１０ｍｌとして以下の条件のＨＰＬＣに１００μｌ注入し、用いた試料と内部標準のピーク面積比より残存率を求めた。
ＨＰＬＣ測定条件
使用機器：Ｍ６００マルチソルベント送液システム（Ｗａｔｅｒｓ社製）、４９０型多機能検出機（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｍ７１２全自動サンプルプロセッサ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、７４０型データモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）、温度コントロールモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラムヒーターモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＹＭＣ Ａ−２１２，Ｃ8（（株）ワイエムシイ社製）
溶出液：５０％アセトニトリル＋ＰＩＣ Ｂ−５試薬低波長用（Ｗａｔｅｒｓ社製）
流量：１ｍｌ／分
検出波長：２０５ｎｍ
カラム温度：４０℃
内部標準：パラ安息香酸シクロヘキシル
結果を図７に示す。Ａ形結晶はこの条件下で７０日で残存率が６０％程度に低下するのに対し、Ｃ形結晶およびＤ形結晶は７０日後で８０％程度残存していた。
【実施例１１】
【０１０９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の加湿条件下での安定性試験
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形の違いによる加湿条件下での安定性の差について試験を行った。飽和塩化ナトリウム水溶液で相対湿度７５％に調整した８０℃のデシケータ中で苛酷試験を行うこと以外は実施例１０と同様の方法により試験を行った。
【０１１０】
結果を図８に示す。グラフより明らかなようにＡ形結晶、Ｄ形結晶の加湿安定性はＣ形結晶に比べ、非常に高いことが明らかになった。
以上の結果より、Ｄ形結晶は、他の結晶形の結晶に比べ安定性においてすぐれているということができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図２】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図３】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図４】Ａ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図５】Ｃ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図６】Ｄ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図７】各結晶の加熱安定性試験における残存率を示す図である。
【図８】各結晶の加湿安定性試験における残存率を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はエリスロマイシン誘導体の製造方法およびこの製造方法により得られるエリスロマイシン誘導体のフマル酸塩結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（ＩＩ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物は、特開平６−５６８７３号公報などに記載されており、消化管運動促進作用を有することが知られている。
【０００５】
これらの化合物の製造方法は、特開平６−５６８７３号公報、バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．）４巻、１１号、１３４７ページ、１９９４年などに記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、これらに記載されている製造方法は、工程数が多いこと、精製にカラムクロマトグラフィーを多用すること、大量に製造する際に使用しにくい試薬（たとえばヨウ素など）を使用することなど、工業的な製造方法としては実用化しにくいものであった。また、本発明の方法で製造されるような医薬品あるいは医薬品原料を供給する際には、その化合物は安定性、均一性、規格などの点においてすぐれた品質を要求される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の効率的な製造方法、精製方法を見いだし、さらに、この方法により精製されたフマル酸塩結晶が従来得られていた結晶より医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有していることを見いだし、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明はエリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【００１１】
【化３】
【００１２】
から、一般式（ＩＩ）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【００１７】
【化６】
【００１８】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化した後、フマル酸塩とすることを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法を提供する。
また、本発明はエリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【００２３】
【化９】
【００２４】
から、一般式（ＩＩ）
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基をホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１１】
【００２８】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【００２９】
【化１２】
【００３０】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【００３１】
【化１３】
【００３２】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化した後、フマル酸塩へと変換し、次いでこの粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００３３】
【化１４】
【００３４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩を製造する方法に関する。
これらの反応において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応はワンポットで行うことが好ましい。本発明において、ワンポットで行うとは、各段階の反応生成物を単離精製することなく１工程で反応を行うことを意味する。
【００３５】
また、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応はワンポットで行うことが好ましい。
さらに、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行い、かつ、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことが特に好ましい。
【００３６】
また、本発明はエリスロマイシンＡ
【００３７】
【化１５】
【００３８】
から、式（ＩＩＩ）
【００３９】
【化１６】
【００４０】
で表される化合物を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行うことを特徴とする式（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１７】
【００４２】
で表される化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は一般式（Ｖ）
【００４３】
【化１８】
【００４４】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させ、一般式（ＶＩ）
【００４５】
【化１９】
【００４６】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する方法を提供する。
また、本発明は一般式（ＩＩ）
【００４７】
【化２０】
【００４８】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩の粗結晶をアルコール系溶媒で再結晶した後、含水酢酸エチルで再結晶することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【００４９】
【化２１】
【００５０】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される
化合物のフマル酸塩の精製方法に関する。
また、本発明は、式（ＶＩＩ）
【００５１】
【化２２】
【００５２】
で表される化合物とフマル酸のモル比が２：１であり、含水酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶に関する。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の製造方法は、（１）最終生成物の精製品を得るのに必要な各反応段階での精製を再結晶のみで行うことが可能であること、（２）エリスロマイシンＡの２’位の水酸基のアセチル化、４”位の水酸基のホルミル化およびヘミケタール化反応をワンポットで行え、また、１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことができるなど、従来の製造方法にくらべ、工程数の減少が可能であること、など工業的製造方法としてすぐれたものといえる。
【００５４】
さらに、本発明により得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶は、従来得られていた結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
本発明において、低級アルキル基とは、たとえば、炭素数１から６の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的にはたとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基があげられる。Ｒ1の特に好ましい例としては、イソプロピル基があげられ、Ｒ2の特に好ましい例としてはメチル基があげられる。
【００５６】
本発明の製造方法の一例を以下に図示する（反応経路１）。
【００５７】
【化２３】
【００５８】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
【００５９】
【化２４】
【００６０】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す。）
すなわち、エリスロマイシンＡ（式（Ｉ）で表される化合物）の２’位の水酸基を塩基の存在下、アセチル化した後、４”位の水酸基をホルミル化しさらにヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）で表される化合物を得る。ここでアセチル化、ホルミル化、ヘミケタール化の３段階の反応はワンポットで行うことが好ましい。
【００６１】
１段階目のアセチル化反応において、用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基があげられ、さらに好ましくはピリジンがあげられる。用いられる溶媒は、アセチル化、ホルミル化、ヘミケタール化の３段階の反応において不活性なものが好ましく、たとえば酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどがあげられ、さらに好ましくは酢酸エチル、アセトンがあげられ、最も好ましいものとして酢酸エチルがあげられる。アセチル化剤としては、たとえば無水酢酸、塩化アセチル、酢酸ナトリウムなどがあげられ、好ましくは無水酢酸、塩化アセチルがあげられ、最も好ましいものとして無水酢酸があげられる。反応温度は０℃から５０℃程度が好ましく、さらに室温程度が好ましい。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００６２】
２段階目のホルミル化反応で用いられるホルミル化剤の好ましい例としては、たとえばギ酸−無水酢酸、ギ酸ナトリウム−塩化アセチルなどがあげられ、さらに好ましくは、ギ酸−無水酢酸などがあげられる。用いられる塩基の例としては、たとえば無機塩基やアミンなどの有機塩基があげられ、好ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどがあげられ、さらに好ましくはピリジンがあげられる。ただし、アセチル化反応から連続して反応を行う場合には、先に用いた塩基を利用することにより、さらに塩基を加えることなく反応を行うこともできる。反応温度は−４０℃から５℃程度が好ましく、さらに−２０℃から０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１日程度であり、好ましくは５時間から１２時間程度である。
【００６３】
３段階目のヘミケタール化反応は、酸性条件下行われる。酸性条件下とは反応系内に酸が存在することを意味する。ここで用いる酸としては、たとえば有機酸などがあげられ、好ましくは酢酸、ギ酸などのカルボン酸があげられ、好ましくは酢酸などがあげられる。１段階目からの反応をワンポットで行う場合は、先の段階の反応で酢酸やギ酸が系内に存在しているので、あらためて酸を加えることをしなくても反応は進行する。反応温度は室温程度から６０℃程度が好ましく、さらに４０℃から５０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１日程度であり、好ましくは２時間から１２時間程度である。
【００６４】
得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物を酸化反応に付し、１１位の水酸基を酸化する。酸化剤としてはたとえばジメチルスルホキシド、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ試薬などの有機酸化剤や四酸化ルテニウムなどの金属酸化物などがあげられ、好ましくはジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸などがあげられ、特に好ましいものとして、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸があげられる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、酸化剤としてジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸を用いる場合には、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒が好ましく、さらに、ジクロロメタンなどが好ましい。反応温度は−６０℃から０℃程度が好ましく、さらに−２０℃から−１０℃程度が好ましい。反応時間は、３０分から５時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００６５】
得られた式（ＩＶ）で表される化合物に、塩基性条件下、アルキル化剤を作用させ、１２位の水酸基をアルキル化する。次いで、２’位と４”位の保護基の除去を行う。ここでアルキル化、保護基の除去反応はワンポットで行うことが好ましい。
【００６６】
１段階目のアルキル化反応において、用いるアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレート、アルキルイミデートなどがあげられ、好ましくはアルキルトシレート、ハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分としては特にメチル基が好ましい。メチル化剤の具体的な例としてはヨウ化メチル、メチルトシレートなどがあげられるが、好ましくはメチルトシレートがあげられる。用いる塩基としては、たとえば金属水素化物、水酸化金属、金属アルコキシドなどがあげられ、好ましくは、金属水素化物などがあげられ、特に好ましくは水素化ナトリウムである。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、非プロトン性極性溶媒などが好ましく、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが好ましく、特にジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０℃から６０℃程度が好ましく、さらに０℃から３０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間程度であり、好ましくは２時間から８時間である。
【００６７】
２段階目の保護基の除去反応は、通常のアセチル基、ホルミル基の除去反応の方法で行われ、塩基性条件下での除去が好ましい。用いられる塩基としては、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基があげられ、さらに炭酸水素ナトリウムが好ましい。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は４０℃から８０℃程度が好ましく、さらに５０℃から６０℃が好ましい。反応時間は、１時間から１２時間程度であり、好ましくは３時間から８時間である。
【００６８】
この、アルキル化、脱保護反応をワンポットで行う場合には、１段階目のアルキル化反応の際、塩基を過剰に、たとえば２当量以上、好ましくは２当量程度用いることにより、この塩基性を利用することで、２段階目の反応の際にさらに塩基を加える必要はない。この場合、１段階目の反応溶媒に２段階目の反応溶媒を加えるなど、各段階で必要に応じ溶媒を交換することもできる。
【００６９】
得られた一般式（Ｖ）で表される化合物に塩基性条件下、過剰量のベンジルオキシカルボニルクロリドを作用させ、一般式（ＶＩ）で表される化合物へと変換した後、常法により、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物へと変換し、さらに塩基性条件下アルキル化剤を作用させ、一般式（ＩＩ）で表される化合物へと変換し、この一般式（ＩＩ）で表される化合物を常法によりフマル酸塩へと変換する。これらのベンジルオキシカルボニル化、脱ベンジルオキシカルボニル化、アルキル化、フマル酸塩への変換の一連の反応は、それぞれの段階の生成物を精製することなく、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩まで得ることができる。
【００７０】
第１段階で用いられるベンジルオキシカルボニル化剤としては、たとえばベンジルオキシカルボニルクロリドが好ましい。用いられる塩基としては、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基があげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどがあげられる。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、芳香族炭化水素系溶媒などが好ましく、さらに、トルエンなどが好ましい。反応温度は３０℃から８０℃程度が好ましく、さらに４５℃から７０℃が好ましく、特に６０℃程度が好ましい。反応時間は、２時間から１２時間程度であり、好ましくは４時間から８時間である。ここでベンジルオキシカルボニル化剤は一般式（Ｖ）で表される化合物に対し過剰量必要であり、好ましくは９当量から１５当量であり、さらに好ましくは１０当量から１２当量である。
【００７１】
第２段階のベンジルオキシカルボニル基の除去反応は、通常の脱保護法により行われる。脱保護法としてはたとえば、接触水素化などがあげられ、好ましくはパラジウム−炭素触媒を用いる接触水素化などである。水素源としては水素の他ギ酸アンモニウムなども用いることができる。水素源として水素を用いる場合には、接触水素化は加圧下で行ってもよく、加圧下の場合の圧力としては、好ましくは２気圧から５気圧程度であり、さらに好ましくは３気圧から４気圧である。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は０℃から５０℃程度であり、好ましくは１０℃から３０℃程度、さらに好ましくは室温付近である。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。水素源としてギ酸アンモニウムを用いる場合には、用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに、メタノール、エタノールなどが好ましい。反応温度は５０℃から１００℃程度が好ましく、さらに６０℃から９０℃が好ましい。反応時間は、３０分から３時間程度であり、好ましくは１時間から２時間である。
【００７２】
第３段階のアルキル化反応において用いるアルキル化剤の例としては、たとえば、ハロゲン化アルキル、アルキルトシレートなどがあげられ、好ましくはハロゲン化アルキルなどがあげられる。ここで、アルキル部分としては特にイソプロピル基が好ましい。イソプロピル化剤の好ましい例としてはヨウ化イソプロピル、などがあげられる。用いる塩基としては、たとえばアミンなどの有機塩基のほかに無機塩基などがあげられ、好ましい例としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピリジンなどがあげられ、特に好ましくはトリエチルアミンである。用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればかまわないが、非プロトン性極性溶媒、アルコール系溶媒などが好ましく、さらに好ましくはジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなどがあげられ、さらにジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが好ましい。反応温度は５０℃から１００℃程度が好ましく、さらに６０℃から８０℃が好ましい。反応時間は、３時間から１０日程度であり、好ましくは５時間から１０時間である。
【００７３】
第４段階のフマル酸塩への変換反応は通常の塩を形成する方法により行われる。用いられる溶媒は、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトンなどが好ましく、さらに、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどが好ましい。反応温度は−２０℃から５０℃程度が好ましく、さらに−１５℃から室温程度が好ましい。反応時間は、１時間から６時間程度であり、好ましくは３時間から４時間である。
【００７４】
得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物で表される化合物のフマル酸塩は必要に応じ精製される。精製法としては再結晶が好ましい。再結晶溶媒としては、たとえば水を含有していてもよい、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒や、それらの混合溶媒等が用いられ、好ましくは、エタノール、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒などであり、さらに好ましくはメタノールとイソプロパノールの混合溶媒、酢酸エチルと水の混合溶媒などである。ここで、メタノールとイソプロパノールの比は、たとえば１０：９０から５０：５０程度、好ましくは２０：８０から３０：７０程度である。酢酸エチルと水の混合溶媒の比は、たとえば９９．５：０．５から９７：３、好ましくは９９：１から９８：２、さらに好ましくは９８．５：１．５程度である。
【００７５】
酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて再結晶を行うと、特開平６−５６８７３号公報に記載されているメタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶した場合（Ａ形結晶）とは異なる結晶形（Ｃ形結晶およびＤ形結晶）の結晶が得られた。これらの結晶の粉末Ｘ線回折や熱分析（ＤＳＣ）のデータを図に示す（図１、図２、図３、図４、図５、図６）。
【００７６】
ここで、メタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶した場合に得られる結晶（Ａ形結晶）の式（ＶＩＩ）で表される化合物とフマル酸のモル比は、２：１であった。また、酢酸エチルあるいは酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて再結晶した場合に得られた結晶には、式（ＶＩＩ）で表される化合物とフマル酸のモル比が、１：１のもの（Ｃ形結晶）と２：１のもの（Ｄ形結晶）があった。
【００７７】
これらの結晶のうち、特にメタノールとイソプロパノールの混合溶媒で再結晶するなどの方法により粗精製された式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩（たとえばＡ形結晶）を、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結晶することにより得られる結晶（Ｄ形結晶）は、他の結晶形の結晶に比べ、安定性の点ですぐれているなど医薬品あるいは医薬品原料としてすぐれた品質を有していることが明かとなった。
【００７８】
このＤ形結晶を得るには、酢酸エチルと水の混合溶媒で再結晶する際に、まず、式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩の粗精製物を、室温程度で酢酸エチルに懸濁または溶解し、これに水を加え、−１０℃から−２０℃程度に冷却する方法が好ましい。
実施例
以下に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、1Ｈ−ＮＭＲについては、特徴的なピークのみ示す。
【実施例１】
【００７９】
ヘミケタール体（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の合成
エリスロマイシンＡ（２０．０ｇ，０．０２７ｍｏｌ）を無水酢酸（３．３４ｇ，０．０３３ｍｏｌ），ピリジン（３．４５ｇ，０．０４４ｍｏｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解後、室温にて１時間撹拌した。その後氷冷（０℃）下、ギ酸（１１．２９ｇ，０．２４５ｍｏｌ）、無水酢酸（１２．５２ｇ，０．１２３ｍｏｌ）を滴下し、氷冷のまま３時間撹拌した。その後徐々に室温に戻し、一夜放置した。
【００８０】
４０〜５０℃にて約２時間加温した。室温に戻し酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解後氷水（６０ｍｌｘ２）にて洗浄した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）、固型炭酸水素ナトリウム（８ｇ）にて中和した。分液し、水洗し（４０ ｍｌｘ３）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗った後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。
【００８１】
濾過後減圧濃縮した。残渣をヘキサン（１３６ｍｌ）にて約３０分間還流後冷却した。酢酸エチル（２４ｍｌ）を加え撹拌下０℃まで冷却した。結晶を分離後、ヘキサン（２０ｍｌ）にて洗浄した。標記化合物（１５．８ｇ，７４％）の白色結晶を得た。
【００８２】
融点：２００−２０８℃（酢酸エチル−ヘキサン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８９（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），２．０５（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＯＣＨ3），２．２７（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．３６（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），３．８３（１Ｈ，ｓ，１１−ＣＨ（ＯＨ）），８．２０（１Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨＯ）．
【実施例２】
【００８３】
オキソ体（式（ＩＶ）で表される化合物）の合成
実施例１で得られた化合物（１０．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．６４ｇ，０．０３２ ｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。氷−食塩にて系内を−２０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（３．３６ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を−１０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌した。更に−２０℃にてトリエチルアミン（３．４９ｇ，０．０３４ｍｏｌ）を同様に−１０℃以下にて滴下し、２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、２０分間撹拌した。水洗（５０ｍｌｘ３）後、無水硫酸ナトリウムにて一晩乾燥した。
【００８４】
ジクロロメタンを減圧濃縮後、アメ状の残渣にヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、熱時撹拌溶解した。冷却後ジクロロメタン（２．５ｍｌ）を添加し、室温にて２．５時間撹拌後、結晶を濾取した。２．５％ジクロロメタン−ヘキサン（３０ｍｌ）にて洗浄し、標記化合物（６．４９ｇ，６５ ％）の白色結晶を得た。
【００８５】
融点：１８６−１８８℃（ジクロロメタン−ヘキサン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），２．０４（３Ｈ，ｓ，２’−ＯＣＯＣＨ3），２．２６（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．５３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．８４（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ，４”−ＯＣＨＯ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ２０８．４（１１−ＣＯ）．
【実施例３】
【００８６】
脱保護体（式（Ｖ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に６０％水素化ナトリウム（１．０２ｇ，０．０２６ｍｏｌ）を添加し、氷冷（０℃）にてさらに実施例２で得られた化合物（１０．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。メチルトシレート（２．３８ｇ，０．０１３ｍｏｌ）を滴下後、０〜５℃にて１時間、１５〜２０℃にて１．５時間それぞれ撹拌した。メタノール（６０ｍｌ）を添加し、６０℃にて５時間加熱した。加熱後そのまま一晩放置した。
【００８７】
全体を減圧濃縮後、４０℃の温水（１５０ｍｌ）に濃縮液を撹拌下滴下して、析出した結晶を分離した。得られた結晶を再度４０℃温水（１５０ｍｌ）にて３０分間撹拌し、分離した。５０℃にて４時間乾燥後、粗脱保護体（７．９ｇ，８５％）を得た。
【００８８】
粗脱保護体をアセトン（１２．６ｍｌ）に溶解後、１０％アンモニア水（５．９ｍｌ）を添加し、晶析した。１５〜２５℃にて１時間、さらに−５〜−１０℃にて１時間撹拌し、分離および洗浄を行った。５０℃にて３時間乾燥し、標記化合物（５．５ｇ，５９％）の淡黄色結晶を得た。
【００８９】
融点：１６８−１７４℃（アンモニア水−アセトン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．８５（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），２．２８（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ（ＣＨ3）2），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．３４（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．３７（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９７（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ）．
【実施例４】
【００９０】
ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物（５．５ｇ，０．００７６ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナトリウム（９．５ｇ，０．１１３ｍｏｌ）を添加した。次いで、撹拌下、７０〜８０℃にてベンジルオキシカルボニルクロリド（１８．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を滴下しそのままの温度で４時間加熱した後、反応混合液を一夜室温放置した。
【００９１】
この反応混合液にピリジン（４．０２ｇ，０．０５ｍｏｌ）添加し、３０分間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３８．５ｍｌ）を添加して１０分間撹拌した後、酢酸エチル（３８．５ｍｌ）を添加した。これを撹拌し、分液して、得られた有機層を水洗した。さらに、この有機層を飽和食塩水で（３８．５ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００９２】
全体を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣にアセトニトリル（２７．５ ｍｌ）を加えて溶解し、ヘキサン（１８７ｍｌｘ５）にて分液洗浄した。アセトニトリル層を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣にメタノール（１３．５ ｍｌ）を添加し、まず１５〜２５℃にて１時間撹拌し、さらに０℃以下にて１時間撹拌した。その後、析出した結晶を濾取した。この結晶を５０℃にて３時間乾燥し、白色結晶の標記化合物（４．０ｇ，５４％）を得た。
【００９３】
融点：１２２−１２６℃（メタノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９６（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０３−３．３７（３Ｈ，ｄ，３”−ＯＣＨ3），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），５．０３−５．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｃ6Ｈ5ｘ２），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），７．２８−７．３４（１０Ｈ，ｍ，２’−ＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5，３’−ＮＯＣＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）．
【実施例５】
【００９４】
脱ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））の合成
メタノール（３６．８ｍｌ）に実施例４で得られた化合物（４．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（０．４ｇ）及びギ酸アンモニウム（１．０３ｇ）を添加し、１時間加熱還流した。パラジウム−炭素を濾去後にメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）にて洗浄して、分液した。得られた有機層を水洗し（１６ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水で（１６ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去後この有機層を減圧濃縮し、粗脱ベンジルオキシカルボニル体（２．０ｇ，６９％）の白色結晶を得た。
【００９５】
融点：１８７−１９０℃（ヘキサンにて懸濁精製）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．６８（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），２．４７（３Ｈ，ｓ，３’−ＮＨＣＨ3），３．０６（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，２”−Ｈ），３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ3），４．３７（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６１−５．６５（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ）．
【実施例６】
【００９６】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の合成
ジメチルイミダゾリジノン（３５ｍｌ）に実施例５で得られた化合物（１０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（２３．８ｇ，０．１４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．９５ｇ，０．１７ｍｏｌ）を添加溶解し、７０−７５℃にて７−８時間加熱した後、一夜放置した。酢酸エチル（２００ｍｌ）、２．５％アンモニア水（７５ｍｌ）にて抽出洗浄した液を、水洗し（１５０ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧濃縮後、残渣をフマル酸（０．８４ｇ，０．００７３ｍｏｌ）とともにメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、撹拌下イソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下し、室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌した。析出した結晶を減圧濾取し、白色結晶の標記化合物（７．９ｇ，６９％）を得た。
【００９７】
融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例７】
【００９８】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の粗精製
実施例６で得られた化合物（１０．０ｇ，０，０１２３ｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液にイソプロパノール（７５ｍｌ）を徐々に滴下した。この反応混合液を室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌して晶析し、減圧濾取した。白色結晶の標記化合物の粗精製物（９．２５ｇ，９２．５％）を得た。
【００９９】
融点：１９４−１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例８】
【０１００】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の精製
室温下、実施例７で得られた粗精製物（１０ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、水（１．５ｍｌ）を滴下後、室温で１時間、０℃で１時間、−１０℃で４時間それぞれ撹拌後減圧濾取し、白色結晶の標記化合物の精製物結晶（９．０４ｇ，９０．４％）を得た。
【０１０１】
融点：１９９〜２００℃（１．５％水−酢酸エチル）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例９】
【０１０２】
フマレート体（式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩）の合成
トルエン（５５ｍｌ）に実施例３で得られた化合物（９．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）と固型炭酸水素ナトリウム（１６．４ｇ，０．１９５ｍｏｌ）を添加した。撹拌下、７０℃前後にてベンジルオキシカルボニルクロリド（３１．１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）を滴下後そのままの温度で４時間加熱し、次いで一夜室温放置した。
【０１０３】
この反応混合液にピリジン（６．９４ｇ，０．０８６ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。さらに、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６６．５ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後、酢酸エチル（６６．５ｍｌ）を添加した。得られた混合液を撹拌し、有機層を分液した。この有機層を水洗し、さらに飽和食塩水（６６．５ｍｌ）で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
【０１０４】
全体を減圧濃縮し、その残渣をメタノール（１２８ｍｌ）に溶解した。これに１０％パラジウム−炭素（１．２８ｇ）を添加し、水素雰囲気加圧下（３から４気圧）１時間室温で撹拌した。パラジウム−炭素を濾去後メタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄し、分液した。得られた有機層を水洗し（５０ｍｌｘ２）、さらに飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウム濾過後、酢酸エチルを減圧濃縮し、オイル状の脱ベンジルオキシカルボニル体（式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（Ｒ2：メチル））を得た。
【０１０５】
これを精製する事なくヨウ化イソプロピル（２０．０ｇ，０．１１８ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．２ｇ，０．１３１ｍｏｌ）とともに、ジメチルイミダゾリジノンに溶解し、７０−７５℃にて７−８時間加熱後、一夜放置した。次いで、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）、２．５％アンモニア水（５０ｍｌ）にて抽出洗浄後、水洗し（５０ｍｌｘ２）、飽和食塩水で（５０ｍｌ）洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。酢酸エチルを減圧濃縮後、フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とともにメタノール（２５．０ｍｌ）に溶解し、撹拌下イソプロパノール（７５．０ｍｌ）を徐々に滴下し晶析した。室温で１時間、０℃で１時間、−１５℃で１時間それぞれ撹拌し、減圧濾取した。乾燥後白色結晶の標記化合物（６．５ｇ，６０．０％）を得た。
【０１０６】
融点：１９４〜１９７℃（メタノール−イソプロパノール），
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＤＭＳＯ−ｄ6）：０．９４（３Ｈ，ｔ，１３−ＣＨ2ＣＨ3），１．７３（３Ｈ，ｓ，８−ＣＨ3），３．０５（３Ｈ，ｓ，１２−ＯＣＨ3），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，４”−Ｈ），３．３５（３Ｈ，ｓ，８”−ＯＣＨ3），４．４３（１Ｈ，ｄ，１’−Ｈ），４．９６（１Ｈ，ｄ，１”−Ｈ），５．６０−５．６３（１Ｈ，ｄｄ，１３−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｓ，１／２（＝ＣＨ−ＣＯＯＨ）2）．
【実施例１０】
【０１０７】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の安定性試験
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形の違いによる安定性の差について試験を行った。結晶としては式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩をメタノール−イソプロパノールから再結晶して得られた結晶（Ａ形結晶）と酢酸エチルまたは酢酸エチルと水の混合溶媒から再結晶して得られた結晶（Ｃ形結晶、Ｄ形結晶）を用いた。
【０１０８】
各結晶を精秤し、８０℃空気恒温槽内で苛酷試験を行った。サンプルを経時的に取り出し、全量を約１ｍｇ／ｍｌの濃度となるように５０％アセトニトリルで溶解し、この溶液２ｍｌに、内部標準溶液２ｍｌ（パラ安息香酸シクロヘキシル１００μｇを５０％アセトニトリル２ｍｌに溶解したもの）を加えた後、総量を１０ｍｌとして以下の条件のＨＰＬＣに１００μｌ注入し、用いた試料と内部標準のピーク面積比より残存率を求めた。
ＨＰＬＣ測定条件
使用機器：Ｍ６００マルチソルベント送液システム（Ｗａｔｅｒｓ社製）、４９０型多機能検出機（Ｗａｔｅｒｓ社製）、Ｍ７１２全自動サンプルプロセッサ（Ｗａｔｅｒｓ社製）、７４０型データモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）、温度コントロールモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）、カラムヒーターモジュール（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＹＭＣ Ａ−２１２，Ｃ8（（株）ワイエムシイ社製）
溶出液：５０％アセトニトリル＋ＰＩＣ Ｂ−５試薬低波長用（Ｗａｔｅｒｓ社製）
流量：１ｍｌ／分
検出波長：２０５ｎｍ
カラム温度：４０℃
内部標準：パラ安息香酸シクロヘキシル
結果を図７に示す。Ａ形結晶はこの条件下で７０日で残存率が６０％程度に低下するのに対し、Ｃ形結晶およびＤ形結晶は７０日後で８０％程度残存していた。
【実施例１１】
【０１０９】
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の加湿条件下での安定性試験
式（ＶＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩結晶の結晶形の違いによる加湿条件下での安定性の差について試験を行った。飽和塩化ナトリウム水溶液で相対湿度７５％に調整した８０℃のデシケータ中で苛酷試験を行うこと以外は実施例１０と同様の方法により試験を行った。
【０１１０】
結果を図８に示す。グラフより明らかなようにＡ形結晶、Ｄ形結晶の加湿安定性はＣ形結晶に比べ、非常に高いことが明らかになった。
以上の結果より、Ｄ形結晶は、他の結晶形の結晶に比べ安定性においてすぐれているということができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】Ａ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図２】Ｃ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図３】Ｄ形結晶の粉末Ｘ線スペクトルを示す。
【図４】Ａ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図５】Ｃ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図６】Ｄ形結晶の熱分析におけるＤＳＣ曲線を示す。
【図７】各結晶の加熱安定性試験における残存率を示す図である。
【図８】各結晶の加湿安定性試験における残存率を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩であって、一般式（ＩＩ）の化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、かつ酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を製造する方法において、当該化合物のＣ形結晶から酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて該Ｄ形結晶を得ることを特徴とする方法。
【請求項３】
Ａ形結晶から酢酸エチルを用いて該Ｃ形結晶を得ることを特徴とする、請求項２１１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基である、請求項２１１または３１２記載の方法。
【請求項５】
エリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【化３】
から、一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基を−４０℃〜５℃の温度でホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【化６】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【化７】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
さらにフマル酸塩とする工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことを特徴とする請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であることを特徴とする請求項５から７の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｖ）
【化９】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させ、一般式（ＶＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する方法。
【請求項１】
一般式（ＩＩ）
【化１】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩であって、一般式（ＩＩ）の化合物とフマル酸とのモル比が１：１であり、かつ酢酸エチルで再結晶することにより得ることができる、一般式（ＩＩ）で表される化合物のフマル酸塩のＣ形結晶。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物のフマル酸塩のＤ形結晶を製造する方法において、当該化合物のＣ形結晶から酢酸エチルと水の混合溶媒を用いて該Ｄ形結晶を得ることを特徴とする方法。
【請求項３】
Ａ形結晶から酢酸エチルを用いて該Ｃ形結晶を得ることを特徴とする、請求項２１１記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基である、請求項２１１または３１２記載の方法。
【請求項５】
エリスロマイシンＡ（式（Ｉ））
【化３】
から、一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を製造する方法において、エリスロマイシンＡの２’位の水酸基をアセチル化、４”位の水酸基を−４０℃〜５℃の温度でホルミル化した後ヘミケタール化反応を行い、式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物を得、この化合物の１１位の水酸基を酸化し、式（ＩＶ）
【化６】
で表される化合物を得、この化合物の１２位の水酸基をアルキル化し、さらに２’位のアセチル基および４”位のホルミル基を除去し、一般式（Ｖ）
【化７】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を得、この化合物に塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させた後、導入されたベンジルオキシカルボニル基を除去し、次いで３’位の窒素原子をアルキル化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物を製造する方法。
【請求項６】
さらにフマル酸塩とする工程を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項７】
１２位の水酸基のアルキル化反応、および２’位のアセチル基と４”位のホルミル基の除去反応をワンポットで行うことを特徴とする請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1がイソプロピル基であり、Ｒ2がメチル基であることを特徴とする請求項５から７の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｖ）
【化９】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示す）で表される化合物に、塩基性条件下、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させ、一般式（ＶＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示す）で表される化合物を製造する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００７−２０４４９０（Ｐ２００７−２０４４９０Ａ）
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１１３４１０（Ｐ２００７−１１３４１０）
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【分割の表示】特願２００１−２６３０２２（Ｐ２００１−２６３０２２）の分割
【原出願日】平成８年８月５日（１９９６．８．５）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月１６日（２００７．８．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２３日（２００７．４．２３）
【分割の表示】特願２００１−２６３０２２（Ｐ２００１−２６３０２２）の分割
【原出願日】平成８年８月５日（１９９６．８．５）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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