カルシトニンの経口投与
【課題】 ヒトにおいて食物消費に先行して経口デリバリー剤と組み合わせてカルシトニンを含む医薬組成物を経口投与する特定の方法、および上記投与方法を用いるカルシトニンの作用に応答する疾患の処置方法、および経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量が特定割合である経口カルシトニン医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 ヒトにおいて食物消費に先行して経口デリバリー剤と組み合わせてカルシトニンを含む医薬組成物を経口投与する特定の方法、および上記投与方法を用いるカルシトニンの作用に応答する疾患の処置方法、および経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量が特定割合である経口カルシトニン医薬組成物を見いだした。
【解決手段】 ヒトにおいて食物消費に先行して経口デリバリー剤と組み合わせてカルシトニンを含む医薬組成物を経口投与する特定の方法、および上記投与方法を用いるカルシトニンの作用に応答する疾患の処置方法、および経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量が特定割合である経口カルシトニン医薬組成物を見いだした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カルシトニンの有効な経口医薬組成物、その投与およびヒトにおけるカルシトニンの作用に応答する疾患のそれによる処置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国特許第５７７３６４７号および同第５８６６５３６号、ならびに国際出願公開第００／５９８６３号は、経口デリバリー剤として修飾アミノ酸を用いたカルシトニンの経口デリバリーについての医薬組成物を開示している。上記文献については、出典明示により援用する。開示された経口デリバリー剤には、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、これらの二ナトリウム塩および水和物または溶媒和物がある。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本発明は、特別の、すなわちヒトにおける食物消費に先行する、カルシトニンを１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせて含む医薬組成物の経口投与方法、および上記投与方法を用いたカルシトニンの作用に応答する疾患の処置方法、および特定の経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比を有し、経口デリバリー剤の量が減らされている経口固体医薬組成物に関するものである。
【０００４】
発明の詳細な記載
特に、本発明は、カルシトニンの作用に応答する疾患の処置であって、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む医薬組成物のヒト宿主への経口投与を含み、上記経口投与が、カルシトニンの経口生物学的利用能を高めるために、食物の不存在下、有利には食物消費に短時間先行して、たとえば食事に短時間先行して行われる処置に関するものである。
【０００５】
カルシトニンの作用に応答する疾患は、たとえばパジェット病、高カルシウム血症およびオステオポローシスである。
【０００６】
本明細書で使用されている「約」の語は、挙げられた実際の数値、および挙げられた数または値の前後１０％以内を包含する範囲の両方を意味する。
【０００７】
本明細書で使用されている「カルシトニン」の語は、たとえばパジェット病、高カルシウム血症およびオステオポローシスの処置に使用される一種の薬理学的物質をいい、天然、合成または組換えヒト、サケ、ブタまたはウナギカルシトニンを包含する。
【０００８】
好ましいのは、サケカルシトニン（ｓＣＴ）である。カルシトニンは、市販されているかまたは公知方法により合成され得る。ｓＣＴの典型的なヒト用量は、注射により投与する場合、１００ＩＵ（０.０１８ｍｇ）である。
【０００９】
適切な経口ヒト用量は、たとえば対象の年齢、経口処方物および処置すべき状態の性質および重症度により変化する。ｓＣＴの経口ヒト用量は、経口デリバリー剤と組み合わせて投与される場合、典型的には約０.０５〜５ｍｇ、好ましくは約０.１〜２.５ｍｇの範囲である。
【００１０】
経口用量はまた、デリバリー剤および関与した実際の処方物により変化する。
【００１１】
適切な経口デリバリー剤は、米国特許第５７７３６４７号および同第５８６６５３６号、ならびに国際出願公開第００／５９８６３号に記載されているものであり、これらの内容について、出典明示により援用する。その具体例は、５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤおよびＳＮＡＣ、ならびにその二ナトリウム塩および水和物および溶媒和物、たとえばエタノール溶媒和物である。二ナトリウム塩、一水和物およびエタノール溶媒和物は、それらの製法も含め、国際出願公開第００／５９８６３号に記載されている。
【００１２】
経口デリバリー剤として好ましいのは、５−ＣＮＡＣ、特にその二ナトリウム塩または水和物または溶媒和物、たとえばエタノール溶媒和物である。
【００１３】
典型的には、５−ＣＮＡＣのたとえば二ナトリウム塩の水和物またはエタノール溶媒和物は、経口デリバリー剤１分子につき約１分子の水またはエタノールを含み、すなわち一水和物または一エタノール溶媒和物である。
【００１４】
特に好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、有利にはその一水和物形態である。
【００１５】
本明細書で使用されている「５−ＣＮＡＣ」は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を示す。特記しない場合、５−ＣＮＡＣに関して使用されている「二ナトリウム塩」の語は、あらゆる形態の二ナトリウム塩を包含する。
【００１６】
５−ＣＮＡＣは、米国特許第５７７３６４７号に記載されており、それについては出典明示により援用するものとし、そこに記載された方法により製造され得る。そのナトリウム塩類およびアルコール溶媒和物および水和物は、それらの製造方法と一緒に、国際公開第００／５９８６３号に記載されており、これについても出典明示により援用する。国際公開第００／５９８６３号の実施例２および７は、それぞれ５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物および５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一エタノール溶媒和物に関するものである。
【００１７】
驚くべきことに、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含むカルシトニン処方物、好ましくは固体カルシトニン処方物を食事に短時間先行して経口投与すると、食事と共に投与した場合と比べ、カルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が大きく増加することが見出された。
【００１８】
食事に先行して投与する場合の短時間とは、２時間以下、有利には約５分〜１時間、好ましくは５〜３０分、最も好ましくは約５〜１５分、および約２〜５分程度の僅かな期間または食事直前である。
【００１９】
食事は、特に標準的食事、すなわち朝食、昼食または夕食を示す。
【００２０】
カルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用の増加は、食事に先行する様々な時点および食事時における薬剤投与後に達したカルシトニンの血漿濃度を測定することにより決定される。典型的には、血漿濃度を、薬剤投与後に予め定められた期間をおいて測定することにより、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下領域（ＡＵＣ）により決定される総吸収量を測定する。
【００２１】
本発明の実例として、経口吸収の約５倍増加（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、１ｍｇのｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩（２００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する量で）を含む錠剤処方物を食事時ではなく、食事に先行すること５〜６０分の範囲で投与する場合に、上記処方物をヒト対象に投与することにより達成される。
【００２２】
したがって、本発明の特定局面は、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む処方物からのヒトにおけるカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を高め、最大にする方法であって、食物消費に短期間先行して、食事の約５分〜２時間前の範囲、そして好ましくは上記で示した要領で上記処方物を、それを必要としているヒト宿主に投与することによる方法である。
【００２３】
生物学的利用能の増加について考慮すると、本発明の別の局面は、必要とするヒト宿主に経口投与されるカルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む処方物におけるカルシトニンの量の低減化方法であって、食物消費に短期間先行して、好ましくは食事の約５分〜２時間前および好ましくはさらに本明細書で示した要領で上記処方物を投与することを含む方法を包含する。
【００２４】
処方物におけるカルシトニンの量に対する経口デリバリー剤の量は、デリバリー剤の性質により異なり、一般的には約１０〜約１０００：１の範囲、好ましくは約１０〜約５００：１、最も好ましくは約１０〜約２５０：１の範囲である。たとえば、ｓＣＴの量に対する５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩の量（５−ＣＮＡＣ遊離酸の相当量として表される）の重量比は、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩を経口デリバリー剤として使用する場合、約１０〜約２５０：１、好ましくは約２５〜約１００：１の範囲である。
【００２５】
本発明の特定局面は、
ａ）５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤまたはＳＮＡＣの二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である
経口医薬組成物に関するものである。
【００２６】
好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのｓＣＴを含み、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の上記重量比が約１０〜約２００：１である、経口固体医薬組成物である。
【００２７】
さらに好ましいのは、上記重量比が約２５〜約１００：１である経口固体医薬組成物である。
【００２８】
本発明の特定局面は、
ａ）カルシトニンおよびＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤を含む経口医薬組成物、および
ｂ）経口医薬組成物が食物消費に先行して摂取され得るものと規定した内容の書面である使用説明書
を含むキットに関するものである。
【００２９】
好ましいのは、上記内容の書面である使用説明書の次に、約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニンを含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の重量比が、約１０〜約２５０：１の範囲であるキットである。さらに好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのｓＣＴを含み、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の上記重量比が、約１０〜約２００：１の範囲であるキットである。
【００３０】
経口投与に使用される固体医薬組成物は、カプセル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、錠剤、カプセル型錠剤または他の固体経口用量形態であり得、それらは全て当業界でよく知られた方法により製造され得る。
【００３１】
好ましくは、固体医薬組成物はまた、クロスポビドンおよび／またはポビドン、有利にはクロスポビドンを含有する。
【００３２】
クロスポビドンは、いかなるクロスポビドンでもあり得る。クロスポビドンは、１００００００またはそれ以上の分子量を有する、１−エテニル−２−ピロリジノンとも呼ばれる、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成架橋ホモポリマーである。市販されているクロスポビドンには、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰから入手可能）、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）がある。好ましいクロスポビドンは、ポリプラスドンＸＬである。
【００３３】
ポビドンは、一般的に２５００〜３００００００の分子量を有する線状１−ビニル−２−ピロリジノン基から成る合成ポリマーである。市販されているポビドンには、コリドンＫ−３０、コリドンＫ−９０Ｆ（ＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）およびプラスドンＫ−３０およびプラスドンＫ−２９／３２（ＩＳＰから入手可能）がある。
【００３４】
クロスポビドンおよびポビドンは市販されている。別法として、それらは公知方法により合成され得る。
【００３５】
クロスポビドン、ポビドンまたはその組合せは、一般的に医薬組成物全体の総重量に対し０.５〜５０重量％、好ましくは医薬組成物の総重量に対し２〜２５％、さらに好ましくは５〜２０％の量で組成物中に存在する。
【００３６】
本発明の特定局面は、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、カルシトニンおよびクロスポビドンを含み、遊離酸としての５−ＣＮＡＣ対ｓＣＴの重量比が約１０〜約２００：１の範囲である、ヒトへのｓＣＴの経口投与用医薬組成物である。
【００３７】
別法として、固体医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））および／またはコロイド状二酸化珪素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））を含み得る。
【００３８】
また、カルシトニンおよび経口デリバリー剤は、たとえばｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩の共凍結乾燥混合物形態で使用され得る。
【００３９】
さらに組成物は、限定されるわけではないが、ｐＨ調節剤、保存剤、調味料、味覚遮蔽剤、香料、湿潤剤、等張化剤、着色料、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、流動促進剤、圧縮助剤、可溶化剤、賦形剤、希釈剤、たとえば微晶性セルロース、たとえばＦＭＣコーポレーションにより供給されるアビセルＰＨ１０２、またはそれらの組合せを含む、常用量の添加物を含み得る。他の添加物には、リン酸緩衝塩類、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤が含まれ得る。
【００４０】
組成物は、典型的には１日１回、たとえば朝食前に経口投与され、治療有効量のカルシトニンを全身に送達する。
【００４１】
本発明の固体医薬組成物は、慣用的方法により、たとえば一活性成分または複数活性成分、デリバリー剤および他の成分から成る混合物を混ぜ合わせ、そしてカプセルに充填するか、またはカプセルに充填する代わりに、錠剤を得るため圧縮成型することにより製造され得る。さらに、固体分散液を公知方法で形成させた後、さらなる加工処理により錠剤またはカプセル剤が形成され得る。
【００４２】
典型的医薬処方物については、実施例に記載されている。実施例では、５−ＣＮＡＣは、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を示す。その二ナトリウム塩が実施例における一成分であるとき、二ナトリウム塩一水和物の相当量が実際には使用される。実施例で与えられている量は、無水二ナトリウム塩の量である。
【実施例】
【００４３】
実施例１
予め４０メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた０.５２ｇのｓＣＴ、予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた１２０ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および２０ｇのポリプラスドンＸＬ（クロスポビドン、ＮＦ）を、５００ｍＬの広口瓶中で合わせ、４６ＲＰＭの速度で２分間タービュラ（Turbula）ミキサーを用いて混合する。予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた追加の１２５.４ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および３２.５ｇのアビセルＰＨ１０２を広口瓶に加え、８分間４６ＲＰＭの速度で混合する。さらに３２.５ｇのアビセルを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。４.０ｇのステアリン酸マグネシウムを、３５メッシュのスクリーンを用いて、広口瓶中へ篩分けし、４６ＲＰＭの速度で１分間混ぜ合わせる。マネスティＢ３Ｂ錠剤圧縮機を用いて最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は、約４００ｍｇである。
【００４４】
実施例２
５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩１４ｇおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ０.５６ｇの混合物を、４０メッシュスクリーンによる篩にかける。０.３ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物、予め４０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた０.０２８ｇのｓＣＴ、および予め３０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた０.５６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを、１クォートのＶ型ブレンダーシェルで合わせる。混合物を２分間混ぜ合わせる。約１４.３ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物を螺旋（幾何学）的にＶ型ブレンダーシェルへ加え、各添加（約０.８、１.７、３.２および８.６ｇを連続的に加える）後２分間混合する。予め４０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた、１２.４３ｇのアビセルＰＨ１０２および０.４２ｇのステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型ブレンダーシェルに加え、５分間混合する。次いで、最終混合物を４０メッシュスクリーンによる篩にかけ、たとえばマネスティＢ３Ｂ圧縮機を用いて、錠剤に圧縮する。錠剤重量は約４００ｍｇである。
【００４５】
実施例３
予め４０メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた０.１２２４ｇのｓＣＴ、予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた３０ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および４ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを、５００ｍＬのパイレックス（Pyrex、登録商標）広口瓶中で合わせ、４６ＲＰＭの速度で２分間タービュラ（Turbula）ミキサーを用いて混合する。予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた追加の３１.３５ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および１５ｇのアビセルＰＨ１０２を広口瓶に加え、８分間４６ＲＰＭの速度で混合する。２ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬおよび１６.１５ｇのアビセルを合わせ、１８メッシュスクリーンによる篩にかける。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ／アビセル混合物を、広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。１.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、３５メッシュのスクリーンを用いて、広口瓶中へ篩分けし、４６ＲＰＭの速度で２分間混ぜ合わせる。マネスティＢ３Ｂ錠剤圧縮機を用いて最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は、約４００ｍｇである。
【００４６】
実施例４
１８ｋｇの注射用水および０.１６ｋｇの水酸化ナトリウム、ＮＦを容器に加え、溶解するまで混合する。０.８００ｋｇの５−ＣＮＡＣの遊離酸を容器に加え、最低でも１０分間４００〜６００ＲＰＭで攪拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて容器のｐＨを約８.５に調節する。１０Ｎ水酸化ナトリウムの各添加後、容器を最低でも１０分間攪拌する。４０ｇの水酸化ナトリウム、ＮＦを１００ｍＬの注射用水に加えることにより、１０Ｎ水酸化ナトリウムを調製する。注射用水を加えることにより、混合溶液の最終重量を２０.３２０ｋｇに調節する（密度１.０１６）。容器を最低でも３０分間４００〜６００ＲＰＭで攪拌する。蠕動ポンプ、シリコーン管およびデュラポア（DuraPore）０.４５μｍＭＰＨＬメンブランカプセルフィルターを用いて、混合溶液を別の容器へ濾過注入する。１３.８ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰを９００ｇの注射用水に加え、１.０Ｎリン酸溶液を用いてｐＨ４.０に調節することにより、リン酸緩衝液を調製する。０.９６ｇのリン酸、ＮＦを２５ｍＬの注射用水に加えることにより、リン酸溶液を調製する。注射用水を用いて、リン酸緩衝液の最終重量を１００７ｇ（密度１.００７）に調節し、５分間攪拌する。
【００４７】
１.６ｇのｓＣＴを６６０ｇのリン酸緩衝液に加えることにより、緩衝ｓＣＴ溶液を調製する。リン酸緩衝液を用いて溶液の最終重量を８０６.４ｇの最終重量（密度１.００８）に調節し、２５０ＲＰＭまたはそれ未満の速度で最低でも５分間混合する。
【００４８】
最低でも５分間２５０ＲＰＭまたはそれ未満の速度で一定混合しながら、０.８００ｋｇの緩衝ｓＣＴ溶液を２０ｋｇの５−ＣＮＡＣ溶液に滴下する。約０.７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液で、最終的な溶液の深さが０.８〜０.９ｃｍとなるようにステンレス鋼凍結乾燥トレー（３０.５×３０.５ｃｍ）を満たす。約２９トレーを２１.７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液で満たす。トレーをエドワーズ凍結乾燥機に置き、以下の手順にしたがって凍結乾燥する。
【００４９】
１．トレーを載せ、リーズ（Reeze）乾燥機を密閉すると、１分当たり１℃の割合で棚は冷却される。
【００５０】
２．一旦棚温度が−４５℃に達すると、棚温度を最低でも１２０分間−４５℃に維持する。
３．冷却器を−５０℃またはそれ未満に冷却する。
【００５１】
４．チャンバーを空にし、３００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で−３０℃に上昇する。
５．棚温度を１８０分間−３０℃に維持する。
【００５２】
６．チャンバー中の圧力を２００ミクロンまで低下させ、２００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で−２０℃に上昇する。
【００５３】
７．棚温度を２００分間−２０℃に維持する。
８．棚温度を１分当たり１℃の割合で−１０℃に上昇させる。
【００５４】
９．棚温度を３６０分間−１０℃に維持する。
１０．棚温度を１分当たり１℃の割合で０℃に上昇させる。
【００５５】
１１．棚温度を７２０分間０℃に維持する。
１２．チャンバー中の圧力を１００ミクロンまで低下させ、１００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で＋１０℃に上昇する。
【００５６】
１３．棚温度を５４０分間＋１０℃に維持する。
１４．棚温度を１分当たり１℃の割合で＋２５℃に上昇させる。
【００５７】
１５．棚温度を４４０分間＋２５℃に維持する。
１６．真空状態を解除し、トレーを降ろす。
【００５８】
共凍結乾燥ｓＣＴ／５−ＣＮＡＣをトレーから取出し、ポリエチレン・ホイル袋中で冷凍貯蔵する。約４００ｍｇの共凍結乾燥材料を投与用にカプセル（Ｍサイズ）に満たす。
【００５９】
実施例５
以下の錠剤処方物を実施例１と同様にして製造する。
【表１】
＊使用材料は、２００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸と同等の量である、２２８ｍｇの無水５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物である。
【００６０】
実施例６
実施例１と同様にして、０.５または１ｍｇのｓＣＴおよび２５、５０、１００、２００および４００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む錠剤を製造する。
【００６１】
実施例７
食事に関して様々な時間間隔をおいた場合の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩と組み合わせたｓＣＴの錠剤処方物の投与効果を、ヒト対象において測定する。
【００６２】
使用する錠剤処方物は、１ｍｇのｓＣＴおよび２００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む、実施例５による処方物である。
【００６３】
この試験は、７期ランダム化、オープンラベル均衡ラテン方格クロスオーバーデザインを採用する。１８歳から６５歳の間の健康な成人対象２１人（男性７人、閉経前女性７人および閉経後女性７人）が含まれる。閉経前および閉経後女性については、身長（±５ｃｍ）および体重（±８％）をそろえている。
【００６４】
この試験は、スクリーニング期間（投薬前−２１〜−２日）、基準期間（投薬前２４時間、または−１日）、および７日間一日一投与から成る処置期間により構成される。生物分析試験用に血液試料を抜き取ることができるように、対象にはスクリーニング評価を受ける前少なくとも８時間は絶食するように指示する。基準期間で、対象は、投薬の少なくとも１２時間前に試験センターへ入場し、試験完了まで（試験薬剤の最終投薬の翌日、または試験８日目）そこに居を定めることになる。各処置間における投薬間隔は、約２４時間である。処置割当てスケジュールにしたがって対象を無作為化し、絶食または食物摂取条件下で単一経口用量を与える。食物摂取条件下では、固定された投薬時間に対して食事時間を変えることにより、薬剤の薬物動態に対する食事および投薬間隔を変えた場合の効果を評価する。
【００６５】
処置期間中、特定の処置条件が投薬前の食事を必要とする場合以外、対象には投薬前に一晩最低でも１０時間絶食させる。７日間続けて午前９時から１０時の間に投薬を行う。食事時間については、７日間の処置期間全体を通して一定の投薬間隔の前後で変えることにより、食物摂取に対する最適投薬時間を測定する。変動する食事および投薬間隔下における薬剤の薬物動態を評価するための対照標準条件としての役割を果たす、絶食条件下での試験薬剤の投与、および食物相互作用の程度を測定するための、食事に伴う試験薬剤投与が含まれる。
【００６６】
対象が最初に投薬される順序は、試験期間全体を通じて一貫させるため、期間１で最初に投薬された対象は、常に全処置条件を通して最初に投薬される対象のままである。絶食が特定の処置条件である場合以外、対象には、投薬に対して日毎に異なる時点で標準化ＦＤＡ（または均等内容の）高脂肪の朝食を与える。処置の指定が絶食することである対象は、投薬後少なくとも４時間絶食を続けた後、特定の時点で標準的食事が与えられ得る。薬物動態評価用サンプリングを、投薬後８時間まで予定された間隔で実施する。薬物動態サンプリング時間が食事の開始と一致する場合、サンプリングを先に行う。試験薬剤の最終投薬の翌日（８日目）、安全性評価が全て完了した後、対象は試験センターから放免される。
【００６７】
薬物動態血液サンプリングを、以下の時点で毎日実施する（特記しない場合、サンプリング時間が食事の開始と一致するとき、サンプリングを先に行う）：投薬前（各処置時に５ｍＬ血液、リチウム−ヘパリン管で血漿を採取する）、次いで投薬後５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０および２４０分（３ｍＬ血液、リチウム−ヘパリン管で血漿を得る）。処置条件Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについては（下表参照）、食事開始の５分後追加の一試料（３ｍＬ）を得る。処置条件Ｅについて、１０分試料はまた食後５分の試料を表す。処置Ｂについてのみ、追加の一試料を食事開始の１５分後に採取する（すなわち、投薬後７５分）。
【００６８】
血液試料は全て、直接静脈穿刺または前腕静脈に挿入された内在形カニューレにより採取される。ｓＣＴ試料は、リチウム−ヘパリン管で集められる。
【００６９】
血液の各管を抜き取った直後、試料とゴム栓の長期間接触を回避しながら、それを数回静かに逆にすることにより、管内容物、たとえば抗凝固剤の混合を確実なものにする。遠心分離まで氷で囲んだ試験管立てに管を垂直に立てておく。１５分以内に、試料を３℃〜５℃、約３０００ｇで１０分間遠心分離にかける。全試料を可能な限り迅速に（ただし、静脈穿刺時点から６０分までに）凍らせる。分析まで管を−７０℃またはそれ未満で冷凍状態に保つ。
【００７０】
遠心分離直後、少なくとも１.５ｍＬの血漿を、ドライアイス上に置いたポリプロピレンねじぶた管に移す（２.５ｍＬの血漿を移し取るとき、各処置日における投薬前を除く）。
【００７１】
化学発光に基くイムノアッセイ法を用いて、ｓＣＴ濃度を測定する。ＬＯＱは２.５ｐｇ／ｍＬである。
【００７２】
各処置群から得られた結果を各時点で平均化し、プロットする。最大平均血漿ｓＣＴ濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣを測定したものを、表１に示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】
結果は、食事と共に投与（Ｆ群）すると、ｓＣＴ血漿レベルはごく僅かしか得られないことを示す。最大血漿レベルは、ｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ錠剤処方物が食事の１５または３０分前に投与されたＣおよびＤ群で得られる。
【００７５】
実施例８
１ｍｇのｓＣＴおよび遊離酸として２５、５０、１００、２００または４００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する様々な量の５ＣＮＡＣ二ナトリウム塩が投与されたヒト対象におけるｓＣＴの経口生物学的利用能を測定する。
【００７６】
対象は以下の通り毎日投薬される：
【表３】
＊対応する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物を、錠剤処方物における成分として使用する。
【００７７】
錠剤を実施例１および６にしたがって製造する。錠剤処方物は、以下の通りである：
【表４】
＊使用材料は、２５、５０、１００および２００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸とそれぞれ同等である量である、無水５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩の示された量に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物である。
【００７８】
この試験は、２相７期ランダム化オープン−ラベルクロスオーバーデザインを採用する。年齢が１８歳から５０歳の間の健康な成人対象合計１５人が参加する。
【００７９】
この試験は、スクリーニング期間（投薬前−２〜−２１日）、基準期間（投薬前２４時間、または−１日）、および７日間一日一投与から成る処置期間により構成される。生物分析試験用に血液試料を抜き取ることができるように、対象にはスクリーニング評価を受ける前少なくとも８時間は絶食するように指示する。基準期間で、対象は、投薬の少なくとも１２時間前に試験センターへ入場し、試験が完了する、試験薬剤の最終投薬の翌日（８日目）までそこに居を定めることになる。各処置間における投薬間隔は、約２４時間である。
【００８０】
各処置期間中、対象には投薬前に一晩最低でも１０時間および投薬後５時間絶食させる。７日間続けて午前８時から９時の間に投薬を行う。対象が最初に投薬される順序は、試験期間全体を通じて一貫させるため、期間１で最初に投薬された対象は、常に全処置条件を通して最初に投薬される対象のままである。置換対象は、同じ相当数が割当てられ、同じ順序で投薬される。
【００８１】
血液サンプリングおよびｓＣＴ濃度測定は、実施例７と同様にして実施される。
【００８２】
各処置群から得られた結果を各時点で平均化し、プロットする。最大平均血漿ｓＣＴ濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣを測定したものを、表２に示す。
【００８３】
表２．ｓＣＴ生物学的利用能に対する５−ＣＮＡＣ割合の効果
【表５】
＊５−ＣＮＡＣ遊離酸対ｓＣＴの重量割合；対応する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物を錠剤処方物において実際には使用する。
【００８４】
データは、５−ＣＮＡＣ対ｓＣＴの割合が２５〜４００：１の範囲であるｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む錠剤処方物が、比較に値するｓＣＴ血漿レベルをもたらすことを示している。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カルシトニンの有効な経口医薬組成物、その投与およびヒトにおけるカルシトニンの作用に応答する疾患のそれによる処置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
米国特許第５７７３６４７号および同第５８６６５３６号、ならびに国際出願公開第００／５９８６３号は、経口デリバリー剤として修飾アミノ酸を用いたカルシトニンの経口デリバリーについての医薬組成物を開示している。上記文献については、出典明示により援用する。開示された経口デリバリー剤には、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、これらの二ナトリウム塩および水和物または溶媒和物がある。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
本発明は、特別の、すなわちヒトにおける食物消費に先行する、カルシトニンを１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせて含む医薬組成物の経口投与方法、および上記投与方法を用いたカルシトニンの作用に応答する疾患の処置方法、および特定の経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比を有し、経口デリバリー剤の量が減らされている経口固体医薬組成物に関するものである。
【０００４】
発明の詳細な記載
特に、本発明は、カルシトニンの作用に応答する疾患の処置であって、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む医薬組成物のヒト宿主への経口投与を含み、上記経口投与が、カルシトニンの経口生物学的利用能を高めるために、食物の不存在下、有利には食物消費に短時間先行して、たとえば食事に短時間先行して行われる処置に関するものである。
【０００５】
カルシトニンの作用に応答する疾患は、たとえばパジェット病、高カルシウム血症およびオステオポローシスである。
【０００６】
本明細書で使用されている「約」の語は、挙げられた実際の数値、および挙げられた数または値の前後１０％以内を包含する範囲の両方を意味する。
【０００７】
本明細書で使用されている「カルシトニン」の語は、たとえばパジェット病、高カルシウム血症およびオステオポローシスの処置に使用される一種の薬理学的物質をいい、天然、合成または組換えヒト、サケ、ブタまたはウナギカルシトニンを包含する。
【０００８】
好ましいのは、サケカルシトニン（ｓＣＴ）である。カルシトニンは、市販されているかまたは公知方法により合成され得る。ｓＣＴの典型的なヒト用量は、注射により投与する場合、１００ＩＵ（０.０１８ｍｇ）である。
【０００９】
適切な経口ヒト用量は、たとえば対象の年齢、経口処方物および処置すべき状態の性質および重症度により変化する。ｓＣＴの経口ヒト用量は、経口デリバリー剤と組み合わせて投与される場合、典型的には約０.０５〜５ｍｇ、好ましくは約０.１〜２.５ｍｇの範囲である。
【００１０】
経口用量はまた、デリバリー剤および関与した実際の処方物により変化する。
【００１１】
適切な経口デリバリー剤は、米国特許第５７７３６４７号および同第５８６６５３６号、ならびに国際出願公開第００／５９８６３号に記載されているものであり、これらの内容について、出典明示により援用する。その具体例は、５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤおよびＳＮＡＣ、ならびにその二ナトリウム塩および水和物および溶媒和物、たとえばエタノール溶媒和物である。二ナトリウム塩、一水和物およびエタノール溶媒和物は、それらの製法も含め、国際出願公開第００／５９８６３号に記載されている。
【００１２】
経口デリバリー剤として好ましいのは、５−ＣＮＡＣ、特にその二ナトリウム塩または水和物または溶媒和物、たとえばエタノール溶媒和物である。
【００１３】
典型的には、５−ＣＮＡＣのたとえば二ナトリウム塩の水和物またはエタノール溶媒和物は、経口デリバリー剤１分子につき約１分子の水またはエタノールを含み、すなわち一水和物または一エタノール溶媒和物である。
【００１４】
特に好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、有利にはその一水和物形態である。
【００１５】
本明細書で使用されている「５−ＣＮＡＣ」は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を示す。特記しない場合、５−ＣＮＡＣに関して使用されている「二ナトリウム塩」の語は、あらゆる形態の二ナトリウム塩を包含する。
【００１６】
５−ＣＮＡＣは、米国特許第５７７３６４７号に記載されており、それについては出典明示により援用するものとし、そこに記載された方法により製造され得る。そのナトリウム塩類およびアルコール溶媒和物および水和物は、それらの製造方法と一緒に、国際公開第００／５９８６３号に記載されており、これについても出典明示により援用する。国際公開第００／５９８６３号の実施例２および７は、それぞれ５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物および５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一エタノール溶媒和物に関するものである。
【００１７】
驚くべきことに、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含むカルシトニン処方物、好ましくは固体カルシトニン処方物を食事に短時間先行して経口投与すると、食事と共に投与した場合と比べ、カルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能が大きく増加することが見出された。
【００１８】
食事に先行して投与する場合の短時間とは、２時間以下、有利には約５分〜１時間、好ましくは５〜３０分、最も好ましくは約５〜１５分、および約２〜５分程度の僅かな期間または食事直前である。
【００１９】
食事は、特に標準的食事、すなわち朝食、昼食または夕食を示す。
【００２０】
カルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用の増加は、食事に先行する様々な時点および食事時における薬剤投与後に達したカルシトニンの血漿濃度を測定することにより決定される。典型的には、血漿濃度を、薬剤投与後に予め定められた期間をおいて測定することにより、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下領域（ＡＵＣ）により決定される総吸収量を測定する。
【００２１】
本発明の実例として、経口吸収の約５倍増加（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、１ｍｇのｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩（２００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する量で）を含む錠剤処方物を食事時ではなく、食事に先行すること５〜６０分の範囲で投与する場合に、上記処方物をヒト対象に投与することにより達成される。
【００２２】
したがって、本発明の特定局面は、カルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む処方物からのヒトにおけるカルシトニンの経口吸収および全身的生物学的利用能を高め、最大にする方法であって、食物消費に短期間先行して、食事の約５分〜２時間前の範囲、そして好ましくは上記で示した要領で上記処方物を、それを必要としているヒト宿主に投与することによる方法である。
【００２３】
生物学的利用能の増加について考慮すると、本発明の別の局面は、必要とするヒト宿主に経口投与されるカルシトニンおよび経口デリバリー剤を含む処方物におけるカルシトニンの量の低減化方法であって、食物消費に短期間先行して、好ましくは食事の約５分〜２時間前および好ましくはさらに本明細書で示した要領で上記処方物を投与することを含む方法を包含する。
【００２４】
処方物におけるカルシトニンの量に対する経口デリバリー剤の量は、デリバリー剤の性質により異なり、一般的には約１０〜約１０００：１の範囲、好ましくは約１０〜約５００：１、最も好ましくは約１０〜約２５０：１の範囲である。たとえば、ｓＣＴの量に対する５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩の量（５−ＣＮＡＣ遊離酸の相当量として表される）の重量比は、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩を経口デリバリー剤として使用する場合、約１０〜約２５０：１、好ましくは約２５〜約１００：１の範囲である。
【００２５】
本発明の特定局面は、
ａ）５−ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤまたはＳＮＡＣの二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である
経口医薬組成物に関するものである。
【００２６】
好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのｓＣＴを含み、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の上記重量比が約１０〜約２００：１である、経口固体医薬組成物である。
【００２７】
さらに好ましいのは、上記重量比が約２５〜約１００：１である経口固体医薬組成物である。
【００２８】
本発明の特定局面は、
ａ）カルシトニンおよびＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤を含む経口医薬組成物、および
ｂ）経口医薬組成物が食物消費に先行して摂取され得るものと規定した内容の書面である使用説明書
を含むキットに関するものである。
【００２９】
好ましいのは、上記内容の書面である使用説明書の次に、約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニンを含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の重量比が、約１０〜約２５０：１の範囲であるキットである。さらに好ましいのは、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのｓＣＴを含み、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の上記重量比が、約１０〜約２００：１の範囲であるキットである。
【００３０】
経口投与に使用される固体医薬組成物は、カプセル剤（ソフトゲルカプセル剤を含む）、錠剤、カプセル型錠剤または他の固体経口用量形態であり得、それらは全て当業界でよく知られた方法により製造され得る。
【００３１】
好ましくは、固体医薬組成物はまた、クロスポビドンおよび／またはポビドン、有利にはクロスポビドンを含有する。
【００３２】
クロスポビドンは、いかなるクロスポビドンでもあり得る。クロスポビドンは、１００００００またはそれ以上の分子量を有する、１−エテニル−２−ピロリジノンとも呼ばれる、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンの合成架橋ホモポリマーである。市販されているクロスポビドンには、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ポリプラスドンＩＮＦ−１０（ＩＳＰから入手可能）、コリドンＣＬ（ＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）がある。好ましいクロスポビドンは、ポリプラスドンＸＬである。
【００３３】
ポビドンは、一般的に２５００〜３００００００の分子量を有する線状１−ビニル−２−ピロリジノン基から成る合成ポリマーである。市販されているポビドンには、コリドンＫ−３０、コリドンＫ−９０Ｆ（ＢＡＳＦコーポレーションから入手可能）およびプラスドンＫ−３０およびプラスドンＫ−２９／３２（ＩＳＰから入手可能）がある。
【００３４】
クロスポビドンおよびポビドンは市販されている。別法として、それらは公知方法により合成され得る。
【００３５】
クロスポビドン、ポビドンまたはその組合せは、一般的に医薬組成物全体の総重量に対し０.５〜５０重量％、好ましくは医薬組成物の総重量に対し２〜２５％、さらに好ましくは５〜２０％の量で組成物中に存在する。
【００３６】
本発明の特定局面は、５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、カルシトニンおよびクロスポビドンを含み、遊離酸としての５−ＣＮＡＣ対ｓＣＴの重量比が約１０〜約２００：１の範囲である、ヒトへのｓＣＴの経口投与用医薬組成物である。
【００３７】
別法として、固体医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標））および／またはコロイド状二酸化珪素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））を含み得る。
【００３８】
また、カルシトニンおよび経口デリバリー剤は、たとえばｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩の共凍結乾燥混合物形態で使用され得る。
【００３９】
さらに組成物は、限定されるわけではないが、ｐＨ調節剤、保存剤、調味料、味覚遮蔽剤、香料、湿潤剤、等張化剤、着色料、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、流動促進剤、圧縮助剤、可溶化剤、賦形剤、希釈剤、たとえば微晶性セルロース、たとえばＦＭＣコーポレーションにより供給されるアビセルＰＨ１０２、またはそれらの組合せを含む、常用量の添加物を含み得る。他の添加物には、リン酸緩衝塩類、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤が含まれ得る。
【００４０】
組成物は、典型的には１日１回、たとえば朝食前に経口投与され、治療有効量のカルシトニンを全身に送達する。
【００４１】
本発明の固体医薬組成物は、慣用的方法により、たとえば一活性成分または複数活性成分、デリバリー剤および他の成分から成る混合物を混ぜ合わせ、そしてカプセルに充填するか、またはカプセルに充填する代わりに、錠剤を得るため圧縮成型することにより製造され得る。さらに、固体分散液を公知方法で形成させた後、さらなる加工処理により錠剤またはカプセル剤が形成され得る。
【００４２】
典型的医薬処方物については、実施例に記載されている。実施例では、５−ＣＮＡＣは、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸を示す。その二ナトリウム塩が実施例における一成分であるとき、二ナトリウム塩一水和物の相当量が実際には使用される。実施例で与えられている量は、無水二ナトリウム塩の量である。
【実施例】
【００４３】
実施例１
予め４０メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた０.５２ｇのｓＣＴ、予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた１２０ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および２０ｇのポリプラスドンＸＬ（クロスポビドン、ＮＦ）を、５００ｍＬの広口瓶中で合わせ、４６ＲＰＭの速度で２分間タービュラ（Turbula）ミキサーを用いて混合する。予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた追加の１２５.４ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および３２.５ｇのアビセルＰＨ１０２を広口瓶に加え、８分間４６ＲＰＭの速度で混合する。さらに３２.５ｇのアビセルを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。４.０ｇのステアリン酸マグネシウムを、３５メッシュのスクリーンを用いて、広口瓶中へ篩分けし、４６ＲＰＭの速度で１分間混ぜ合わせる。マネスティＢ３Ｂ錠剤圧縮機を用いて最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は、約４００ｍｇである。
【００４４】
実施例２
５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩１４ｇおよびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ０.５６ｇの混合物を、４０メッシュスクリーンによる篩にかける。０.３ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物、予め４０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた０.０２８ｇのｓＣＴ、および予め３０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた０.５６ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを、１クォートのＶ型ブレンダーシェルで合わせる。混合物を２分間混ぜ合わせる。約１４.３ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ混合物を螺旋（幾何学）的にＶ型ブレンダーシェルへ加え、各添加（約０.８、１.７、３.２および８.６ｇを連続的に加える）後２分間混合する。予め４０メッシュスクリーンによる篩にかけておいた、１２.４３ｇのアビセルＰＨ１０２および０.４２ｇのステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型ブレンダーシェルに加え、５分間混合する。次いで、最終混合物を４０メッシュスクリーンによる篩にかけ、たとえばマネスティＢ３Ｂ圧縮機を用いて、錠剤に圧縮する。錠剤重量は約４００ｍｇである。
【００４５】
実施例３
予め４０メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた０.１２２４ｇのｓＣＴ、予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた３０ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および４ｇのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬを、５００ｍＬのパイレックス（Pyrex、登録商標）広口瓶中で合わせ、４６ＲＰＭの速度で２分間タービュラ（Turbula）ミキサーを用いて混合する。予め３５メッシュのスクリーンによる篩にかけておいた追加の３１.３５ｇの５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩、および１５ｇのアビセルＰＨ１０２を広口瓶に加え、８分間４６ＲＰＭの速度で混合する。２ｇのＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬおよび１６.１５ｇのアビセルを合わせ、１８メッシュスクリーンによる篩にかける。ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ／アビセル混合物を、広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。１.５ｇのステアリン酸マグネシウムを、３５メッシュのスクリーンを用いて、広口瓶中へ篩分けし、４６ＲＰＭの速度で２分間混ぜ合わせる。マネスティＢ３Ｂ錠剤圧縮機を用いて最終混合物を錠剤に圧縮する。錠剤重量は、約４００ｍｇである。
【００４６】
実施例４
１８ｋｇの注射用水および０.１６ｋｇの水酸化ナトリウム、ＮＦを容器に加え、溶解するまで混合する。０.８００ｋｇの５−ＣＮＡＣの遊離酸を容器に加え、最低でも１０分間４００〜６００ＲＰＭで攪拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて容器のｐＨを約８.５に調節する。１０Ｎ水酸化ナトリウムの各添加後、容器を最低でも１０分間攪拌する。４０ｇの水酸化ナトリウム、ＮＦを１００ｍＬの注射用水に加えることにより、１０Ｎ水酸化ナトリウムを調製する。注射用水を加えることにより、混合溶液の最終重量を２０.３２０ｋｇに調節する（密度１.０１６）。容器を最低でも３０分間４００〜６００ＲＰＭで攪拌する。蠕動ポンプ、シリコーン管およびデュラポア（DuraPore）０.４５μｍＭＰＨＬメンブランカプセルフィルターを用いて、混合溶液を別の容器へ濾過注入する。１３.８ｇのリン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰを９００ｇの注射用水に加え、１.０Ｎリン酸溶液を用いてｐＨ４.０に調節することにより、リン酸緩衝液を調製する。０.９６ｇのリン酸、ＮＦを２５ｍＬの注射用水に加えることにより、リン酸溶液を調製する。注射用水を用いて、リン酸緩衝液の最終重量を１００７ｇ（密度１.００７）に調節し、５分間攪拌する。
【００４７】
１.６ｇのｓＣＴを６６０ｇのリン酸緩衝液に加えることにより、緩衝ｓＣＴ溶液を調製する。リン酸緩衝液を用いて溶液の最終重量を８０６.４ｇの最終重量（密度１.００８）に調節し、２５０ＲＰＭまたはそれ未満の速度で最低でも５分間混合する。
【００４８】
最低でも５分間２５０ＲＰＭまたはそれ未満の速度で一定混合しながら、０.８００ｋｇの緩衝ｓＣＴ溶液を２０ｋｇの５−ＣＮＡＣ溶液に滴下する。約０.７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液で、最終的な溶液の深さが０.８〜０.９ｃｍとなるようにステンレス鋼凍結乾燥トレー（３０.５×３０.５ｃｍ）を満たす。約２９トレーを２１.７５ＬのｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ溶液で満たす。トレーをエドワーズ凍結乾燥機に置き、以下の手順にしたがって凍結乾燥する。
【００４９】
１．トレーを載せ、リーズ（Reeze）乾燥機を密閉すると、１分当たり１℃の割合で棚は冷却される。
【００５０】
２．一旦棚温度が−４５℃に達すると、棚温度を最低でも１２０分間−４５℃に維持する。
３．冷却器を−５０℃またはそれ未満に冷却する。
【００５１】
４．チャンバーを空にし、３００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で−３０℃に上昇する。
５．棚温度を１８０分間−３０℃に維持する。
【００５２】
６．チャンバー中の圧力を２００ミクロンまで低下させ、２００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で−２０℃に上昇する。
【００５３】
７．棚温度を２００分間−２０℃に維持する。
８．棚温度を１分当たり１℃の割合で−１０℃に上昇させる。
【００５４】
９．棚温度を３６０分間−１０℃に維持する。
１０．棚温度を１分当たり１℃の割合で０℃に上昇させる。
【００５５】
１１．棚温度を７２０分間０℃に維持する。
１２．チャンバー中の圧力を１００ミクロンまで低下させ、１００ミクロンの真空度を維持すると、棚温度は１分当たり１℃の割合で＋１０℃に上昇する。
【００５６】
１３．棚温度を５４０分間＋１０℃に維持する。
１４．棚温度を１分当たり１℃の割合で＋２５℃に上昇させる。
【００５７】
１５．棚温度を４４０分間＋２５℃に維持する。
１６．真空状態を解除し、トレーを降ろす。
【００５８】
共凍結乾燥ｓＣＴ／５−ＣＮＡＣをトレーから取出し、ポリエチレン・ホイル袋中で冷凍貯蔵する。約４００ｍｇの共凍結乾燥材料を投与用にカプセル（Ｍサイズ）に満たす。
【００５９】
実施例５
以下の錠剤処方物を実施例１と同様にして製造する。
【表１】
＊使用材料は、２００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸と同等の量である、２２８ｍｇの無水５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物である。
【００６０】
実施例６
実施例１と同様にして、０.５または１ｍｇのｓＣＴおよび２５、５０、１００、２００および４００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む錠剤を製造する。
【００６１】
実施例７
食事に関して様々な時間間隔をおいた場合の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩と組み合わせたｓＣＴの錠剤処方物の投与効果を、ヒト対象において測定する。
【００６２】
使用する錠剤処方物は、１ｍｇのｓＣＴおよび２００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む、実施例５による処方物である。
【００６３】
この試験は、７期ランダム化、オープンラベル均衡ラテン方格クロスオーバーデザインを採用する。１８歳から６５歳の間の健康な成人対象２１人（男性７人、閉経前女性７人および閉経後女性７人）が含まれる。閉経前および閉経後女性については、身長（±５ｃｍ）および体重（±８％）をそろえている。
【００６４】
この試験は、スクリーニング期間（投薬前−２１〜−２日）、基準期間（投薬前２４時間、または−１日）、および７日間一日一投与から成る処置期間により構成される。生物分析試験用に血液試料を抜き取ることができるように、対象にはスクリーニング評価を受ける前少なくとも８時間は絶食するように指示する。基準期間で、対象は、投薬の少なくとも１２時間前に試験センターへ入場し、試験完了まで（試験薬剤の最終投薬の翌日、または試験８日目）そこに居を定めることになる。各処置間における投薬間隔は、約２４時間である。処置割当てスケジュールにしたがって対象を無作為化し、絶食または食物摂取条件下で単一経口用量を与える。食物摂取条件下では、固定された投薬時間に対して食事時間を変えることにより、薬剤の薬物動態に対する食事および投薬間隔を変えた場合の効果を評価する。
【００６５】
処置期間中、特定の処置条件が投薬前の食事を必要とする場合以外、対象には投薬前に一晩最低でも１０時間絶食させる。７日間続けて午前９時から１０時の間に投薬を行う。食事時間については、７日間の処置期間全体を通して一定の投薬間隔の前後で変えることにより、食物摂取に対する最適投薬時間を測定する。変動する食事および投薬間隔下における薬剤の薬物動態を評価するための対照標準条件としての役割を果たす、絶食条件下での試験薬剤の投与、および食物相互作用の程度を測定するための、食事に伴う試験薬剤投与が含まれる。
【００６６】
対象が最初に投薬される順序は、試験期間全体を通じて一貫させるため、期間１で最初に投薬された対象は、常に全処置条件を通して最初に投薬される対象のままである。絶食が特定の処置条件である場合以外、対象には、投薬に対して日毎に異なる時点で標準化ＦＤＡ（または均等内容の）高脂肪の朝食を与える。処置の指定が絶食することである対象は、投薬後少なくとも４時間絶食を続けた後、特定の時点で標準的食事が与えられ得る。薬物動態評価用サンプリングを、投薬後８時間まで予定された間隔で実施する。薬物動態サンプリング時間が食事の開始と一致する場合、サンプリングを先に行う。試験薬剤の最終投薬の翌日（８日目）、安全性評価が全て完了した後、対象は試験センターから放免される。
【００６７】
薬物動態血液サンプリングを、以下の時点で毎日実施する（特記しない場合、サンプリング時間が食事の開始と一致するとき、サンプリングを先に行う）：投薬前（各処置時に５ｍＬ血液、リチウム−ヘパリン管で血漿を採取する）、次いで投薬後５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０および２４０分（３ｍＬ血液、リチウム−ヘパリン管で血漿を得る）。処置条件Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥについては（下表参照）、食事開始の５分後追加の一試料（３ｍＬ）を得る。処置条件Ｅについて、１０分試料はまた食後５分の試料を表す。処置Ｂについてのみ、追加の一試料を食事開始の１５分後に採取する（すなわち、投薬後７５分）。
【００６８】
血液試料は全て、直接静脈穿刺または前腕静脈に挿入された内在形カニューレにより採取される。ｓＣＴ試料は、リチウム−ヘパリン管で集められる。
【００６９】
血液の各管を抜き取った直後、試料とゴム栓の長期間接触を回避しながら、それを数回静かに逆にすることにより、管内容物、たとえば抗凝固剤の混合を確実なものにする。遠心分離まで氷で囲んだ試験管立てに管を垂直に立てておく。１５分以内に、試料を３℃〜５℃、約３０００ｇで１０分間遠心分離にかける。全試料を可能な限り迅速に（ただし、静脈穿刺時点から６０分までに）凍らせる。分析まで管を−７０℃またはそれ未満で冷凍状態に保つ。
【００７０】
遠心分離直後、少なくとも１.５ｍＬの血漿を、ドライアイス上に置いたポリプロピレンねじぶた管に移す（２.５ｍＬの血漿を移し取るとき、各処置日における投薬前を除く）。
【００７１】
化学発光に基くイムノアッセイ法を用いて、ｓＣＴ濃度を測定する。ＬＯＱは２.５ｐｇ／ｍＬである。
【００７２】
各処置群から得られた結果を各時点で平均化し、プロットする。最大平均血漿ｓＣＴ濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣを測定したものを、表１に示す。
【００７３】
【表２】
【００７４】
結果は、食事と共に投与（Ｆ群）すると、ｓＣＴ血漿レベルはごく僅かしか得られないことを示す。最大血漿レベルは、ｓＣＴ／５−ＣＮＡＣ錠剤処方物が食事の１５または３０分前に投与されたＣおよびＤ群で得られる。
【００７５】
実施例８
１ｍｇのｓＣＴおよび遊離酸として２５、５０、１００、２００または４００ｍｇの５−ＣＮＡＣに相当する様々な量の５ＣＮＡＣ二ナトリウム塩が投与されたヒト対象におけるｓＣＴの経口生物学的利用能を測定する。
【００７６】
対象は以下の通り毎日投薬される：
【表３】
＊対応する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物を、錠剤処方物における成分として使用する。
【００７７】
錠剤を実施例１および６にしたがって製造する。錠剤処方物は、以下の通りである：
【表４】
＊使用材料は、２５、５０、１００および２００ｍｇの５−ＣＮＡＣ遊離酸とそれぞれ同等である量である、無水５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩の示された量に相当する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物である。
【００７８】
この試験は、２相７期ランダム化オープン−ラベルクロスオーバーデザインを採用する。年齢が１８歳から５０歳の間の健康な成人対象合計１５人が参加する。
【００７９】
この試験は、スクリーニング期間（投薬前−２〜−２１日）、基準期間（投薬前２４時間、または−１日）、および７日間一日一投与から成る処置期間により構成される。生物分析試験用に血液試料を抜き取ることができるように、対象にはスクリーニング評価を受ける前少なくとも８時間は絶食するように指示する。基準期間で、対象は、投薬の少なくとも１２時間前に試験センターへ入場し、試験が完了する、試験薬剤の最終投薬の翌日（８日目）までそこに居を定めることになる。各処置間における投薬間隔は、約２４時間である。
【００８０】
各処置期間中、対象には投薬前に一晩最低でも１０時間および投薬後５時間絶食させる。７日間続けて午前８時から９時の間に投薬を行う。対象が最初に投薬される順序は、試験期間全体を通じて一貫させるため、期間１で最初に投薬された対象は、常に全処置条件を通して最初に投薬される対象のままである。置換対象は、同じ相当数が割当てられ、同じ順序で投薬される。
【００８１】
血液サンプリングおよびｓＣＴ濃度測定は、実施例７と同様にして実施される。
【００８２】
各処置群から得られた結果を各時点で平均化し、プロットする。最大平均血漿ｓＣＴ濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣを測定したものを、表２に示す。
【００８３】
表２．ｓＣＴ生物学的利用能に対する５−ＣＮＡＣ割合の効果
【表５】
＊５−ＣＮＡＣ遊離酸対ｓＣＴの重量割合；対応する量の５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩一水和物を錠剤処方物において実際には使用する。
【００８４】
データは、５−ＣＮＡＣ対ｓＣＴの割合が２５〜４００：１の範囲であるｓＣＴおよび５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩を含む錠剤処方物が、比較に値するｓＣＴ血漿レベルをもたらすことを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシトニンを１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせて含む医薬組成物を食物の消費前にヒト宿主に経口投与することを含む投与方法。
【請求項２】
経口投与が、食事の約５〜３０分前の範囲で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記医薬組成物が、
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
カルシトニンの作用に応答する疾患を処置するための医薬の製造における医薬組成物の使用であって、上記組成物が１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせてカルシトニンを含むものである、食物消費の前にヒト宿主に経口投与される上記組成物の使用。
【請求項５】
経口投与が食事の約５〜３０分前の範囲で行なわれる、請求項４記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
医薬組成物が、
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項４または５記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、
経口医薬組成物。
【請求項８】
Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのサケカルシトニンを含み、請求項７に記載されている、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が重量にして約１０〜約２００：１の範囲である、請求項７記載の経口固体医薬組成物。
【請求項９】
重量比が約２５〜約１００：１である、請求項７記載の経口固体医薬組成物。
【請求項１０】
またクロスポビドンおよびポビドンのいずれか一方または両方を含む、請求項７、８または９記載の経口固体医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）カルシトニンおよびＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤を含む経口医薬組成物、および
ｂ）経口医薬組成物が食物消費に先行して摂取され得るものと規定した内容の書面である使用説明書
を含むキット。
【請求項１２】
カルシトニンがサケカルシトニンであって、約０.１〜２.５ｍｇのサケカルシトニンであり、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対サケカルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項１１記載のキット。
【請求項１】
カルシトニンを１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせて含む医薬組成物を食物の消費前にヒト宿主に経口投与することを含む投与方法。
【請求項２】
経口投与が、食事の約５〜３０分前の範囲で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
上記医薬組成物が、
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
カルシトニンの作用に応答する疾患を処置するための医薬の製造における医薬組成物の使用であって、上記組成物が１種またはそれ以上の経口デリバリー剤と組み合わせてカルシトニンを含むものである、食物消費の前にヒト宿主に経口投与される上記組成物の使用。
【請求項５】
経口投与が食事の約５〜３０分前の範囲で行なわれる、請求項４記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
医薬組成物が、
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項４または５記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
ａ）Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤、および
ｂ）約０.１〜２.５ｍｇのカルシトニン
を含み、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、
経口医薬組成物。
【請求項８】
Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸二ナトリウム塩またはその水和物および約０.１〜２.５ｍｇのサケカルシトニンを含み、請求項７に記載されている、経口デリバリー剤の量対カルシトニンの量の比が重量にして約１０〜約２００：１の範囲である、請求項７記載の経口固体医薬組成物。
【請求項９】
重量比が約２５〜約１００：１である、請求項７記載の経口固体医薬組成物。
【請求項１０】
またクロスポビドンおよびポビドンのいずれか一方または両方を含む、請求項７、８または９記載の経口固体医薬組成物。
【請求項１１】
ａ）カルシトニンおよびＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸またはＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の二ナトリウム塩、または上記二ナトリウム塩の水和物または溶媒和物である経口デリバリー剤を含む経口医薬組成物、および
ｂ）経口医薬組成物が食物消費に先行して摂取され得るものと規定した内容の書面である使用説明書
を含むキット。
【請求項１２】
カルシトニンがサケカルシトニンであって、約０.１〜２.５ｍｇのサケカルシトニンであり、遊離酸の相当量として表された経口デリバリー剤の量対サケカルシトニンの量の比が、重量にして約１０〜約２５０：１の範囲である、請求項１１記載のキット。
【公開番号】特開２０１１−２６３４８（Ｐ２０１１−２６３４８Ａ）
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４９３６３（Ｐ２０１０−２４９３６３）
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【分割の表示】特願２００４−５２５４０７（Ｐ２００４−５２５４０７）の分割
【原出願日】平成１５年７月３１日（２００３．７．３１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月８日（２０１０．１１．８）
【分割の表示】特願２００４−５２５４０７（Ｐ２００４−５２５４０７）の分割
【原出願日】平成１５年７月３１日（２００３．７．３１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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