カチオン性のサブユニット間結合を有するオリゴヌクレオチドアナログ
無電荷およびカチオン性の両方のサブユニット間結合を含むモルホリノオリゴマーが提供される。このオリゴマーは、塩基対形成部分の所定の配列を含むオリゴヌクレオチドアナログである。オリゴマーにおけるカチオン性サブユニット間結合の存在（代表的に、総結合の約１０〜５０％のレベルである）は、種々のアンチセンスの用途において、対応する無電荷のオリゴマーと比べて、向上したアンチセンス活性を提供する。また、ペプチド輸送体部分に結合されたこのようなオリゴマーも提供され、この場合、この輸送体は、好ましくは、天然アミノ酸サブユニットと交互になったアルギニンサブユニットまたはアルギニン二量体から構成される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的核酸に対し配列特異的な様式で結合し得るようにモルホリノサブユニットの配列を含むオリゴマーであって、該モルホリノサブユニットの各々は、塩基対形成部分を支持しており、
ここで、該サブユニットは、以下の構造：
【化１１】
を持つ、リン含有サブユニット間結合によって接合され、
該式において、
ＷはＳまたはＯであり、
Ｘは、ＮＲ１Ｒ２またはＯＲ６であり、
Ｙは、ＯまたはＮＲ７であり、
そして、該結合の各々は、以下：
（ａ）無電荷結合（ａ）であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素および低級アルキルから選択される、無電荷結合（ａ）；
（ｂ１）カチオン性結合（ｂ１）であって、ここで、ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、そして、ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１Ｒ２が−ＣＨＲＣＨＲＮ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＨＲＣＨＲ−となるように必要に応じて置換されたピペラジノ基を表し、ここで、
各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３または電子対であり、そして
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｚ−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および［Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ］ｍＨから選択され、ここで、Ｚは、カルボニル（Ｃ（Ｏ））または直接結合であり、Ｌは、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１８原子までの任意のリンカーであり、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸またはその一炭素もしくは二炭素のホモログの側鎖であり、そして、ｍは１〜６である、
カチオン性結合（ｂ１）；
（ｂ２）カチオン性結合（ｂ２）であって、ここで、ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、そして、Ｒ２はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級（アルコキシ）アルキルである、カチオン性結合（ｂ２）；ならびに
（ｂ３）カチオン性結合（ｂ３）であって、ここで、ＹはＮＲ７であり、かつＸはＯＲ６であり、そして、Ｒ７はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ６はＨまたは低級アルキルである、カチオン性結合（ｂ３）；
から選択され、そして、
該サブユニット間結合のうち少なくとも１つは、カチオン性結合（ｂ１）、（ｂ２）および（ｂ３）から選択される、
オリゴマー。
【請求項２】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記モルホリノサブユニットが以下の構造：
【化１２】
を有し、該式において、Ｐｉは、塩基対形成部分であり、そして、前記サブユニット間結合が、（ｉ）の窒素原子を隣接するサブユニットの５’炭素に連結する、オリゴマー。
【請求項３】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全て同じタイプのものである、オリゴマー。
【請求項４】
請求項３に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項５】
請求項３に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ２）のものである、オリゴマー。
【請求項６】
請求項４に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ３）のものである、オリゴマー。
【請求項７】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記結合の５％〜５０％がカチオン性結合である、オリゴマー。
【請求項８】
請求項７に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記結合の１０％〜３５％がカチオン性結合である、オリゴマー。
【請求項９】
請求項１に記載のオリゴマーであて、タイプ（ａ）の結合におけるＲ１およびＲ２の各々がメチルである、オリゴマー。
【請求項１０】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーは、少なくとも２個の連続するタイプ（ａ）の結合を含む、オリゴマー。
【請求項１１】
約１０個〜４０個のサブユニットの長さを持つ、請求項１に記載のオリゴマー。
【請求項１２】
約１５個〜２５個のサブユニットの長さを持つ、請求項１に記載のオリゴマー。
【請求項１３】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４がＨ、ＣＨ３または電子対であり、かつ、Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４が電子対であり、かつ、Ｒ３が、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１５】
請求項１４に記載のオリゴマーであって、Ｒ３がＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、かつＬが炭化水素である、オリゴマー。
【請求項１６】
請求項１５に記載のオリゴマーであって、Ｌが構造−（ＣＨ２）ｎ−を有し、ここで、ｎが１〜１２である、オリゴマー。
【請求項１７】
ｎが１〜６である、請求項１６に記載のオリゴマー。
【請求項１８】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４の各々が独立してＨまたはＣＨ３である場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１９】
請求項１８に記載のオリゴマーであって、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである、オリゴマー。
【請求項２０】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、Ｌがアルキルおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１２原子までのリンカーである場合のタイプ（ｂ２）のものである、オリゴマー。
【請求項２１】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーは、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）の結合を含まない、オリゴマー。
【請求項２２】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーの末端に結合されたペプチド輸送部分をさらに含み、該ペプチド輸送部分は、６個〜１６個のアミノ酸を含み、かつ（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）からなる群より選択される部分配列からなり、
ここで
（ａ）Ｘ’サブユニットの各々は、独立して、アルギニンまたはアルギニンアナログを表し、該アナログは、構造Ｒ１Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）Ｒ２の側鎖を含むカチオン性α−アミノ酸であり、ここで、Ｒ１はＨまたはＲであり；Ｒ２はＲ、ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ２であり、ここでＲは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、そして、さらに、酸素または窒素を含み得；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環を形成し得；そして、該側鎖は、Ｒ１またはＲ２を介して該アミノ酸に連結される；
（ｂ）Ｙ’サブユニットの各々は、独立して、中性の直鎖状アミノ酸−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ）ｎ−ＮＨ−を表し、ここで、ｎは１〜７であり、かつ、各Ｒは、独立して、Ｈまたはメチルである；そして
（ｃ）Ｚ’サブユニットの各々は、独立して、中性のアラルキル側鎖を持つα−アミノ酸を表す、
オリゴマー。
【請求項２３】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）から選択される単一の部分配列の少なくとも２回の繰り返しからなる配列を含む、オリゴマー。
【請求項２４】
請求項２３に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）から選択される単一の部分配列の少なくとも３回の繰り返しからなる配列を含む、オリゴマー。
【請求項２５】
請求項２３に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）ｐ、（Ｘ’Ｙ’）ｍおよび（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）ｐのうち１つによって表される配列を含み、ここで、ｐは２〜５でありかつｍは２〜８である、オリゴマー。
【請求項２６】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｘ’の各々について、前記側鎖部分がグアニジルである、オリゴマー。
【請求項２７】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｙ’の各々が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ここで、ｎは１〜７である、オリゴマー。
【請求項２８】
請求項２７に記載のオリゴマーであって、Ｙ’が、β−アラニンサブユニットおよび６−アミノヘキサン酸サブユニットから選択されるように、ｎが２および５から選択される、オリゴマー。
【請求項２９】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｚ’の各々がフェニルアラニンである、オリゴマー。
【請求項３０】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、前記結合されたペプチドは、リンカーＡｈｘ−Ｂを介して該オリゴマーの末端に連結され、ここで、Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸サブユニットであり、かつ、Ｂはβ−アラニンサブユニットである、オリゴマー。
【請求項３１】
モルホリノサブユニットの配列を有するオリゴマー性核酸アナログのアンチセンス活性を増強する方法であって、該モルホリノサブユニットの各々は、塩基対形成部分を支持し、そして、サブユニット間結合によって連結されており、該方法は、
少なくとも１個のサブユニット間結合をカチオン性のペンダント基を含むように修飾する工程であって、該カチオン性のペンダント基は、生理学的ｐＨにおいて正電荷を有し得る窒素原子を含む、工程
を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記サブユニット間結合が、リン含有サブユニット間結合であり、そして、前記修飾する工程が、以下の構造：
【化１３】
を持つ少なくとも１個のサブユニット間結合を提供する工程を包含し、ここで、
（ａ）ＷはＳまたはＯであり、そして
（ｂ１）ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、そして、ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１Ｒ２が−ＣＨＲＣＨＲＮ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＨＲＣＨＲ−となるように必要に応じて置換されたピペラジノ基を表し、ここで：各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３または電子対であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｚ−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および［Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ］ｍＨから選択され、ここで、Ｚは、カルボニル（Ｃ（Ｏ））または直接結合であり、Ｌは、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１８原子までの任意のリンカーであり、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸またはその一炭素もしくは二炭素のホモログの側鎖であり、そして、ｍは１〜６であるか；あるいは
（ｂ２）ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ２は、ＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級（アルコキシ）アルキルであるか；あるいは
（ｂ３）ＹはＮＲ７であり、かつＸはＯＲ６であり、そして、Ｒ７はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ６はＨまたは低級アルキルである、
方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記モルホリノサブユニットが、以下の構造：
【化１４】
を有し、ここで、Ｐｉは、塩基対形成部分であり、そして、前記サブユニット間結合が、（ｉ）の窒素原子を隣接するサブユニットの５’炭素に連結する、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全て同じタイプのものである、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、前記サブユニット間結合の５％〜５０％がこのように修飾される、方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ２）のものである、方法。
【請求項３８】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ３）のものである、方法。
【請求項３９】
請求項３６に記載の方法であって、前記修飾結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４が電子対であり、かつ、Ｒ３がＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合のタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項４０】
請求項３６に記載の方法であって、前記修飾結合が、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項４１】
請求項３７に記載の方法であって、前記カチオン性結合が、Ｌがアルキルおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１２原子までのリンカーである場合のタイプ（ｂ２）のものである、方法。
【請求項４２】
請求項３１に記載の方法であって、前記オリゴマーが、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）の結合を含まない、方法。
【請求項１】
標的核酸に対し配列特異的な様式で結合し得るようにモルホリノサブユニットの配列を含むオリゴマーであって、該モルホリノサブユニットの各々は、塩基対形成部分を支持しており、
ここで、該サブユニットは、以下の構造：
【化１１】
を持つ、リン含有サブユニット間結合によって接合され、
該式において、
ＷはＳまたはＯであり、
Ｘは、ＮＲ１Ｒ２またはＯＲ６であり、
Ｙは、ＯまたはＮＲ７であり、
そして、該結合の各々は、以下：
（ａ）無電荷結合（ａ）であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の各々は、独立して、水素および低級アルキルから選択される、無電荷結合（ａ）；
（ｂ１）カチオン性結合（ｂ１）であって、ここで、ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、そして、ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１Ｒ２が−ＣＨＲＣＨＲＮ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＨＲＣＨＲ−となるように必要に応じて置換されたピペラジノ基を表し、ここで、
各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３または電子対であり、そして
Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｚ−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および［Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ］ｍＨから選択され、ここで、Ｚは、カルボニル（Ｃ（Ｏ））または直接結合であり、Ｌは、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１８原子までの任意のリンカーであり、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸またはその一炭素もしくは二炭素のホモログの側鎖であり、そして、ｍは１〜６である、
カチオン性結合（ｂ１）；
（ｂ２）カチオン性結合（ｂ２）であって、ここで、ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、そして、Ｒ２はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級（アルコキシ）アルキルである、カチオン性結合（ｂ２）；ならびに
（ｂ３）カチオン性結合（ｂ３）であって、ここで、ＹはＮＲ７であり、かつＸはＯＲ６であり、そして、Ｒ７はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ６はＨまたは低級アルキルである、カチオン性結合（ｂ３）；
から選択され、そして、
該サブユニット間結合のうち少なくとも１つは、カチオン性結合（ｂ１）、（ｂ２）および（ｂ３）から選択される、
オリゴマー。
【請求項２】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記モルホリノサブユニットが以下の構造：
【化１２】
を有し、該式において、Ｐｉは、塩基対形成部分であり、そして、前記サブユニット間結合が、（ｉ）の窒素原子を隣接するサブユニットの５’炭素に連結する、オリゴマー。
【請求項３】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全て同じタイプのものである、オリゴマー。
【請求項４】
請求項３に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項５】
請求項３に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ２）のものである、オリゴマー。
【請求項６】
請求項４に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全てタイプ（ｂ３）のものである、オリゴマー。
【請求項７】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記結合の５％〜５０％がカチオン性結合である、オリゴマー。
【請求項８】
請求項７に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーにおける前記結合の１０％〜３５％がカチオン性結合である、オリゴマー。
【請求項９】
請求項１に記載のオリゴマーであて、タイプ（ａ）の結合におけるＲ１およびＲ２の各々がメチルである、オリゴマー。
【請求項１０】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーは、少なくとも２個の連続するタイプ（ａ）の結合を含む、オリゴマー。
【請求項１１】
約１０個〜４０個のサブユニットの長さを持つ、請求項１に記載のオリゴマー。
【請求項１２】
約１５個〜２５個のサブユニットの長さを持つ、請求項１に記載のオリゴマー。
【請求項１３】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４がＨ、ＣＨ３または電子対であり、かつ、Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４が電子対であり、かつ、Ｒ３が、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２およびＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１５】
請求項１４に記載のオリゴマーであって、Ｒ３がＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２であり、かつＬが炭化水素である、オリゴマー。
【請求項１６】
請求項１５に記載のオリゴマーであって、Ｌが構造−（ＣＨ２）ｎ−を有し、ここで、ｎが１〜１２である、オリゴマー。
【請求項１７】
ｎが１〜６である、請求項１６に記載のオリゴマー。
【請求項１８】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、各ＲがＨであり、かつ、Ｒ３およびＲ４の各々が独立してＨまたはＣＨ３である場合のタイプ（ｂ１）のものである、オリゴマー。
【請求項１９】
請求項１８に記載のオリゴマーであって、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである、オリゴマー。
【請求項２０】
請求項１に記載のオリゴマーであって、前記カチオン性結合が、Ｌがアルキルおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１２原子までのリンカーである場合のタイプ（ｂ２）のものである、オリゴマー。
【請求項２１】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーは、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）の結合を含まない、オリゴマー。
【請求項２２】
請求項１に記載のオリゴマーであって、該オリゴマーの末端に結合されたペプチド輸送部分をさらに含み、該ペプチド輸送部分は、６個〜１６個のアミノ酸を含み、かつ（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）からなる群より選択される部分配列からなり、
ここで
（ａ）Ｘ’サブユニットの各々は、独立して、アルギニンまたはアルギニンアナログを表し、該アナログは、構造Ｒ１Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）Ｒ２の側鎖を含むカチオン性α−アミノ酸であり、ここで、Ｒ１はＨまたはＲであり；Ｒ２はＲ、ＮＨ２、ＮＨＲまたはＮＲ２であり、ここでＲは低級アルキルまたは低級アルケニルであり、そして、さらに、酸素または窒素を含み得；Ｒ１およびＲ２は、一緒になって環を形成し得；そして、該側鎖は、Ｒ１またはＲ２を介して該アミノ酸に連結される；
（ｂ）Ｙ’サブユニットの各々は、独立して、中性の直鎖状アミノ酸−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨＲ）ｎ−ＮＨ−を表し、ここで、ｎは１〜７であり、かつ、各Ｒは、独立して、Ｈまたはメチルである；そして
（ｃ）Ｚ’サブユニットの各々は、独立して、中性のアラルキル側鎖を持つα−アミノ酸を表す、
オリゴマー。
【請求項２３】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）から選択される単一の部分配列の少なくとも２回の繰り返しからなる配列を含む、オリゴマー。
【請求項２４】
請求項２３に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）、（Ｘ’Ｙ’）、（Ｘ’Ｚ’）および（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）から選択される単一の部分配列の少なくとも３回の繰り返しからなる配列を含む、オリゴマー。
【請求項２５】
請求項２３に記載のオリゴマーであって、前記ペプチドが、（Ｘ’Ｙ’Ｘ’）ｐ、（Ｘ’Ｙ’）ｍおよび（Ｘ’Ｚ’Ｚ’）ｐのうち１つによって表される配列を含み、ここで、ｐは２〜５でありかつｍは２〜８である、オリゴマー。
【請求項２６】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｘ’の各々について、前記側鎖部分がグアニジルである、オリゴマー。
【請求項２７】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｙ’の各々が、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−であり、ここで、ｎは１〜７である、オリゴマー。
【請求項２８】
請求項２７に記載のオリゴマーであって、Ｙ’が、β−アラニンサブユニットおよび６−アミノヘキサン酸サブユニットから選択されるように、ｎが２および５から選択される、オリゴマー。
【請求項２９】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、Ｚ’の各々がフェニルアラニンである、オリゴマー。
【請求項３０】
請求項２２に記載のオリゴマーであって、前記結合されたペプチドは、リンカーＡｈｘ−Ｂを介して該オリゴマーの末端に連結され、ここで、Ａｈｘは６−アミノヘキサン酸サブユニットであり、かつ、Ｂはβ−アラニンサブユニットである、オリゴマー。
【請求項３１】
モルホリノサブユニットの配列を有するオリゴマー性核酸アナログのアンチセンス活性を増強する方法であって、該モルホリノサブユニットの各々は、塩基対形成部分を支持し、そして、サブユニット間結合によって連結されており、該方法は、
少なくとも１個のサブユニット間結合をカチオン性のペンダント基を含むように修飾する工程であって、該カチオン性のペンダント基は、生理学的ｐＨにおいて正電荷を有し得る窒素原子を含む、工程
を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、前記サブユニット間結合が、リン含有サブユニット間結合であり、そして、前記修飾する工程が、以下の構造：
【化１３】
を持つ少なくとも１個のサブユニット間結合を提供する工程を包含し、ここで、
（ａ）ＷはＳまたはＯであり、そして
（ｂ１）ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、そして、ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１Ｒ２が−ＣＨＲＣＨＲＮ（Ｒ３）（Ｒ４）ＣＨＲＣＨＲ−となるように必要に応じて置換されたピペラジノ基を表し、ここで：各Ｒは、独立してＨまたはＣＨ３であり；Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３または電子対であり；そして、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、Ｚ−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および［Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ’ＮＨ］ｍＨから選択され、ここで、Ｚは、カルボニル（Ｃ（Ｏ））または直接結合であり、Ｌは、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１８原子までの任意のリンカーであり、Ｒ’は、天然に存在するアミノ酸またはその一炭素もしくは二炭素のホモログの側鎖であり、そして、ｍは１〜６であるか；あるいは
（ｂ２）ＸはＮＲ１Ｒ２であり、かつＹはＯであり、Ｒ１はＨまたはＣＨ３であり、そしてＲ２は、ＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ５は、Ｈ、低級アルキルまたは低級（アルコキシ）アルキルであるか；あるいは
（ｂ３）ＹはＮＲ７であり、かつＸはＯＲ６であり、そして、Ｒ７はＬＮＲ３Ｒ４Ｒ５であり、ここで、Ｌ、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりであり、そして、Ｒ６はＨまたは低級アルキルである、
方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記モルホリノサブユニットが、以下の構造：
【化１４】
を有し、ここで、Ｐｉは、塩基対形成部分であり、そして、前記サブユニット間結合が、（ｉ）の窒素原子を隣接するサブユニットの５’炭素に連結する、方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、前記オリゴマーにおける前記カチオン性結合は全て同じタイプのものである、方法。
【請求項３５】
請求項３１に記載の方法であって、前記サブユニット間結合の５％〜５０％がこのように修飾される、方法。
【請求項３６】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項３７】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ２）のものである、方法。
【請求項３８】
請求項３４に記載の方法であって、前記修飾結合はタイプ（ｂ３）のものである、方法。
【請求項３９】
請求項３６に記載の方法であって、前記修飾結合が、各ＲがＨであり、Ｒ４が電子対であり、かつ、Ｒ３がＣ（Ｏ）−Ｌ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である場合のタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項４０】
請求項３６に記載の方法であって、前記修飾結合が、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）のものである、方法。
【請求項４１】
請求項３７に記載の方法であって、前記カチオン性結合が、Ｌがアルキルおよびアルキルアミノから選択される結合を有する長さ１２原子までのリンカーである場合のタイプ（ｂ２）のものである、方法。
【請求項４２】
請求項３１に記載の方法であって、前記オリゴマーが、Ｒ、Ｒ３およびＲ４の各々がＨである場合のタイプ（ｂ１）の結合を含まない、方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図２Ｇ】
【図２Ｈ】
【図２Ｉ】
【図２Ｊ】
【図２Ｋ】
【図２Ｌ】
【図２Ｍ】
【図２Ｎ】
【図２Ｏ】
【図２Ｐ】
【図２Ｑ】
【図２Ｒ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図２Ｅ】
【図２Ｆ】
【図２Ｇ】
【図２Ｈ】
【図２Ｉ】
【図２Ｊ】
【図２Ｋ】
【図２Ｌ】
【図２Ｍ】
【図２Ｎ】
【図２Ｏ】
【図２Ｐ】
【図２Ｑ】
【図２Ｒ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５０５７４１（Ｐ２０１０−５０５７４１Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９８８０（Ｐ２００９−５０９８８０）
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１４３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６１２７
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０１２３７０３９）エイブイアイ バイオファーマ， インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１４３５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３６１２７
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０１２３７０３９）エイブイアイ バイオファーマ， インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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