キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩＩＩ型結晶を優先的に製造するための製造中間体（６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）の結晶を提供することを主な目的とする。 アセトニトリルを溶媒に用いた結晶化において、過飽和濃度を制御することにより化合物Ｂの結晶を優先的に晶出させることができる。続いて、該結晶を脱溶媒和させることにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（以下、化合物Ａという）のアセトニトリル溶媒和物（以下、化合物Ｂという）の結晶、化合物Ｂの結晶の製造方法、及び、化合物Ｂの結晶を用いた化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造方法に関するものである。
【背景技術】
化合物Ａは優れた抗菌活性を有し（例えば、特許文献１参照。）、合成抗菌剤として上市されている。化合物Ａには３種類の結晶形（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）が存在することが知られており、示差走査熱量分析（以下、ＤＳＣという）測定における融解温度の高い順にＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型と定められている（例えば、非特許文献１参照。）。また、各結晶の溶解性、吸収性、及び、治療効果等を考慮して、ＩＩＩ型結晶のものが上市されている（例えば、非特許文献１参照。）。
化合物ＡのＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型結晶は、アセトニトリルから結晶化することにより得られることが知られているが、その晶出条件等は不明であり、化合物Ｂの存在も知られていない（例えば、非特許文献１参照。）。
【特許文献１】 ：特開平１−２９４６８０号公報
【非特許文献１】：掛見和郎、外７名，「Ｐｒｕｌｉｆｌｏｘａｃｉｎの化学構造，物理的化学的性質及び安定性」，医薬品研究，１９９７年，第２８巻，第１号，ｐ１−１１
【発明の開示】
本発明は、主として、優れた薬効薬理作用を有する化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造するための原料、及び、その製造方法を提供することを目的とするものである。
従来、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、Ｉ型やＩＩ型結晶と同様、化合物Ａのアセトニトリル溶液から直接得られるものと考えられていた。しかし、本発明者らは、該ＩＩＩ型結晶はＩ型やＩＩ型結晶のように再結晶により直接得られるものではなく、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和することにより得られるものであるという知見を得た（後述する試験例１〜３参照）。本発明者らは、化合物Ｂの結晶が医薬品（化合物ＡのＩＩＩ型結晶）の重要な製造中間体であることを見出した。
また、本発明者らは、化合物Ｂの結晶を優先的に晶出させる方法について鋭意研究を重ねた結果、過飽和濃度を制御することにより目的を達成することを見出した（後述する試験例１参照）。
総括すると、本発明者らは、アセトニトリルを溶媒に用いた結晶化において、過飽和濃度を制御することにより化合物Ｂの結晶を優先的に晶出させることができ、続いて、該結晶を脱溶媒和させることにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造できることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度に回折ピークを示す、化合物Ｂの結晶、
（２）化合物Ａのアセトニトリル溶液から、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、化合物Ｂの結晶を製造する方法、
（３）化合物Ａのアセトニトリル溶液から、種晶を接種する時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、化合物Ｂの結晶を製造する方法、
（４）種晶を接種する時の溶液温度が７０℃以下である、（３）記載の製造方法、を挙げることができる。
本発明において「自然核」とは、種晶を用いずに結晶化を行う際に自然に発生する結晶核をいう。
本発明において「過飽和濃度：Ｃｘ（ｇ／１００ｇ）」とは、過飽和状態の度合いをいい、次式により表される。
Ｃｘ＝Ｃ−Ｃｓ
ここで、Ｃ（ｇ／１００ｇ）は、溶媒１００ｇ中に溶解している化合物Ｂの質量（無溶媒和物換算量）を意味する。
Ｃｓ（ｇ／１００ｇ）は、自然核が発生するとき、又は、種晶を加えるときの温度下において、溶媒１００ｇ中に溶解する化合物Ｂの飽和溶解量（無溶媒和物換算量）を意味する。
すなわち、Ｃｘ＞０の場合は過飽和状態にあることを表し、Ｃｘ＜０の場合は飽和に達していない状態を表す。
本発明において、「無溶媒和物換算量」とは、化合物Ｂ（溶媒和物）の質量を無溶媒和物に換算した質量をいい、例えば、化合物Ｂが５０２．５ｇの場合、無溶媒和物換算量では４６１．５ｇとなる。
本発明において、「脱溶媒和」とは、溶媒和物中の溶媒を除去することをいう。例えば、溶媒が水である場合は、水和物を脱水して無水物にすることを例として挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第２図は、化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第３図は、化合物Ｂの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第４図は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
化合物Ｂの結晶は、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）を２．１５〜２．３６に設定して、化合物Ａのアセトニトリル溶液から結晶化することにより、化合物ＡのＩ型又はＩＩ型結晶の生成を抑制しながら製造することができる。
一方、種晶を接種する条件下で結晶化を行う場合、得られる結晶は種晶の結晶形に依存することとなる。従って、自然核発生による結晶化に比べて、種晶を接種する結晶化では、過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６の状態であっても化合物Ｂの結晶を製造することができる。加える種晶は、通常用いられている量（０．００４ｇ未満／溶媒１００ｇ）に比べ、多量（０．００４ｇ以上／溶媒１００ｇ）に加える方が好ましい。種晶が少ない場合は、加えた種晶が刺激となって新たな自然核の産生が認められることになるが、多量に加えた場合は、加えた種晶の成長（二次結晶）が優先され、自然核の産生を抑え、化合物ＡのＩ型又はＩＩ型結晶の混入を極力避けることができる。
化合物Ｂの結晶は、溶媒媒介転移を起こすことから、自然核が発生するとき、及び、種晶を加えるときの溶液温度を７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に制御する。
本発明において、「溶媒媒介転移」とは、結晶が溶媒存在下で他の結晶形に転移することをいい、例えば、所定温度下において、化合物Ｂの結晶が溶媒中で化合物ＡのＩ型結晶に転移することをいう。
化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和させることにより製造することができる。脱溶媒和は、常法通り、溶媒和物の結晶を乾燥させることにより行うことができるが、８０℃以下で減圧下に行うことが好ましい。また、上述の通り、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は溶媒媒介転移を起こすため、乾燥するときの温度を７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に制御する。
化合物Ｂの結晶は、より具体的に、例えば次のように製造することができる。
（１）溶解工程
化合物Ａをアセトニトリルに溶解する。用いる化合物Ａ、及びアセトニトリルの量は、所定の過飽和濃度となるように設定する。該溶解は加熱して行う方が好ましい。加熱温度は特に問わないが、アセトニトリルの沸点付近で行うことが好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
不溶物を除去するために、該溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、加圧下で加温装置付きろ過器を用いて行う方が好ましい。ろ液に結晶析出が認められる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解することができる。
（２）冷却工程
該溶液を冷却して結晶を析出させる。結晶が析出し始める温度を制御する必要があるため、種晶を加えないで結晶化を行う場合には注意が必要である。結晶析出後の冷却速度は特に問わないが、約０．０４℃／分以上で行うのが好ましく、約０．２２℃／分以上で行うのがより好ましい。冷却温度（析出結晶を採取するときの温度）は特に問わないが、０〜４５℃が好ましく、０〜２５℃がより好ましい。冷却温度到達後の保持時間は特に問わないが、３０分以上が好ましく、９０分以上がより好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
（３）結晶採取工程
析出結晶を、ろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し乾燥させることができる。析出結晶の乾燥は、常法により行うことができる。溶媒媒介転移を防ぐため、乾燥時の温度は７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に設定する。また、該結晶は、脱溶媒和を起こし易く脱溶媒和物の形成も確認される場合もある。脱溶媒和を防ぐには、常温以下、減圧下で乾燥させることが望ましい。なお、該結晶は化合物ＡのＩＩＩ型結晶の原料に用いられるため、特に乾燥させることなく、後述する化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造原料に用いればよい。
（４）化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造方法
化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、化合物Ｂの結晶を常法により脱溶媒和させることにより製造することができる。乾燥条件は溶媒和物の結晶から溶媒を除去することができれば特に問わないが、８０℃以下、減圧下で乾燥させることが好ましい。また、溶媒媒介転移を防ぐため、乾燥時の温度を７０℃以下、より好ましくは６７℃以下、更に好ましくは５５℃以下で数時間〜数十時間乾燥させる。
以下に、参考例、実施例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
なお、本明細書中において、熱分析（ＤＳＣ測定、ＴＧ測定）は、（株）島津製作所製の熱流速示差熱量計ＤＳＣ−５０、熱重量測定装置ＴＧＡ−５０、熱分析システムＴＡ−５０を用いて、昇温１０℃／分で行い、粉末Ｘ線回折の測定は、理学電気（株）製の粉末Ｘ線回折装置で行った。なお、該装置の測定誤差は±０．２度である。
参考例１
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩ型結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物７．０ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶としてＩ型結晶を０．０２２ｇ加えて結晶化し、化合物ＡのＩ型結晶を１．８０ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は、２１３〜２２５℃（分解）であった。
非特許文献１では、ＤＳＣ測定で融解温度が高い順に、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型と規定している。参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩ型結晶に該当した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第１図に示す。化合物ＡのＩ型結晶は１２．５度、１６．５度、１８．０度、２４．０度に特有のピークを示す。
参考例２
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩＩ型結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物１４．４ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶としてＩＩ型結晶を０．０２ｇ加えて結晶化し、化合物ＡのＩＩ型結晶を１０．８ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は１７９〜１８９℃（Ｉ型結晶に転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩＩ型結晶に該当した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第２図に示す。化合物ＡのＩＩ型結晶は９．９度、１８．０度、２０．３度、２４．６度に特有のピークを示す。
【実施例１】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）の結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物１５．０ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解し、種晶を加えずに結晶化を行い、化合物Ｂの結晶を無溶媒和物換算量で１１．９９ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は常温〜１３０℃（脱溶媒和）、１３４〜１４９℃（転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
▲１▼ＤＳＣ測定、及び、ＴＧ測定した結果、脱溶媒和したときの質量減少量が化合物Ａ１分子につきアセトニトリル１分子が溶媒和していることを示しており、質量減少後の結晶を粉末Ｘ線回折分析すると化合物ＡのＩＩＩ型結晶のスペクトルと同一のチャートが得られ、▲２▼化合物ＡのＩＩＩ型結晶をアセトニトリルの飽和蒸気中に放置した後にその結晶を粉末Ｘ線回折測定すると、実施例１の結晶のスペクトルデータと一致した。また、▲３▼十分に乾燥して付着溶媒を完全に排除した結晶をガスクロマトグラフィーにて測定した結果、アセトニトリルを検出したこと、さらに、▲４▼結晶化にはアセトニトリル以外の溶媒は用いていないことなどから、実施例１で得られた結晶は、化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）であることが判明した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第３図に示す。化合物Ｂの結晶は、７．３度、１２．６度、１４．７度、１６．５度、１９．２度、２２．３度、２５．８度に特有のピークを示す。特に、７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度のピークが特徴的である。
【実施例２】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）の結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物３．９３ｇをアセトニトリル５６１．５ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶として化合物Ｂを無溶媒和物換算で０．４４９ｇ加えて結晶化し、化合物Ｂの結晶を無溶媒和物換算量で０．７０ｇ得た。物性値（ＤＳＣ測定値及びＸ線回折測定値）は、実施例１で得られた結晶と一致した。
【実施例３】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩＩＩ型結晶
化合物Ｂの結晶９．８ｇを、５０℃で、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥し、脱溶媒和した（収量９．０ｇ）。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は１３４〜１４９℃（転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶に該当する。
得られた粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第４図に示す。化合物Ｂの結晶は、７．５度、８．１度、１３．７度、１７．５度、２６．１度に特有のピークを示す。本スペクトルチャートは、非特許文献１における化合物ＡのＩＩＩ型結晶のＸ線回折スペクトルと一致した。
試験例１ 結晶化において過飽和濃度が及ぼす影響
所定量の化合物Ａを所定量のアセトニトリルに溶解し、種々の過飽和濃度で結晶化を行い、得られた結晶を粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表１に示す。
表１中、Ｉは化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩは化合物ＡのＩＩ型結晶、ＩＩＩは化合物ＡのＩＩＩ型結晶、Ｂは化合物Ｂの結晶を表す。
表１に示す通り、自然核発生による結晶化のみならず、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を種晶として接種した場合であっても、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は得られず、得られたのは、化合物ＡのＩ型、ＩＩ型及び化合物Ｂの結晶のみであった。従って、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、再結晶により直接得られないことが判明した。
また、種晶なしの場合は、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６のときに化合物Ｂの結晶が得られたが、この範囲より高濃度のときは化合物ＡのＩＩ型結晶、低濃度のときは化合物ＡのＩ型結晶の混入が見られた。
また、化合物Ｂの結晶を種晶として加えた場合は、接種時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．１２のときにおいても化合物Ｂの結晶が得られた。これは、種晶を加えることによって他の結晶核（化合物ＡのＩ型結晶）の産生が抑制されることにより、化合物Ｂの結晶が優先的に晶出したためと考えられる。
試験例２ 化合物Ｂの結晶の脱溶媒和物
化合物Ｂの結晶を、８０℃で２４時間減圧乾燥することにより脱溶媒和し、得られた結晶を粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果、得られた結晶の物性値は、実施例３で得られた結晶のスペクトルと一致した。従って、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和することにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶が得られることが分かった。
試験例３ 結晶化溶媒についての検討
（１）化合物Ａ５０ｍｇに３ｍｌの溶媒を加え、溶解するか否かを検討した。
（２）化合物Ａの溶媒中における安定性を調べるべく、化合物Ａに２倍容量（溶媒容積（ｍｌ）／溶質重量（ｇ））の溶媒を加え、５０℃で１０００分間保持後、高速液体クロマトグラフィーにて該化合物の安定性を検討した。
上記（１）の結果は表２中＊１の欄に、上記（２）の結果は表２中＊２の欄に示す。
表２の＊１欄中、○は沸点が１３０℃以上の溶媒の場合には１３０℃で化合物Ａが溶解するもの、沸点が１３０℃以下の溶媒の場合にはその沸点で化合物Ａが溶解するもの（結晶化溶媒として適当と思われる溶媒）を示し、△は常温で化合物Ａが溶解するもの（結晶化溶媒として可能性のある溶媒）を示し、×は沸点が１３０℃以上の溶媒の場合には１３０℃で化合物Ａが溶解しないもの、沸点が１３０℃以下の溶媒の場合にはその沸点で化合物Ａが溶解しないもの（結晶化溶媒として不適当な溶媒）を示す。また、表２の＊２欄中、○は化合物Ａ以外のピークがなかったもの（分解物なし）を示し、、×は化合物Ａ以外のピークがあったもの（分解物あり）を示し、−は未試験を示す。
表２の＊１欄に示す通り、化合物Ｂの結晶化に用いることができる可能性のある溶媒は、アセトニトリル以外には、ピリジン、ニトロメタン、クロロアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ぎ酸、酢酸、アニリンの７種であった。しかし、ぎ酸、酢酸、アニリンの３種の溶媒中では、化合物Ａの分解物が認められたため、上記３種の溶媒は、結晶化溶媒として不適当である。
そこで、他の４種の溶媒を用いて、所定量の溶媒中に所定量の化合物Ａを加え、７８℃以上に昇温して溶解させた後、２５℃まで冷却した。析出した結晶をろ別し、粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表３に示す。
表３中、Ｉは化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩは化合物ＡのＩＩ型結晶を表す。
表３に示す通り、検討した４溶媒では、化合物ＡのＩ型、ＩＩ型結晶以外の結晶は得られなかった。
試験例４ 溶媒媒介転移についての検討
所定温度における飽和濃度以上となる量の化合物Ｂの結晶をアセトニトリルに加え（加えた結晶が全部溶解せず、結晶が存在する状態）、３０分間攪拌した後に該結晶をろ取し、粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表４に示す。
表４に示す通り、６７℃以下では、化合物Ｂの結晶から他の結晶への転移はみられなかったが、８０℃においては、化合物Ｂの結晶の一部が、化合物ＡのＩ型結晶に転移することが分かった。
従って、化合物Ｂの結晶は、極力７０℃以上のアセトニトリル中に存在させないように結晶化の条件を設定した方が好ましいと考えられる。
【産業上の利用可能性】
本発明にかかる化合物Ｂの結晶は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造するための重要な中間体である。化合物Ｂの結晶を製造することにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を優先的に製造することができる。
また、化合物Ｂの結晶は、過飽和濃度を制御することにより製造することが可能であるので、かかる製法は、高品質の医薬品原末（化合物ＡのＩＩＩ型結晶）を提供するための優れた方法である。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【技術分野】
本発明は、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（以下、化合物Ａという）のアセトニトリル溶媒和物（以下、化合物Ｂという）の結晶、化合物Ｂの結晶の製造方法、及び、化合物Ｂの結晶を用いた化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造方法に関するものである。
【背景技術】
化合物Ａは優れた抗菌活性を有し（例えば、特許文献１参照。）、合成抗菌剤として上市されている。化合物Ａには３種類の結晶形（Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）が存在することが知られており、示差走査熱量分析（以下、ＤＳＣという）測定における融解温度の高い順にＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型と定められている（例えば、非特許文献１参照。）。また、各結晶の溶解性、吸収性、及び、治療効果等を考慮して、ＩＩＩ型結晶のものが上市されている（例えば、非特許文献１参照。）。
化合物ＡのＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型結晶は、アセトニトリルから結晶化することにより得られることが知られているが、その晶出条件等は不明であり、化合物Ｂの存在も知られていない（例えば、非特許文献１参照。）。
【特許文献１】 ：特開平１−２９４６８０号公報
【非特許文献１】：掛見和郎、外７名，「Ｐｒｕｌｉｆｌｏｘａｃｉｎの化学構造，物理的化学的性質及び安定性」，医薬品研究，１９９７年，第２８巻，第１号，ｐ１−１１
【発明の開示】
本発明は、主として、優れた薬効薬理作用を有する化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造するための原料、及び、その製造方法を提供することを目的とするものである。
従来、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、Ｉ型やＩＩ型結晶と同様、化合物Ａのアセトニトリル溶液から直接得られるものと考えられていた。しかし、本発明者らは、該ＩＩＩ型結晶はＩ型やＩＩ型結晶のように再結晶により直接得られるものではなく、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和することにより得られるものであるという知見を得た（後述する試験例１〜３参照）。本発明者らは、化合物Ｂの結晶が医薬品（化合物ＡのＩＩＩ型結晶）の重要な製造中間体であることを見出した。
また、本発明者らは、化合物Ｂの結晶を優先的に晶出させる方法について鋭意研究を重ねた結果、過飽和濃度を制御することにより目的を達成することを見出した（後述する試験例１参照）。
総括すると、本発明者らは、アセトニトリルを溶媒に用いた結晶化において、過飽和濃度を制御することにより化合物Ｂの結晶を優先的に晶出させることができ、続いて、該結晶を脱溶媒和させることにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造できることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度に回折ピークを示す、化合物Ｂの結晶、
（２）化合物Ａのアセトニトリル溶液から、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、化合物Ｂの結晶を製造する方法、
（３）化合物Ａのアセトニトリル溶液から、種晶を接種する時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、化合物Ｂの結晶を製造する方法、
（４）種晶を接種する時の溶液温度が７０℃以下である、（３）記載の製造方法、を挙げることができる。
本発明において「自然核」とは、種晶を用いずに結晶化を行う際に自然に発生する結晶核をいう。
本発明において「過飽和濃度：Ｃｘ（ｇ／１００ｇ）」とは、過飽和状態の度合いをいい、次式により表される。
Ｃｘ＝Ｃ−Ｃｓ
ここで、Ｃ（ｇ／１００ｇ）は、溶媒１００ｇ中に溶解している化合物Ｂの質量（無溶媒和物換算量）を意味する。
Ｃｓ（ｇ／１００ｇ）は、自然核が発生するとき、又は、種晶を加えるときの温度下において、溶媒１００ｇ中に溶解する化合物Ｂの飽和溶解量（無溶媒和物換算量）を意味する。
すなわち、Ｃｘ＞０の場合は過飽和状態にあることを表し、Ｃｘ＜０の場合は飽和に達していない状態を表す。
本発明において、「無溶媒和物換算量」とは、化合物Ｂ（溶媒和物）の質量を無溶媒和物に換算した質量をいい、例えば、化合物Ｂが５０２．５ｇの場合、無溶媒和物換算量では４６１．５ｇとなる。
本発明において、「脱溶媒和」とは、溶媒和物中の溶媒を除去することをいう。例えば、溶媒が水である場合は、水和物を脱水して無水物にすることを例として挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、化合物ＡのＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第２図は、化合物ＡのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第３図は、化合物Ｂの結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
第４図は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを示す。縦軸は強度（ｃｐｓ）を表し、横軸は回折角（２θ±０．２度）を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
化合物Ｂの結晶は、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）を２．１５〜２．３６に設定して、化合物Ａのアセトニトリル溶液から結晶化することにより、化合物ＡのＩ型又はＩＩ型結晶の生成を抑制しながら製造することができる。
一方、種晶を接種する条件下で結晶化を行う場合、得られる結晶は種晶の結晶形に依存することとなる。従って、自然核発生による結晶化に比べて、種晶を接種する結晶化では、過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６の状態であっても化合物Ｂの結晶を製造することができる。加える種晶は、通常用いられている量（０．００４ｇ未満／溶媒１００ｇ）に比べ、多量（０．００４ｇ以上／溶媒１００ｇ）に加える方が好ましい。種晶が少ない場合は、加えた種晶が刺激となって新たな自然核の産生が認められることになるが、多量に加えた場合は、加えた種晶の成長（二次結晶）が優先され、自然核の産生を抑え、化合物ＡのＩ型又はＩＩ型結晶の混入を極力避けることができる。
化合物Ｂの結晶は、溶媒媒介転移を起こすことから、自然核が発生するとき、及び、種晶を加えるときの溶液温度を７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に制御する。
本発明において、「溶媒媒介転移」とは、結晶が溶媒存在下で他の結晶形に転移することをいい、例えば、所定温度下において、化合物Ｂの結晶が溶媒中で化合物ＡのＩ型結晶に転移することをいう。
化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和させることにより製造することができる。脱溶媒和は、常法通り、溶媒和物の結晶を乾燥させることにより行うことができるが、８０℃以下で減圧下に行うことが好ましい。また、上述の通り、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は溶媒媒介転移を起こすため、乾燥するときの温度を７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に制御する。
化合物Ｂの結晶は、より具体的に、例えば次のように製造することができる。
（１）溶解工程
化合物Ａをアセトニトリルに溶解する。用いる化合物Ａ、及びアセトニトリルの量は、所定の過飽和濃度となるように設定する。該溶解は加熱して行う方が好ましい。加熱温度は特に問わないが、アセトニトリルの沸点付近で行うことが好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
不溶物を除去するために、該溶液をろ過してもよい。ろ過中の結晶析出を防ぐために、加圧下で加温装置付きろ過器を用いて行う方が好ましい。ろ液に結晶析出が認められる場合には、ろ過後に再加熱して再溶解することができる。
（２）冷却工程
該溶液を冷却して結晶を析出させる。結晶が析出し始める温度を制御する必要があるため、種晶を加えないで結晶化を行う場合には注意が必要である。結晶析出後の冷却速度は特に問わないが、約０．０４℃／分以上で行うのが好ましく、約０．２２℃／分以上で行うのがより好ましい。冷却温度（析出結晶を採取するときの温度）は特に問わないが、０〜４５℃が好ましく、０〜２５℃がより好ましい。冷却温度到達後の保持時間は特に問わないが、３０分以上が好ましく、９０分以上がより好ましい。また、本工程を窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下に行うことが好ましい。
（３）結晶採取工程
析出結晶を、ろ過、遠心分離など公知の手段によって採取し乾燥させることができる。析出結晶の乾燥は、常法により行うことができる。溶媒媒介転移を防ぐため、乾燥時の温度は７０℃以下、好ましくは６７℃以下、より好ましくは５５℃以下に設定する。また、該結晶は、脱溶媒和を起こし易く脱溶媒和物の形成も確認される場合もある。脱溶媒和を防ぐには、常温以下、減圧下で乾燥させることが望ましい。なお、該結晶は化合物ＡのＩＩＩ型結晶の原料に用いられるため、特に乾燥させることなく、後述する化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造原料に用いればよい。
（４）化合物ＡのＩＩＩ型結晶の製造方法
化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、化合物Ｂの結晶を常法により脱溶媒和させることにより製造することができる。乾燥条件は溶媒和物の結晶から溶媒を除去することができれば特に問わないが、８０℃以下、減圧下で乾燥させることが好ましい。また、溶媒媒介転移を防ぐため、乾燥時の温度を７０℃以下、より好ましくは６７℃以下、更に好ましくは５５℃以下で数時間〜数十時間乾燥させる。
以下に、参考例、実施例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
なお、本明細書中において、熱分析（ＤＳＣ測定、ＴＧ測定）は、（株）島津製作所製の熱流速示差熱量計ＤＳＣ−５０、熱重量測定装置ＴＧＡ−５０、熱分析システムＴＡ−５０を用いて、昇温１０℃／分で行い、粉末Ｘ線回折の測定は、理学電気（株）製の粉末Ｘ線回折装置で行った。なお、該装置の測定誤差は±０．２度である。
参考例１
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩ型結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物７．０ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶としてＩ型結晶を０．０２２ｇ加えて結晶化し、化合物ＡのＩ型結晶を１．８０ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は、２１３〜２２５℃（分解）であった。
非特許文献１では、ＤＳＣ測定で融解温度が高い順に、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型と規定している。参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩ型結晶に該当した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第１図に示す。化合物ＡのＩ型結晶は１２．５度、１６．５度、１８．０度、２４．０度に特有のピークを示す。
参考例２
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩＩ型結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物１４．４ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶としてＩＩ型結晶を０．０２ｇ加えて結晶化し、化合物ＡのＩＩ型結晶を１０．８ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は１７９〜１８９℃（Ｉ型結晶に転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩＩ型結晶に該当した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第２図に示す。化合物ＡのＩＩ型結晶は９．９度、１８．０度、２０．３度、２４．６度に特有のピークを示す。
【実施例１】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）の結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物１５．０ｇをアセトニトリル５６０ｇに加熱溶解し、種晶を加えずに結晶化を行い、化合物Ｂの結晶を無溶媒和物換算量で１１．９９ｇ得た。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は常温〜１３０℃（脱溶媒和）、１３４〜１４９℃（転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
▲１▼ＤＳＣ測定、及び、ＴＧ測定した結果、脱溶媒和したときの質量減少量が化合物Ａ１分子につきアセトニトリル１分子が溶媒和していることを示しており、質量減少後の結晶を粉末Ｘ線回折分析すると化合物ＡのＩＩＩ型結晶のスペクトルと同一のチャートが得られ、▲２▼化合物ＡのＩＩＩ型結晶をアセトニトリルの飽和蒸気中に放置した後にその結晶を粉末Ｘ線回折測定すると、実施例１の結晶のスペクトルデータと一致した。また、▲３▼十分に乾燥して付着溶媒を完全に排除した結晶をガスクロマトグラフィーにて測定した結果、アセトニトリルを検出したこと、さらに、▲４▼結晶化にはアセトニトリル以外の溶媒は用いていないことなどから、実施例１で得られた結晶は、化合物Ａのアセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）であることが判明した。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第３図に示す。化合物Ｂの結晶は、７．３度、１２．６度、１４．７度、１６．５度、１９．２度、２２．３度、２５．８度に特有のピークを示す。特に、７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度のピークが特徴的である。
【実施例２】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物（化合物Ｂ）の結晶
特許文献１の記載に基づき、化合物Ａを得た。該化合物３．９３ｇをアセトニトリル５６１．５ｇに加熱溶解した。該溶液を徐々に冷却し、溶液の温度が２５℃になった時点で種晶として化合物Ｂを無溶媒和物換算で０．４４９ｇ加えて結晶化し、化合物Ｂの結晶を無溶媒和物換算量で０．７０ｇ得た。物性値（ＤＳＣ測定値及びＸ線回折測定値）は、実施例１で得られた結晶と一致した。
【実施例３】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ）のＩＩＩ型結晶
化合物Ｂの結晶９．８ｇを、５０℃で、減圧下（２０ｍｍＨｇ）で２４時間乾燥し、脱溶媒和した（収量９．０ｇ）。該結晶をＤＳＣ測定した結果、融解温度（吸熱ピーク）は１３４〜１４９℃（転移）、及び、２１３〜２２５℃（分解）であった。
参考例１、参考例２、実施例３で得られた結晶のＤＳＣ測定結果を比較したところ、本参考例により得られた結晶は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶に該当する。
得られた粉末Ｘ線回折スペクトルデータを第４図に示す。化合物Ｂの結晶は、７．５度、８．１度、１３．７度、１７．５度、２６．１度に特有のピークを示す。本スペクトルチャートは、非特許文献１における化合物ＡのＩＩＩ型結晶のＸ線回折スペクトルと一致した。
試験例１ 結晶化において過飽和濃度が及ぼす影響
所定量の化合物Ａを所定量のアセトニトリルに溶解し、種々の過飽和濃度で結晶化を行い、得られた結晶を粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表１に示す。
表１中、Ｉは化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩは化合物ＡのＩＩ型結晶、ＩＩＩは化合物ＡのＩＩＩ型結晶、Ｂは化合物Ｂの結晶を表す。
表１に示す通り、自然核発生による結晶化のみならず、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を種晶として接種した場合であっても、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は得られず、得られたのは、化合物ＡのＩ型、ＩＩ型及び化合物Ｂの結晶のみであった。従って、化合物ＡのＩＩＩ型結晶は、再結晶により直接得られないことが判明した。
また、種晶なしの場合は、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６のときに化合物Ｂの結晶が得られたが、この範囲より高濃度のときは化合物ＡのＩＩ型結晶、低濃度のときは化合物ＡのＩ型結晶の混入が見られた。
また、化合物Ｂの結晶を種晶として加えた場合は、接種時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．１２のときにおいても化合物Ｂの結晶が得られた。これは、種晶を加えることによって他の結晶核（化合物ＡのＩ型結晶）の産生が抑制されることにより、化合物Ｂの結晶が優先的に晶出したためと考えられる。
試験例２ 化合物Ｂの結晶の脱溶媒和物
化合物Ｂの結晶を、８０℃で２４時間減圧乾燥することにより脱溶媒和し、得られた結晶を粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果、得られた結晶の物性値は、実施例３で得られた結晶のスペクトルと一致した。従って、化合物Ｂの結晶を脱溶媒和することにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶が得られることが分かった。
試験例３ 結晶化溶媒についての検討
（１）化合物Ａ５０ｍｇに３ｍｌの溶媒を加え、溶解するか否かを検討した。
（２）化合物Ａの溶媒中における安定性を調べるべく、化合物Ａに２倍容量（溶媒容積（ｍｌ）／溶質重量（ｇ））の溶媒を加え、５０℃で１０００分間保持後、高速液体クロマトグラフィーにて該化合物の安定性を検討した。
上記（１）の結果は表２中＊１の欄に、上記（２）の結果は表２中＊２の欄に示す。
表２の＊１欄中、○は沸点が１３０℃以上の溶媒の場合には１３０℃で化合物Ａが溶解するもの、沸点が１３０℃以下の溶媒の場合にはその沸点で化合物Ａが溶解するもの（結晶化溶媒として適当と思われる溶媒）を示し、△は常温で化合物Ａが溶解するもの（結晶化溶媒として可能性のある溶媒）を示し、×は沸点が１３０℃以上の溶媒の場合には１３０℃で化合物Ａが溶解しないもの、沸点が１３０℃以下の溶媒の場合にはその沸点で化合物Ａが溶解しないもの（結晶化溶媒として不適当な溶媒）を示す。また、表２の＊２欄中、○は化合物Ａ以外のピークがなかったもの（分解物なし）を示し、、×は化合物Ａ以外のピークがあったもの（分解物あり）を示し、−は未試験を示す。
表２の＊１欄に示す通り、化合物Ｂの結晶化に用いることができる可能性のある溶媒は、アセトニトリル以外には、ピリジン、ニトロメタン、クロロアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ぎ酸、酢酸、アニリンの７種であった。しかし、ぎ酸、酢酸、アニリンの３種の溶媒中では、化合物Ａの分解物が認められたため、上記３種の溶媒は、結晶化溶媒として不適当である。
そこで、他の４種の溶媒を用いて、所定量の溶媒中に所定量の化合物Ａを加え、７８℃以上に昇温して溶解させた後、２５℃まで冷却した。析出した結晶をろ別し、粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表３に示す。
表３中、Ｉは化合物ＡのＩ型結晶、ＩＩは化合物ＡのＩＩ型結晶を表す。
表３に示す通り、検討した４溶媒では、化合物ＡのＩ型、ＩＩ型結晶以外の結晶は得られなかった。
試験例４ 溶媒媒介転移についての検討
所定温度における飽和濃度以上となる量の化合物Ｂの結晶をアセトニトリルに加え（加えた結晶が全部溶解せず、結晶が存在する状態）、３０分間攪拌した後に該結晶をろ取し、粉末Ｘ線回折測定装置で測定した。その結果を表４に示す。
表４に示す通り、６７℃以下では、化合物Ｂの結晶から他の結晶への転移はみられなかったが、８０℃においては、化合物Ｂの結晶の一部が、化合物ＡのＩ型結晶に転移することが分かった。
従って、化合物Ｂの結晶は、極力７０℃以上のアセトニトリル中に存在させないように結晶化の条件を設定した方が好ましいと考えられる。
【産業上の利用可能性】
本発明にかかる化合物Ｂの結晶は、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を製造するための重要な中間体である。化合物Ｂの結晶を製造することにより、化合物ＡのＩＩＩ型結晶を優先的に製造することができる。
また、化合物Ｂの結晶は、過飽和濃度を制御することにより製造することが可能であるので、かかる製法は、高品質の医薬品原末（化合物ＡのＩＩＩ型結晶）を提供するための優れた方法である。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度に回折ピークを示す、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１２．６度、１４．７度、１６．５度、１９．２度、２２．３度、２５．８度に回折ピークを示す、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のアセトニトリル溶液から、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を製造する方法。
【請求項４】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のアセトニトリル溶液から、種晶を接種する時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を製造する方法。
【請求項５】
種晶を接種する時の溶液温度が７０℃以下である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を脱溶媒和させることを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のＩＩＩ型結晶を製造する方法。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１４．７度、１９．２度、２２．３度に回折ピークを示す、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも７．３度、１２．６度、１４．７度、１６．５度、１９．２度、２２．３度、２５．８度に回折ピークを示す、請求項１記載の結晶。
【請求項３】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のアセトニトリル溶液から、自然核発生時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が２．１５〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を製造する方法。
【請求項４】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のアセトニトリル溶液から、種晶を接種する時の過飽和濃度（ｇ／１００ｇ）が０．４１〜２．３６になるように制御して結晶化することを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を製造する方法。
【請求項５】
種晶を接種する時の溶液温度が７０℃以下である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸・アセトニトリル溶媒和物の結晶を脱溶媒和させることを特徴とする、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸のＩＩＩ型結晶を製造する方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６８１５
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０５９３７（Ｐ２００５−５０５９３７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６２１６
【国際出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６２１６
【国際出願日】平成１６年４月２８日（２００４．４．２８）
【出願人】（０００００４１５６）日本新薬株式会社 (46)
【Ｆターム（参考）】
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