キラルなアミノカルボニル化合物の製造方法
一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1とＲ2は同一であるか、または異なっていてもよく、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、またはＯＲ3（Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを意味する）である］のアミノカルボニル化合物の製造方法が権利主張されており、この際、一般式（ＩＩ）Ｒ1ＣＯ［式中、Ｒ1は先に記載した意味を有する］を有するアルデヒドを、触媒の存在下、一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ2とＸは先に記載した意味を有する］のイミンと反応させる。触媒によるアルデヒドとのマンニッヒ反応によって、アミノカルボニルが得られる。例えば触媒として（Ｓ）−プロリンの存在下、α−非分枝状のアルデヒドを事前に調製したＮ−Ｂｏｃのイミンと反応させると、所望のβ−アミノアルデヒドが、高収率、高ジアステレオ選択性、および高エナンチオ選択性で生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、触媒の存在下、アルデヒドとイミンからアミノカルボニル化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
カルボニル化合物と（その場で生成された）イミンとの間の、プロリン触媒によるマンニッヒ反応は、効率の高い、かつ高エナンチオ選択性の、キラルな、非ラセミ体のβ−アミノカルボニル化合物の合成方法である（Ｌｉｓｔら、ＪＡＣＳ ２０００、２００２、Ｓｙｎｌｅｔｔ ３００３）。とりわけこの方法は、薬理学的に活性な作用物質の合成のために必要となる、α−アミノ酸の、およびβ−アミノ酸の合成において実証されている（Ｂａｒｂａｓ ＪＡＣＳ ２００２、２００２、Ｈａｙａｓｈｉ Ａｎｇｅｗ．、Ｂａｒｂａｓ ２００６、Ｍａｒｕｏｋａ ２００６）。この反応においては、アルデヒドとアミンからイミンがその場で生成した（式１）か、または別の工程で事前に調製した（式２）かという、２の異なる変法が区別される（図１）。
【化１】
【０００３】
これまでこの方法においては、芳香族のアミン（アニリン）から誘導されるイミンを主に使用することができた。しかしながら、窒素から芳香族基を除去することは、問題になり得る。典型的に使用されるｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基は例えば、毒性のある、または高価な試薬を必要とする、比較的激しい酸化法によってのみ除去することができ、副生成物につながるか、または敏感な基質については実施できない。従って、窒素から容易に除去可能な基の使用が望ましいだろう。例えば、窒素をカルバマートまたはアミドの形態で置換した変法は、非常に価値があるだろう。そこで例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ、またはＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ならびにフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）がルーチン的に使用され、かつとりわけアミノ酸において、およびペプチド合成においては標準である。従って本発明は、容易に脱離可能な基で窒素が置換されている、事前に、またはその場で形成されるイミンを使用する、プロリン触媒によるマンニッヒ反応を開発するという課題に基づく。
【０００４】
相応するイミンは、すでに文献で公知であるか、または公知の方法と同じように製造することができる。通常の合成は２の単純な工程を含む（図２）。そこではまずアルデヒドを、ＮＨ2−カルバマートで、およびアリールスルフィン酸のナトリウム塩で処理する。この３成分反応では、相応するアルキルオキシカルボニル−α−（アリールスルホニル）アミンが形成され、これが第二の工程で塩基と反応して、所望のイミンになる。
【化２】
【０００５】
従って本発明の対象は、式Ｉ
【化３】
［式中、
Ｒ1とＲ2は同一であるかまたは異なっていてもよく、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、またはＯＲ3（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを意味する）である］
のアミノカルボニル化合物の製造方法であって、
この際一般式ＩＩ
【化４】
［式中、Ｒ1は先に記載した意味を有する］
を有するアルデヒドを、
触媒の存在下、一般式ＩＩＩ
【化５】
［式中、Ｒ2およびＸは先に記載した意味を有する］
のイミンと反応させる。
【０００６】
例えば上記の式ＩＩＩのイミンの使用が、アミノカルボニルが得られる、プロリン触媒によるアルデヒドとのマンニッヒ反応に非常に適していることが判明した。例えば触媒として（Ｓ）−プロリンの存在下、α−非分枝状のアルデヒドを事前に調製したＮ−Ｂｏｃのイミンと反応させると、所望のβ−アミノアルデヒドが、高収率、高ジアステレオ選択性、および高エナンチオ選択性で生成する。
【０００７】
本発明による方法の実施のために、反応成分を触媒の存在下で反応させる。アルデヒドとイミンとの間の反応を促進させる、任意の触媒を使用することができる。反応生成物としてキラルなアミノカルボニルを製造すべき場合、好適には不斉の、とりわけ不斉有機触媒を使用する。特に適しているのは、１または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄、またはリン（この際、窒素が好ましいヘテロ原子である）を含む触媒であると証明されている。酸素含有、または硫黄含有触媒は、例えばアルコールとチオールであり、またリン含有触媒は通常ホスフィンである。分子中に１または複数の窒素原子を有する触媒は、第一級、または第二級アミン、または窒素含有ポリマーである。好ましいアミンは一般式ＩＶ
【化６】
［式中、Ｒ5とＲ6は同一であっても異なっていてもよく、かつその都度適切な置換基、または１または複数のヘテロ原子を基の中に有することができる、水素、炭化水素、とりわけアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアルキルアリールから選択されているか、またはＲ5とＲ6がともに、式ＩＶにおけるＮ−原子に対して付加的に、場合によってはさらなる１のヘテロ原子を含むことができる、１の環構造を形成する］
を有する構造を有する。Ｒ5とＲ6がお互いに結合されている場合、これらは例えば５員環の、または６員環の脂肪族環、または芳香族環を形成することができる、すなわちＲ5とＲ6は非置換の、または置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルなどを形成することができる。好ましいのは、Ｒ5とＲ6が相互に独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびトリメチルシリルなどから選択されており、その結果３〜１５員環の、場合によっては置換された、一般式Ｖ
【化７】
［式中、ｎは０または１であり、Ｘは最大５０の原子を有する基であり、かつヘテロ原子を含むこともできる置換された、または非置換のアルキレンの基から選択されており、かつＸ1とＸ2はその都度相互に独立して１の非置換の、または置換されたメチレン基である］
を有する環状基を形成する化合物である。式Ｖを有する第二級アミンの例は、一般式ＶＩ
【化８】
［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は同一であっても異なっていてもよく、かつ相互に独立して、水素、ＯＨ、ＳＨ、カルボキシル、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、モノ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルアミド、Ｃ6〜Ｃ24のアリールアミド、イミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルイミノ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ1〜Ｃ24のアルコキシ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキルオキシ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニル、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニルオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ20のアルコキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールオキシカルボニル、ハロゲンカルボニル、カルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、チオカルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−チオカルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、カルバミド、ホルミル、チオホルミル、スルホ、スルホナート、Ｃ1〜Ｃ24のアルキルチオ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ24のアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル、Ｃ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ24のアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール、Ｃ5〜Ｃ24のヘテロアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ24のアラルキル、置換されたＣ２〜Ｃ24のアラルキル、Ｃ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、およびＣ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、またはＲ7とＲ8、および／またはＲ9とＲ10がともに基＝Ｏを形成する］
を有する化合物である。
【０００８】
Ｘは例えば、基−（ＣＲ11Ｒ12）−（Ｘ3）q−（ＣＲ13Ｒ14）tであり、その結果アミンは一般式ＶＩＩ
【化９】
［式中、Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ15、またはＣＲ16Ｒ17であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、かつＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、およびＲ17は相互に独立して水素、ＯＨ、ＳＨ、カルボキシル、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、モノ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルアミド、Ｃ6〜Ｃ24のアリールアミド、イミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルイミノ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ1〜Ｃ24のアルコキシ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキルオキシ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニル、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニルオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ20のアルコキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールオキシカルボニル、ハロゲンカルボニル、カルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、チオカルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−チオカルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、カルバミド、ホルミル、チオホルミル、スルホ、スルホナート、Ｃ1〜Ｃ24のアルキルチオ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ24のアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル、Ｃ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ24のアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール、Ｃ5〜Ｃ24のヘテロアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のヘテロアリール、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキル、置換されたＣ6〜Ｃ24のアラルキル、Ｃ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、および置換されたＣ2〜Ｃ24のヘテロアラルキルから選択されているか、またはＲ11とＲ12、および／またはＲ13とＲ14がともに１の基＝Ｏを形成し、かつＲ15は、１または複数のヘテロ原子を含むこともできる、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の、飽和または不飽和炭化水素から選択されている］
を有する化合物である。
【０００９】
好ましいのは、ｑが０、ｔが１、およびＲ7〜Ｒ10のうち少なくとも１の基が酸性の置換基、例えば１のカルボキシル基である、式ＶＩを有する触媒であり、このような実施においては、式ＶＩＩを有する化合物がプロリン、または置換されたプロリンである。適切な触媒は、Ｒ7〜Ｒ9、およびＲ11〜Ｒ14が水素であり、かつＲ10がβ−カルボキシルである場合、式ＶＩＩを有する化合物に相応する、文献から公知の化合物、Ｌ−プロリンそのものである。
【００１０】
さらに好ましく使用される触媒の基は、ｑが１、Ｘ3がＮＲ15、ｔが０、Ｒ7とＲ9が水素、かつＲ8がＣＲ18Ｒ19Ｒ20であり、その結果第二級アミンが、一般式ＶＩＩＩＡ、またはＶＩＩＩＢ
【化１０】
［式中、Ｒ10は先に定義した意味を有し、かつ好ましくは基−（Ｌ）m−ＣＲ19Ｒ20Ｒ23（式中、ｍは０または１であり、ＬはＣ1〜Ｃ6のアルキレンであり、かつＲ21、Ｒ22、およびＲ24は１〜１２の炭素原子を有する炭化水素である）である］
を有する化合物である。好ましいのは、ｍが０であり、かつＲ21、Ｒ22、Ｒ23がＣ1〜Ｃ12のアルキルである置換基Ｒ8である。特に好ましくは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23がＣ1〜Ｃ6のアルキル、とりわけメチルであり、その結果Ｒ8がｔ−ブチル基である。
【００１１】
Ｒ15は、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の炭化水素、例えば１または複数のヘテロ原子を含むことができる、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキルなどから選択されている。好ましくはＲ15は１〜１２の炭素原子を有する炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ12のアルキルであり、この際Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルが好ましい。
【００１２】
Ｒ18とＲ19は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１または複数のヘテロ原子を含むことができ、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の炭化水素から選択されている。Ｒ18とＲ19は、水素、または１〜１２の炭素原子を有する炭化水素であるのが好ましく、この際Ｒ18とＲ19が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ20は、１〜４の置換基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜３のヘテロ原子を有することができる環（Ｃｙｃｌｕｓ）であることができる。好ましい実施形態においては、Ｒ20は単環のアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、および１〜１２の炭素原子を有する炭化水素から選択されている、最大４の置換基を有するヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ20は１または２の置換基を有するフェニル基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルを有することができ、この際Ｒ20は極めて特に好ましくは、非置換のフェニル基である。
【００１４】
先に記載したあらゆる化合物は、酸付加塩の形態でも使用することができ、この際付加塩をそのまま使用するか、または反応の過程で形成することもできる。
【００１５】
特に好ましい触媒は、以下に記載されている：
【化１１】
【００１６】
触媒は通常、出発化合物に対して０．１〜２００ｍｏｌ％の量、好適には１〜３０ｍｏｌ％の量で使用する。
【００１７】
一般式ＩＩＩを有するイミンは、本発明による方法に従って、直接、または反応の間にイミンがその場で形成される前駆体の形で使用することができる。
【００１８】
ここで使用する「アルキル」という概念は、通常１〜３０の、好適には１〜２４の炭素原子、およびとりわけ１〜６の炭素原子を有する、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなどを意味し、またシクロアルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなども意味する。好適には炭化水素基は１〜１８の、とりわけ１〜１２の炭素原子を有する。
【００１９】
本発明の範囲において「アルケニル」とは、１または複数の二重結合を有し、通常２〜３０の、好適には２〜２４の、およびとりわけ２〜６の炭素原子を有する、不飽和の、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルなどを意味し、またシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニルなども意味する。
【００２０】
本発明の範囲において「アルキニル」とは、１または複数の三重結合を有し、通常２〜３０の、好適には２〜２４の、およびとりわけ２〜６の炭素原子を有する、不飽和の、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、オクチニル、デシニルなどを意味し、またシクロアルキニル基、例えばシクロペンチニル、シクロヘキシニルなども意味する。
【００２１】
本発明の範囲においてはアリール基として、５〜３０の炭素原子を有する芳香族の環系列、および場合によっては環内でヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉを使用し、この際、環は単環の、または複素環の環系列、例えば縮合された環系列、または単結合、または多重結合によって相互に結合された環であることができる。芳香族環の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどである。置換されたアリール基は、１または複数の置換基を有する。ヘテロアルキル基の例は、アルコキシアリール、アルキルスルファニルで置換されたアルキル、Ｎ−アルキル化されたアミノアルキルなどである。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロ原子を含む脂環式基の例としては、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどを挙げることができる。
【００２２】
先に挙げた基を有することができる置換基としては、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＯ、ＳＯ2、ＳＯ3-、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル）、モノ−（Ｃ1〜Ｃ24のアルキル）で置換されたアミノ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ24のアルキル）で置換されたアミノ、モノ−（Ｃ5〜Ｃ20のアリール）で置換されたアミノ、およびジ−（Ｃ5〜Ｃ20のアリール）で置換されたアミノ、イミノが考慮され、これらの基は再度置換されていることができ、その例はＣ1〜Ｃ6のアルキル、アリール、およびフェニルである。とりわけ環状基は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基も置換基として有することができる。
【００２３】
本発明による方法は、好適には溶液中で実施する。このために少なくとも１の出発物質、または触媒を適切な溶剤中に溶解し、さらなる成分を純粋な物質として、または溶液に添加する。溶剤としては、反応成分に対して不活性であり、かつ反応に関与しない、任意の有機溶剤を使用することができる。適切な溶剤の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサン、スルホラン、１，２−ジクロロエタン、２００〜１４５０の、好適には２００〜６００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）、イオン性の液体、水、および上記の物質の任意の混合物であり、この際有機溶剤が好ましい。
【００２４】
本発明による方法は広い温度範囲で実施することができ、反応温度は通常−２０℃〜５０℃の間である。反応時間は１時間〜２４時間である。得られる反応生成物を、通常反応混合物から単離し、かつ精製する。可能な実施形態においては、反応混合物を水中に入れ、かつ引き続き有機溶剤で抽出する。
【００２５】
実施例
一般工程：
【化１２】
【００２６】
Ｎ−Ｂｏｃのイミン（０．５ｍｍｏｌ）を無水のアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、かつ０℃でアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２当量）、ならびに（Ｌ）−プロリン、または（Ｄ）−プロリン（０．１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。２〜１２時間後に、０℃で純粋な生成物を沈殿物として析出させ、かつ濾過によって、および冷ヘキサンによる洗浄によって単離することができる。生成物が析出しない、または不完全にしか析出しない場合は、反応混合物を水中に入れ、かつエーテルで抽出する。一つにまとめた有機相を乾燥させ、濃縮させ、かつ純粋な生成物を粉砕（Ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によって冷ヘキサンを用いて単離する。エナンチオマー純度を、ＨＰＬＣを用いて（結晶化の前の）未精製混合物について測定した（図３参照）。
【化１３】
【００２７】
アセトアルデヒドの使用
【化１４】
【００２８】
Ｎ−Ｂｏｃのイミン（２８７．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル中のアセトアルデヒド（５当量）の０．７４Ｍ溶液９．５ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却し、かつ引き続き（Ｌ）−プロリン（３２．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。４時間後に０℃で反応混合物を水中に入れ、かつジエチルエーテルで三回抽出した。一つにまとめた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で一回洗浄し、かつＭｇＳＯ4で乾燥させた。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（まず１０／９０、その後２０／８０、体積／体積）を使用して精製した。生成物を５２％の収率で得た。生成物のエナンチオマー比は、ガスクロマトグラフィーによって＞９９：１と測定された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、触媒の存在下、アルデヒドとイミンからアミノカルボニル化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
カルボニル化合物と（その場で生成された）イミンとの間の、プロリン触媒によるマンニッヒ反応は、効率の高い、かつ高エナンチオ選択性の、キラルな、非ラセミ体のβ−アミノカルボニル化合物の合成方法である（Ｌｉｓｔら、ＪＡＣＳ ２０００、２００２、Ｓｙｎｌｅｔｔ ３００３）。とりわけこの方法は、薬理学的に活性な作用物質の合成のために必要となる、α−アミノ酸の、およびβ−アミノ酸の合成において実証されている（Ｂａｒｂａｓ ＪＡＣＳ ２００２、２００２、Ｈａｙａｓｈｉ Ａｎｇｅｗ．、Ｂａｒｂａｓ ２００６、Ｍａｒｕｏｋａ ２００６）。この反応においては、アルデヒドとアミンからイミンがその場で生成した（式１）か、または別の工程で事前に調製した（式２）かという、２の異なる変法が区別される（図１）。
【化１】
【０００３】
これまでこの方法においては、芳香族のアミン（アニリン）から誘導されるイミンを主に使用することができた。しかしながら、窒素から芳香族基を除去することは、問題になり得る。典型的に使用されるｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基は例えば、毒性のある、または高価な試薬を必要とする、比較的激しい酸化法によってのみ除去することができ、副生成物につながるか、または敏感な基質については実施できない。従って、窒素から容易に除去可能な基の使用が望ましいだろう。例えば、窒素をカルバマートまたはアミドの形態で置換した変法は、非常に価値があるだろう。そこで例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ、またはＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ならびにフルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）がルーチン的に使用され、かつとりわけアミノ酸において、およびペプチド合成においては標準である。従って本発明は、容易に脱離可能な基で窒素が置換されている、事前に、またはその場で形成されるイミンを使用する、プロリン触媒によるマンニッヒ反応を開発するという課題に基づく。
【０００４】
相応するイミンは、すでに文献で公知であるか、または公知の方法と同じように製造することができる。通常の合成は２の単純な工程を含む（図２）。そこではまずアルデヒドを、ＮＨ2−カルバマートで、およびアリールスルフィン酸のナトリウム塩で処理する。この３成分反応では、相応するアルキルオキシカルボニル−α−（アリールスルホニル）アミンが形成され、これが第二の工程で塩基と反応して、所望のイミンになる。
【化２】
【０００５】
従って本発明の対象は、式Ｉ
【化３】
［式中、
Ｒ1とＲ2は同一であるかまたは異なっていてもよく、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、またはＯＲ3（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを意味する）である］
のアミノカルボニル化合物の製造方法であって、
この際一般式ＩＩ
【化４】
［式中、Ｒ1は先に記載した意味を有する］
を有するアルデヒドを、
触媒の存在下、一般式ＩＩＩ
【化５】
［式中、Ｒ2およびＸは先に記載した意味を有する］
のイミンと反応させる。
【０００６】
例えば上記の式ＩＩＩのイミンの使用が、アミノカルボニルが得られる、プロリン触媒によるアルデヒドとのマンニッヒ反応に非常に適していることが判明した。例えば触媒として（Ｓ）−プロリンの存在下、α−非分枝状のアルデヒドを事前に調製したＮ−Ｂｏｃのイミンと反応させると、所望のβ−アミノアルデヒドが、高収率、高ジアステレオ選択性、および高エナンチオ選択性で生成する。
【０００７】
本発明による方法の実施のために、反応成分を触媒の存在下で反応させる。アルデヒドとイミンとの間の反応を促進させる、任意の触媒を使用することができる。反応生成物としてキラルなアミノカルボニルを製造すべき場合、好適には不斉の、とりわけ不斉有機触媒を使用する。特に適しているのは、１または複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄、またはリン（この際、窒素が好ましいヘテロ原子である）を含む触媒であると証明されている。酸素含有、または硫黄含有触媒は、例えばアルコールとチオールであり、またリン含有触媒は通常ホスフィンである。分子中に１または複数の窒素原子を有する触媒は、第一級、または第二級アミン、または窒素含有ポリマーである。好ましいアミンは一般式ＩＶ
【化６】
［式中、Ｒ5とＲ6は同一であっても異なっていてもよく、かつその都度適切な置換基、または１または複数のヘテロ原子を基の中に有することができる、水素、炭化水素、とりわけアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアルキルアリールから選択されているか、またはＲ5とＲ6がともに、式ＩＶにおけるＮ−原子に対して付加的に、場合によってはさらなる１のヘテロ原子を含むことができる、１の環構造を形成する］
を有する構造を有する。Ｒ5とＲ6がお互いに結合されている場合、これらは例えば５員環の、または６員環の脂肪族環、または芳香族環を形成することができる、すなわちＲ5とＲ6は非置換の、または置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルなどを形成することができる。好ましいのは、Ｒ5とＲ6が相互に独立してメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびトリメチルシリルなどから選択されており、その結果３〜１５員環の、場合によっては置換された、一般式Ｖ
【化７】
［式中、ｎは０または１であり、Ｘは最大５０の原子を有する基であり、かつヘテロ原子を含むこともできる置換された、または非置換のアルキレンの基から選択されており、かつＸ1とＸ2はその都度相互に独立して１の非置換の、または置換されたメチレン基である］
を有する環状基を形成する化合物である。式Ｖを有する第二級アミンの例は、一般式ＶＩ
【化８】
［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は同一であっても異なっていてもよく、かつ相互に独立して、水素、ＯＨ、ＳＨ、カルボキシル、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、モノ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルアミド、Ｃ6〜Ｃ24のアリールアミド、イミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルイミノ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ1〜Ｃ24のアルコキシ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキルオキシ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニル、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニルオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ20のアルコキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールオキシカルボニル、ハロゲンカルボニル、カルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、チオカルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−チオカルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、カルバミド、ホルミル、チオホルミル、スルホ、スルホナート、Ｃ1〜Ｃ24のアルキルチオ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ24のアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル、Ｃ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ24のアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール、Ｃ5〜Ｃ24のヘテロアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のヘテロアリール、Ｃ2〜Ｃ24のアラルキル、置換されたＣ２〜Ｃ24のアラルキル、Ｃ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、およびＣ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、またはＲ7とＲ8、および／またはＲ9とＲ10がともに基＝Ｏを形成する］
を有する化合物である。
【０００８】
Ｘは例えば、基−（ＣＲ11Ｒ12）−（Ｘ3）q−（ＣＲ13Ｒ14）tであり、その結果アミンは一般式ＶＩＩ
【化９】
［式中、Ｘ3はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ15、またはＣＲ16Ｒ17であり、ｑは０または１であり、ｔは０または１であり、かつＲ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、およびＲ17は相互に独立して水素、ＯＨ、ＳＨ、カルボキシル、アミノ、モノ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキルアミノ、モノ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル−Ｃ5〜Ｃ24のアリールアミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルアミド、Ｃ6〜Ｃ24のアリールアミド、イミノ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルイミノ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、Ｃ1〜Ｃ24のアルコキシ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキルオキシ、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニル、Ｃ2〜Ｃ24のアルキルカルボニルオキシ、Ｃ6〜Ｃ24のアリールカルボニルオキシ、Ｃ2〜Ｃ20のアルコキシカルボニル、Ｃ6〜Ｃ24のアリールオキシカルボニル、ハロゲンカルボニル、カルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール−カルバモイル、チオカルバモイル、モノ置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキルチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＮ−Ｃ1〜Ｃ24のアルキル−Ｎ−Ｃ5〜Ｃ24のアリール−チオカルバモイル、モノ置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、ジ−Ｎ−置換されたＣ5〜Ｃ24のアリールチオカルバモイル、カルバミド、ホルミル、チオホルミル、スルホ、スルホナート、Ｃ1〜Ｃ24のアルキルチオ、Ｃ5〜Ｃ24のアリールチオ、Ｃ1〜Ｃ24のアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のアルキル、Ｃ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、置換されたＣ1〜Ｃ24のヘテロアルキル、Ｃ5〜Ｃ24のアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のアリール、Ｃ5〜Ｃ24のヘテロアリール、置換されたＣ5〜Ｃ24のヘテロアリール、Ｃ6〜Ｃ24のアラルキル、置換されたＣ6〜Ｃ24のアラルキル、Ｃ2〜Ｃ24のヘテロアラルキル、および置換されたＣ2〜Ｃ24のヘテロアラルキルから選択されているか、またはＲ11とＲ12、および／またはＲ13とＲ14がともに１の基＝Ｏを形成し、かつＲ15は、１または複数のヘテロ原子を含むこともできる、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の、飽和または不飽和炭化水素から選択されている］
を有する化合物である。
【０００９】
好ましいのは、ｑが０、ｔが１、およびＲ7〜Ｒ10のうち少なくとも１の基が酸性の置換基、例えば１のカルボキシル基である、式ＶＩを有する触媒であり、このような実施においては、式ＶＩＩを有する化合物がプロリン、または置換されたプロリンである。適切な触媒は、Ｒ7〜Ｒ9、およびＲ11〜Ｒ14が水素であり、かつＲ10がβ−カルボキシルである場合、式ＶＩＩを有する化合物に相応する、文献から公知の化合物、Ｌ−プロリンそのものである。
【００１０】
さらに好ましく使用される触媒の基は、ｑが１、Ｘ3がＮＲ15、ｔが０、Ｒ7とＲ9が水素、かつＲ8がＣＲ18Ｒ19Ｒ20であり、その結果第二級アミンが、一般式ＶＩＩＩＡ、またはＶＩＩＩＢ
【化１０】
［式中、Ｒ10は先に定義した意味を有し、かつ好ましくは基−（Ｌ）m−ＣＲ19Ｒ20Ｒ23（式中、ｍは０または１であり、ＬはＣ1〜Ｃ6のアルキレンであり、かつＲ21、Ｒ22、およびＲ24は１〜１２の炭素原子を有する炭化水素である）である］
を有する化合物である。好ましいのは、ｍが０であり、かつＲ21、Ｒ22、Ｒ23がＣ1〜Ｃ12のアルキルである置換基Ｒ8である。特に好ましくは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23がＣ1〜Ｃ6のアルキル、とりわけメチルであり、その結果Ｒ8がｔ−ブチル基である。
【００１１】
Ｒ15は、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の炭化水素、例えば１または複数のヘテロ原子を含むことができる、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキルなどから選択されている。好ましくはＲ15は１〜１２の炭素原子を有する炭化水素、例えばＣ1〜Ｃ12のアルキルであり、この際Ｃ1〜Ｃ6のアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルが好ましい。
【００１２】
Ｒ18とＲ19は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１または複数のヘテロ原子を含むことができ、１〜１２の炭素原子を有する、置換された、または非置換の炭化水素から選択されている。Ｒ18とＲ19は、水素、または１〜１２の炭素原子を有する炭化水素であるのが好ましく、この際Ｒ18とＲ19が特に好ましい。
【００１３】
Ｒ20は、１〜４の置換基、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される０〜３のヘテロ原子を有することができる環（Ｃｙｃｌｕｓ）であることができる。好ましい実施形態においては、Ｒ20は単環のアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、および１〜１２の炭素原子を有する炭化水素から選択されている、最大４の置換基を有するヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ20は１または２の置換基を有するフェニル基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ6のアルキルを有することができ、この際Ｒ20は極めて特に好ましくは、非置換のフェニル基である。
【００１４】
先に記載したあらゆる化合物は、酸付加塩の形態でも使用することができ、この際付加塩をそのまま使用するか、または反応の過程で形成することもできる。
【００１５】
特に好ましい触媒は、以下に記載されている：
【化１１】
【００１６】
触媒は通常、出発化合物に対して０．１〜２００ｍｏｌ％の量、好適には１〜３０ｍｏｌ％の量で使用する。
【００１７】
一般式ＩＩＩを有するイミンは、本発明による方法に従って、直接、または反応の間にイミンがその場で形成される前駆体の形で使用することができる。
【００１８】
ここで使用する「アルキル」という概念は、通常１〜３０の、好適には１〜２４の炭素原子、およびとりわけ１〜６の炭素原子を有する、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなどを意味し、またシクロアルキル基、例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなども意味する。好適には炭化水素基は１〜１８の、とりわけ１〜１２の炭素原子を有する。
【００１９】
本発明の範囲において「アルケニル」とは、１または複数の二重結合を有し、通常２〜３０の、好適には２〜２４の、およびとりわけ２〜６の炭素原子を有する、不飽和の、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルなどを意味し、またシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニルなども意味する。
【００２０】
本発明の範囲において「アルキニル」とは、１または複数の三重結合を有し、通常２〜３０の、好適には２〜２４の、およびとりわけ２〜６の炭素原子を有する、不飽和の、線状の、分枝状の、または環状の炭化水素基、例えばエチニル、ｎ−プロピニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、オクチニル、デシニルなどを意味し、またシクロアルキニル基、例えばシクロペンチニル、シクロヘキシニルなども意味する。
【００２１】
本発明の範囲においてはアリール基として、５〜３０の炭素原子を有する芳香族の環系列、および場合によっては環内でヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉを使用し、この際、環は単環の、または複素環の環系列、例えば縮合された環系列、または単結合、または多重結合によって相互に結合された環であることができる。芳香族環の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどである。置換されたアリール基は、１または複数の置換基を有する。ヘテロアルキル基の例は、アルコキシアリール、アルキルスルファニルで置換されたアルキル、Ｎ−アルキル化されたアミノアルキルなどである。ヘテロアリール置換基の例は、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどである。ヘテロ原子を含む脂環式基の例としては、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどを挙げることができる。
【００２２】
先に挙げた基を有することができる置換基としては、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＯ、ＳＯ2、ＳＯ3-、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ6のアルキル）、モノ−（Ｃ1〜Ｃ24のアルキル）で置換されたアミノ、およびジ−（Ｃ1〜Ｃ24のアルキル）で置換されたアミノ、モノ−（Ｃ5〜Ｃ20のアリール）で置換されたアミノ、およびジ−（Ｃ5〜Ｃ20のアリール）で置換されたアミノ、イミノが考慮され、これらの基は再度置換されていることができ、その例はＣ1〜Ｃ6のアルキル、アリール、およびフェニルである。とりわけ環状基は、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基も置換基として有することができる。
【００２３】
本発明による方法は、好適には溶液中で実施する。このために少なくとも１の出発物質、または触媒を適切な溶剤中に溶解し、さらなる成分を純粋な物質として、または溶液に添加する。溶剤としては、反応成分に対して不活性であり、かつ反応に関与しない、任意の有機溶剤を使用することができる。適切な溶剤の例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジオキサン、スルホラン、１，２−ジクロロエタン、２００〜１４５０の、好適には２００〜６００の分子量を有するポリ（エチレングリコール）、イオン性の液体、水、および上記の物質の任意の混合物であり、この際有機溶剤が好ましい。
【００２４】
本発明による方法は広い温度範囲で実施することができ、反応温度は通常−２０℃〜５０℃の間である。反応時間は１時間〜２４時間である。得られる反応生成物を、通常反応混合物から単離し、かつ精製する。可能な実施形態においては、反応混合物を水中に入れ、かつ引き続き有機溶剤で抽出する。
【００２５】
実施例
一般工程：
【化１２】
【００２６】
Ｎ−Ｂｏｃのイミン（０．５ｍｍｏｌ）を無水のアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、かつ０℃でアルデヒド（１ｍｍｏｌ、２当量）、ならびに（Ｌ）−プロリン、または（Ｄ）−プロリン（０．１ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。２〜１２時間後に、０℃で純粋な生成物を沈殿物として析出させ、かつ濾過によって、および冷ヘキサンによる洗浄によって単離することができる。生成物が析出しない、または不完全にしか析出しない場合は、反応混合物を水中に入れ、かつエーテルで抽出する。一つにまとめた有機相を乾燥させ、濃縮させ、かつ純粋な生成物を粉砕（Ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）によって冷ヘキサンを用いて単離する。エナンチオマー純度を、ＨＰＬＣを用いて（結晶化の前の）未精製混合物について測定した（図３参照）。
【化１３】
【００２７】
アセトアルデヒドの使用
【化１４】
【００２８】
Ｎ−Ｂｏｃのイミン（２８７．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル中のアセトアルデヒド（５当量）の０．７４Ｍ溶液９．５ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却し、かつ引き続き（Ｌ）−プロリン（３２．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を加えた。４時間後に０℃で反応混合物を水中に入れ、かつジエチルエーテルで三回抽出した。一つにまとめた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で一回洗浄し、かつＭｇＳＯ4で乾燥させた。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（まず１０／９０、その後２０／８０、体積／体積）を使用して精製した。生成物を５２％の収率で得た。生成物のエナンチオマー比は、ガスクロマトグラフィーによって＞９９：１と測定された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ1とＲ2は同一であるか、または異なっていてもよく、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、またはＯＲ3（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを意味する）である］
のアミノカルボニル化合物の製造方法であって、
この際、一般式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ1は先に記載した意味を有する］
を有するアルデヒドを、
触媒の存在下、一般式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｒ2とＸは先に記載した意味を有する］
のイミンと反応させる、一般式Ｉのアミノカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
前記触媒が不斉有機触媒、とりわけキラルなアミンから選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒がキラルなアミノ酸、好適にはプロリンであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが基ＯＲ3［式中、Ｒ3は１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する］であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
［式中、
Ｒ1とＲ2は同一であるか、または異なっていてもよく、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｘは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリール、またはＯＲ3（式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを意味する）である］
のアミノカルボニル化合物の製造方法であって、
この際、一般式ＩＩ
【化２】
［式中、Ｒ1は先に記載した意味を有する］
を有するアルデヒドを、
触媒の存在下、一般式ＩＩＩ
【化３】
［式中、Ｒ2とＸは先に記載した意味を有する］
のイミンと反応させる、一般式Ｉのアミノカルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
前記触媒が不斉有機触媒、とりわけキラルなアミンから選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記触媒がキラルなアミノ酸、好適にはプロリンであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが基ＯＲ3［式中、Ｒ3は１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する］であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４３８１５（Ｐ２００９−５４３８１５Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１９７８９（Ｐ２００９−５１９７８９）
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００７／００１２８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９２７５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９１０９１５１５）シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (18)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｔｕｄｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｋｏｈｌｅ ｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋａｉｓｅｒ−Ｗｉｌｈｅｌｍ−Ｐｌａｔｚ １， Ｄ−４５４７０ Ｍｕｅｌｈｅｉｍ ａｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月１７日（２００７．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＥ２００７／００１２８１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００９２７５
【国際公開日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【出願人】（５９１０９１５１５）シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (18)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｔｕｄｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｋｏｈｌｅ ｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｋａｉｓｅｒ−Ｗｉｌｈｅｌｍ−Ｐｌａｔｚ １， Ｄ−４５４７０ Ｍｕｅｌｈｅｉｍ ａｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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