キラルな新規中間体、その製造方法及びトルテロジン、フェソテロジン又はその活性代謝物の製造における新規中間体の使用
式（Ｉ）の化合物が提供される。これは、式（IV）の化合物を還元反応に供することにより調製され、式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。この化合物は、フェソテロジン、トルテロジン、その活性代謝物及び関連化合物の合成に使用できる有用な中間体である。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、下記式（Ｉ）で表される化合物であるキラルな新規中間体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
【０００３】
また、本開示は、トルテロジン及びフェソテロジンの活性代謝物（以下「活性代謝物」と呼ぶ）として公知の(R)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)フェノールの短縮された調製方法に関する。目的とする化合物は下記式（II）で表される。
【０００４】
【化２】
【０００５】
また、本製造方法はトルテロジン又は式（III）で表されるフェノールモノエステルの合成にも使用できる。
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基で、これらは置換されていてもよい。）
式（III）で表されるフェノールモノエステル類の中で特に好適な例は、化学的にR-(+)-イソ酪酸2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニルエステルと定義されるフェソテロジンである。フェソテロジンは以下に示す式（IIIａ）で表される。
【０００８】
【化４】
【０００９】
トルテロジン、活性代謝物、及び、フェソテロジンをはじめとする式（III）で表されるそのフェノールモノエステル類は、例えば、ＷＯ89/06644、ＷＯ94/11337及び米国特許第6,713,464号からそれぞれ公知である。
【背景技術】
【００１０】
人間の正常な膀胱の収縮には、とりわけコリン作用性ムスカリン受容体刺激が介在している。ムスカリン受容体は、正常な膀胱の収縮を仲介しているだけでなく、頻尿、尿意切迫及び切迫性尿失禁等の兆候を示す結果となる過活動膀胱の収縮にも中心的に介在している可能性がある。
ヒトなどの哺乳類にフェソテロジンや式（III）で表される他のフェノールモノエステルを投与すると、これらの化合物は開裂して活性代謝物を形成する。この活性代謝物は、強力で拮抗的なムスカリン受容体拮抗薬であることが知られている（ＷＯ94/11337）。そのため、フェソテロジンや式（III）で表される他のフェノールエステルは、活性代謝物の潜在的なプロドラッグであることを示し、また、切迫性尿失禁、尿意切迫、頻尿といった兆候を示す過活動膀胱、ならびに排尿筋過活動の治療において有効な薬剤である（米国特許第6,713,464号記載）。トルテロジンは、過活動膀胱治療用の別の薬剤としてよく知られている。
フェソテロジン等の式（III）で表されるフェノールモノエステルの合成については、２通りの異なるルートが既に米国特許第6,713,464号とＷＯ01/96279でそれぞれ発表されている。ＷＯ01/49649にはトルテロジンを製造するための方法が開示されている。
活性代謝物の合成も従来技術より公知である。ＷＯ94/11337及びＷＯ98/43942にはいずれも活性代謝物の多段式合成方法が記載されている。
【００１１】
しかしながら、これら従来技術による方法は数多くの工程を有するので、いずれも不都合である。それは、例えばＷＯ94/11337に開示の合成によると、活性代謝物を得るのに１１工程が必要である。同様に、式（III）のフェノールモノエステルを製造するには１２の異なる反応工程が必要である（米国特許第6,713,464号参照）。
式（III）のフェノールモノエステル類の合成を短縮するための第１のアプローチがＷＯ01/96279に開示されている。ＷＯ01/96279の方法では、式（II）又は（III）の化合物の好適なＲ-鏡像異性体を、(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（(2b)、スキーム１）のジアステレオマーシンコニジン塩を利用して得る。この塩を結晶化させると、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のＲ-鏡像異性体が酸成分として主体をなす（鏡像体過剰率＞95％ee.）。再結晶により鏡像体純度は99％ee.まで上げることができる。
その後、光学的に純粋なラクトン（工程３、（３））を酸性化により遊離させて、さらにそのメチルエステル（４）に変換する。次にラクトン（４）を１当量の水素化物で還元することにより、ラクトール（５）を得る。ラクトール中間体（５）を用いて更に２工程を経て活性代謝物（II）が調製される。即ち、最初の工程でラクトール（５）を還元アミノ化し、次の工程でエステル置換基を還元して、活性代謝物（II）のベンジル型ヒドロキシル官能基を付与する。さらにこれをアシル化して式（III）の化合物を得る。
以前の方法と比べると必要な操作数は著しく減るが、式（II）の活性代謝物の合成には依然として全体で８工程が必要であり、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸からは５工程が必要である。
スキーム１
【００１２】
【化５】
【００１３】
工程が多数含まれるため、従来技術の方法はいずれも複雑で活性代謝物の全体的な収率は不十分である。そこで、上記の問題点が解決できるように、式（II）又は（III）の化合物の合成をさらに短縮する必要性があった。
ＷＯ01/96279では、ラクトン（４）の還元を穏やかな条件で還元剤：式（４）の化合物の化学量論比を約１：１以下で行った。還元条件が厳しくなるとラクトン環の開環が起きるということを配慮するものである。当時の技術では、還元条件が厳しくなると中間体ラクトールが過度に還元される結果となり、ラクトンと安息香酸エステル官能基の両方が完全に還元されて、下記に示す合成上不要な第一アルコールになると考えられていた（March's Organic Chemistry ５版、Wiley Publication, 2001, 特に表19-3及び19-5参照；Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; 特に表７参照; Soai et al, J Org Chem 51, 1986, 4000）。
考えられていた還元反応：
【００１４】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
問題は、このように安息香酸エステル又は安息香酸官能基が還元されて第一アルコールとなり、それと同時に、アルデヒド（ラクトール）の段階ではラクトンエステルの還元が停止するということで、ラクトンが一般にカルボン酸又はカルボン酸エステルよりも還元の影響を受けやすいという特殊な問題がある（例えば、March's Organic Chemistry ５版、Wiley Publication, 2001, 表19-3及び19-5参照）。驚くべきことに、適切な条件下であれば、実際のところ、ラクトールが還元されることなく化合物（４）の安息香酸エステルは選択的に還元可能であることがわかった。その結果得られる式（Ｉ）の化合物は、１つの工程で式（II）の活性代謝物に変換することができるので、全製造過程の中で１工程を省くことができる（スキーム２）。
スキーム２
【００１６】
【化７】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本開示は式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化８】
【００１９】
及び、式（IV）の化合物を化学選択的還元反応に供する、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２０】
【化９】
【００２１】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のＣ1-Ｃ6アルキル基を表し、好ましくはメチル又はイソプロピルを表す。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
第１の態様では、本開示は式（Ｉ）の化合物及びその製造方法に関する。
【００２３】
【化１０】
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、開鎖5-ヒドロキシアルデヒドの状態でも存在できることは当業者には明らかである。
本開示の方法では、式（IV）の化合物を還元反応に供し、それによって式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２５】
【化１１】
【００２６】
好ましくは、還元剤／式（IV）の化合物のモル比を約２以上、特に好ましくは約３以上にして還元剤を用いて還元を行う。
式IVのＲが直鎖又は分岐のC1-C6アルキル基である場合、還元剤として水素化アルミニウム、さらに好ましくは水素化トリ-（t-ブトキシ）アルミニウムリチウム又は水素化ジアルキルアルミニウムを、特に好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する。本開示の具体的な実施形態の１つでは、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として使用し、水素化ジイソブチルアルミニウム：式（IV）の化合物のモル比を２〜４、好ましくは2.5〜3.5、さらに好ましくは約３のモル比とする。
【００２７】
式IVのＲが水素を示す場合は、ボラン又はジボランが好適に用いられる。これらの場合、上記に参照として引用した還元剤のモル当量（式（IV）の化合物に対して）は、利用できる水素化物のモル当量を指す。例えば、BH3を水素添加剤として使用する場合、BH3／式（IV）の化合物のモル比は、約１以上がよく、または約1.5以上、約２以上のときもある。
反応は、当業者が適宜決めることができる条件のもとで行えばよい。
とりわけ好適な実施形態では、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボラン等の還元剤を使って、温度は約０℃未満、好ましくはおよそ-25〜０℃、又は、およそ-20〜０℃、特に好ましくは約-25〜-5℃、より特に好ましくは-20〜-10℃で反応を行う。
反応は、エーテル（例えば、THF）等の好適な溶媒中、又は、好ましくは、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）中で反応を行うことが好都合である。
【００２８】
本開示の実施形態の１つによると、還元剤は式（４）の化合物を含むトルエン溶液に、好ましくは滴下により、温度約-5〜約-20℃で添加する。
式（Ｉ）の化合物は、例えばトルエンからの結晶化により、或いは、溶媒として酢酸エチル又はトルエンを、また、必要であれば結晶化剤としてヘキサンを使って再結晶させることにより結晶状態で得ることが好ましい。
本開示で出発物質として使用される式（IV）の化合物は、ＷＯ01/96279に記載のようにして得ることができる。
とりわけ、4-ヒドロキシ安息香酸又はその低級アルキルエステル（PHBエステル：パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル）、好ましくはメチルエステル（１）を桂皮酸と反応させて、一般式（２）で表される化合物を形成する。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルと定義され、好ましくはメチル又はイソプロピルである。）出発物質として4-ヒドロキシ安息香酸エステルを使用することにより、式（2a）で表される結晶質の遊離酸を得ることができる。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
反応は触媒の存在下、高温で起きる。好適な溶媒は酢酸である。好適な触媒はブレンステッド酸で、硫酸又は塩酸である。反応温度は50〜117℃の範囲、好ましくは100℃である。前述の条件のもとで反応が行われる場合、式（2a）の化合物は結晶質固体の状態で十分な収率と純度（収率：約70〜78％、純度>90％）で得ることができる。必要であれば、残留不純物を、例えば2-ブタノン、酢酸又はN-メチルピロリジン-2-オンを溶媒として再結晶により取り除くことができる。
式（2a）の化合物は無機塩基又は有機塩基と一緒になって結晶性酸付加塩を形成する。キラルな有機塩基によりジアステレオマー塩が得られる。このようなジアステレオマー塩においては、式（2a）の化合物の一方の鏡像異性体がかなりの鏡像体過剰率で含まれる。キラルな第三アミンシンコニジンがジアステレオマー塩の形成に使用されると、式2bによる結晶性の塩が90％の純度で得られる。
【００３３】
【化１４】
【００３４】
酸成分のR-鏡像異性体が結晶形において主体となり、鏡像体過剰率が95％以上と高い。更なる再結晶により、鏡像体純度を99％eeまで上げることができる。
式３の化合物の遊離酸は、式（2b）のジアステレオマー塩を含む水溶液又は懸濁液から酸性化又は適当な溶媒での抽出により単離することができる。抽出剤としては酢酸エチルが好適に使用される。
【００３５】
【化１５】
【００３６】
式（３）の右旋性化合物を活性化させ、一般式（４）で表されるエステルに変換する。式（４）中、Ｒは直鎖又は分岐のC1-C6アルキルの定義を有し、好ましくはメチル又はイソプロピルである。
【００３７】
【化１６】
【００３８】
別の態様では、本開示は、トルテロジン、式（II）を有するトルテロジンの活性代謝物、式（III）を有するそのフェノールモノエステル類の短縮された合成における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３９】
【化１７】
【００４０】
（式中、R1は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のC1-C6アルキル基又はアリール基である。）これらのアルキル基又はアリール基は置換されていてもよい。本開示の方法を用いて製造することができる、式（II）の好適なモノエステル類は、米国特許第6,713,464号に開示されているものであり、例えば、以下の通りである。
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル プロピオン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル n-酪酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
R-(+)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
(±)-2,2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ジメチルプロピオン酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトアミド酢酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル シクロペンタンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルシクロヘキサンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル 安息香酸エステル、
【００４１】
R-(+)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル 安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトキシ安息香酸エステル、
(±)-1-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル クロロ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル。
【００４２】
式（III）の化合物の好適な実施形態はフェソテロジン又はその塩で、特にはフマル酸水素塩又は塩酸塩水和物である。この好適な実施形態では、式（III）のＲはイソプロピル基を表す。
【００４３】
本開示による短縮された合成方法では、式（IV）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を得て、引き続き以下のようにしてトルテロジン、トルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステル類にそれぞれ変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は還元アミノ化に適しているので、活性代謝物（式II）の生成に使用することができ、更にこの活性代謝物を処理して対応の式（III）のフェノールモノエステルにすることができる。
【００４４】
式（II）の化合物は、ＷＯ01/96279に記載のように式（Ｉ）の化合物から製造することができる。簡潔に言えば、第一アミン又は好ましくは第二アミン（それぞれイソプロピルアミン又はN,N-ジイソプロピルアミン等）を使って還元アミノ化により処理する。還元アミノ化は、従来技術の方法と同様な条件のもとで行えばよく（例えば、米国特許第6,713,464号、ＷＯ01/96279参照）、当業者が適切に選択すればよい。特に、還元アミノ化は、ギ酸、好ましくは水素ガス等の水素伝達供与体と、貴金属触媒等の好適な触媒との存在下で行うことが好ましい。好ましい触媒はパラジウムであり、とりわけPd／Cである。このプロセスは本明細書の実験の項でさらに例示する。
式（ＩＩ）の化合物を更にアシル化して、一般式（III）のフェノールモノエステル類を得ることができる。具体的にはフェソテロジンを得ることができる。このアシル化の例は、例えば、米国特許第6,713,464号及び第6,858,650号等に記載されている。具体的に、フェソテロジンは以下のようにして式（II）の化合物から生成することができる。
【００４５】
【化１８】
【００４６】
活性代謝物の他のフェノールモノエステル類は、前記スキーム中で他の有機酸ハロゲン化物を使うことで形成可能である。
式（III）の化合物、例えばフェソテロジンを更に使用して好適な塩類、例えば下記に示すようにフマル酸水素塩を形成することができる。
【００４７】
【化１９】
【００４８】
更に公知の方法で化合物（III）（フェソテロジンをはじめとする活性代謝物のフェノールモノエステル類又はその医薬的に許容できる塩類）を処方して、経口、非経口又は経皮医薬品を得ることができる。
また、式（II）の活性代謝物は還元的脱酸素によりトルテロジンに変換することができる。塩化アセチルを用いて活性代謝物のアシル化を行った後、得られたジエステルをPd／C存在下、水素ガス及び酢酸を使って還元的に酸素を除去し、引き続きアルカリ水溶液で処理する。
当然のことながら、本開示が提供する式（Ｉ）の中間体は、他のキラルな化学物質の合成にも使用できる。
【００４９】
以下の実施例を参照しながら本開示をより詳細に説明する。この実施例は本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
参考例（ＷＯ01/96279参照）
ＮＭＲ分光法
記載のすべての化合物の特性を1Ｈ及び／又は13Ｃ ＮＭＲ分光法で調べた（測定器：Bruker DPX 200）。内部標準として溶媒CDCl3（77.10ppm）、CD3OD（49.00ppm）又はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド（hexadeuteriodimethyl sulfoxide）（DMSO-d6、39.70ppm）を基準とし、13Ｃ ＮＭＲスペクトル（50MHz、ppm値）の化学シフトを示す。1Ｈ ＮＭＲデータ（200MHz、ppm）は内部標準のテトラメチルシランを基準とする（0.00ppm）。
【００５０】
鏡像体純度の測定
ａ）ＨＰＬＣ
ダイセル社のカラム（Chiralpak AD、250 x 4.6mm）で分離を行った。溶離剤は、n-ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（92.5／7.5／0.1％v/v)）で、流量は１ml／分、紫外分光（250nm）により検出。例えば、（３）の鏡像異性体の一般的な保持時間は、18.0及び19.5分である。
ｂ）キャピラリー電気泳動法（ＣＥ）
装置はベックマン-コールターＭＤＱモデルを使って、60cm（ID:75pm）のキャピラリー中で分離を行った。500V/cmの電界をかけて、100mM/100nMのトリス緩衝液／ホウ酸のｐＨ8.5の緩衝液中、３％w/vのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン修飾剤（modifier）の存在下で分離した。紫外分光（200nm）により検出を行う。例えば、（３）の鏡像異性体をアルカリ加水分解して形成された二酸（diacides）等は、鏡像異性体の標準的保持時間が6.6分と6.8分であることがわかった。
【００５１】
他の分析方法
周囲温度において、パーキンエルマー社の偏光計Perkin Elmer type 241を用いて589.3nmで旋光性を求めた。
記載の融点（Ｍｐ）は未修正の値で示されているが、測定装置Mettler FP 1を使って記録した。また、場合によっては示差熱分析（ＤＳＣ）も使って記録した。
赤外スペクトルはパーキンエルマー社の分光計FTIR 1610シリーズ、解像度４cm-1で記録した。
ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ-ＭＳ）：スペクトル（質量／電荷比及び相対強度（％）は、Finnigan TSQ 700 Triole 質量分析計を使って、反応体ガスとしてメタン又はアンモニアを正化学イオン化（P-CI）モード又は負化学イオン化（N-CI）モードに用いて記録した。ヒドロキシル化合物は、トリメチルシリルエーテル誘導体として分析した。
液体クロマトグラフィー-質量分析（ＬＣ-ＭＳ）の組合わせ：Waters Integrity SystemのThermabeam質量検出器（El、70eV）で質量／電荷比及び相対強度を記録した。
元素分析はPascherで行った。
【００５２】
１．(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（式2a）
【化２０】
【００５３】
桂皮酸（100g、0.68mol）、4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（108g、0.71mol）及び酢酸（80ml）の混合物を100℃に加熱する。得られた透明な溶液に、攪拌しながら96％硫酸80mlを添加する。２時間後、結晶の形成が始まる。同じ温度で攪拌を16時間続け、混合物を周囲温度に冷却して水500mlで希釈する。析出した結晶を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し真空乾燥する。
粗生成物：142g（収率：理論値の78％）、薄いベージュ色の結晶
融点：246℃
1H-NMR (DMSO-d6): 3.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH2)、4.62 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CH)、7.14-7.43 (m, 6H)、7.62 (s, 1H)、7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6): 35.93、39.26、117.20、126.81、127.13、127.65、127.70、129.24、129.95、130.25、140.91、154.80、166.66、167.30
【００５４】
構造分析の実証
0.1Ｎの水酸化ナトリウムを含むジオキサン／水の水溶液をフェノールフタレインを使って滴定し、１当量のカルボン酸／モルを得る。キャピラリー電気泳動では、単独注入されたアニオンにより１個のメインピーク（>90％）が電気泳動図に示される。アルカリ加水分解後、このピークが消えて、同じ強度を有する新たなピークが出現し、二価アニオンに相当する保持時間を示す。この酸のメタノール系溶液に過剰のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を周囲温度で数日間放置する。薄膜クロマトグラフィーにより、抽出物が変換されたことがわかる。この生成物は、ＮＭＲスペクトルにおいてモノメチルエステルの共鳴を示すことから、(R,S)-4-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-カルボキシル-1-フェニルエチル)-安息香酸の形成を表している。
このように、(R,S)-2aは一塩基酸ラクトンであり、開鎖フェノール二酸ではない。
【００５５】
２．(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸シンコニジン塩（式2b)
【化２１】
【００５６】
(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（2.28g、8.5mmol）と、2.36g（8mmol）のシンコニジンとを、40mlの沸騰している2-ブタノンに溶解する。この溶液を周囲温度で18時間攪拌し、析出した結晶を濾過して真空乾燥を行う。
収量：(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のシンコニジン塩が薄黄色の結晶として得られる。2.13g（理論値の90％、鏡像体過剰率90％ee (HPLC)）同じ溶媒からの再結晶により、鏡像体過剰率99.3％eeの結晶塩が得られる。
融点：197.5℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 18.17、24.39、26.90、36.86、37.21、40.53、43.32、54.12、60.03、66.23、116.51、118.60、122.70、124.73、127.29、127.41、128.07、129.01、129.31、129.78、130.09、133.02、137.70、140.35、147.20、149.57、153.37、167.64、172.87
[α]Ｄ20 = -38.7（c = 1.0、MeOH）
【００５７】
３．(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（式３）
【化２２】
【００５８】
酢酸エチル中に式（２）の塩を含む懸濁液を攪拌して、周囲温度で過剰の塩酸水溶液を添加する。１時間後、有機相を分離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過を行った後、蒸留乾固して、残渣の結晶を2-ブタノン／シクロヘキサンから再結晶する。無色の結晶がほぼ定量的収率で得られる（鏡像体過剰率99.2％ee）
融点：224.9℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 36.43、40.19、116.92、125.54、126.96、127.10、127.57、128.98、130.29、130.59、139.64、154.71、167.28、167.50
[α]Ｄ20 = +45.7（c = 1.0、MeOH）
【００５９】
４．(R,S)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステル（式４）
ａ）ピリジン４滴と17.7ml（0.24mol）の塩化チオニルとを、(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（21.5g、0.08mol）をトルエン80mlに含む混合物に添加する。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を90〜100℃に２時間加熱して、冷却し、ロータリーエバポレータで蒸留乾固する。油状の残渣をトルエンにとりこみ、真空蒸発させる。(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニルが薄黄色の油状物として定量的収率で得られる。
ｂ）３g（0.094mol)のメタノールと16ml（0.12mol）のトリエチルアミンを含む20mlのTHFを、R-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニル（22.9g、0.08mol）を含む無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液に０℃で攪拌しながら添加する。周囲温度で18時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸留乾固する。沸騰しているジエチルエステルから再結晶し、13.7g（理論値の65％）の(R)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステルを無色の結晶状態で得る。
【００６０】
実施例１
(R)-6-ヒドロキシメチル-4-フェニルクロマン-2-(R,S)-オール（式Ｉ）
【化２３】
【００６１】
(R)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステル（４）（14.11g、50.0mmol）を含む200mlの無水トルエン溶液（-10℃未満に冷却）に、1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム（100ml、150mmol）を含むトルエン溶液を攪拌しながら滴下する。攪拌した混合物を-20℃で２時間放置した。その後、メタノールと水で反応を終了させる。無機の析出物を濾過により取り除き、液体相をトルエンで数回抽出する。有機相をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い蒸留乾固することにより薄黄色の油状物を得る。この油状物は徐々に固化した。
収率：8.28g（64.6％）
融点：106.5℃
薄膜クロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒混合物EtOAc：n-ヘプタン（１：１/vol.％）
出発物質（式IVの化合物）Rf：0.71
生成物（式Ｉの化合物）Rf：0.37
1H NMR (CDCl3、特性ピーク）：4.4ppm（s, 2H, HO-CH2-)、5.4/5.6ppm（d/s比 1:4、O-CH-OH）
13C NMR (CDCl3、特性ピーク）：64.77/65.13ppm（比 4:1、HO-CH2)、91.27/94.43（比 4:1、O-CH-OH）
MS (PI, API, m/z): 239 [M + H - H2O]+ MW 256.30、C16H16O3
【００６２】
実施例２
(R)-4-ヒドロキシメチル-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-フェノール
【化２４】
【００６３】
メタノール、Pd/C触媒、(R)-6-ヒドロキシメチル-4-フェニルクロマン-2-(R)-オール、過剰のジイソプロピルアミンからなる混合物の水素添加を周囲温度で圧力４barで行う。少なくとも18時間後、反応混合物を濾過し蒸留乾固する。その後、環状hemiaminalを開裂するために、１モル当量の水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液で処理する。反応を水で終了させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒分を除去し真空乾燥することにより、(R)-4-ヒドロキシメチル-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-フェノールを無色油状物の状態で得る。
【技術分野】
【０００１】
本開示は、下記式（Ｉ）で表される化合物であるキラルな新規中間体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【化１】
【０００３】
また、本開示は、トルテロジン及びフェソテロジンの活性代謝物（以下「活性代謝物」と呼ぶ）として公知の(R)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)フェノールの短縮された調製方法に関する。目的とする化合物は下記式（II）で表される。
【０００４】
【化２】
【０００５】
また、本製造方法はトルテロジン又は式（III）で表されるフェノールモノエステルの合成にも使用できる。
【０００６】
【化３】
【０００７】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基で、これらは置換されていてもよい。）
式（III）で表されるフェノールモノエステル類の中で特に好適な例は、化学的にR-(+)-イソ酪酸2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-(ヒドロキシメチル)フェニルエステルと定義されるフェソテロジンである。フェソテロジンは以下に示す式（IIIａ）で表される。
【０００８】
【化４】
【０００９】
トルテロジン、活性代謝物、及び、フェソテロジンをはじめとする式（III）で表されるそのフェノールモノエステル類は、例えば、ＷＯ89/06644、ＷＯ94/11337及び米国特許第6,713,464号からそれぞれ公知である。
【背景技術】
【００１０】
人間の正常な膀胱の収縮には、とりわけコリン作用性ムスカリン受容体刺激が介在している。ムスカリン受容体は、正常な膀胱の収縮を仲介しているだけでなく、頻尿、尿意切迫及び切迫性尿失禁等の兆候を示す結果となる過活動膀胱の収縮にも中心的に介在している可能性がある。
ヒトなどの哺乳類にフェソテロジンや式（III）で表される他のフェノールモノエステルを投与すると、これらの化合物は開裂して活性代謝物を形成する。この活性代謝物は、強力で拮抗的なムスカリン受容体拮抗薬であることが知られている（ＷＯ94/11337）。そのため、フェソテロジンや式（III）で表される他のフェノールエステルは、活性代謝物の潜在的なプロドラッグであることを示し、また、切迫性尿失禁、尿意切迫、頻尿といった兆候を示す過活動膀胱、ならびに排尿筋過活動の治療において有効な薬剤である（米国特許第6,713,464号記載）。トルテロジンは、過活動膀胱治療用の別の薬剤としてよく知られている。
フェソテロジン等の式（III）で表されるフェノールモノエステルの合成については、２通りの異なるルートが既に米国特許第6,713,464号とＷＯ01/96279でそれぞれ発表されている。ＷＯ01/49649にはトルテロジンを製造するための方法が開示されている。
活性代謝物の合成も従来技術より公知である。ＷＯ94/11337及びＷＯ98/43942にはいずれも活性代謝物の多段式合成方法が記載されている。
【００１１】
しかしながら、これら従来技術による方法は数多くの工程を有するので、いずれも不都合である。それは、例えばＷＯ94/11337に開示の合成によると、活性代謝物を得るのに１１工程が必要である。同様に、式（III）のフェノールモノエステルを製造するには１２の異なる反応工程が必要である（米国特許第6,713,464号参照）。
式（III）のフェノールモノエステル類の合成を短縮するための第１のアプローチがＷＯ01/96279に開示されている。ＷＯ01/96279の方法では、式（II）又は（III）の化合物の好適なＲ-鏡像異性体を、(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（(2b)、スキーム１）のジアステレオマーシンコニジン塩を利用して得る。この塩を結晶化させると、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のＲ-鏡像異性体が酸成分として主体をなす（鏡像体過剰率＞95％ee.）。再結晶により鏡像体純度は99％ee.まで上げることができる。
その後、光学的に純粋なラクトン（工程３、（３））を酸性化により遊離させて、さらにそのメチルエステル（４）に変換する。次にラクトン（４）を１当量の水素化物で還元することにより、ラクトール（５）を得る。ラクトール中間体（５）を用いて更に２工程を経て活性代謝物（II）が調製される。即ち、最初の工程でラクトール（５）を還元アミノ化し、次の工程でエステル置換基を還元して、活性代謝物（II）のベンジル型ヒドロキシル官能基を付与する。さらにこれをアシル化して式（III）の化合物を得る。
以前の方法と比べると必要な操作数は著しく減るが、式（II）の活性代謝物の合成には依然として全体で８工程が必要であり、4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸からは５工程が必要である。
スキーム１
【００１２】
【化５】
【００１３】
工程が多数含まれるため、従来技術の方法はいずれも複雑で活性代謝物の全体的な収率は不十分である。そこで、上記の問題点が解決できるように、式（II）又は（III）の化合物の合成をさらに短縮する必要性があった。
ＷＯ01/96279では、ラクトン（４）の還元を穏やかな条件で還元剤：式（４）の化合物の化学量論比を約１：１以下で行った。還元条件が厳しくなるとラクトン環の開環が起きるということを配慮するものである。当時の技術では、還元条件が厳しくなると中間体ラクトールが過度に還元される結果となり、ラクトンと安息香酸エステル官能基の両方が完全に還元されて、下記に示す合成上不要な第一アルコールになると考えられていた（March's Organic Chemistry ５版、Wiley Publication, 2001, 特に表19-3及び19-5参照；Walker, Chem Soc Rev 5, 1976, 23; 特に表７参照; Soai et al, J Org Chem 51, 1986, 4000）。
考えられていた還元反応：
【００１４】
【化６】
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
問題は、このように安息香酸エステル又は安息香酸官能基が還元されて第一アルコールとなり、それと同時に、アルデヒド（ラクトール）の段階ではラクトンエステルの還元が停止するということで、ラクトンが一般にカルボン酸又はカルボン酸エステルよりも還元の影響を受けやすいという特殊な問題がある（例えば、March's Organic Chemistry ５版、Wiley Publication, 2001, 表19-3及び19-5参照）。驚くべきことに、適切な条件下であれば、実際のところ、ラクトールが還元されることなく化合物（４）の安息香酸エステルは選択的に還元可能であることがわかった。その結果得られる式（Ｉ）の化合物は、１つの工程で式（II）の活性代謝物に変換することができるので、全製造過程の中で１工程を省くことができる（スキーム２）。
スキーム２
【００１６】
【化７】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本開示は式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化８】
【００１９】
及び、式（IV）の化合物を化学選択的還元反応に供する、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【００２０】
【化９】
【００２１】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のＣ1-Ｃ6アルキル基を表し、好ましくはメチル又はイソプロピルを表す。）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
第１の態様では、本開示は式（Ｉ）の化合物及びその製造方法に関する。
【００２３】
【化１０】
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、開鎖5-ヒドロキシアルデヒドの状態でも存在できることは当業者には明らかである。
本開示の方法では、式（IV）の化合物を還元反応に供し、それによって式（Ｉ）の化合物を得る。
【００２５】
【化１１】
【００２６】
好ましくは、還元剤／式（IV）の化合物のモル比を約２以上、特に好ましくは約３以上にして還元剤を用いて還元を行う。
式IVのＲが直鎖又は分岐のC1-C6アルキル基である場合、還元剤として水素化アルミニウム、さらに好ましくは水素化トリ-（t-ブトキシ）アルミニウムリチウム又は水素化ジアルキルアルミニウムを、特に好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する。本開示の具体的な実施形態の１つでは、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として使用し、水素化ジイソブチルアルミニウム：式（IV）の化合物のモル比を２〜４、好ましくは2.5〜3.5、さらに好ましくは約３のモル比とする。
【００２７】
式IVのＲが水素を示す場合は、ボラン又はジボランが好適に用いられる。これらの場合、上記に参照として引用した還元剤のモル当量（式（IV）の化合物に対して）は、利用できる水素化物のモル当量を指す。例えば、BH3を水素添加剤として使用する場合、BH3／式（IV）の化合物のモル比は、約１以上がよく、または約1.5以上、約２以上のときもある。
反応は、当業者が適宜決めることができる条件のもとで行えばよい。
とりわけ好適な実施形態では、水素化ジイソブチルアルミニウム又はボラン等の還元剤を使って、温度は約０℃未満、好ましくはおよそ-25〜０℃、又は、およそ-20〜０℃、特に好ましくは約-25〜-5℃、より特に好ましくは-20〜-10℃で反応を行う。
反応は、エーテル（例えば、THF）等の好適な溶媒中、又は、好ましくは、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）中で反応を行うことが好都合である。
【００２８】
本開示の実施形態の１つによると、還元剤は式（４）の化合物を含むトルエン溶液に、好ましくは滴下により、温度約-5〜約-20℃で添加する。
式（Ｉ）の化合物は、例えばトルエンからの結晶化により、或いは、溶媒として酢酸エチル又はトルエンを、また、必要であれば結晶化剤としてヘキサンを使って再結晶させることにより結晶状態で得ることが好ましい。
本開示で出発物質として使用される式（IV）の化合物は、ＷＯ01/96279に記載のようにして得ることができる。
とりわけ、4-ヒドロキシ安息香酸又はその低級アルキルエステル（PHBエステル：パラ-ヒドロキシ安息香酸エステル）、好ましくはメチルエステル（１）を桂皮酸と反応させて、一般式（２）で表される化合物を形成する。
【００２９】
【化１２】
【００３０】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のC1-C6アルキルと定義され、好ましくはメチル又はイソプロピルである。）出発物質として4-ヒドロキシ安息香酸エステルを使用することにより、式（2a）で表される結晶質の遊離酸を得ることができる。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
反応は触媒の存在下、高温で起きる。好適な溶媒は酢酸である。好適な触媒はブレンステッド酸で、硫酸又は塩酸である。反応温度は50〜117℃の範囲、好ましくは100℃である。前述の条件のもとで反応が行われる場合、式（2a）の化合物は結晶質固体の状態で十分な収率と純度（収率：約70〜78％、純度>90％）で得ることができる。必要であれば、残留不純物を、例えば2-ブタノン、酢酸又はN-メチルピロリジン-2-オンを溶媒として再結晶により取り除くことができる。
式（2a）の化合物は無機塩基又は有機塩基と一緒になって結晶性酸付加塩を形成する。キラルな有機塩基によりジアステレオマー塩が得られる。このようなジアステレオマー塩においては、式（2a）の化合物の一方の鏡像異性体がかなりの鏡像体過剰率で含まれる。キラルな第三アミンシンコニジンがジアステレオマー塩の形成に使用されると、式2bによる結晶性の塩が90％の純度で得られる。
【００３３】
【化１４】
【００３４】
酸成分のR-鏡像異性体が結晶形において主体となり、鏡像体過剰率が95％以上と高い。更なる再結晶により、鏡像体純度を99％eeまで上げることができる。
式３の化合物の遊離酸は、式（2b）のジアステレオマー塩を含む水溶液又は懸濁液から酸性化又は適当な溶媒での抽出により単離することができる。抽出剤としては酢酸エチルが好適に使用される。
【００３５】
【化１５】
【００３６】
式（３）の右旋性化合物を活性化させ、一般式（４）で表されるエステルに変換する。式（４）中、Ｒは直鎖又は分岐のC1-C6アルキルの定義を有し、好ましくはメチル又はイソプロピルである。
【００３７】
【化１６】
【００３８】
別の態様では、本開示は、トルテロジン、式（II）を有するトルテロジンの活性代謝物、式（III）を有するそのフェノールモノエステル類の短縮された合成における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３９】
【化１７】
【００４０】
（式中、R1は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のC1-C6アルキル基又はアリール基である。）これらのアルキル基又はアリール基は置換されていてもよい。本開示の方法を用いて製造することができる、式（II）の好適なモノエステル類は、米国特許第6,713,464号に開示されているものであり、例えば、以下の通りである。
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルギ酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル プロピオン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル n-酪酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
R-(+)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル イソ酪酸エステル、
(±)-2,2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ジメチルプロピオン酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトアミド酢酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル シクロペンタンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニルシクロヘキサンカルボン酸エステル、
(±)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル 安息香酸エステル、
【００４１】
R-(+)-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル 安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メチル安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル アセトキシ安息香酸エステル、
(±)-1-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ナフトエ酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル クロロ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル メトキシ安息香酸エステル、
(±)-4-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル、
(±)-2-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシメチルフェニル ニトロ安息香酸エステル。
【００４２】
式（III）の化合物の好適な実施形態はフェソテロジン又はその塩で、特にはフマル酸水素塩又は塩酸塩水和物である。この好適な実施形態では、式（III）のＲはイソプロピル基を表す。
【００４３】
本開示による短縮された合成方法では、式（IV）の化合物を還元して式（Ｉ）の化合物を得て、引き続き以下のようにしてトルテロジン、トルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステル類にそれぞれ変換することができる。
式（Ｉ）の化合物は還元アミノ化に適しているので、活性代謝物（式II）の生成に使用することができ、更にこの活性代謝物を処理して対応の式（III）のフェノールモノエステルにすることができる。
【００４４】
式（II）の化合物は、ＷＯ01/96279に記載のように式（Ｉ）の化合物から製造することができる。簡潔に言えば、第一アミン又は好ましくは第二アミン（それぞれイソプロピルアミン又はN,N-ジイソプロピルアミン等）を使って還元アミノ化により処理する。還元アミノ化は、従来技術の方法と同様な条件のもとで行えばよく（例えば、米国特許第6,713,464号、ＷＯ01/96279参照）、当業者が適切に選択すればよい。特に、還元アミノ化は、ギ酸、好ましくは水素ガス等の水素伝達供与体と、貴金属触媒等の好適な触媒との存在下で行うことが好ましい。好ましい触媒はパラジウムであり、とりわけPd／Cである。このプロセスは本明細書の実験の項でさらに例示する。
式（ＩＩ）の化合物を更にアシル化して、一般式（III）のフェノールモノエステル類を得ることができる。具体的にはフェソテロジンを得ることができる。このアシル化の例は、例えば、米国特許第6,713,464号及び第6,858,650号等に記載されている。具体的に、フェソテロジンは以下のようにして式（II）の化合物から生成することができる。
【００４５】
【化１８】
【００４６】
活性代謝物の他のフェノールモノエステル類は、前記スキーム中で他の有機酸ハロゲン化物を使うことで形成可能である。
式（III）の化合物、例えばフェソテロジンを更に使用して好適な塩類、例えば下記に示すようにフマル酸水素塩を形成することができる。
【００４７】
【化１９】
【００４８】
更に公知の方法で化合物（III）（フェソテロジンをはじめとする活性代謝物のフェノールモノエステル類又はその医薬的に許容できる塩類）を処方して、経口、非経口又は経皮医薬品を得ることができる。
また、式（II）の活性代謝物は還元的脱酸素によりトルテロジンに変換することができる。塩化アセチルを用いて活性代謝物のアシル化を行った後、得られたジエステルをPd／C存在下、水素ガス及び酢酸を使って還元的に酸素を除去し、引き続きアルカリ水溶液で処理する。
当然のことながら、本開示が提供する式（Ｉ）の中間体は、他のキラルな化学物質の合成にも使用できる。
【００４９】
以下の実施例を参照しながら本開示をより詳細に説明する。この実施例は本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
参考例（ＷＯ01/96279参照）
ＮＭＲ分光法
記載のすべての化合物の特性を1Ｈ及び／又は13Ｃ ＮＭＲ分光法で調べた（測定器：Bruker DPX 200）。内部標準として溶媒CDCl3（77.10ppm）、CD3OD（49.00ppm）又はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシド（hexadeuteriodimethyl sulfoxide）（DMSO-d6、39.70ppm）を基準とし、13Ｃ ＮＭＲスペクトル（50MHz、ppm値）の化学シフトを示す。1Ｈ ＮＭＲデータ（200MHz、ppm）は内部標準のテトラメチルシランを基準とする（0.00ppm）。
【００５０】
鏡像体純度の測定
ａ）ＨＰＬＣ
ダイセル社のカラム（Chiralpak AD、250 x 4.6mm）で分離を行った。溶離剤は、n-ヘプタン／エタノール／トリフルオロ酢酸（92.5／7.5／0.1％v/v)）で、流量は１ml／分、紫外分光（250nm）により検出。例えば、（３）の鏡像異性体の一般的な保持時間は、18.0及び19.5分である。
ｂ）キャピラリー電気泳動法（ＣＥ）
装置はベックマン-コールターＭＤＱモデルを使って、60cm（ID:75pm）のキャピラリー中で分離を行った。500V/cmの電界をかけて、100mM/100nMのトリス緩衝液／ホウ酸のｐＨ8.5の緩衝液中、３％w/vのヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン修飾剤（modifier）の存在下で分離した。紫外分光（200nm）により検出を行う。例えば、（３）の鏡像異性体をアルカリ加水分解して形成された二酸（diacides）等は、鏡像異性体の標準的保持時間が6.6分と6.8分であることがわかった。
【００５１】
他の分析方法
周囲温度において、パーキンエルマー社の偏光計Perkin Elmer type 241を用いて589.3nmで旋光性を求めた。
記載の融点（Ｍｐ）は未修正の値で示されているが、測定装置Mettler FP 1を使って記録した。また、場合によっては示差熱分析（ＤＳＣ）も使って記録した。
赤外スペクトルはパーキンエルマー社の分光計FTIR 1610シリーズ、解像度４cm-1で記録した。
ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ-ＭＳ）：スペクトル（質量／電荷比及び相対強度（％）は、Finnigan TSQ 700 Triole 質量分析計を使って、反応体ガスとしてメタン又はアンモニアを正化学イオン化（P-CI）モード又は負化学イオン化（N-CI）モードに用いて記録した。ヒドロキシル化合物は、トリメチルシリルエーテル誘導体として分析した。
液体クロマトグラフィー-質量分析（ＬＣ-ＭＳ）の組合わせ：Waters Integrity SystemのThermabeam質量検出器（El、70eV）で質量／電荷比及び相対強度を記録した。
元素分析はPascherで行った。
【００５２】
１．(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（式2a）
【化２０】
【００５３】
桂皮酸（100g、0.68mol）、4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（108g、0.71mol）及び酢酸（80ml）の混合物を100℃に加熱する。得られた透明な溶液に、攪拌しながら96％硫酸80mlを添加する。２時間後、結晶の形成が始まる。同じ温度で攪拌を16時間続け、混合物を周囲温度に冷却して水500mlで希釈する。析出した結晶を濾過により分離し、ジエチルエーテルで洗浄し真空乾燥する。
粗生成物：142g（収率：理論値の78％）、薄いベージュ色の結晶
融点：246℃
1H-NMR (DMSO-d6): 3.18 (d, 2H, J = 6.6 Hz, CH2)、4.62 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CH)、7.14-7.43 (m, 6H)、7.62 (s, 1H)、7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6): 35.93、39.26、117.20、126.81、127.13、127.65、127.70、129.24、129.95、130.25、140.91、154.80、166.66、167.30
【００５４】
構造分析の実証
0.1Ｎの水酸化ナトリウムを含むジオキサン／水の水溶液をフェノールフタレインを使って滴定し、１当量のカルボン酸／モルを得る。キャピラリー電気泳動では、単独注入されたアニオンにより１個のメインピーク（>90％）が電気泳動図に示される。アルカリ加水分解後、このピークが消えて、同じ強度を有する新たなピークが出現し、二価アニオンに相当する保持時間を示す。この酸のメタノール系溶液に過剰のトリエチルアミンを添加し、反応混合物を周囲温度で数日間放置する。薄膜クロマトグラフィーにより、抽出物が変換されたことがわかる。この生成物は、ＮＭＲスペクトルにおいてモノメチルエステルの共鳴を示すことから、(R,S)-4-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-カルボキシル-1-フェニルエチル)-安息香酸の形成を表している。
このように、(R,S)-2aは一塩基酸ラクトンであり、開鎖フェノール二酸ではない。
【００５５】
２．(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸シンコニジン塩（式2b)
【化２１】
【００５６】
(R,S)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（2.28g、8.5mmol）と、2.36g（8mmol）のシンコニジンとを、40mlの沸騰している2-ブタノンに溶解する。この溶液を周囲温度で18時間攪拌し、析出した結晶を濾過して真空乾燥を行う。
収量：(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸のシンコニジン塩が薄黄色の結晶として得られる。2.13g（理論値の90％、鏡像体過剰率90％ee (HPLC)）同じ溶媒からの再結晶により、鏡像体過剰率99.3％eeの結晶塩が得られる。
融点：197.5℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 18.17、24.39、26.90、36.86、37.21、40.53、43.32、54.12、60.03、66.23、116.51、118.60、122.70、124.73、127.29、127.41、128.07、129.01、129.31、129.78、130.09、133.02、137.70、140.35、147.20、149.57、153.37、167.64、172.87
[α]Ｄ20 = -38.7（c = 1.0、MeOH）
【００５７】
３．(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（式３）
【化２２】
【００５８】
酢酸エチル中に式（２）の塩を含む懸濁液を攪拌して、周囲温度で過剰の塩酸水溶液を添加する。１時間後、有機相を分離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過を行った後、蒸留乾固して、残渣の結晶を2-ブタノン／シクロヘキサンから再結晶する。無色の結晶がほぼ定量的収率で得られる（鏡像体過剰率99.2％ee）
融点：224.9℃
13C-NMR (CDCl3/CD3OD): 36.43、40.19、116.92、125.54、126.96、127.10、127.57、128.98、130.29、130.59、139.64、154.71、167.28、167.50
[α]Ｄ20 = +45.7（c = 1.0、MeOH）
【００５９】
４．(R,S)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステル（式４）
ａ）ピリジン４滴と17.7ml（0.24mol）の塩化チオニルとを、(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-カルボン酸（21.5g、0.08mol）をトルエン80mlに含む混合物に添加する。周囲温度で30分間攪拌した後、混合物を90〜100℃に２時間加熱して、冷却し、ロータリーエバポレータで蒸留乾固する。油状の残渣をトルエンにとりこみ、真空蒸発させる。(R)-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニルが薄黄色の油状物として定量的収率で得られる。
ｂ）３g（0.094mol)のメタノールと16ml（0.12mol）のトリエチルアミンを含む20mlのTHFを、R-4-フェニル-2-クロマノン-6-塩化カルボニル（22.9g、0.08mol）を含む無水テトラヒドロフラン（100ml）溶液に０℃で攪拌しながら添加する。周囲温度で18時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸留乾固する。沸騰しているジエチルエステルから再結晶し、13.7g（理論値の65％）の(R)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステルを無色の結晶状態で得る。
【００６０】
実施例１
(R)-6-ヒドロキシメチル-4-フェニルクロマン-2-(R,S)-オール（式Ｉ）
【化２３】
【００６１】
(R)-2-オキソ-4-フェニルクロマン-6-カルボン酸メチルエステル（４）（14.11g、50.0mmol）を含む200mlの無水トルエン溶液（-10℃未満に冷却）に、1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウム（100ml、150mmol）を含むトルエン溶液を攪拌しながら滴下する。攪拌した混合物を-20℃で２時間放置した。その後、メタノールと水で反応を終了させる。無機の析出物を濾過により取り除き、液体相をトルエンで数回抽出する。有機相をあわせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過を行い蒸留乾固することにより薄黄色の油状物を得る。この油状物は徐々に固化した。
収率：8.28g（64.6％）
融点：106.5℃
薄膜クロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒混合物EtOAc：n-ヘプタン（１：１/vol.％）
出発物質（式IVの化合物）Rf：0.71
生成物（式Ｉの化合物）Rf：0.37
1H NMR (CDCl3、特性ピーク）：4.4ppm（s, 2H, HO-CH2-)、5.4/5.6ppm（d/s比 1:4、O-CH-OH）
13C NMR (CDCl3、特性ピーク）：64.77/65.13ppm（比 4:1、HO-CH2)、91.27/94.43（比 4:1、O-CH-OH）
MS (PI, API, m/z): 239 [M + H - H2O]+ MW 256.30、C16H16O3
【００６２】
実施例２
(R)-4-ヒドロキシメチル-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-フェノール
【化２４】
【００６３】
メタノール、Pd/C触媒、(R)-6-ヒドロキシメチル-4-フェニルクロマン-2-(R)-オール、過剰のジイソプロピルアミンからなる混合物の水素添加を周囲温度で圧力４barで行う。少なくとも18時間後、反応混合物を濾過し蒸留乾固する。その後、環状hemiaminalを開裂するために、１モル当量の水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液で処理する。反応を水で終了させ、生成物を酢酸エチルで抽出する。溶媒分を除去し真空乾燥することにより、(R)-4-ヒドロキシメチル-2-(3-ジイソプロピルアミノ-1-フェニルプロピル)-フェノールを無色油状物の状態で得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物。
【化１】
【請求項２】
結晶状態の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で、下記式（IV）の化合物を還元反応に供する、製造方法。
【化２】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。）
【請求項４】
前記Ｒが直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、還元剤が水素化アルミニウム試薬であり、前記還元剤／式（IV）の化合物のモル比をおよそ２以上にして還元を行う、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記還元剤が水素化ジアルキルアルミニウムで、前記還元剤／式（IV）の化合物のモル比をおよそ３以上にして還元を行う、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜０℃で行う、請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜-5℃で行う、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒが水素で、前記還元剤がＢＨ3又はＢ2Ｈ6である、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
前記還元をトルエン中で行う、請求項３〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤を約-5℃〜約-20℃の温度で式（IV）の化合物のトルエン溶液に滴下する、請求項３〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物を結晶状態で得る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
トルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステル、
【化３】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基で、これらは置換されていてもよい）
又はその塩の製造方法で、請求項３〜１２のいずれか１項記載の方法を含む製造方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物の還元アミノ化をさらに含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記還元アミノ化をN,N-ジイソプロピルアミンの存在下で行う、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記還元アミノ化に水素ガス及びＰｄ／Ｃを用いる、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
フェソテロジン又はその塩、好ましくはフェソテロジンフマル酸水素塩を製造するための、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
フェソテロジンフマル酸水素塩を含有する医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ) 請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法でフェソテロジンフマル酸水素塩を調製し、
（ii） こうして得られたフェソテロジンフマル酸水素塩を公知のやり方で処方して医薬組成物を得る工程を含む、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の中間体としての使用。
【請求項２０】
前記中間体をトルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステルの製造に使用する、請求項１９記載の使用。
【化４】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基であって、これらは置換されていてもよい。）
【請求項２１】
前記中間体をフェソテロジン又はフェソテロジンフマル酸水素塩をはじめとするフェソテロジンの塩の製造に使用する、請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２２】
前記中間体をトルテロジンの製造に使用する、請求項１９記載の使用。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物。
【化１】
【請求項２】
結晶状態の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法で、下記式（IV）の化合物を還元反応に供する、製造方法。
【化２】
（式中、Ｒは水素又は直鎖もしくは分岐のＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。）
【請求項４】
前記Ｒが直鎖又は分岐のＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、還元剤が水素化アルミニウム試薬であり、前記還元剤／式（IV）の化合物のモル比をおよそ２以上にして還元を行う、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記還元剤が水素化ジアルキルアルミニウムで、前記還元剤／式（IV）の化合物のモル比をおよそ３以上にして還元を行う、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである、請求項３〜５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜０℃で行う、請求項３〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムで、前記反応を-20℃〜-5℃で行う、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒが水素で、前記還元剤がＢＨ3又はＢ2Ｈ6である、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
前記還元をトルエン中で行う、請求項３〜９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記還元剤を約-5℃〜約-20℃の温度で式（IV）の化合物のトルエン溶液に滴下する、請求項３〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物を結晶状態で得る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
トルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステル、
【化３】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基で、これらは置換されていてもよい）
又はその塩の製造方法で、請求項３〜１２のいずれか１項記載の方法を含む製造方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物の還元アミノ化をさらに含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記還元アミノ化をN,N-ジイソプロピルアミンの存在下で行う、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記還元アミノ化に水素ガス及びＰｄ／Ｃを用いる、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項１７】
フェソテロジン又はその塩、好ましくはフェソテロジンフマル酸水素塩を製造するための、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
フェソテロジンフマル酸水素塩を含有する医薬組成物の製造方法であって、
（ｉ) 請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法でフェソテロジンフマル酸水素塩を調製し、
（ii） こうして得られたフェソテロジンフマル酸水素塩を公知のやり方で処方して医薬組成物を得る工程を含む、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の中間体としての使用。
【請求項２０】
前記中間体をトルテロジンの活性代謝物又は式（III）のフェノールモノエステルの製造に使用する、請求項１９記載の使用。
【化４】
（式中、Ｒ１は水素又は直鎖、分岐もしくは環状のＣ1−Ｃ6アルキル基又はアリール基であって、これらは置換されていてもよい。）
【請求項２１】
前記中間体をフェソテロジン又はフェソテロジンフマル酸水素塩をはじめとするフェソテロジンの塩の製造に使用する、請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２２】
前記中間体をトルテロジンの製造に使用する、請求項１９記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５３９９０１（Ｐ２００９−５３９９０１Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１４６７４（Ｐ２００９−５１４６７４）
【出願日】平成１９年６月６日（２００７．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５００８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４４０９７
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月６日（２００７．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５００８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４４０９７
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９１０７１９９７）シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト (39)
【氏名又は名称原語表記】ＳＣＨＷＡＲＺ ＰＨＡＲＭＡ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【住所又は居所原語表記】Ａｌｆｒｅｄ−Ｎｏｂｅｌ−Ｓｔｒａｓｓｅ １０， Ｄ−４０７８９ Ｍｏｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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