ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
少なくとも１つのナノパーティクル活性物質、および固体または半固体ゼラチン剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す少なくとも１つのゲル形成物質を含む固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質剤形が開示される。上記活性物質粒子は、剤形に加える前に約2000nm未満の有効平均直径を有する。本発明の剤形は、投与が容易であること、および投与後に活性物質が迅速に溶解することの利点を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノパーティクル活性物質を含む固体または半固体のゼラチン投与製剤に関する。剤形に配合する前に、ナノパーティクル活性物質は好ましくは約２ミクロン未満の有効平均粒径を有する。
【背景技術】
【０００２】
A. ナノパーティクル組成物に関する背景技術
ナノパーティクル活性物質組成物は、米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に最初に記載されたもので、非架橋表面安定剤を表面に吸収または会合させた難溶性の活性物質からなる粒子である。‘684特許には、上記のナノパーティクル活性物質組成物の製造方法も記載されている。ナノパーティクル組成物は、粒径が小さくなり、その結果表面積が増加すると、投与後に組成物が迅速に溶解し、吸収されるので望ましい。
【０００３】
ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法は、たとえば、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「医薬物質を粉砕する連続的方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,718,388号、および「ナノパーティクルを含む治療用組成物の製造方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０００４】
ナノパーティクル活性物質組成物はまた、たとえば、「滅菌中の粒子の凝集を防止するためのイオン性曇り点調節剤の使用」(Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)に関する米国特許第5,298,262号、「凍結乾燥中の粒径の増大を減少させる方法」(Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization)に関する第5,302,401号、「医学画像に有用なX-線造影組成物」(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)に関する第5,318,767号、「高分子量非イオン性界面活性剤を用いるナノパーティクルX-線血液貯留造影剤のための新規の製剤」(Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)に関する第5,326,552号、「ヨード化された芳香族プロパンジオエートを用いるX-線画像化の方法」(Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates)に関する第5,328,404号、「ナノパーティクルの凝集を減少させるための荷電リン脂質の使用」(Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation)に関する第5,336,507号、「粒子の凝集を防ぎ、安定性を増大するためのオリン10-Gを含む製剤」(Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability)に関する第5,340,564号、「滅菌中のナノパーティクルの凝集を最小化するための非イオン性曇り点調節剤の使用」(Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization)に関する第5,346,702号、「非常に小さい磁性デキストラン粒子の製造および磁性特性」(Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles)に関する第5,349,957号、「滅菌中の粒子の凝縮を防ぐための精製された表面修飾剤の使用」(Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)に関する第5,352,459号、「表面を修飾された抗癌ナノパーティクル」(Surface Modified Anticancer Nanoparticles)に関する第5,399,363号および第5,494,683号、「磁気共鳴増強剤としての水不溶性非磁性マンガン粒子」(Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents)に関する第5,401,492号、「ナノパーティクル安定剤としてのチロキサポールの使用」(Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer)に関する第5,429,824号、「高分子量非イオン性界面活性剤を用いるナノパーティクルX-線血液貯留造影剤の製造方法」(Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)に関する第5,447,710号、「医学画像に有用なX-線造影組成物」(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)に関する第5,451,393号、「薬学的に許容されるクレーと組み合わされた経口胃腸管診断用X-線造影剤の製剤」(Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)に関する第5,466,440号、「凝集を減少させるための荷電リン脂質を含むナノパーティクル組成物を製造する方法」(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)に関する第5,470,583号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水カルバミン酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,472,683号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用二量体」(Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,500,204号、「ナノパーティクルNSAID製剤」(Nanoparticulate NSAID Formulations)に関する第5,518,738号、「X-線造影剤として使用するためのナノパーティクルヨードジパミド誘導体」(Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents)に関する第5,521,218号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのナノパーティクル診断用ジアトリゾキシエステルX-線造影剤」(Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,525,328号、「ナノパーティクルを含むX-線造影組成物を製造する方法」(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)に関する第5,543,133号、「表面を修飾したNSAIDナノパーティクル」(Surface Modified NSAID Nanoparticles)に関する第5,552,160号、「消化可能な油または脂肪酸中のナノパーティクル分散物としての化合物の製剤」(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)に関する第5,560,931号、「ナノパーティクルの表面修飾剤としてのポリアルキレンブロック共重合体」(Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles)に関する第5,565,188号、「ナノパーティクル組成物の安定化コーティングとしての硫酸化された非イオンブロック共重合体界面活性剤」(Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions)に関する第5,569,448号、「消化可能な油または脂肪酸中のナノパーティクル分散物としての化合物の製剤」(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)に関する第5,571,536号、「血液貯留およびリンパ系画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水カルボン酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,573,749号、「画像診断用X-線造影剤」(Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents)に関する第5,573,750号、「保護オーバーコートを有する再分酸可能なナノパーティクルフィルムマトリックス」(Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats)に関する第5,573,783号、「高分子量線形ポリ(エチレンオキシド)ポリマーにより安定化されたナノパーティクルを用いるGI管内での部位特異的付着」(Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers)に関する第5,580,579号、「薬学的に許容されるクレーと組み合わせた経口胃腸治療薬の製剤」(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)に関する第5,585,108号、「ナノパーティクル組成物の安定化コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロック共重合体界面活性剤」(Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions)に関する第5,587,143号、「分散安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む磨砕されたナプロキセン」(Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer)に関する第5,591,456号、「非イオンおよび陰イオン安定剤により安定化された新規のバリウム塩製剤」 (Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers)に関する第5,593,657号、「ナノ結晶のための糖を基礎とする界面活性剤」(Sugar Based Surfactant for Nanocrystals)に関する第5,622,938号、「経口胃腸診断用X-線造影剤および経口胃腸治療薬の改良された製剤」(Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents)に関する第5,628,981号、「血液貯留およびリンパ系画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水炭酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,643,552号、「医薬物質を粉砕する連続的な方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する第5,718,388号、「イブプロフェンのR(-)エナンチオマーを含むナノパーティクル」(Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen)に関する第5,718,919号、「ベクロメタゾンナノパーティクル分散物を含むエーロゾル」(Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions)に関する第5,747,001号、「静脈内投与されたナノパーティクル製剤に誘導される有害な生理的反応の減少」(Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions)に関する第5,834,025号、「セルロース表面安定剤を用いるヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤」(Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)に関する第6,045,829号、「セルロース表面安定剤を用いるヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の製造方法」(Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)に関する第6,068,858号、「ナノパーティクルナプロキセンの注射用製剤」(Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen)に関する第6,153,225号、「ナノパーティクルナプロキセンの新規の固体剤形」(New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen) に関する第6,165,506号、「ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤を用いて哺乳類を治療する方法」(Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors)に関する第6,221,400号、「ナノパーティクル分散物を含む噴霧されたエーロゾル」(Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions)に関する第6,264,922号、「ナノパーティクル組成物において結晶の成長および粒子の凝集を防ぐ方法」(Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions)に関する第6,267,989号、「ナノパーティクル組成物の表面安定剤としてのPEG-誘導体化脂質の使用」(Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions)に関する第6,270,806号、「迅速に崩壊する固体の経口剤形」(Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form)に関する第6,316,029号、「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含むナノパーティクル組成物の固体製剤」(Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)に関する第6,375,986号、「カチオン性表面安定剤を有する生物付着性ナノパーティクル組成物」(Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers)に関する第6,428,814号、「少量磨砕機」(Small Scale Mill)に関する第6,431,478号、「上部および/または下部胃腸管への標的薬物送達の方法」(Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract)に関する第6,432,381号、「衛生的な湿式磨砕のための装置」(Apparatus for Sanitary Wet Milling)に関する第6,582,285号、および「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含むナノパーティクル分散物」(Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)に関する第6,592,903号に記載されている。上記のすべての文献を特に参照
により本明細書に組み入れる。さらに、2002年１月31日に公開された「制御放出ナノパーティクル組成物」(Controlled Release Nanoparticulate Compositions)に関する米国特許出願第20020012675 A1号、および2002年12月12日に公開された国際出願第WO 02/098565号には、ナノパーティクル活性物質組成物について記載されており、これらを特に参照により本明細書に組み入れる。
【０００５】
アモルファス小粒子組成物については、たとえば、「粒子組成物およびその抗微生物薬としての使用」(Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent)に関する米国特許第4,783,484号、「水不溶性有機化合物から均一な粒径の粒子を製造する方法」(Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds)に関する第4,826,689号、「不溶性化合物から均一な粒径の粒子を製造する方法」(Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds)に関する第4,997,454号、「その中に気体の泡を捕捉するための均一な粒径の極小非凝集多孔性粒子および方法」(Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Method)に関する第5,741,522号、および「超音波後方散乱を増大するための極小多孔性粒子」(Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter)に関する第5,776,496号に記載されている。上記の参照文献、またはナノパーティクル組成物について記載された他の参照文献のいずれも、ナノパーティクル活性物質を含む急速に溶解する固体または半固体ゼラチン剤形に関するものではない。
【０００６】
B. 投与製剤に関する背景技術
最近では、医薬製品は３つの個体の群、乳児、小児および成人用に設計される。乳児の必要とするものは２から12歳の子供とは異なり、また、子供の必要とするものは成人とは異なる。さらに、高齢者の集団の必要とするものは他の成人とは異なる。他の薬物送達型を必要とする個体の別のカテゴリーは、慢性の投与計画を受けている患者である。錠剤または丸剤の投与の繰り返しは毎日の投与計画を必要とする患者にとって問題となりやすい。そこで、さまざまな患者の集団のための代替の剤形が必要とされている。
【０００７】
小児の患者は、およそ10から16歳になるまでは飲み込むことが困難である。年齢の低い小児の患者には、一般的に、咀嚼錠を用いるか、通常の錠剤を砕いて食物/ジュースに混ぜるか、または液体の剤形を用いるかする。咀嚼錠は、一般的には良い剤形であるが、活性物質の味を常に十分に隠せるわけではない。通常の錠剤を砕いて食物またはジュースに混ぜることは、時間がかかり、汚れ、必ずしも実用的ではない。液体の剤形、たとえばシロップの難点は、これらはかさばり、常に味が良いわけではなく、錠剤のような固体の剤形と比較して不安定であることである。これらの患者にとって、実用的で新しい剤形は価値があるといえる。
【０００８】
医学の進歩および健康的なライフスタイルへの関心と共に、米国および他の国において高齢者人口が増加すると推定されている。最近では、米国において処方された薬物の30％近くを65歳以上の人の集団が受け取っている。さらに、高齢者による医薬品の需要の増加があることが予想されている。高齢者の間に医薬の処方に対する不均衡に大きい需要があるにもかかわらず、この年齢群特有の薬物治療の必要に応じることに対してあまり注意が向けられてこなかった。
【０００９】
多くの高齢の患者は錠剤またはカプセルを飲み込むことに困難を経験しているが、高齢者に投与される剤形の大部分は錠剤またはカプセルである。コーティングされていない錠剤は製造に便利で経済的であるが、飲み込むことが困難な場合が多く、しばしば喉に「引っかかる」ことによる不快を起こす。コーティングされた錠剤およびカプセルは飲み込むのがいくらか容易であるが、年齢が上がるにつれて、また一人の個体に投与される医薬製品の数が多い場合には、これが不安の原因となる。液体の剤形は比較的投与が容易であるが、よりコストがかかり、こぼしやすく、しばしば味がまずく、単位剤形あたりの体積が大きく場所をとり、安定性の問題がある。
【００１０】
明白なように、高齢者の必要とするものは他の集団とは異なっており、新しい薬物の開発、製品の製剤、製品の包装、製品のラベル、患者への情報、ならびに製品のマーケティングおよび販売に特別の注意を払うべきものである。実用的で新しい剤形は、他の人々と同様にこれらの患者にとって価値があるであろう。
【００１１】
C. ゼラチン剤形に関する背景技術
ゼラチン薬物送達システムは、子供、高齢者、および慢性の投薬を受けている患者のいずれにおいても投与の容易さを達成するのに役立つであろう。しかしながら、上記の投与システムは十分な安定性およびバイオアベイラビリティーを示さなければならない。十分なバイオアベイラビリティーおよび活性物質の安定性がなくては、投与の容易さは薬物治療のプロセスにおける１つの段階に過ぎない。先行技術のゼラチン剤形は、バイオアベイラビリティーと活性物質の安定性の組合せというこの２つの必要性を解決することができなかった。
【００１２】
最も典型的なゼラチン薬物送達製剤は、ゼラチンによりコーティングされた錠剤の製剤および医薬品の固体のコアまたは液体のコアをゼラチンにカプセル化したものを含む。このような例の１つは、Fransonらに対する米国特許第6,197,787号に見出され、(a) 難溶性の有機酸薬物、たとえば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬等；(b) プロピレングリコール；(c) 水酸化ナトリウム；および(d) 水を不可欠の要素とする軟ゼラチンカプセル充填物用の濃縮薬物溶液が開示されている。けれども、この投与製剤はゼラチンカプセルであって、固体または半固体のゼラチン製剤ではない。
【００１３】
軟ゼラチンカプセルの別の例は、Tannerらに対する米国特許第6,217,902号に見出される。Tannerらは、液相中に固相を含むサスペンションを含み、上記固相は約149μmから2500μmの平均直径を有するカプセル化されたビーズからなる、軟ゼラチンカプセルを開示している。上記ビーズは、活性物質の液相または軟ゼラチンカプセルとの相互作用を防止するのに有効なコーティングを含む。Tannerらは固体または半固体のゼラチン製剤を開示していない。
【００１４】
ゼラチン剤形の例は、Wunderlichが米国特許第5,932,245号（「‘245特許」）において開示している。この特許は、(a) 10から800nmの範囲の平均粒径を有する少なくとも１つのナノパーティクル化合物を含む内側相；および(b) ゼラチン、コラーゲン加水分解産物、またはそれらの混合物を含む外側相を有する投与製剤に関する。投与製剤を9.5未満のpHを有する水溶液に溶解した時にこの組成物の内側相は負に荷電し、外側相は正に荷電する、または投与製剤を3.5よりも高いpHを有する水溶液に溶解した時に内側相は正に荷電し、外側相は負に荷電する。
【００１５】
この参照文献は、いくつかの点で本発明と異なる。第１に、‘245特許は記載されたナノソール(nanosol)組成物を製造するプロセスの一部として、活性物質の可溶化を必要とする。上記可溶化は、溶媒を使用した後(17段30〜34行)に溶媒を蒸発させることにより、またはゼラチンのpHを修正することにより達成される。たとえば、活性物質をエタノール、イソプロパノール、メタノール、またはアセトンに溶解する（18段32〜36行；20段18〜20行および44〜48行；22段4〜5および29行；23段30〜32行）、または活性物質をゼラチンのpHを修正することによりゼラチンに溶解する（18段52〜55行；21段23〜28行および43〜50行；22段61〜67行）。可溶化は活性物質のさまざまな特性、たとえば活性物質の凝固状態（すなわち、活性物質がアモルファス状態か結晶型か）、水溶液の状態における活性物質の安定性、どの程度の活性物質が固体の状態に戻っているか等に影響を与えるので、このような活性物質の可溶化は望ましくない。 ‘245特許の組成物においては、ゼラチンが下記の図のように活性物質のナノパーティクルを安定化させる機能を有するために、このような可溶化が必要である。
【化１】
【００１６】
‘245特許の組成物において、ゼラチン組成物が活性物質を「取り囲んで安定化する」ようにするための唯一の方法は、まず活性物質をゼラチン中で可溶化すること、または溶媒中で可溶化した後に溶媒/活性物質溶液をゼラチン溶液と混合し、次いで溶媒を蒸発させることである。
【００１７】
これは、活性物質の可溶化を必要としない伝統的なナノパーティクル薬物とは対照的である。むしろ、これらの組成物は、たとえば磨砕またはホモジナイゼーションにより粒径を減少させた後、活性物質のナノパーティクルサイズを安定化するために、界面活性剤のような表面安定剤を利用する。たとえば、「表面を修飾されたナノパーティクル薬物」(Surface Modified Nanoparticulate Drugs)に関する米国特許第5,145,684号を参照されたい。けれども、‘245特許は、界面活性剤は副作用および場合によっては毒性を有する可能性があるので、開示された組成物には界面活性剤の使用は望ましくないと述べている。４段12〜14行を参照されたい。
【００１８】
最後に、‘245特許のもう１つの欠点は、これが効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないため、この剤形は薬理的バイオアベイラビリティーが低い点である。これは、‘245特許のゼラチン製剤が、含水ゼラチンではないためであると考えられる。
【００１９】
同様に、Wunderlichらに対する米国特許第6,066,332号（「‘332特許」）には、10から800nmの粒径を有するイブプロフェンを含むナノソールの形のゼラチン剤形が記載されている。‘245特許の組成と同様に、‘332特許は記載されているゼラチン製剤を製造するためにイブプロフェンを可溶化する必要がある。たとえば、８段60行から９段５行；９段15〜16行および31〜34行を参照されたい。イブプロフェンをエタノール、イソプロパノール、メタノール、またはアセトンのような溶媒に溶解する（８段60〜62行；９段31〜34行；16段13〜15行）、またはゼラチンのpHを修正することによりイブプロフェンをゼラチンに溶解する（９段10〜16行；15段28〜35行）。このような活性物質、たとえばイブプロフェンの可溶化は、上記の理由で望ましくない。
【００２０】
さらに、‘245特許と同様に、‘332特許の製剤の別の欠点は、これが効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないため、この剤形は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示す可能性がある点である。
【００２１】
ゼラチン投与剤形の別の例は、Allenらにより、米国特許第6,066,337に記載されている。この特許は粒子支持マトリックスを医薬成分と混合して製剤混合物を形成した後、製剤混合物を剤形に形成することにより製造される急速溶解型医薬剤形に関する。水性の環境に導入されると、上記剤形は約20秒以内に実質的に完全に崩壊する。上記粒子支持マトリックスは、(a) 水性媒体、(b) あらかじめ決められた実効電荷を有する加水分解されていないゼラチン成分を含む支持剤、(c) 加水分解されていないゼラチン成分と同じ記号のあらかじめ決められた実効電荷を有する加水分解されたゼラチン成分、(d) 充填剤、および(e) 揮発剤を含む水性組成物から形成される。加水分解されたゼラチン成分は、加水分解されていない成分よりも水溶液中で大きい溶解度を有する。水性組成物を、実質的にすべての水性媒体および揮発剤が支持剤を残して小滴から蒸発して粒子支持マトリックスを含む乾燥した粒子剤形を形成するのに十分な温度に加熱した乾燥チャンバーに小滴として導入する。この製剤は、効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないので、Allenらの製剤は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
いずれの先行技術の文献にも、活性で安定な成分がナノパーティクルの形で入った迅速に崩壊するゼラチンを基礎とする固体または半固体の剤形で、剤形を製造するプロセスの一部として活性物質を可溶化する必要がなく、ゲル形成物質が過剰な水を保持することにより十分な薬理的バイオアベイラビリティーを提供するものについて記載されていない。先行技術のゼラチン薬物送達システムはゲルマトリックス中に水を保持することができないので、再分散性が阻害または防止され、そのため先行技術のゼラチン製剤は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示すので、これは重要である。さらに、先行技術のゼラチン剤形は活性物質成分の可溶化を必要とするが、活性物質の可溶化は活性物質の薬理的および薬物動態学的性質を変える可能性があるので、望ましくない。
【００２３】
当技術分野において、投与が容易で、活性物質が安定であり、および活性物質の薬理的バイオアベイラビリティーが増大した医薬剤形が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
本発明は、驚くべき、予期しなかった新規のナノパーティクル活性物質のゼラチン固体または半固体投与製剤の発見に関する。新規の剤形は、固体または半固体ゲル中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すゲル形成物質を含む。
【００２５】
上記のナノパーティクル活性物質組成物のゼラチン固体または半固体投与製剤は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つのナノパーティクル活性物質、およびその表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤を含む。活性物質は少なくとも１つの液体媒体、たとえば水に対して難溶性のものである。あるいは、ナノパーティクル活性物質が難溶性でない場合、これを塩または他の物質とコンジュゲートして活性物質を難溶性にすることができる。そこで、治療、化粧、診断、生物工学、食物または栄養補助食品への適用に有用な物質が本発明に適していると考えられる。
さらに、ゼラチン固体または半固体剤形ナノパーティクル活性物質製剤は、投与が容易で、活性物質の安定性が改善され、溶解性が改善された活性物質剤形を提供する、少なくとも１つのゲル形成物質を含む。ゼラチン固体または半固体投与製剤はまた、活性物質成分の再分散性が増大し、それにより薬理的に許容されるバイオアベイラビリティーを達成している。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明のナノパーティクル活性物質組成物を含む医薬組成物に関する。上記医薬組成物は好ましくは少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、少なくとも１つのゲル形成物質、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、ならびに望まれる賦形剤（添加物：excipient）を含む。
【００２７】
本発明の別の態様において、ゼラチンナノパーティクル固体または半固体投与製剤を製造する方法が提供される。上記方法は、(1) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノパーティクル活性物質組成物を形成する；(2) ナノパーティクル活性物質組成物を融解したゼラチンと混合する、および(3) 投与のための組成物の固体の剤形を形成することを含む。上記の方法は、活性物質の可溶化を含まない。付加的な薬学的に許容される添加物を投与用の組成物に加えることもできる。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、ゼラチン製剤が過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すような本発明の固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤を投与することを含む、ヒトを含む被験体を治療する方法を提供する。
【００２９】
上記の一般的な説明および下記の詳細な説明はいずれも例示および説明のためのものであり、特許請求の範囲に記載された発明のより詳しい説明を提供しようとするものであると理解されるべきである。他の目的、利点および新規の特徴は、下記の発明の詳細な説明から当業者には容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、驚くべき、予期しなかった新規の固体または半固体ゼラチン剤形の発見に関する。
【００３１】
本発明の固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤は、剤形に加える前の有効平均粒径が約2000nm未満である、投与されるべき少なくとも１つのナノパーティクル活性物質、活性物質の表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤、および固体または半固体製剤中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すことにより活性物質の再分散性を達成する少なくとも１つのゲル形成物質を含む。上記の再分散性により、活性物質のバイオアベイラビリティーが改善される。
【００３２】
本発明の前には、ゼラチン剤形は望ましいものの、活性物質の再分散性を増すために剤形中により多くの水が望まれる一方で、大きいパーセンテージの水が存在すると、送達されるべき活性物質の分解が起こることが知られており、そこには固有の相反が存在した。予期しなかったことに、本発明の剤形においては、水が存在してもナノパーティクル活性物質が不安定化または分解しないことが発見された。
【００３３】
本発明のゼラチン剤形は、過剰な水を保持しており、投与されると、分散および本質的に融解する。本発明のゲル製剤により保持される水の量は、少なくとも、投与された時にナノパーティクル活性物質粒子に再分散性を与えるのに必要とされる量である。これは、組成物の総重量に対して、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、または約65％から約85％の水含有量に相当する。
【００３４】
本発明のゼラチン剤形の利点には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。すなわち、(1) 活性物質の迅速な吸収と相関する活性物質の迅速な送達；(2) 活性物質の粒径の安定性および化学的安定性を含む活性物質の安定性；(3) 投与された時の、または生体関連(biorelevant)媒体中での活性物質の優れた再分散性；(4) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化された剤形を同じ投与量で投与した場合と比較して改善された活性物質のバイオアベイラビリティー；(5)ゼラチン剤形中に存在する活性物質の粒径がより一定であることによる、同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化された剤形を同じ投与量で投与した場合と比較してより一定な活性物質のバイオアベイラビリティープロファイル、これは投与量の決定の助けになる；(6) ゼラチン剤形は、最小限の咀嚼しか必要とせず、迅速に溶解し、本質的に体温で融解するので、投与が容易である；(7) ゼラチン剤形は活性物質の好ましくない味を隠すように製剤することができる；(8) ゼラチン剤形は、乳児、小児、および高齢の患者の集団、ならびに丸剤または他の固体の剤形を飲み込むことが困難な他の患者の集団に対して、特に有用である；(9) ゼラチン剤形は錠剤のような従来の固体の剤形と比べて消費および消化がより容易なので、患者による服薬の遵守が得やすい；(10) 本発明のゼラチン剤形は、毒性の可能性がある活性物質の可溶化剤を必要としない；(11) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて投与する体積が小さい；(12) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて用量負荷(dose loading)が高い；(13) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて同じ薬理効果を得るのに必要とする活性物質の用量が小さく、活性物質の毒性の減少につながる；(14) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて薬物動態プロファイルが改善される；(15) 満腹状態(under fed condition)で投与された場合と空腹状態(under fasting condition)で投与された場合とのナノパーティクル活性物質組成物の薬物動態プロファイルが実質的に同じおよび/または生物学的に同等(bioequivalent)である；(16) ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形；および(17) 本発明のゼラチン剤形はまた、ナノパーティクル活性物質と組み合わせてマイクロパーティクルおよび/または可溶化活性物質を含んでもよい。
【００３５】
本発明は、下に記載するような、明細書を通して用いられるいくつかの定義を用いて説明される。
【００３６】
本明細書において、「約」は、当業者に理解される通りであり、それが用いられる文脈によりある程度変化する。この用語の範囲が使用された文脈から当業者にわからない場合には、「約」は、指定された数のプラスマイナス10％までを意味する。
【００３７】
「従来の活性物質または薬物」は、非ナノパーティクルまたは可溶化された活性物質または薬物を指す。非ナノパーティクル活性物質は約2ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有する。
【００３８】
本明細書において、「難溶性の活性物質」は、少なくとも１つの液体の媒体において室温で約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、または好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有するものを意味する。水難溶性の活性物質は循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。
【００３９】
本明細書において安定な活性物質粒子という表現で用いられる場合、「安定な」は、下記のパラメーターの１つ以上を含むがこれらに限定されない。すなわち、(1) 分解物濃度により測定した時に、活性物質粒子が実質的に化学的に安定である；(2) 活性物質粒子が粒子間引力のために認識できる程度に凝集または集塊しない、または他の要因により時間がたつにつれて粒径が増大しない；(3) たとえばアモルファス相から結晶相への変換により、活性物質粒子の物理的構造が時間と共に変化しない；(4) 本発明のナノパーティクルの製造において活性物質の融点またはそれ以上の温度に活性物質を加熱する過程を経ていない場合である。
【００４０】
本明細書において活性物質の投与量に関して用いられる「治療上有効な量」は、治療を必要とする相当な数の被験体に活性物質を投与した場合に、特定の薬理的応答が得られる投与量を意味する。特定の事例において特定の被験体に投与された場合の「治療上有効な量」が、この量が当業者に「治療上有効な量」であると考えられたとしても、必ずしも本明細書に記載された疾病を治療するのに有効であるとは限らないことを強調しておく。また、活性物質の投与量は、個々の事例により、経口投与量として、または血液中で測定された薬物濃度を参照して測定されることを理解されたい。
【００４１】
I. 本発明のゼラチン剤形の好ましい特性の例
A. ゼラチン剤形の再分散性プロファイル
本発明の固体または半固体ナノパーティクル活性物質ゼラチン剤形は、固体または半固体活性物質剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、これにより活性物質の迅速な再分散が可能になる。上記の迅速な再分散は、好ましくは活性物質のバイオアベイラビリティーの増加と相関する。先行技術のゼラチン製剤は安定性を考慮したために水、または十分な量の水を含むことができなかったので、これは意義深い。ゼラチン剤形中に存在する水が不十分であると、活性物質のin vivoの再分散性がわずかしか、または全くないために、投与後に十分に活性物質の溶解および血流中への吸収がおこなわれない。
【００４２】
本発明の固体または半固体ナノパーティクル活性物質ゼラチン剤形は、好ましくは再分散された活性物質粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように再分散する。投与された際に本発明のナノパーティクル活性物質組成物が実質的にナノパーティクルの粒径に再分散されないと、ゼラチン剤形は活性物質をナノパーティクルの粒径に製剤することにより得られた利益を失うので、これは意義深い。
【００４３】
これは、ナノパーティクル活性物質組成物は活性物質の小さい粒径により利益を得ているためである。活性物質が投与された時に小さい粒径に再分散されないと、ナノパーティクル活性物質系の非常に高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの総量の減少を達成しようとする熱力学的推進力のために、「塊」または集塊した活性物質粒子が形成される。このような集塊した粒子が形成されると、剤形のバイオアベイラビリティーは、このような集塊した粒子を形成しないナノパーティクル活性物質の剤形において観察されるものよりもかなり低くなる。
【００４４】
さらに、好ましくは、本発明のゼラチン剤形は、ヒトまたは動物のような哺乳類に投与された時に、生体関連水性媒体中の再構成/再分散により証明される通り、再分散された活性物質粒子の有効平均粒径が約２ミクロン未満であるような、成分のナノパーティクル活性物質粒子の劇的な再分散を示す。上記のような生体関連水性媒体は、媒体の生体関連性の基礎となる望まれるイオン強度およびpHを示すいかなる水性媒体であってもよい。望まれるpHおよびイオン強度は、ヒトの体に見いだされる生理的状態を再現するものである。上記の生体関連水性媒体は、所望のpHおよびイオン強度を示す、たとえば、電解質水溶液、または塩、酸、もしくは塩基、またはそれらの組合せの水溶液である。
【００４５】
生体関連性のpHは当業者に公知である。たとえば、胃の中では、pHは２よりも少し下（けれども、典型的には１よりも大きい）から４または５までの範囲である。小腸においては、pHは４から６の範囲であり、結腸の中では６から８の範囲である。生体関連性のイオン強度もまた当業者に公知である。空腹状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有し、空腹状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。たとえば、Lindahlら、「男性および女性の胃および近位空腸の液体の解析」(Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women), Parm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００４６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学含有量に比べてより決定的であると考えられる。したがって、適切なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一のまたは複数のコンジュゲート酸-塩基対（すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩）、一プロトンおよび多プロトン電解質等の数多くの組合せにより得られる。
【００４７】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Mの濃度範囲のHCl溶液、および約0.001から約0.1Mの濃度範囲のNaCl溶液、およびそれらの混合物である。たとえば、電解質溶液は、約0.1M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.01M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.001M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.1M NaClまたはそれよりも低い濃度、約0.01M NaClまたはそれよりも低い濃度、約0.001M NaClまたはそれよりも低い濃度、およびそれらの混合物であってよいが、これらに限定されない。これらの電解質溶液の中で、0.01M HClおよび/または0.1M NaClが、近位胃腸管のpHおよびイオン強度の状態に関して、空腹時のヒトの生理的状態を最もよく表している。
【００４８】
0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれpH3、pH2、およびpH1に相当する。そこで、0.01M HCl溶液は、胃の中に見いだされる典型的な酸性条件をシミュレートする。0.1M NaCl溶液は、胃腸液を含む体全体に見いだされるイオン強度状態の程良い近似を提供するが、ヒト胃腸管内の満腹の状態をシミュレートするために0.1Mよりも高い濃度を採用してもよい。
【００４９】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはこれらの組合せの溶液の例には、リン酸/リン酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸/酢酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸/炭酸水素塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、およびクエン酸/クエン酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の他の実施形態において、本発明の再分散された活性物質粒子（水性、生体関連性、または他の適当な媒体中に再分散されたもの）は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定して、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。
【００５１】
再分散性は、当業者に公知の適当な手段を用いて試験することができる。たとえば、「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含む固体剤形ナノパーティクル組成物」に関する米国特許第6,375,986号の実施例を参照されたい。再分散媒体の例には、注射用無菌水、生理食塩水、デキストロース、乳酸リンゲル液、およびリンゲル液が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
B. 改善されたバイオアベイラビリティー
本発明の固体または半固体ゼラチン剤形に関する典型的な利点は、薬物投与と活性物質の体内への出現の間の時間の遅延が小さくなることである。この遅延時間は通常剤形の崩壊およびその後の活性物質の分布と関連する。
【００５３】
固体または半固体ゼラチン剤形の第２の利点は、ゼラチンが体温で融解することである。そこで、投与されると、活性物質は口腔から直接血流に吸収され、単位剤形からの活性物質の総バイオアベイラビリティーに対する肝臓の初回通過効果を減少させることができる。この第２の利点は、ナノパーティクルサイズの活性物質を本発明の固体または半固体ゼラチン製剤に組み入れることにより口腔内における迅速な溶解が可能になるので増強される。
【００５４】
好ましくは、この迅速な送達、安定性、および改善された再分散性の組合せは、公知の先行技術のゼラチンを含む活性物質送達システムと比較して、活性物質のバイオアベイラビリティーの増加を達成する。驚くべきことに、本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質のナノパーティクル活性物質分散物と比較しても優れている。一般的に液体の剤形は、固体または半固体の剤形と比べてより大きいバイオアベイラビリティーおよびより早い作用の開始を有するので、これは特に予期しなかったことである。
【００５５】
さらに、本発明のゼラチン剤形は好ましくは活性物質の粒径の範囲が狭いので、本発明のゼラチン剤形はより一定したバイオアベイラビリティープロファイルを提供し、投与量の決定を容易にする。小さい粒子はより大きい凝集体またはより大きい結晶粒子よりも早く溶解するので、大きい結晶を含む、ばらつきの大きい活性物質の粒径を有するゼラチン剤形は、個々の剤形の間でバイオアベイラビリティープロファイルにばらつきが出る結果となる。水溶性の低い活性物質のような、バイオアベイラビリティーが溶解速度により決定する活性物質に関しては、溶解速度が速いとバイオアベイラビリティーが高くなり、溶解速度が遅いとバイオアベイラビリティーが低くなる。この場合、バイオアベイラビリティーは投与された活性物質の表面積に関係し、そのため、バイオアベイラビリティーは分散された薬物の粒径が減少すると共に増加する。ばらつきの大きい粒径を有する組成物では、バイオアベイラビリティーはばらつきが大きくなり、一定しないものになるので、投与量の決定が困難になる。これは、免疫抑制薬、化学療法薬等のような、好ましい投与量の範囲が狭い活性物質において特に問題となる。
【００５６】
最後に、好ましくは、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形は、先行技術の通常の活性物質製剤と比較して、同じ活性物質の同じ投与量でより大きいバイオアベイラビリティーを示し、必要な投与量が少なくなり、より長い血漿半減期を示す。
【００５７】
C. 活性物質の投与量、毒性、および投与体積の減少、ならびに活性物質投与負荷の増加
本発明の別の態様において、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形は増大したバイオアベイラビリティーを有するので、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形と比較して活性物質の投与量を減らすことができ、その結果、活性物質に付随する毒性を減少させることができる。
【００５８】
さらに、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形のバイオアベイラビリティーがより大きいことにより、活性物質の投与体積をより小さくすることが可能になる。これは、高齢者、年少者、および乳児のような患者の集団に対して特に意義深い。
【００５９】
本発明のゼラチン剤形は、いかなる体積で投与するように製剤してもよいが、好ましくは同じ活性物質の現存する従来の剤形（すなわち、非ナノパーティクル、または可溶化された活性物質製剤）と同等の、またはこれらよりも小さい体積に製剤される。たとえば、本発明は、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形の少なくとも半分の体積に製剤されたゼラチン剤形を含む。より小さい投与体積もまた可能である。
【００６０】
本発明のゼラチン剤形の最大投与負荷は、同じ薬物の従来の製剤により提供される最大投与負荷よりも顕著に高い。同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形において利用されるものの２倍以上の投与負荷が有用であると予想される。
【００６１】
D. ゼラチン剤形は活性物質のための毒性の可能性のある可溶化剤を必要としない
固体または半固体経口ゼラチン剤形の製造には活性物質を可溶化する必要がない。先行技術のゼラチン剤形は活性物質の可溶化を必要としたので、これは意義深いことである。このような活性物質の可溶化は、活性物質の薬物動態学的および薬理的特性を変える可能性があるので、望ましくない。たとえば、可溶化の後に活性物質が沈殿すると、活性物質の凝固状態の改変が起こる可能性があり（すなわち、活性物質がアモルファス型か結晶型か）、それが水性の状態における活性物質の安定性に影響を与える可能性があり、また、それがどの程度の量の活性物質が固体の状態に戻ったかに影響を与える可能性がある。
【００６２】
E. 本発明のゼラチン剤形は特定の患者の集団を治療するために有用である
その投与の容易さのために、本発明の組成物は、小児、老人、および嚥下困難の患者、ならびに慢性の投薬を必要とする患者に特有の必要性に対して特に有用である。固体または半固体ゼラチン活性物質送達製剤は、それらの投与の容易さ、利便性、および患者に優しい性質のために有益である。人口の35％から50％、特に小児および老人の患者が錠剤および硬ゼラチンカプセルを飲み込むのを困難であると感じていると推定される。本発明の固体または半固体ゼラチン活性物質送達製剤は、投与すると剤形が「融ける」ので、錠剤またはカプセルを丸ごと飲み込む必要がなくなる。
【００６３】
固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤の想定される使用法の１つは、小児の患者のためのものである。ゼラチン医薬投与製剤を製剤する際に、ゼラチンを楽しく、喜ばせる形、たとえば、これらに限定されないが、動物、文字、数、幾何学的な形、キャラクター等の形に型に入れて成形することができることは、年齢の低い患者への投与に特に有用である。
【００６４】
F. 改善された薬物動態プロファイル
本発明はまた、好ましくは、哺乳類被験体に投与された時に、望まれる薬物動態プロファイルを有するナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を提供する。ゼラチン剤形の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは、(1) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のTmaxが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも好ましくは小さいこと；(2) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のCmaxが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも好ましくは大きいこと；および/または(3) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のAUCが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも好ましくは大きいことを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書において用いられる、望ましい薬物動態プロファイルは、活性物質の最初の投与の後に測定される薬物動態プロファイルである。組成物は本明細書に記載される方法または当業者に公知の方法のいずれを用いて製剤してもよい。
【００６６】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、または約10％以下のTmaxを示す。
【００６７】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
【００６８】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
【００６９】
G. 組み合わせた薬物動態プロファイルを有するゼラチン剤形
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のゼラチン剤形は、同じまたは異なる活性物質の複数のナノパーティクル活性物質組成物を含む。活性物質が同一である場合には、組成物は、たとえば、活性物質の粒径または活性物質の投与量が異なっている。さらに、ゼラチン剤形は１つ以上の可溶化された、または従来のマイクロパーティクル粒径の活性物質を含んでもよい。
【００７０】
たとえば、ゼラチン剤形は、短いTmaxおよび典型的にはより高いCmaxを与える、ナノパーティクル粒径を有する第１のナノパーティクル活性物質組成物を含む。この第１のナノパーティクル活性物質組成物を、(1) より大きい粒径を有し（それでも本明細書で定義したナノパーティクルである）、そのため遅い吸収、より長いTmax、および典型的にはより低いCmaxを示す同じ活性物質；(2) マイクロパーティクル粒径を有するまたは可溶化された、より長いTmaxおよび典型的にはより低いCmaxを示す同じ活性物質；および/または(3) ナノパーティクル粒径またはマイクロパーティクル粒径を有する、または可溶化された、異なる活性物質を含む第２の組成物と組み合わせる。
【００７１】
第２、第３、第４等の活性物質組成物は、たとえば、(1) 活性物質の有効平均粒径；(2) 活性物質の投与量；または(3) 活性物質の同一性において、第１の組成物と、および互いに異なっている。
【００７２】
第２の活性物質組成物がナノパーティクル粒径を有する場合には、好ましくは第２の組成物の活性物質粒子は、活性物質粒子の表面に会合した少なくとも１つの表面安定剤を有する。１つ以上の表面安定剤は、第１の活性物質組成物中に存在する表面安定剤（１つまたはそれ以上）と同一であっても異なっていてもよい。
【００７３】
本発明の別の態様において、ナノパーティクル活性物質粒子を、徐放性または制御放出性を示すゼラチン剤形を提供するために、同じ活性物質のマイクロパーティクル粒子と組み合わせることができる。非常に小さい活性物質粒子、すなわち、ナノパーティクル活性物質粒子と、より大きい活性物質粒子、すなわち、マイクロ化された活性物質粒子との組合せにより、速効性(IR)および制御放出(CR)活性物質成分を同時に提示することが可能になる。本発明のこの目的のために、「ナノパーティクル」活性物質は約２ミクロン未満の有効平均粒径を有し、マイクロ化された活性物質は約２ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有する。
【００７４】
IR成分であるナノパーティクル活性物質粒子は、その小さい粒径およびそれに付随する大きい固有の表面のために、in vivoで迅速に溶解する。それに対して、CR成分であるマイクロ化された活性物質粒子は、比較的大きい粒径およびそれに付随する小さい固有の表面のために、より遅いin vivoの溶解を与える。
【００７５】
広い範囲のin vivo溶解速度（それにより、吸収によるin vivo取り込み速度）を与えるIRおよびCR成分は、活性物質の粒径の正確な制御により加工することができる。そこで、組成物は、粒子のそれぞれの集団が正確な放出速度に相関する定められた粒径を有するナノパーティクル活性物質粒子の混合物を含んでよく、また、組成物は、粒子のそれぞれの集団が正確な放出速度に相関する定められた粒径を有するマイクロパーティクル活性物質粒子の混合物を含んでよい。
【００７６】
H. 本発明の活性物質組成物の薬物動態プロファイルは組成物を摂取した被験体の満腹か空腹かの状態に影響されない
本発明は、ヒトに投与された場合に、活性物質の薬物動態プロファイルが好ましくは組成物を摂取した被験体の満腹か空腹かの状態により実質的に影響されないようなナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を包含する。これは、ゼラチン剤形が満腹の状態で投与された場合と空腹の状態で投与された場合とで、吸収される活性物質の量または活性物質の吸収速度に実質的な差異がないことを意味する。
【００７７】
本発明はまた、空腹の状態の被験体に対するゼラチン剤形の投与が、満腹の状態の被験体に対するゼラチン剤形の投与と生物学的に同等であるようなナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を包含する。好ましくは、「生物学的に同等」は、米国食品医薬品局の規定ガイドラインによりCmaxおよびAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間(CI)、またはヨーロッパEMEA規定ガイドラインにより、AUCに対して0.80と1.25の間の90％ CI、およびCmaxに対して0.70と1.43の間の90％ CIにより確立される（USFDAおよびEMEAの規定ガイドラインによれば、Tmaxは生物学的な同等の決定には関係がない）。
【００７８】
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点には、患者が食物と共にまたは別に薬を摂っていることを確認する必要がないので、患者の利便性が増し、それにより患者の服薬遵守が増大することが含まれる。患者の服薬遵守が乏しいと、活性物質を処方している医学的状態が増大することが観察されるので、これは意義深い。
【００７９】
本発明のゼラチン剤形を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異は、好ましくは約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、または約3％未満である。
【００８０】
I. ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形
本発明のナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、下に詳細に記載する少なくとも１つのカチオン性表面安定剤を含む。ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、粘膜のような生物表面に優れた生物付着を示す。生物付着という用語は、２つの生物の表面の間、または生物の表面および合成表面の間のすべての親和的相互作用を指す。生物付着性ナノパーティクル活性物質の場合には、生物付着の用語は、ナノパーティクル活性物質と生物基質（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜等）の間の付着を表現するために用いられる。たとえば、「カチオン性表面安定剤を有する生物付着性ナノパーティクル組成物」に関する米国特許第6,428,814号を参照されたい。上記文献を特に参照により本明細書に組み入れる。
【００８１】
本発明のナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、組成物を生物の表面に適用することが望まれるすべての状況に有用である。生物付着性ゼラチン剤形は標的の表面を、肉眼では見えない連続的で均一な薄膜中に被覆する。
【００８２】
ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は剤形の通過を遅くし、いくつかの活性物質粒子も粘膜細胞以外の組織に付着しやすいので、活性物質に曝されている時間が長くなり、それにより投与された薬物の吸収およびバイオアベイラビリティーが増大する。
【００８３】
II. 組成物
固体または半固体ゼラチン剤形に製剤する前の出発ナノパーティクル活性物質組成物は、約２ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質、および活性物質の表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤を含む。
【００８４】
本発明において有用な表面安定剤はナノパーティクル活性物質の表面に物理的に付着または会合するが、活性物質粒子またはそれ自体と化学的に反応することはない。表面安定剤の個々の分子は好ましくは基本的に分子間架橋をおこなわない。
【００８５】
本発明はまた１つ以上の毒性のない生理的に許容される担体、佐剤、または賦形剤（これらをまとめて担体と呼ぶ）を含むゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物を含む。組成物は固体または半固体の剤形で投与されるように製剤される。
【００８６】
A. 活性物質
本発明は非常にさまざまな活性物質を用いて実施することができる。活性物質は好ましくは難溶性で、少なくとも１つの液体媒体に分散可能である。有用な液体分散媒体には、水、塩水溶液、ベニバナ油、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールのような溶媒が含まれるが、これらに限定されない。「難溶性」という用語は、活性物質が液体の分散媒体中で、約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、およびより好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。２つ以上の活性物質を組み合わせて用いることができる。
【００８７】
活性物質が難溶性でない場合、これを活性物質を難溶性にする塩または他の物質にコンジュゲートすることができる。したがって、たとえば、治療、化粧、診断、または生物工学に使用される活性物質は、本発明に適していると見なされる。
【００８８】
活性物質は、実質的に光学的に純粋な一方のエナンチオマーの形、またはラセミ体または他のエナンチオマーの混合物のいずれであってもよい。さらに、活性物質は、結晶形、半結晶形、アモルファス形、半アモルファス形、またはそれらの組合せであってよい。
【００８９】
活性物質は、さまざまな公知の薬物のクラスから選択することができる。これには、たとえば、COX-2阻害剤、レチノイド、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補給食品、栄養補助食品、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬（催眠薬および神経弛緩薬）、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬（抗パ−キンソン薬）、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および他の肺の感染の治療薬、および後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬が含まれる。
【００９０】
本発明に有用な代表的な活性物質の例には、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
栄養補給食品および栄養補助食品の例は、たとえば、Robertsら、「栄養補給食品：栄養補助食品、薬草、ビタミン、およびヒーリングフードの完全百科事典」(Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods) (American Nutraceutical Association, 2001)に開示されており、この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。植物化学物質または機能食品としても知られている栄養補給食品または栄養補助食品は、一般的に、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフードのクラスのいずれかに含まれる。栄養補給食品または栄養補助食品の例には、ルテイン、葉酸（たとえば、DHAおよびARA）、果物および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル(guggul)、グルタミン、アミノ酸（たとえば、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、およびプロバイオティクスが含まれるが、これらに限定されない。また、栄養補給食品および栄養補助食品には、「ファーマフード」としても知られている、望まれる性質を有するように遺伝子工学により作られた生物工学食品も含まれる。
【００９２】
これらの活性物質のクラスの説明およびそれぞれのクラスに入る種のリストは、Martindale, 「特別薬局方」(The Extra Pharmacopoeia)、第29版 (The Pharmaceutical Press, London, 1989)に記載されており、この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。活性物質は、市販されている、および/または、当業者に公知の技術により製造することができる。
【００９３】
B. 表面安定剤
表面安定剤の選択は些末なことではなく、望ましい製剤を実現するためには通常多くの実験を必要とする。
【００９４】
有用な表面安定剤の例には、公知の有機および無機医薬品賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。上記賦形剤にはさまざまなポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤の例には、非イオン、アニオン、カチオン、イオン、および両性イオン界面活性剤が含まれる。２つ以上の表面安定剤の組合せを本発明に用いることもできる。
【００９５】
表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（たとえば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、市販されているTweens(商標)、たとえばTween 20(商標)およびTween 80(商標) (ICI Speciality Chemicals)）；ポリエチレングリコール（たとえば、Carbowax 3550(商標)および934(商標) (Union Carbide))、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られている）、ポロキサマー（たとえば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68(商標)およびF108(商標)）；ポロキサミン（たとえば、エチレンジアミンにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドを順次付加することにより誘導される四官能基ブロックコポリマーである、Poloxamine 908(商標)としても知られるTetronic 908(商標) (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)）；Tetronic 1508(商標) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである、Tritons X-200(商標)(Rohm and Haas)；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(商標) (Croda Inc.)；Olin-IOG(商標)またはSurfactant 10-G(商標) (Olin Chemicals, Stamford, CT)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40(商標) (Croda, Inc.)；およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である、SA9OHCO (Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー等を含まれる。
【００９６】
有用なカチオン性表面安定剤の例には、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および非高分子化合物、たとえば、両性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリウルピリジミウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド (PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド (HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
他の有用なカチオン安定剤は、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第４アンモニウム化合物、たとえば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12, C15, C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（たとえば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物（たとえば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標) (Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、たとえば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、たとえば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第４アクリルアミド；メチル化第４ポリマー、たとえば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；およびカチオングアールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
上記のカチオン性表面安定剤の例および他の有用なカチオン性表面安定剤については、J. CrossおよびE. Singer, 「カチオン界面活性剤：分析的および生物学的評価」(Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation)、(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh編、「カチオン界面活性剤：物理化学」(Cationic Surfactants: Physical Chemistry)、(Marcel Dekker, 1991); およびJ. Richmond, 「カチオン界面活性剤：有機化学」(Cationic Surfactants: Organic Chemistry)、(Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００９９】
特に好ましい非高分子の主要な安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、第４リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第１アンモニウム化合物、第２アンモニウム化合物、第３アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の第４アンモニウム化合物のような非高分子化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物において、
(i) R1-R4はいずれもCH3ではない；
(ii) R1-R4のうち１つがCH3である；
(iii) R1-R4のうち３つがCH3である；
(iv) R1-R4のすべてがCH3である；
(v) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが炭素原子７個以下のアルキル鎖である；
(vi) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である；
(vii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5(CH2)n基（式中、n>1）である；
(viii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個のヘテロ原子を含む；
(ix) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個のハロゲンを含む；
(x) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個の環状部分を含む；
(xi) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがフェニル環である；または
(xii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち２つが純粋に脂肪族の部分である。
【０１００】
上記の化合物には、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セトアルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテナミン(Quaternium-15)、塩化ジステアリルジモニウム(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレチルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウム(alkonium)クロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアルアルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン(cocobetain)、ステアルアルコニウムベントナイト、ステアルアルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、獣脂トリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
これらの表面安定剤のほとんどは公知の医薬品賦形剤であり、米国薬学会(the American Pharmaceutical Association)および英国薬学会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)が共同で出版した「医薬品賦形剤ハンドブック」(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳細に記載されている。この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。表面安定剤は、市販されているおよび/または当業者に公知の技術により製造することができる。
【０１０２】
C. 粒径
本明細書において、粒径は、当業者に公知の従来の粒径測定技術により測定される重量平均粒径に基づいて決定される。上記の技術には、たとえば、沈降場流動分画、光子相関分光分析、光散乱、およびディスク遠心分離(disk centrifugation)が含まれる。
【０１０３】
「約2000nm未満の有効平均粒径」とは、上記の技術により測定した場合に少なくとも約50％の活性物質粒子が約2000nm未満の粒径を有することを意味する。本発明の別の実施形態において、少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％の活性物質粒子が有効平均未満、すなわち約2000nm未満の粒径を有する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、活性物質粒子の有効平均粒径は、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
【０１０５】
本発明において、ナノパーティクル活性物質組成物のD50値は、重量で50％の活性物質粒子がそれよりも下の値になる粒径である。同様に、D90は重量で90％の活性物質粒子がそれよりも下の値になる粒径である。
【０１０６】
従来の、またはマイクロパーティクル活性物質において、「約２ミクロンより大きい有効平均粒径」とは、上記の技術により測定した場合に、少なくとも50％の活性物質粒子が約２ミクロンより大きい粒径を有することを意味する。
【０１０７】
D. ゲル形成物質
ゲル形成物質は、天然、半合成、または合成のゼラチン、または化学または物理ゲルであってよい。本発明の製剤には少なくとも１つの天然または合成のゲル形成物質が用いられる。
【０１０８】
天然のゲル形成物質には、藻類由来のもの（たとえば、寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、およびカラギーナン）、植物由来のもの（たとえば、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ(karaya)、ガティシードガム(ghatti seed gums)、グアーガム、およびローカストビーンガム(locus bean gum)）、微生物由来のもの（たとえば、キサンタン、プルラン、スクレログルカン(scleroglucan)、カードラン、デキストラン、およびジェラン(gellan)）、動物由来のもの（たとえば、キチンおよびキトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパライン(heparain)、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸）、およびParkら、「薬物送達のための生物分解性ヒドロゲル」(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery) (Technomic Publishing Company, Inc., 1993)に記載される他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
合成のゲル形成物質には、架橋してゲルを形成することができる複合基(complexing group)を有する水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性モノマーの例には、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびビニルピリジンで、たとえばN,N’-メチレンビスアクリルアミドのような低分子量架橋剤および蛋白質のような巨大分子と架橋することができるものが含まれるが、これらに限定されない。基本的に、少なくとも２つのC=C結合を有する分子は、ビニルモノマーおよび他の「薬物送達のための生物分解性ヒドロゲル」に記載されたものとの共重合における架橋剤として機能し得る。
【０１１０】
E. 他の医薬品賦形剤
本発明の医薬組成物は、１つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでいてもよい。上記の賦形剤は当業者に公知である。
【０１１１】
多くの薬物がまずい味を有しているので、味が良く、投与が容易な組成物を得るために、ゼラチン組成物に味覚マスキング添加物を加えてもよい。好ましい味の香味料に加えて、製剤に関心を引く着色料を加えることもできる。
【０１１２】
上記の味覚マスキングは、たとえば、１つ以上の甘味添加物を加えることにより、ナノパーティクル活性物質および１つ以上の表面安定剤を甘味添加物によりコーティングすることにより、および/またはナノパーティクル活性物質、１つ以上の表面安定剤、および添加物の剤形を甘味添加物によりコーティングすることにより達成できる。
【０１１３】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびさまざまなデンプンである。結合剤の例は、さまざまなセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel(商標) PH101およびAvicel(商標) PH102のような微結晶セルロース、微結晶セルロース、およびケイ化(silicifized)微結晶セルロース(SMCC)である。
【０１１４】
好ましい滑沢剤は、圧縮される粉末の流動性に作用する物質を含み、Aerosil(商標) 200のようなコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１１５】
甘味料の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムのような天然または人工甘味料である。香味料の例は、Magnasweet(商標) (MAFCOの商標)、バブルガム香味料、およびフルーツ香味料等である。
【０１１６】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸のエステル、エチルもしくはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような第４化合物である。
【０１１７】
好ましい希釈剤には、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基リン酸カルシウム、サッカリド、および/またはこれらの混合物のような薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel(商標) PH101およびAvicel(商標) PH102のような微結晶セルロース；ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose(商標) DCL21のようなラクトース；Emcompress(商標)のような二塩基リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【０１１８】
好ましい崩壊剤には、少し架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、および修飾されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１１９】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または炭酸水素塩のような発泡性の組合せである。好ましい有機酸には、たとえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびにそれらの無水物および酸性塩が含まれる。好ましい炭酸塩または炭酸水素塩には、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性組合せのうち酸成分のみが存在してもよい。
【０１２０】
F. ナノパーティクル活性物質組成物およびゲル形成物質の量
本発明のゼラチン剤形におけるナノパーティクル活性物質組成物の相対的な量はさまざまであってよく、たとえば、送達のために選択された活性物質および表面安定剤、活性物質および表面安定剤の融点、活性物質および表面安定剤の水溶性、活性薬物および表面安定剤の水溶液の表面張力等に依存し得る。活性物質は治療効果を引き出すのに十分ないかなる量で存在してもよい。
【０１２１】
少なくとも１つの活性物質の濃度は、活性物質および表面安定剤を合わせた総重量で、他の賦形剤を含まないものに基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、または約90％から約0.5％の範囲で変化し得る。
【０１２２】
少なくとも１つの表面安定剤の濃度は、活性物質および表面安定剤を合わせた総乾燥重量で、他の添加物を含まないものに基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5％から約99.9％、および約10％から約99.5％の範囲で変化し得る。
【０１２３】
少なくとも１つのゲル形成物質は、活性物質および表面安定剤、およびゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、または約5％から約20％の量で存在し得る。
【０１２４】
III. 固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質組成物の製造方法
本発明の別の態様において、ナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を製造する方法を提供する。上記方法は、(1) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤のナノパーティクル活性物質組成物で、活性物質が約2000nm未満の有効平均粒径を有するもの、および(2) 固体または半固体剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、ナノパーティクル活性物質組成物を取り囲む固体剤形マトリックスを形成する、少なくとも１つのゲル形成物質を混合することを含む。上記方法は活性物質の可溶化を含まない。この組成物は、ゼラチン固体剤形組成物を患者に投与した際に再分散が達成されるような固体剤形の製剤を形成するために用いられる。
【０１２５】
ナノパーティクル活性物質組成物は、たとえば、磨砕、沈殿、またはホモジナイズ技術を用いて製造することができる。ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法の例は、米国特許第5,145,684号に記載されている。また、ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法は、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,518,187号、「医薬物質を粉砕する連続的な方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,718,388号、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,862,999号、「ナノパーティクルを含むX-線造影組成物の製造方法」(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,543,133号、「安定な薬物ナノパーティクルを製造する方法」(Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles)に関する米国特許第5,534,270号、「ナノパーティクルを含む治療用組成物の製造方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号、および「凝集を減少させるために荷電したリン脂質を含むナノパーティクル組成物を製造する方法」(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)に関する米国特許第5,470,583号にも記載されており、これらの文献をすべて特に参照により本明細書に組み入れる。
【０１２６】
典型的な製造方法において、固体または半固体ゼラチンナノパーティクルマトリックス組成物は、ゼラチンを適切な濃度で混合し、上記混合物をたとえば約50℃の水浴中で温めることにより製造される。温めたナノパーティクル活性物質分散物（少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含む）を、オーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて、たとえば約10分間混合する。ナノパーティクル活性物質分散物も、約50℃の水浴中で加熱することができる。混合が完了したら、融解した混合物をホモジナイズする。ホモジナイゼーションが完了したら、製剤を型に流し入れ、成形されるまで冷蔵する。
【０１２７】
本発明のゼラチン製剤は、制御放出製剤、固体剤形口腔内即崩壊製剤、凍結乾燥された製剤、エーロゾル製剤、錠剤、カプセル、ロゼンジ等のような固体または半液体投与製剤に製剤することができる。
【０１２８】
1. ナノパーティクル活性物質分散物を得るための磨砕
固体または半固体剤形への製剤に用いられるナノパーティクル分散物を得るための活性物質の磨砕は、少なくとも１つの活性物質の粒子を、活性物質が難溶性である液体の分散媒体に分散させた後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に減少させることを含む。分散媒体は、たとえば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールである。
【０１２９】
活性物質粒子は少なくとも１つの表面安定剤の存在下で粒径を減少させてもよい。あるいは、活性物質粒子は、磨砕の後に１つ以上の表面安定剤と接触させてもよい。粒径減少工程の間に、希釈剤のような他の化合物を活性物質/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は、連続的にまたはバッチ法式で加工することができる。
【０１３０】
2. ナノパーティクル活性物質組成物を得るためのホモジナイゼーション
活性物質ナノパーティクル組成物を製造するためのホモジナイゼーション法の例は、「ナノパーティクルを含む治療用組成物を製造する方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０１３１】
上記の方法は、活性物質粒子を液体の分散媒体に分散した後、分散物にホモジナイゼーションをおこない、活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に減少させることを含む。活性物質粒子は少なくとも１つの表面安定剤の存在下で粒径を減少させてもよい。あるいは、活性物質粒子を粒径の減少の前または後に１つ以上の表面安定剤と接触させてもよい。粒径減少工程の前、間、または後に、希釈剤のような他の化合物を活性物質/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は、連続的にまたはバッチ法式で加工することができる。
【０１３２】
C. ナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形の投与
本発明は、活性物質、特に水難溶性の活性物質の迅速なアベイラビリティーおよび投与の容易さを必要としているヒトおよび動物を含む被験体を治療する方法を提供する。上記方法は、被験体に有効量のナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を投与することを含む。投与されると、ゼラチン剤形は融解し、成分のナノパーティクル活性物質粒子は再分散する。
【０１３３】
組成物は、速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および速効性および制御放出を混合した製剤のようないかなる適当な剤形に製剤されてもよい。
【０１３４】
投与の別の方法は、投与されると再分散する有効量のナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を空腹の患者に投与することを含む。空腹の患者とは、ゼラチン剤形の投与の前に一定時間食物を摂取していない患者と定義される。下記の実施例に示されるように、驚くべきことに、本発明のゼラチン剤形は、空腹の患者において、ナノパーティクル活性物質分散物の投与と比較して有効性が増大することが発見された。
【０１３５】
一般的に、本発明の組成物は、それを必要とする被験体に、望まれる生理効果を与えるのに十分な活性物質レベルを用いて、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与のような、いかなる薬学的に許容される方法により投与されてもよい。被験体は、家畜またはペットでもよいが、好ましくはヒト被験体である。所望の生理的効果を与えるのに必要な活性物質のレベルは、「GoodmanおよびGillman」および「医師用卓上参考書」(Physician’s Desk Reference)のような標準的な教科書を参照して当業者が容易に決定することができる。
【０１３６】
下記の実施例は本発明を例証するために記載するものである。本発明はこれらの実施例に記載される具体的な条件または細部に限定されるものではないと理解されるべきである。明細書を通じて、出版されているすべての参照文献を特に参照により本特許出願に組み入れる。
【実施例】
【０１３７】
（実施例１）
本実施例の目的は、鎮痛作用を有する化合物Aのナノパーティクルゼラチン製剤を製造することであった。
【０１３８】
20％化合物A、4％Plasdone(商標) S630（ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体、ISP製）、および0.8％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)を含む、化合物Aのナノパーティクル分散物を製造した。上記分散物は、化合物A、Plasdone(商標) S630、およびDOSSを、300cc再循環チャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で６時間磨砕することにより製造した。
【０１３９】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。化合物A分散物の平均粒径は、138 nmで、D90は202 nmであった。
【０１４０】
ナノパーティクル化合物Aの固体のゼラチンマトリックスは、20％ゼラチン：80％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。
【０１４１】
次に、20％化合物A、4％Plasdone(商標) S630、および0.8％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)のナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクル化合物A分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクル化合物A分散物は次の組成を有した。すなわち、10％化合物A、2％ Plasdone(商標) S630、0.4％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)、および10％ゼラチンで、組成物の残りの77.6％は水であった。
【０１４２】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１４３】
（実施例２）
この実施例の目的はナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤を製造することであった。ケトプロフェンは有名な非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である。
【０１４４】
30％ケトプロフェンおよび3％ポリビニルピロリドン(PVP k90)を含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を製造した。上記分散物は、ケトプロフェンおよびPVPを、150ccバッチチャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で２時間磨砕することにより製造した。
【０１４５】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。ケトプロフェン分散物の平均粒径は、183 nmで、D50およびD90はそれぞれ178nmおよび249 nmであった。
【０１４６】
ナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、20％ゼラチン：80％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。
【０１４７】
30％ケトプロフェンおよび3％ PVPのナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、15％ケトプロフェン、1.5％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの73.5％は水であった。
【０１４８】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１４９】
（実施例３）
本実施例の目的はさまざまな固体または半固体ナノパーティクルナプロキセンゼラチン投与製剤の再分散特性を比較することであった。ナプロキセンは有名な抗炎症、鎮痛、および解熱薬である。
【０１５０】
20％ナプロキセンおよび2％ PVP k90を含む第１のナプロキセンのナノパーティクル分散物を製造した。上記分散物は、ナプロキセンおよびPVPを、300ccバッチチャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で５時間磨砕することにより製造した。
【０１５１】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。第１のナプロキセン分散物の平均粒径は、154 nmで、D50％およびD90％はそれぞれ145nmおよび222 nmであった。
【０１５２】
40％ナプロキセンおよび4％ PVP k90を含む第２のナノパーティクルナプロキセン分散物を製造した。上記分散物は、ナプロキセンおよびPVPを第１の分散物と同様の方法により磨砕することにより製造した。
【０１５３】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。第２のナプロキセン分散物の平均粒径は、158nmで、D50％およびD90％はそれぞれ152nmおよび216 nmであった。
【０１５４】
２つのナノパーティクルナプロキセン組成物を利用して２つのナノパーティクルナプロキセンのゼラチン製剤を製造した。
【０１５５】
第１のナノパーティクルナプロキセンの固体のゼラチンマトリックスは、10％ゼラチン：90％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、20％ナプロキセンおよび2％ PVPのナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて0.25:1の比（ナノパーティクルナプロキセン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルナプロキセン分散物は次の組成を有した。すなわち、4％ナプロキセン、0.4％ PVP、および8％ゼラチンで、組成物の残りの87.6％は水であった。
【０１５６】
第２のナノパーティクルナプロキセンの固体のゼラチンマトリックスは、30％ゼラチン：70％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、40％ナプロキセンおよび4％ PVPのナノパーティクルナプロキセン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:0.5の比（ナノパーティクルナプロキセン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルナプロキセン分散物は次の組成を有した。すなわち、26.7％ナプロキセン、2.7％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの60.6％は水であった。
【０１５７】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、それぞれの製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１５８】
２つのゼラチン製剤を35〜40℃で水に再分散した。再分散後のナプロキセンの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。再分散試験の結果を下記の表１に示す。
【表１】
【０１５９】
結果はナノパーティクルナプロキセンゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６０】
（実施例４）
この実施例の目的は実施例１の方法により製造された半固体ゼラチンナノパーティクル化合物A投与製剤の再分散特性を研究することであった。
【０１６１】
剤形の組成は、10％化合物A、2％ Plasdone(商標) S630、0.4％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)、および10％ゼラチンで、組成物の残りの77.6％は水であった。
【０１６２】
上記ゼラチン製剤を、35〜40℃で人工胃液(Simulated Gastric Fluid)(SGF)中に再分散した。化合物Aの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。再分散試験の結果を下記の表２に示す。
【表２】
【０１６３】
結果はナノパーティクル化合物Aゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６４】
（実施例５）
この実施例の目的は実施例２の方法により製造された半固体ゼラチンナノパーティクルケトプロフェン投与製剤の再分散特性を研究することであった。
【０１６５】
剤形の組成は、15％ケトプロフェン、1.5％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの73.5％は水であった。
【０１６６】
上記ゼラチン製剤を、35〜40℃で水中に再分散した。ケトプロフェンの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。水および人工胃液(SGF)中での再分散試験の結果を下記の表３に示す。
【表３】
【０１６７】
結果はナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６８】
（実施例６）
この実施例の目的は、空腹のビ−グル犬に経口投与した場合のナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤のin vivoのパフォーマンスを評価することであった。
【０１６９】
(1) およそ500ミクロンの粒径を有する市販のケトプロフェン（Lederle製の一般薬ケトプロフェン50mgカプセル）；(2) 製法を下に記載するナノパーティクルケトプロフェン分散物；(3) 製法を下に記載する5％軟経口ゼラチン製剤；および(4) 製法を下に記載する20％硬経口ゼラチン製剤の４つのケトプロフェン製剤を本研究に用いた。
【０１７０】
ケトプロフェンのナノパーティクル分散物は、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むように製造された。分散物は、ケトプロフェン、PVPおよびSLSを、NanoMill(商標)-2 (Mfg.: Netzch, Exton, P.A., U.S.A.)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で所望の粒径が得られるまで磨砕することにより製造した。
【０１７１】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。ケトプロフェン分散物の平均粒径は、153nmで、D50％およびD90％はそれぞれ148nmおよび208 nmであった。
【０１７２】
上記のナノパーティクルケトプロフェン組成物を利用して２つのナノパーティクルケトプロフェンのゼラチン製剤を製造した。
【０１７３】
「5％軟経口ゼラチン製剤」と呼ばれる第１のナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、10％ゼラチン：90％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ SLSを含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。次いで、温めたケトプロフェン分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、10％ケトプロフェン、1％ PVP、0.5％ SLSおよび5％ゼラチンで、組成物の残りの83.5％は水であった。
【０１７４】
「20％硬経口ゼラチン製剤」と呼ばれる第２のナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、40％ゼラチン：60％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ SLSを含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。次いで、温めたケトプロフェン分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、10％ケトプロフェン、1％ PVP、0.5％ SLSおよび20％ゼラチンで、組成物の残りの68.5％は水であった。
【０１７５】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、それぞれの製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１７６】
20匹のイヌを研究に用いた。
【０１７７】
(a) ８匹のイヌには、およそ500ミクロンの粒径を有する市販のケトプロフェン（Lederle製の一般ケトプロフェン50mgカプセル）を投与した；
(b) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンのナノパーティクル結晶分散物(NCD)を投与した；
(c) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの5％軟経口ゼラチン製剤を投与した；および
(d) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの20％硬経口ゼラチン製剤を投与した。
【０１７８】
投与は、喉の背部へのチューブによる経口栄養補給によりおこない、それによりイヌが製剤を飲み込むようにした。図１から明らかなように、ゼラチン製剤は活性の開始がより速く、5％ゼラチン製剤の平均ピーク血漿レベル濃度(Cmax)は、投与の20分後に17.5μg/mlで、これは0.85μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する。硬ゼラチン(20％ゼラチン)もまた活性の迅速な開始を与え、1μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、19.9μg/mlのCmaxを示した。
【０１７９】
これに対して、市販の剤形は、0.5μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、10.6μg/mlのCmaxを示した。NCDも同様のパフォーマンスを示し、0.52μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、11.145μg/mlのCmaxを示した。
【０１８０】
図２は、軟ナノパーティクルゲル剤形（5％ゼラチン）は最初に最も高いケトプロフェンの血中濃度を示すのに対して、硬ナノパーティクルゲル剤形（20％ゼラチン）は、軟ナノゲルよりも遅い開始を示すものの、最終的にはより多くのケトプロフェンをゼラチンから送達することを明白に示している。
【０１８１】
（実施例７）
この実施例の目的は、空腹のビ−グル犬に口腔投与された場合のナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤のin vivoにおけるパフォーマンスを評価することであった。この研究に用いられたケトプロフェン製剤は実施例６と同じであった。
【０１８２】
20匹のイヌを研究に用いた。
【０１８３】
(a) ８匹のイヌには、市販のケトプロフェン（Lederle製の一般薬ケトプロフェン50mgカプセル）を投与した；
(b) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンのナノパーティクル結晶分散物(NCD)を投与した；
(c) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの5％軟経口ゼラチン製剤を投与した；および
(d) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの20％硬経口ゼラチン製剤を投与した。
【０１８４】
投与は、製剤を個々のイヌの舌の下に置き、イヌに口輪をはめて吸収させ、１分後に剤形が完全に融けていることを確認することにより実施された。
【０１８５】
図３から明らかなように、ゼラチン製剤は活性の開始がより速く、軟ゼラチン剤形（5％ゼラチン）の平均ピーク血漿レベル濃度(Cmax)は、投与の20分後に14.89μg/mlで、これは0.75μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する。硬ゼラチン剤形(20％ゼラチン)もまた活性の迅速な開始を与え、0.67μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、15.95μg/mlのCmaxを示した。
【０１８６】
これに対して、市販の剤形は、0.5μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、10.6μg/mlのCmaxを示した。ケトプロフェンNCDも同様のパフォーマンスを示し、0.56μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、12.37μg/mlのCmaxを示した。
【０１８７】
図４は、軟ナノパーティクルゲル剤形（5％ゼラチン）は最初に最も高いケトプロフェンの血中濃度を示すのに対して、硬ナノパーティクルゲル剤形（20％ナノゲル）は、軟ナノゲルよりも遅い開始を示すものの、最終的にはより多くのケトプロフェンをゼラチンから送達することを明白に示している。
【０１８８】
本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物にさまざまな修正および変更をおこなうことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明の修正および変更は添付した特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内であるので、本発明はその修正および変更を含むものと意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の経口投与後４時間のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルケトプロフェン経口ゼラチン製剤；(b) 20％ナノパーティクルケトプロフェン経口ゼラチン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle Laboratories (a Division of American Cyanamid Co., Pearl River, NY)製）。(a)から(c)の製剤における表面安定剤はポリビニルピロリドン(PVP) k29/32およびラウリル硫酸ナトリウム(SLS)である。
【図２】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の経口投与後、10分、15分、20分、および30分のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 20％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(b) 5％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【図３】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の口腔投与後４時間のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(b) 20％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【図４】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の口腔投与後、10分、15分、20分、および30分のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤；(b) 20％ナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノパーティクル活性物質を含む固体または半固体のゼラチン投与製剤に関する。剤形に配合する前に、ナノパーティクル活性物質は好ましくは約２ミクロン未満の有効平均粒径を有する。
【背景技術】
【０００２】
A. ナノパーティクル組成物に関する背景技術
ナノパーティクル活性物質組成物は、米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に最初に記載されたもので、非架橋表面安定剤を表面に吸収または会合させた難溶性の活性物質からなる粒子である。‘684特許には、上記のナノパーティクル活性物質組成物の製造方法も記載されている。ナノパーティクル組成物は、粒径が小さくなり、その結果表面積が増加すると、投与後に組成物が迅速に溶解し、吸収されるので望ましい。
【０００３】
ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法は、たとえば、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号、「医薬物質を粉砕する連続的方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,718,388号、および「ナノパーティクルを含む治療用組成物の製造方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０００４】
ナノパーティクル活性物質組成物はまた、たとえば、「滅菌中の粒子の凝集を防止するためのイオン性曇り点調節剤の使用」(Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)に関する米国特許第5,298,262号、「凍結乾燥中の粒径の増大を減少させる方法」(Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization)に関する第5,302,401号、「医学画像に有用なX-線造影組成物」(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)に関する第5,318,767号、「高分子量非イオン性界面活性剤を用いるナノパーティクルX-線血液貯留造影剤のための新規の製剤」(Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)に関する第5,326,552号、「ヨード化された芳香族プロパンジオエートを用いるX-線画像化の方法」(Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates)に関する第5,328,404号、「ナノパーティクルの凝集を減少させるための荷電リン脂質の使用」(Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation)に関する第5,336,507号、「粒子の凝集を防ぎ、安定性を増大するためのオリン10-Gを含む製剤」(Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability)に関する第5,340,564号、「滅菌中のナノパーティクルの凝集を最小化するための非イオン性曇り点調節剤の使用」(Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization)に関する第5,346,702号、「非常に小さい磁性デキストラン粒子の製造および磁性特性」(Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles)に関する第5,349,957号、「滅菌中の粒子の凝縮を防ぐための精製された表面修飾剤の使用」(Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization)に関する第5,352,459号、「表面を修飾された抗癌ナノパーティクル」(Surface Modified Anticancer Nanoparticles)に関する第5,399,363号および第5,494,683号、「磁気共鳴増強剤としての水不溶性非磁性マンガン粒子」(Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents)に関する第5,401,492号、「ナノパーティクル安定剤としてのチロキサポールの使用」(Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer)に関する第5,429,824号、「高分子量非イオン性界面活性剤を用いるナノパーティクルX-線血液貯留造影剤の製造方法」(Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants)に関する第5,447,710号、「医学画像に有用なX-線造影組成物」(X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging)に関する第5,451,393号、「薬学的に許容されるクレーと組み合わされた経口胃腸管診断用X-線造影剤の製剤」(Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)に関する第5,466,440号、「凝集を減少させるための荷電リン脂質を含むナノパーティクル組成物を製造する方法」(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)に関する第5,470,583号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水カルバミン酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,472,683号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用二量体」(Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,500,204号、「ナノパーティクルNSAID製剤」(Nanoparticulate NSAID Formulations)に関する第5,518,738号、「X-線造影剤として使用するためのナノパーティクルヨードジパミド誘導体」(Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents)に関する第5,521,218号、「血液貯留およびリンパ系の画像化のためのナノパーティクル診断用ジアトリゾキシエステルX-線造影剤」(Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,525,328号、「ナノパーティクルを含むX-線造影組成物を製造する方法」(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)に関する第5,543,133号、「表面を修飾したNSAIDナノパーティクル」(Surface Modified NSAID Nanoparticles)に関する第5,552,160号、「消化可能な油または脂肪酸中のナノパーティクル分散物としての化合物の製剤」(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)に関する第5,560,931号、「ナノパーティクルの表面修飾剤としてのポリアルキレンブロック共重合体」(Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles)に関する第5,565,188号、「ナノパーティクル組成物の安定化コーティングとしての硫酸化された非イオンブロック共重合体界面活性剤」(Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions)に関する第5,569,448号、「消化可能な油または脂肪酸中のナノパーティクル分散物としての化合物の製剤」(Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids)に関する第5,571,536号、「血液貯留およびリンパ系画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水カルボン酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,573,749号、「画像診断用X-線造影剤」(Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents)に関する第5,573,750号、「保護オーバーコートを有する再分酸可能なナノパーティクルフィルムマトリックス」(Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats)に関する第5,573,783号、「高分子量線形ポリ(エチレンオキシド)ポリマーにより安定化されたナノパーティクルを用いるGI管内での部位特異的付着」(Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers)に関する第5,580,579号、「薬学的に許容されるクレーと組み合わせた経口胃腸治療薬の製剤」(Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays)に関する第5,585,108号、「ナノパーティクル組成物の安定化コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロック共重合体界面活性剤」(Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions)に関する第5,587,143号、「分散安定剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む磨砕されたナプロキセン」(Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer)に関する第5,591,456号、「非イオンおよび陰イオン安定剤により安定化された新規のバリウム塩製剤」 (Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers)に関する第5,593,657号、「ナノ結晶のための糖を基礎とする界面活性剤」(Sugar Based Surfactant for Nanocrystals)に関する第5,622,938号、「経口胃腸診断用X-線造影剤および経口胃腸治療薬の改良された製剤」(Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents)に関する第5,628,981号、「血液貯留およびリンパ系画像化のためのX-線造影剤としてのナノパーティクル診断用混合無水炭酸」(Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging)に関する第5,643,552号、「医薬物質を粉砕する連続的な方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する第5,718,388号、「イブプロフェンのR(-)エナンチオマーを含むナノパーティクル」(Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen)に関する第5,718,919号、「ベクロメタゾンナノパーティクル分散物を含むエーロゾル」(Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions)に関する第5,747,001号、「静脈内投与されたナノパーティクル製剤に誘導される有害な生理的反応の減少」(Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions)に関する第5,834,025号、「セルロース表面安定剤を用いるヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤」(Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)に関する第6,045,829号、「セルロース表面安定剤を用いるヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の製造方法」(Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers)に関する第6,068,858号、「ナノパーティクルナプロキセンの注射用製剤」(Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen)に関する第6,153,225号、「ナノパーティクルナプロキセンの新規の固体剤形」(New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen) に関する第6,165,506号、「ヒト免疫不全ウイルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤を用いて哺乳類を治療する方法」(Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors)に関する第6,221,400号、「ナノパーティクル分散物を含む噴霧されたエーロゾル」(Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions)に関する第6,264,922号、「ナノパーティクル組成物において結晶の成長および粒子の凝集を防ぐ方法」(Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions)に関する第6,267,989号、「ナノパーティクル組成物の表面安定剤としてのPEG-誘導体化脂質の使用」(Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions)に関する第6,270,806号、「迅速に崩壊する固体の経口剤形」(Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form)に関する第6,316,029号、「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含むナノパーティクル組成物の固体製剤」(Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)に関する第6,375,986号、「カチオン性表面安定剤を有する生物付着性ナノパーティクル組成物」(Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers)に関する第6,428,814号、「少量磨砕機」(Small Scale Mill)に関する第6,431,478号、「上部および/または下部胃腸管への標的薬物送達の方法」(Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract)に関する第6,432,381号、「衛生的な湿式磨砕のための装置」(Apparatus for Sanitary Wet Milling)に関する第6,582,285号、および「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含むナノパーティクル分散物」(Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate)に関する第6,592,903号に記載されている。上記のすべての文献を特に参照
により本明細書に組み入れる。さらに、2002年１月31日に公開された「制御放出ナノパーティクル組成物」(Controlled Release Nanoparticulate Compositions)に関する米国特許出願第20020012675 A1号、および2002年12月12日に公開された国際出願第WO 02/098565号には、ナノパーティクル活性物質組成物について記載されており、これらを特に参照により本明細書に組み入れる。
【０００５】
アモルファス小粒子組成物については、たとえば、「粒子組成物およびその抗微生物薬としての使用」(Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent)に関する米国特許第4,783,484号、「水不溶性有機化合物から均一な粒径の粒子を製造する方法」(Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds)に関する第4,826,689号、「不溶性化合物から均一な粒径の粒子を製造する方法」(Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds)に関する第4,997,454号、「その中に気体の泡を捕捉するための均一な粒径の極小非凝集多孔性粒子および方法」(Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Method)に関する第5,741,522号、および「超音波後方散乱を増大するための極小多孔性粒子」(Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter)に関する第5,776,496号に記載されている。上記の参照文献、またはナノパーティクル組成物について記載された他の参照文献のいずれも、ナノパーティクル活性物質を含む急速に溶解する固体または半固体ゼラチン剤形に関するものではない。
【０００６】
B. 投与製剤に関する背景技術
最近では、医薬製品は３つの個体の群、乳児、小児および成人用に設計される。乳児の必要とするものは２から12歳の子供とは異なり、また、子供の必要とするものは成人とは異なる。さらに、高齢者の集団の必要とするものは他の成人とは異なる。他の薬物送達型を必要とする個体の別のカテゴリーは、慢性の投与計画を受けている患者である。錠剤または丸剤の投与の繰り返しは毎日の投与計画を必要とする患者にとって問題となりやすい。そこで、さまざまな患者の集団のための代替の剤形が必要とされている。
【０００７】
小児の患者は、およそ10から16歳になるまでは飲み込むことが困難である。年齢の低い小児の患者には、一般的に、咀嚼錠を用いるか、通常の錠剤を砕いて食物/ジュースに混ぜるか、または液体の剤形を用いるかする。咀嚼錠は、一般的には良い剤形であるが、活性物質の味を常に十分に隠せるわけではない。通常の錠剤を砕いて食物またはジュースに混ぜることは、時間がかかり、汚れ、必ずしも実用的ではない。液体の剤形、たとえばシロップの難点は、これらはかさばり、常に味が良いわけではなく、錠剤のような固体の剤形と比較して不安定であることである。これらの患者にとって、実用的で新しい剤形は価値があるといえる。
【０００８】
医学の進歩および健康的なライフスタイルへの関心と共に、米国および他の国において高齢者人口が増加すると推定されている。最近では、米国において処方された薬物の30％近くを65歳以上の人の集団が受け取っている。さらに、高齢者による医薬品の需要の増加があることが予想されている。高齢者の間に医薬の処方に対する不均衡に大きい需要があるにもかかわらず、この年齢群特有の薬物治療の必要に応じることに対してあまり注意が向けられてこなかった。
【０００９】
多くの高齢の患者は錠剤またはカプセルを飲み込むことに困難を経験しているが、高齢者に投与される剤形の大部分は錠剤またはカプセルである。コーティングされていない錠剤は製造に便利で経済的であるが、飲み込むことが困難な場合が多く、しばしば喉に「引っかかる」ことによる不快を起こす。コーティングされた錠剤およびカプセルは飲み込むのがいくらか容易であるが、年齢が上がるにつれて、また一人の個体に投与される医薬製品の数が多い場合には、これが不安の原因となる。液体の剤形は比較的投与が容易であるが、よりコストがかかり、こぼしやすく、しばしば味がまずく、単位剤形あたりの体積が大きく場所をとり、安定性の問題がある。
【００１０】
明白なように、高齢者の必要とするものは他の集団とは異なっており、新しい薬物の開発、製品の製剤、製品の包装、製品のラベル、患者への情報、ならびに製品のマーケティングおよび販売に特別の注意を払うべきものである。実用的で新しい剤形は、他の人々と同様にこれらの患者にとって価値があるであろう。
【００１１】
C. ゼラチン剤形に関する背景技術
ゼラチン薬物送達システムは、子供、高齢者、および慢性の投薬を受けている患者のいずれにおいても投与の容易さを達成するのに役立つであろう。しかしながら、上記の投与システムは十分な安定性およびバイオアベイラビリティーを示さなければならない。十分なバイオアベイラビリティーおよび活性物質の安定性がなくては、投与の容易さは薬物治療のプロセスにおける１つの段階に過ぎない。先行技術のゼラチン剤形は、バイオアベイラビリティーと活性物質の安定性の組合せというこの２つの必要性を解決することができなかった。
【００１２】
最も典型的なゼラチン薬物送達製剤は、ゼラチンによりコーティングされた錠剤の製剤および医薬品の固体のコアまたは液体のコアをゼラチンにカプセル化したものを含む。このような例の１つは、Fransonらに対する米国特許第6,197,787号に見出され、(a) 難溶性の有機酸薬物、たとえば、鎮痛薬、抗炎症薬、駆虫薬等；(b) プロピレングリコール；(c) 水酸化ナトリウム；および(d) 水を不可欠の要素とする軟ゼラチンカプセル充填物用の濃縮薬物溶液が開示されている。けれども、この投与製剤はゼラチンカプセルであって、固体または半固体のゼラチン製剤ではない。
【００１３】
軟ゼラチンカプセルの別の例は、Tannerらに対する米国特許第6,217,902号に見出される。Tannerらは、液相中に固相を含むサスペンションを含み、上記固相は約149μmから2500μmの平均直径を有するカプセル化されたビーズからなる、軟ゼラチンカプセルを開示している。上記ビーズは、活性物質の液相または軟ゼラチンカプセルとの相互作用を防止するのに有効なコーティングを含む。Tannerらは固体または半固体のゼラチン製剤を開示していない。
【００１４】
ゼラチン剤形の例は、Wunderlichが米国特許第5,932,245号（「‘245特許」）において開示している。この特許は、(a) 10から800nmの範囲の平均粒径を有する少なくとも１つのナノパーティクル化合物を含む内側相；および(b) ゼラチン、コラーゲン加水分解産物、またはそれらの混合物を含む外側相を有する投与製剤に関する。投与製剤を9.5未満のpHを有する水溶液に溶解した時にこの組成物の内側相は負に荷電し、外側相は正に荷電する、または投与製剤を3.5よりも高いpHを有する水溶液に溶解した時に内側相は正に荷電し、外側相は負に荷電する。
【００１５】
この参照文献は、いくつかの点で本発明と異なる。第１に、‘245特許は記載されたナノソール(nanosol)組成物を製造するプロセスの一部として、活性物質の可溶化を必要とする。上記可溶化は、溶媒を使用した後(17段30〜34行)に溶媒を蒸発させることにより、またはゼラチンのpHを修正することにより達成される。たとえば、活性物質をエタノール、イソプロパノール、メタノール、またはアセトンに溶解する（18段32〜36行；20段18〜20行および44〜48行；22段4〜5および29行；23段30〜32行）、または活性物質をゼラチンのpHを修正することによりゼラチンに溶解する（18段52〜55行；21段23〜28行および43〜50行；22段61〜67行）。可溶化は活性物質のさまざまな特性、たとえば活性物質の凝固状態（すなわち、活性物質がアモルファス状態か結晶型か）、水溶液の状態における活性物質の安定性、どの程度の活性物質が固体の状態に戻っているか等に影響を与えるので、このような活性物質の可溶化は望ましくない。 ‘245特許の組成物においては、ゼラチンが下記の図のように活性物質のナノパーティクルを安定化させる機能を有するために、このような可溶化が必要である。
【化１】
【００１６】
‘245特許の組成物において、ゼラチン組成物が活性物質を「取り囲んで安定化する」ようにするための唯一の方法は、まず活性物質をゼラチン中で可溶化すること、または溶媒中で可溶化した後に溶媒/活性物質溶液をゼラチン溶液と混合し、次いで溶媒を蒸発させることである。
【００１７】
これは、活性物質の可溶化を必要としない伝統的なナノパーティクル薬物とは対照的である。むしろ、これらの組成物は、たとえば磨砕またはホモジナイゼーションにより粒径を減少させた後、活性物質のナノパーティクルサイズを安定化するために、界面活性剤のような表面安定剤を利用する。たとえば、「表面を修飾されたナノパーティクル薬物」(Surface Modified Nanoparticulate Drugs)に関する米国特許第5,145,684号を参照されたい。けれども、‘245特許は、界面活性剤は副作用および場合によっては毒性を有する可能性があるので、開示された組成物には界面活性剤の使用は望ましくないと述べている。４段12〜14行を参照されたい。
【００１８】
最後に、‘245特許のもう１つの欠点は、これが効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないため、この剤形は薬理的バイオアベイラビリティーが低い点である。これは、‘245特許のゼラチン製剤が、含水ゼラチンではないためであると考えられる。
【００１９】
同様に、Wunderlichらに対する米国特許第6,066,332号（「‘332特許」）には、10から800nmの粒径を有するイブプロフェンを含むナノソールの形のゼラチン剤形が記載されている。‘245特許の組成と同様に、‘332特許は記載されているゼラチン製剤を製造するためにイブプロフェンを可溶化する必要がある。たとえば、８段60行から９段５行；９段15〜16行および31〜34行を参照されたい。イブプロフェンをエタノール、イソプロパノール、メタノール、またはアセトンのような溶媒に溶解する（８段60〜62行；９段31〜34行；16段13〜15行）、またはゼラチンのpHを修正することによりイブプロフェンをゼラチンに溶解する（９段10〜16行；15段28〜35行）。このような活性物質、たとえばイブプロフェンの可溶化は、上記の理由で望ましくない。
【００２０】
さらに、‘245特許と同様に、‘332特許の製剤の別の欠点は、これが効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないため、この剤形は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示す可能性がある点である。
【００２１】
ゼラチン投与剤形の別の例は、Allenらにより、米国特許第6,066,337に記載されている。この特許は粒子支持マトリックスを医薬成分と混合して製剤混合物を形成した後、製剤混合物を剤形に形成することにより製造される急速溶解型医薬剤形に関する。水性の環境に導入されると、上記剤形は約20秒以内に実質的に完全に崩壊する。上記粒子支持マトリックスは、(a) 水性媒体、(b) あらかじめ決められた実効電荷を有する加水分解されていないゼラチン成分を含む支持剤、(c) 加水分解されていないゼラチン成分と同じ記号のあらかじめ決められた実効電荷を有する加水分解されたゼラチン成分、(d) 充填剤、および(e) 揮発剤を含む水性組成物から形成される。加水分解されたゼラチン成分は、加水分解されていない成分よりも水溶液中で大きい溶解度を有する。水性組成物を、実質的にすべての水性媒体および揮発剤が支持剤を残して小滴から蒸発して粒子支持マトリックスを含む乾燥した粒子剤形を形成するのに十分な温度に加熱した乾燥チャンバーに小滴として導入する。この製剤は、効果的な再分散に不可欠な過剰な水を保持しないので、Allenらの製剤は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
いずれの先行技術の文献にも、活性で安定な成分がナノパーティクルの形で入った迅速に崩壊するゼラチンを基礎とする固体または半固体の剤形で、剤形を製造するプロセスの一部として活性物質を可溶化する必要がなく、ゲル形成物質が過剰な水を保持することにより十分な薬理的バイオアベイラビリティーを提供するものについて記載されていない。先行技術のゼラチン薬物送達システムはゲルマトリックス中に水を保持することができないので、再分散性が阻害または防止され、そのため先行技術のゼラチン製剤は低い薬理的バイオアベイラビリティーを示すので、これは重要である。さらに、先行技術のゼラチン剤形は活性物質成分の可溶化を必要とするが、活性物質の可溶化は活性物質の薬理的および薬物動態学的性質を変える可能性があるので、望ましくない。
【００２３】
当技術分野において、投与が容易で、活性物質が安定であり、および活性物質の薬理的バイオアベイラビリティーが増大した医薬剤形が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
本発明は、驚くべき、予期しなかった新規のナノパーティクル活性物質のゼラチン固体または半固体投与製剤の発見に関する。新規の剤形は、固体または半固体ゲル中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すゲル形成物質を含む。
【００２５】
上記のナノパーティクル活性物質組成物のゼラチン固体または半固体投与製剤は、約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つのナノパーティクル活性物質、およびその表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤を含む。活性物質は少なくとも１つの液体媒体、たとえば水に対して難溶性のものである。あるいは、ナノパーティクル活性物質が難溶性でない場合、これを塩または他の物質とコンジュゲートして活性物質を難溶性にすることができる。そこで、治療、化粧、診断、生物工学、食物または栄養補助食品への適用に有用な物質が本発明に適していると考えられる。
さらに、ゼラチン固体または半固体剤形ナノパーティクル活性物質製剤は、投与が容易で、活性物質の安定性が改善され、溶解性が改善された活性物質剤形を提供する、少なくとも１つのゲル形成物質を含む。ゼラチン固体または半固体投与製剤はまた、活性物質成分の再分散性が増大し、それにより薬理的に許容されるバイオアベイラビリティーを達成している。
【００２６】
本発明の別の態様は、本発明のナノパーティクル活性物質組成物を含む医薬組成物に関する。上記医薬組成物は好ましくは少なくとも１つの活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、少なくとも１つのゲル形成物質、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体、ならびに望まれる賦形剤（添加物：excipient）を含む。
【００２７】
本発明の別の態様において、ゼラチンナノパーティクル固体または半固体投与製剤を製造する方法が提供される。上記方法は、(1) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノパーティクル活性物質組成物を形成する；(2) ナノパーティクル活性物質組成物を融解したゼラチンと混合する、および(3) 投与のための組成物の固体の剤形を形成することを含む。上記の方法は、活性物質の可溶化を含まない。付加的な薬学的に許容される添加物を投与用の組成物に加えることもできる。
【００２８】
本発明のさらに別の態様は、ゼラチン製剤が過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すような本発明の固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤を投与することを含む、ヒトを含む被験体を治療する方法を提供する。
【００２９】
上記の一般的な説明および下記の詳細な説明はいずれも例示および説明のためのものであり、特許請求の範囲に記載された発明のより詳しい説明を提供しようとするものであると理解されるべきである。他の目的、利点および新規の特徴は、下記の発明の詳細な説明から当業者には容易に理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本発明は、驚くべき、予期しなかった新規の固体または半固体ゼラチン剤形の発見に関する。
【００３１】
本発明の固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤は、剤形に加える前の有効平均粒径が約2000nm未満である、投与されるべき少なくとも１つのナノパーティクル活性物質、活性物質の表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤、および固体または半固体製剤中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示すことにより活性物質の再分散性を達成する少なくとも１つのゲル形成物質を含む。上記の再分散性により、活性物質のバイオアベイラビリティーが改善される。
【００３２】
本発明の前には、ゼラチン剤形は望ましいものの、活性物質の再分散性を増すために剤形中により多くの水が望まれる一方で、大きいパーセンテージの水が存在すると、送達されるべき活性物質の分解が起こることが知られており、そこには固有の相反が存在した。予期しなかったことに、本発明の剤形においては、水が存在してもナノパーティクル活性物質が不安定化または分解しないことが発見された。
【００３３】
本発明のゼラチン剤形は、過剰な水を保持しており、投与されると、分散および本質的に融解する。本発明のゲル製剤により保持される水の量は、少なくとも、投与された時にナノパーティクル活性物質粒子に再分散性を与えるのに必要とされる量である。これは、組成物の総重量に対して、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、または約65％から約85％の水含有量に相当する。
【００３４】
本発明のゼラチン剤形の利点には、次のものが含まれるが、これらに限定されない。すなわち、(1) 活性物質の迅速な吸収と相関する活性物質の迅速な送達；(2) 活性物質の粒径の安定性および化学的安定性を含む活性物質の安定性；(3) 投与された時の、または生体関連(biorelevant)媒体中での活性物質の優れた再分散性；(4) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化された剤形を同じ投与量で投与した場合と比較して改善された活性物質のバイオアベイラビリティー；(5)ゼラチン剤形中に存在する活性物質の粒径がより一定であることによる、同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化された剤形を同じ投与量で投与した場合と比較してより一定な活性物質のバイオアベイラビリティープロファイル、これは投与量の決定の助けになる；(6) ゼラチン剤形は、最小限の咀嚼しか必要とせず、迅速に溶解し、本質的に体温で融解するので、投与が容易である；(7) ゼラチン剤形は活性物質の好ましくない味を隠すように製剤することができる；(8) ゼラチン剤形は、乳児、小児、および高齢の患者の集団、ならびに丸剤または他の固体の剤形を飲み込むことが困難な他の患者の集団に対して、特に有用である；(9) ゼラチン剤形は錠剤のような従来の固体の剤形と比べて消費および消化がより容易なので、患者による服薬の遵守が得やすい；(10) 本発明のゼラチン剤形は、毒性の可能性がある活性物質の可溶化剤を必要としない；(11) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて投与する体積が小さい；(12) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて用量負荷(dose loading)が高い；(13) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて同じ薬理効果を得るのに必要とする活性物質の用量が小さく、活性物質の毒性の減少につながる；(14) 同じ活性物質のマイクロパーティクルまたは可溶化剤形を同じ投与量で投与した場合と比べて薬物動態プロファイルが改善される；(15) 満腹状態(under fed condition)で投与された場合と空腹状態(under fasting condition)で投与された場合とのナノパーティクル活性物質組成物の薬物動態プロファイルが実質的に同じおよび/または生物学的に同等(bioequivalent)である；(16) ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形；および(17) 本発明のゼラチン剤形はまた、ナノパーティクル活性物質と組み合わせてマイクロパーティクルおよび/または可溶化活性物質を含んでもよい。
【００３５】
本発明は、下に記載するような、明細書を通して用いられるいくつかの定義を用いて説明される。
【００３６】
本明細書において、「約」は、当業者に理解される通りであり、それが用いられる文脈によりある程度変化する。この用語の範囲が使用された文脈から当業者にわからない場合には、「約」は、指定された数のプラスマイナス10％までを意味する。
【００３７】
「従来の活性物質または薬物」は、非ナノパーティクルまたは可溶化された活性物質または薬物を指す。非ナノパーティクル活性物質は約2ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有する。
【００３８】
本明細書において、「難溶性の活性物質」は、少なくとも１つの液体の媒体において室温で約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、または好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有するものを意味する。水難溶性の活性物質は循環系に吸収される前に胃腸管から排出される傾向がある。
【００３９】
本明細書において安定な活性物質粒子という表現で用いられる場合、「安定な」は、下記のパラメーターの１つ以上を含むがこれらに限定されない。すなわち、(1) 分解物濃度により測定した時に、活性物質粒子が実質的に化学的に安定である；(2) 活性物質粒子が粒子間引力のために認識できる程度に凝集または集塊しない、または他の要因により時間がたつにつれて粒径が増大しない；(3) たとえばアモルファス相から結晶相への変換により、活性物質粒子の物理的構造が時間と共に変化しない；(4) 本発明のナノパーティクルの製造において活性物質の融点またはそれ以上の温度に活性物質を加熱する過程を経ていない場合である。
【００４０】
本明細書において活性物質の投与量に関して用いられる「治療上有効な量」は、治療を必要とする相当な数の被験体に活性物質を投与した場合に、特定の薬理的応答が得られる投与量を意味する。特定の事例において特定の被験体に投与された場合の「治療上有効な量」が、この量が当業者に「治療上有効な量」であると考えられたとしても、必ずしも本明細書に記載された疾病を治療するのに有効であるとは限らないことを強調しておく。また、活性物質の投与量は、個々の事例により、経口投与量として、または血液中で測定された薬物濃度を参照して測定されることを理解されたい。
【００４１】
I. 本発明のゼラチン剤形の好ましい特性の例
A. ゼラチン剤形の再分散性プロファイル
本発明の固体または半固体ナノパーティクル活性物質ゼラチン剤形は、固体または半固体活性物質剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、これにより活性物質の迅速な再分散が可能になる。上記の迅速な再分散は、好ましくは活性物質のバイオアベイラビリティーの増加と相関する。先行技術のゼラチン製剤は安定性を考慮したために水、または十分な量の水を含むことができなかったので、これは意義深い。ゼラチン剤形中に存在する水が不十分であると、活性物質のin vivoの再分散性がわずかしか、または全くないために、投与後に十分に活性物質の溶解および血流中への吸収がおこなわれない。
【００４２】
本発明の固体または半固体ナノパーティクル活性物質ゼラチン剤形は、好ましくは再分散された活性物質粒子の有効平均粒径が約2ミクロン未満であるように再分散する。投与された際に本発明のナノパーティクル活性物質組成物が実質的にナノパーティクルの粒径に再分散されないと、ゼラチン剤形は活性物質をナノパーティクルの粒径に製剤することにより得られた利益を失うので、これは意義深い。
【００４３】
これは、ナノパーティクル活性物質組成物は活性物質の小さい粒径により利益を得ているためである。活性物質が投与された時に小さい粒径に再分散されないと、ナノパーティクル活性物質系の非常に高い表面自由エネルギーおよび自由エネルギーの総量の減少を達成しようとする熱力学的推進力のために、「塊」または集塊した活性物質粒子が形成される。このような集塊した粒子が形成されると、剤形のバイオアベイラビリティーは、このような集塊した粒子を形成しないナノパーティクル活性物質の剤形において観察されるものよりもかなり低くなる。
【００４４】
さらに、好ましくは、本発明のゼラチン剤形は、ヒトまたは動物のような哺乳類に投与された時に、生体関連水性媒体中の再構成/再分散により証明される通り、再分散された活性物質粒子の有効平均粒径が約２ミクロン未満であるような、成分のナノパーティクル活性物質粒子の劇的な再分散を示す。上記のような生体関連水性媒体は、媒体の生体関連性の基礎となる望まれるイオン強度およびpHを示すいかなる水性媒体であってもよい。望まれるpHおよびイオン強度は、ヒトの体に見いだされる生理的状態を再現するものである。上記の生体関連水性媒体は、所望のpHおよびイオン強度を示す、たとえば、電解質水溶液、または塩、酸、もしくは塩基、またはそれらの組合せの水溶液である。
【００４５】
生体関連性のpHは当業者に公知である。たとえば、胃の中では、pHは２よりも少し下（けれども、典型的には１よりも大きい）から４または５までの範囲である。小腸においては、pHは４から６の範囲であり、結腸の中では６から８の範囲である。生体関連性のイオン強度もまた当業者に公知である。空腹状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有し、空腹状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。たとえば、Lindahlら、「男性および女性の胃および近位空腸の液体の解析」(Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women), Parm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００４６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学含有量に比べてより決定的であると考えられる。したがって、適切なpHおよびイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一のまたは複数のコンジュゲート酸-塩基対（すなわち、弱酸およびその酸の対応する塩）、一プロトンおよび多プロトン電解質等の数多くの組合せにより得られる。
【００４７】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Mの濃度範囲のHCl溶液、および約0.001から約0.1Mの濃度範囲のNaCl溶液、およびそれらの混合物である。たとえば、電解質溶液は、約0.1M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.01M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.001M HClまたはそれよりも低い濃度、約0.1M NaClまたはそれよりも低い濃度、約0.01M NaClまたはそれよりも低い濃度、約0.001M NaClまたはそれよりも低い濃度、およびそれらの混合物であってよいが、これらに限定されない。これらの電解質溶液の中で、0.01M HClおよび/または0.1M NaClが、近位胃腸管のpHおよびイオン強度の状態に関して、空腹時のヒトの生理的状態を最もよく表している。
【００４８】
0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれpH3、pH2、およびpH1に相当する。そこで、0.01M HCl溶液は、胃の中に見いだされる典型的な酸性条件をシミュレートする。0.1M NaCl溶液は、胃腸液を含む体全体に見いだされるイオン強度状態の程良い近似を提供するが、ヒト胃腸管内の満腹の状態をシミュレートするために0.1Mよりも高い濃度を採用してもよい。
【００４９】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはこれらの組合せの溶液の例には、リン酸/リン酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸/酢酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸/炭酸水素塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、およびクエン酸/クエン酸塩＋塩素のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の他の実施形態において、本発明の再分散された活性物質粒子（水性、生体関連性、または他の適当な媒体中に再分散されたもの）は、光散乱法、顕微鏡、または他の適当な方法により測定して、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒径を有する。
【００５１】
再分散性は、当業者に公知の適当な手段を用いて試験することができる。たとえば、「高分子表面安定剤およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗的組合せを含む固体剤形ナノパーティクル組成物」に関する米国特許第6,375,986号の実施例を参照されたい。再分散媒体の例には、注射用無菌水、生理食塩水、デキストロース、乳酸リンゲル液、およびリンゲル液が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
B. 改善されたバイオアベイラビリティー
本発明の固体または半固体ゼラチン剤形に関する典型的な利点は、薬物投与と活性物質の体内への出現の間の時間の遅延が小さくなることである。この遅延時間は通常剤形の崩壊およびその後の活性物質の分布と関連する。
【００５３】
固体または半固体ゼラチン剤形の第２の利点は、ゼラチンが体温で融解することである。そこで、投与されると、活性物質は口腔から直接血流に吸収され、単位剤形からの活性物質の総バイオアベイラビリティーに対する肝臓の初回通過効果を減少させることができる。この第２の利点は、ナノパーティクルサイズの活性物質を本発明の固体または半固体ゼラチン製剤に組み入れることにより口腔内における迅速な溶解が可能になるので増強される。
【００５４】
好ましくは、この迅速な送達、安定性、および改善された再分散性の組合せは、公知の先行技術のゼラチンを含む活性物質送達システムと比較して、活性物質のバイオアベイラビリティーの増加を達成する。驚くべきことに、本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質のナノパーティクル活性物質分散物と比較しても優れている。一般的に液体の剤形は、固体または半固体の剤形と比べてより大きいバイオアベイラビリティーおよびより早い作用の開始を有するので、これは特に予期しなかったことである。
【００５５】
さらに、本発明のゼラチン剤形は好ましくは活性物質の粒径の範囲が狭いので、本発明のゼラチン剤形はより一定したバイオアベイラビリティープロファイルを提供し、投与量の決定を容易にする。小さい粒子はより大きい凝集体またはより大きい結晶粒子よりも早く溶解するので、大きい結晶を含む、ばらつきの大きい活性物質の粒径を有するゼラチン剤形は、個々の剤形の間でバイオアベイラビリティープロファイルにばらつきが出る結果となる。水溶性の低い活性物質のような、バイオアベイラビリティーが溶解速度により決定する活性物質に関しては、溶解速度が速いとバイオアベイラビリティーが高くなり、溶解速度が遅いとバイオアベイラビリティーが低くなる。この場合、バイオアベイラビリティーは投与された活性物質の表面積に関係し、そのため、バイオアベイラビリティーは分散された薬物の粒径が減少すると共に増加する。ばらつきの大きい粒径を有する組成物では、バイオアベイラビリティーはばらつきが大きくなり、一定しないものになるので、投与量の決定が困難になる。これは、免疫抑制薬、化学療法薬等のような、好ましい投与量の範囲が狭い活性物質において特に問題となる。
【００５６】
最後に、好ましくは、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形は、先行技術の通常の活性物質製剤と比較して、同じ活性物質の同じ投与量でより大きいバイオアベイラビリティーを示し、必要な投与量が少なくなり、より長い血漿半減期を示す。
【００５７】
C. 活性物質の投与量、毒性、および投与体積の減少、ならびに活性物質投与負荷の増加
本発明の別の態様において、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形は増大したバイオアベイラビリティーを有するので、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形と比較して活性物質の投与量を減らすことができ、その結果、活性物質に付随する毒性を減少させることができる。
【００５８】
さらに、本発明のナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形のバイオアベイラビリティーがより大きいことにより、活性物質の投与体積をより小さくすることが可能になる。これは、高齢者、年少者、および乳児のような患者の集団に対して特に意義深い。
【００５９】
本発明のゼラチン剤形は、いかなる体積で投与するように製剤してもよいが、好ましくは同じ活性物質の現存する従来の剤形（すなわち、非ナノパーティクル、または可溶化された活性物質製剤）と同等の、またはこれらよりも小さい体積に製剤される。たとえば、本発明は、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形の少なくとも半分の体積に製剤されたゼラチン剤形を含む。より小さい投与体積もまた可能である。
【００６０】
本発明のゼラチン剤形の最大投与負荷は、同じ薬物の従来の製剤により提供される最大投与負荷よりも顕著に高い。同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形において利用されるものの２倍以上の投与負荷が有用であると予想される。
【００６１】
D. ゼラチン剤形は活性物質のための毒性の可能性のある可溶化剤を必要としない
固体または半固体経口ゼラチン剤形の製造には活性物質を可溶化する必要がない。先行技術のゼラチン剤形は活性物質の可溶化を必要としたので、これは意義深いことである。このような活性物質の可溶化は、活性物質の薬物動態学的および薬理的特性を変える可能性があるので、望ましくない。たとえば、可溶化の後に活性物質が沈殿すると、活性物質の凝固状態の改変が起こる可能性があり（すなわち、活性物質がアモルファス型か結晶型か）、それが水性の状態における活性物質の安定性に影響を与える可能性があり、また、それがどの程度の量の活性物質が固体の状態に戻ったかに影響を与える可能性がある。
【００６２】
E. 本発明のゼラチン剤形は特定の患者の集団を治療するために有用である
その投与の容易さのために、本発明の組成物は、小児、老人、および嚥下困難の患者、ならびに慢性の投薬を必要とする患者に特有の必要性に対して特に有用である。固体または半固体ゼラチン活性物質送達製剤は、それらの投与の容易さ、利便性、および患者に優しい性質のために有益である。人口の35％から50％、特に小児および老人の患者が錠剤および硬ゼラチンカプセルを飲み込むのを困難であると感じていると推定される。本発明の固体または半固体ゼラチン活性物質送達製剤は、投与すると剤形が「融ける」ので、錠剤またはカプセルを丸ごと飲み込む必要がなくなる。
【００６３】
固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質製剤の想定される使用法の１つは、小児の患者のためのものである。ゼラチン医薬投与製剤を製剤する際に、ゼラチンを楽しく、喜ばせる形、たとえば、これらに限定されないが、動物、文字、数、幾何学的な形、キャラクター等の形に型に入れて成形することができることは、年齢の低い患者への投与に特に有用である。
【００６４】
F. 改善された薬物動態プロファイル
本発明はまた、好ましくは、哺乳類被験体に投与された時に、望まれる薬物動態プロファイルを有するナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を提供する。ゼラチン剤形の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは、(1) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のTmaxが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも好ましくは小さいこと；(2) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のCmaxが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも好ましくは大きいこと；および/または(3) 投与後に哺乳類被験体の血漿中でアッセイした場合の活性物質のAUCが、同じ活性物質の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも好ましくは大きいことを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書において用いられる、望ましい薬物動態プロファイルは、活性物質の最初の投与の後に測定される薬物動態プロファイルである。組成物は本明細書に記載される方法または当業者に公知の方法のいずれを用いて製剤してもよい。
【００６６】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、または約10％以下のTmaxを示す。
【００６７】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
【００６８】
好ましい本発明のゼラチン剤形は、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤を同じ投与量で投与した場合の薬物動態試験の結果と比較して、同じ活性物質の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
【００６９】
G. 組み合わせた薬物動態プロファイルを有するゼラチン剤形
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のゼラチン剤形は、同じまたは異なる活性物質の複数のナノパーティクル活性物質組成物を含む。活性物質が同一である場合には、組成物は、たとえば、活性物質の粒径または活性物質の投与量が異なっている。さらに、ゼラチン剤形は１つ以上の可溶化された、または従来のマイクロパーティクル粒径の活性物質を含んでもよい。
【００７０】
たとえば、ゼラチン剤形は、短いTmaxおよび典型的にはより高いCmaxを与える、ナノパーティクル粒径を有する第１のナノパーティクル活性物質組成物を含む。この第１のナノパーティクル活性物質組成物を、(1) より大きい粒径を有し（それでも本明細書で定義したナノパーティクルである）、そのため遅い吸収、より長いTmax、および典型的にはより低いCmaxを示す同じ活性物質；(2) マイクロパーティクル粒径を有するまたは可溶化された、より長いTmaxおよび典型的にはより低いCmaxを示す同じ活性物質；および/または(3) ナノパーティクル粒径またはマイクロパーティクル粒径を有する、または可溶化された、異なる活性物質を含む第２の組成物と組み合わせる。
【００７１】
第２、第３、第４等の活性物質組成物は、たとえば、(1) 活性物質の有効平均粒径；(2) 活性物質の投与量；または(3) 活性物質の同一性において、第１の組成物と、および互いに異なっている。
【００７２】
第２の活性物質組成物がナノパーティクル粒径を有する場合には、好ましくは第２の組成物の活性物質粒子は、活性物質粒子の表面に会合した少なくとも１つの表面安定剤を有する。１つ以上の表面安定剤は、第１の活性物質組成物中に存在する表面安定剤（１つまたはそれ以上）と同一であっても異なっていてもよい。
【００７３】
本発明の別の態様において、ナノパーティクル活性物質粒子を、徐放性または制御放出性を示すゼラチン剤形を提供するために、同じ活性物質のマイクロパーティクル粒子と組み合わせることができる。非常に小さい活性物質粒子、すなわち、ナノパーティクル活性物質粒子と、より大きい活性物質粒子、すなわち、マイクロ化された活性物質粒子との組合せにより、速効性(IR)および制御放出(CR)活性物質成分を同時に提示することが可能になる。本発明のこの目的のために、「ナノパーティクル」活性物質は約２ミクロン未満の有効平均粒径を有し、マイクロ化された活性物質は約２ミクロンよりも大きい有効平均粒径を有する。
【００７４】
IR成分であるナノパーティクル活性物質粒子は、その小さい粒径およびそれに付随する大きい固有の表面のために、in vivoで迅速に溶解する。それに対して、CR成分であるマイクロ化された活性物質粒子は、比較的大きい粒径およびそれに付随する小さい固有の表面のために、より遅いin vivoの溶解を与える。
【００７５】
広い範囲のin vivo溶解速度（それにより、吸収によるin vivo取り込み速度）を与えるIRおよびCR成分は、活性物質の粒径の正確な制御により加工することができる。そこで、組成物は、粒子のそれぞれの集団が正確な放出速度に相関する定められた粒径を有するナノパーティクル活性物質粒子の混合物を含んでよく、また、組成物は、粒子のそれぞれの集団が正確な放出速度に相関する定められた粒径を有するマイクロパーティクル活性物質粒子の混合物を含んでよい。
【００７６】
H. 本発明の活性物質組成物の薬物動態プロファイルは組成物を摂取した被験体の満腹か空腹かの状態に影響されない
本発明は、ヒトに投与された場合に、活性物質の薬物動態プロファイルが好ましくは組成物を摂取した被験体の満腹か空腹かの状態により実質的に影響されないようなナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を包含する。これは、ゼラチン剤形が満腹の状態で投与された場合と空腹の状態で投与された場合とで、吸収される活性物質の量または活性物質の吸収速度に実質的な差異がないことを意味する。
【００７７】
本発明はまた、空腹の状態の被験体に対するゼラチン剤形の投与が、満腹の状態の被験体に対するゼラチン剤形の投与と生物学的に同等であるようなナノパーティクル活性物質のゼラチン剤形を包含する。好ましくは、「生物学的に同等」は、米国食品医薬品局の規定ガイドラインによりCmaxおよびAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間(CI)、またはヨーロッパEMEA規定ガイドラインにより、AUCに対して0.80と1.25の間の90％ CI、およびCmaxに対して0.70と1.43の間の90％ CIにより確立される（USFDAおよびEMEAの規定ガイドラインによれば、Tmaxは生物学的な同等の決定には関係がない）。
【００７８】
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点には、患者が食物と共にまたは別に薬を摂っていることを確認する必要がないので、患者の利便性が増し、それにより患者の服薬遵守が増大することが含まれる。患者の服薬遵守が乏しいと、活性物質を処方している医学的状態が増大することが観察されるので、これは意義深い。
【００７９】
本発明のゼラチン剤形を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異は、好ましくは約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、または約3％未満である。
【００８０】
I. ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形
本発明のナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、下に詳細に記載する少なくとも１つのカチオン性表面安定剤を含む。ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、粘膜のような生物表面に優れた生物付着を示す。生物付着という用語は、２つの生物の表面の間、または生物の表面および合成表面の間のすべての親和的相互作用を指す。生物付着性ナノパーティクル活性物質の場合には、生物付着の用語は、ナノパーティクル活性物質と生物基質（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜等）の間の付着を表現するために用いられる。たとえば、「カチオン性表面安定剤を有する生物付着性ナノパーティクル組成物」に関する米国特許第6,428,814号を参照されたい。上記文献を特に参照により本明細書に組み入れる。
【００８１】
本発明のナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は、組成物を生物の表面に適用することが望まれるすべての状況に有用である。生物付着性ゼラチン剤形は標的の表面を、肉眼では見えない連続的で均一な薄膜中に被覆する。
【００８２】
ナノパーティクル活性物質の生物付着性ゼラチン剤形は剤形の通過を遅くし、いくつかの活性物質粒子も粘膜細胞以外の組織に付着しやすいので、活性物質に曝されている時間が長くなり、それにより投与された薬物の吸収およびバイオアベイラビリティーが増大する。
【００８３】
II. 組成物
固体または半固体ゼラチン剤形に製剤する前の出発ナノパーティクル活性物質組成物は、約２ミクロン未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質、および活性物質の表面に吸収されたまたは会合した少なくとも１つの表面安定剤を含む。
【００８４】
本発明において有用な表面安定剤はナノパーティクル活性物質の表面に物理的に付着または会合するが、活性物質粒子またはそれ自体と化学的に反応することはない。表面安定剤の個々の分子は好ましくは基本的に分子間架橋をおこなわない。
【００８５】
本発明はまた１つ以上の毒性のない生理的に許容される担体、佐剤、または賦形剤（これらをまとめて担体と呼ぶ）を含むゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物を含む。組成物は固体または半固体の剤形で投与されるように製剤される。
【００８６】
A. 活性物質
本発明は非常にさまざまな活性物質を用いて実施することができる。活性物質は好ましくは難溶性で、少なくとも１つの液体媒体に分散可能である。有用な液体分散媒体には、水、塩水溶液、ベニバナ油、ならびにエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールのような溶媒が含まれるが、これらに限定されない。「難溶性」という用語は、活性物質が液体の分散媒体中で、約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、好ましくは約10mg/ml未満、およびより好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。２つ以上の活性物質を組み合わせて用いることができる。
【００８７】
活性物質が難溶性でない場合、これを活性物質を難溶性にする塩または他の物質にコンジュゲートすることができる。したがって、たとえば、治療、化粧、診断、または生物工学に使用される活性物質は、本発明に適していると見なされる。
【００８８】
活性物質は、実質的に光学的に純粋な一方のエナンチオマーの形、またはラセミ体または他のエナンチオマーの混合物のいずれであってもよい。さらに、活性物質は、結晶形、半結晶形、アモルファス形、半アモルファス形、またはそれらの組合せであってよい。
【００８９】
活性物質は、さまざまな公知の薬物のクラスから選択することができる。これには、たとえば、COX-2阻害剤、レチノイド、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、抗肥満薬、栄養補給食品、栄養補助食品、カロテノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬（催眠薬および神経弛緩薬）、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬（去痰薬および粘液溶解薬）、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬（抗パ−キンソン薬）、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および他の肺の感染の治療薬、および後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬が含まれる。
【００９０】
本発明に有用な代表的な活性物質の例には、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス(tacolimus)、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
栄養補給食品および栄養補助食品の例は、たとえば、Robertsら、「栄養補給食品：栄養補助食品、薬草、ビタミン、およびヒーリングフードの完全百科事典」(Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods) (American Nutraceutical Association, 2001)に開示されており、この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。植物化学物質または機能食品としても知られている栄養補給食品または栄養補助食品は、一般的に、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフードのクラスのいずれかに含まれる。栄養補給食品または栄養補助食品の例には、ルテイン、葉酸（たとえば、DHAおよびARA）、果物および野菜の抽出物、ビタミンおよびミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル(guggul)、グルタミン、アミノ酸（たとえば、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、およびプロバイオティクスが含まれるが、これらに限定されない。また、栄養補給食品および栄養補助食品には、「ファーマフード」としても知られている、望まれる性質を有するように遺伝子工学により作られた生物工学食品も含まれる。
【００９２】
これらの活性物質のクラスの説明およびそれぞれのクラスに入る種のリストは、Martindale, 「特別薬局方」(The Extra Pharmacopoeia)、第29版 (The Pharmaceutical Press, London, 1989)に記載されており、この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。活性物質は、市販されている、および/または、当業者に公知の技術により製造することができる。
【００９３】
B. 表面安定剤
表面安定剤の選択は些末なことではなく、望ましい製剤を実現するためには通常多くの実験を必要とする。
【００９４】
有用な表面安定剤の例には、公知の有機および無機医薬品賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。上記賦形剤にはさまざまなポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤の例には、非イオン、アニオン、カチオン、イオン、および両性イオン界面活性剤が含まれる。２つ以上の表面安定剤の組合せを本発明に用いることもできる。
【００９５】
表面安定剤の代表的な例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（たとえば、セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（たとえば、市販されているTweens(商標)、たとえばTween 20(商標)およびTween 80(商標) (ICI Speciality Chemicals)）；ポリエチレングリコール（たとえば、Carbowax 3550(商標)および934(商標) (Union Carbide))、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られている）、ポロキサマー（たとえば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである、Pluronics F68(商標)およびF108(商標)）；ポロキサミン（たとえば、エチレンジアミンにプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドを順次付加することにより誘導される四官能基ブロックコポリマーである、Poloxamine 908(商標)としても知られるTetronic 908(商標) (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)）；Tetronic 1508(商標) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである、Tritons X-200(商標)(Rohm and Haas)；ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物であるCrodestas F-110(商標) (Croda Inc.)；Olin-IOG(商標)またはSurfactant 10-G(商標) (Olin Chemicals, Stamford, CT)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40(商標) (Croda, Inc.)；およびC18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である、SA9OHCO (Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー等を含まれる。
【００９６】
有用なカチオン性表面安定剤の例には、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、リン脂質、および非高分子化合物、たとえば、両性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリウルピリジミウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド (PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド (HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００９７】
他の有用なカチオン安定剤は、カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウムおよび第４アンモニウム化合物、たとえば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12, C15, C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（たとえば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物（たとえば、ステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標) (Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アミン、たとえば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、たとえば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第４アクリルアミド；メチル化第４ポリマー、たとえば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；およびカチオングアールが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
上記のカチオン性表面安定剤の例および他の有用なカチオン性表面安定剤については、J. CrossおよびE. Singer, 「カチオン界面活性剤：分析的および生物学的評価」(Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation)、(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh編、「カチオン界面活性剤：物理化学」(Cationic Surfactants: Physical Chemistry)、(Marcel Dekker, 1991); およびJ. Richmond, 「カチオン界面活性剤：有機化学」(Cationic Surfactants: Organic Chemistry)、(Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００９９】
特に好ましい非高分子の主要な安定剤は、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、第４リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、第１アンモニウム化合物、第２アンモニウム化合物、第３アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の第４アンモニウム化合物のような非高分子化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物において、
(i) R1-R4はいずれもCH3ではない；
(ii) R1-R4のうち１つがCH3である；
(iii) R1-R4のうち３つがCH3である；
(iv) R1-R4のすべてがCH3である；
(v) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが炭素原子７個以下のアルキル鎖である；
(vi) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが炭素原子19個以上のアルキル鎖である；
(vii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5(CH2)n基（式中、n>1）である；
(viii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個のヘテロ原子を含む；
(ix) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個のハロゲンを含む；
(x) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがC6H5CH2であり、R1-R4のうち１つが少なくとも１個の環状部分を含む；
(xi) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち１つがフェニル環である；または
(xii) R1-R4のうち２つがCH3であり、R1-R4のうち２つが純粋に脂肪族の部分である。
【０１００】
上記の化合物には、塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウルアルコニウム、塩化セトアルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテナミン(Quaternium-15)、塩化ジステアリルジモニウム(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレチルエーテルホスフェート、獣脂アルコニウム(alkonium)クロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアルアルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl、イオフェタミン塩酸塩、メグルミン塩酸塩、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクオタニウム-1、プロカイン塩酸塩、ココベタイン(cocobetain)、ステアルアルコニウムベントナイト、ステアルアルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、獣脂トリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
これらの表面安定剤のほとんどは公知の医薬品賦形剤であり、米国薬学会(the American Pharmaceutical Association)および英国薬学会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)が共同で出版した「医薬品賦形剤ハンドブック」(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、(The Pharmaceutical Press, 2000)に詳細に記載されている。この文献を特に参照により本明細書に組み入れる。表面安定剤は、市販されているおよび/または当業者に公知の技術により製造することができる。
【０１０２】
C. 粒径
本明細書において、粒径は、当業者に公知の従来の粒径測定技術により測定される重量平均粒径に基づいて決定される。上記の技術には、たとえば、沈降場流動分画、光子相関分光分析、光散乱、およびディスク遠心分離(disk centrifugation)が含まれる。
【０１０３】
「約2000nm未満の有効平均粒径」とは、上記の技術により測定した場合に少なくとも約50％の活性物質粒子が約2000nm未満の粒径を有することを意味する。本発明の別の実施形態において、少なくとも約70％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、または少なくとも約99％の活性物質粒子が有効平均未満、すなわち約2000nm未満の粒径を有する。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、活性物質粒子の有効平均粒径は、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
【０１０５】
本発明において、ナノパーティクル活性物質組成物のD50値は、重量で50％の活性物質粒子がそれよりも下の値になる粒径である。同様に、D90は重量で90％の活性物質粒子がそれよりも下の値になる粒径である。
【０１０６】
従来の、またはマイクロパーティクル活性物質において、「約２ミクロンより大きい有効平均粒径」とは、上記の技術により測定した場合に、少なくとも50％の活性物質粒子が約２ミクロンより大きい粒径を有することを意味する。
【０１０７】
D. ゲル形成物質
ゲル形成物質は、天然、半合成、または合成のゼラチン、または化学または物理ゲルであってよい。本発明の製剤には少なくとも１つの天然または合成のゲル形成物質が用いられる。
【０１０８】
天然のゲル形成物質には、藻類由来のもの（たとえば、寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、およびカラギーナン）、植物由来のもの（たとえば、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ(karaya)、ガティシードガム(ghatti seed gums)、グアーガム、およびローカストビーンガム(locus bean gum)）、微生物由来のもの（たとえば、キサンタン、プルラン、スクレログルカン(scleroglucan)、カードラン、デキストラン、およびジェラン(gellan)）、動物由来のもの（たとえば、キチンおよびキトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパライン(heparain)、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸）、およびParkら、「薬物送達のための生物分解性ヒドロゲル」(Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery) (Technomic Publishing Company, Inc., 1993)に記載される他のものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
合成のゲル形成物質には、架橋してゲルを形成することができる複合基(complexing group)を有する水溶性ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。水溶性モノマーの例には、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびビニルピリジンで、たとえばN,N’-メチレンビスアクリルアミドのような低分子量架橋剤および蛋白質のような巨大分子と架橋することができるものが含まれるが、これらに限定されない。基本的に、少なくとも２つのC=C結合を有する分子は、ビニルモノマーおよび他の「薬物送達のための生物分解性ヒドロゲル」に記載されたものとの共重合における架橋剤として機能し得る。
【０１１０】
E. 他の医薬品賦形剤
本発明の医薬組成物は、１つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存料、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでいてもよい。上記の賦形剤は当業者に公知である。
【０１１１】
多くの薬物がまずい味を有しているので、味が良く、投与が容易な組成物を得るために、ゼラチン組成物に味覚マスキング添加物を加えてもよい。好ましい味の香味料に加えて、製剤に関心を引く着色料を加えることもできる。
【０１１２】
上記の味覚マスキングは、たとえば、１つ以上の甘味添加物を加えることにより、ナノパーティクル活性物質および１つ以上の表面安定剤を甘味添加物によりコーティングすることにより、および/またはナノパーティクル活性物質、１つ以上の表面安定剤、および添加物の剤形を甘味添加物によりコーティングすることにより達成できる。
【０１１３】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびさまざまなデンプンである。結合剤の例は、さまざまなセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel(商標) PH101およびAvicel(商標) PH102のような微結晶セルロース、微結晶セルロース、およびケイ化(silicifized)微結晶セルロース(SMCC)である。
【０１１４】
好ましい滑沢剤は、圧縮される粉末の流動性に作用する物質を含み、Aerosil(商標) 200のようなコロイド二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１１５】
甘味料の例は、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムのような天然または人工甘味料である。香味料の例は、Magnasweet(商標) (MAFCOの商標)、バブルガム香味料、およびフルーツ香味料等である。
【０１１６】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸のエステル、エチルもしくはベンジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムのような第４化合物である。
【０１１７】
好ましい希釈剤には、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基リン酸カルシウム、サッカリド、および/またはこれらの混合物のような薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例には、Avicel(商標) PH101およびAvicel(商標) PH102のような微結晶セルロース；ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose(商標) DCL21のようなラクトース；Emcompress(商標)のような二塩基リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【０１１８】
好ましい崩壊剤には、少し架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプン、および修飾されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。
【０１１９】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または炭酸水素塩のような発泡性の組合せである。好ましい有機酸には、たとえば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびにそれらの無水物および酸性塩が含まれる。好ましい炭酸塩または炭酸水素塩には、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性組合せのうち酸成分のみが存在してもよい。
【０１２０】
F. ナノパーティクル活性物質組成物およびゲル形成物質の量
本発明のゼラチン剤形におけるナノパーティクル活性物質組成物の相対的な量はさまざまであってよく、たとえば、送達のために選択された活性物質および表面安定剤、活性物質および表面安定剤の融点、活性物質および表面安定剤の水溶性、活性薬物および表面安定剤の水溶液の表面張力等に依存し得る。活性物質は治療効果を引き出すのに十分ないかなる量で存在してもよい。
【０１２１】
少なくとも１つの活性物質の濃度は、活性物質および表面安定剤を合わせた総重量で、他の賦形剤を含まないものに基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、または約90％から約0.5％の範囲で変化し得る。
【０１２２】
少なくとも１つの表面安定剤の濃度は、活性物質および表面安定剤を合わせた総乾燥重量で、他の添加物を含まないものに基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5％から約99.9％、および約10％から約99.5％の範囲で変化し得る。
【０１２３】
少なくとも１つのゲル形成物質は、活性物質および表面安定剤、およびゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、または約5％から約20％の量で存在し得る。
【０１２４】
III. 固体または半固体ゼラチンナノパーティクル活性物質組成物の製造方法
本発明の別の態様において、ナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を製造する方法を提供する。上記方法は、(1) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤のナノパーティクル活性物質組成物で、活性物質が約2000nm未満の有効平均粒径を有するもの、および(2) 固体または半固体剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、ナノパーティクル活性物質組成物を取り囲む固体剤形マトリックスを形成する、少なくとも１つのゲル形成物質を混合することを含む。上記方法は活性物質の可溶化を含まない。この組成物は、ゼラチン固体剤形組成物を患者に投与した際に再分散が達成されるような固体剤形の製剤を形成するために用いられる。
【０１２５】
ナノパーティクル活性物質組成物は、たとえば、磨砕、沈殿、またはホモジナイズ技術を用いて製造することができる。ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法の例は、米国特許第5,145,684号に記載されている。また、ナノパーティクル活性物質組成物の製造方法は、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,518,187号、「医薬物質を粉砕する連続的な方法」(Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,718,388号、「医薬物質を粉砕する方法」(Method of Grinding Pharmaceutical Substances)に関する米国特許第5,862,999号、「ナノパーティクルを含むX-線造影組成物の製造方法」(Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,543,133号、「安定な薬物ナノパーティクルを製造する方法」(Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles)に関する米国特許第5,534,270号、「ナノパーティクルを含む治療用組成物の製造方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号、および「凝集を減少させるために荷電したリン脂質を含むナノパーティクル組成物を製造する方法」(Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation)に関する米国特許第5,470,583号にも記載されており、これらの文献をすべて特に参照により本明細書に組み入れる。
【０１２６】
典型的な製造方法において、固体または半固体ゼラチンナノパーティクルマトリックス組成物は、ゼラチンを適切な濃度で混合し、上記混合物をたとえば約50℃の水浴中で温めることにより製造される。温めたナノパーティクル活性物質分散物（少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含む）を、オーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて、たとえば約10分間混合する。ナノパーティクル活性物質分散物も、約50℃の水浴中で加熱することができる。混合が完了したら、融解した混合物をホモジナイズする。ホモジナイゼーションが完了したら、製剤を型に流し入れ、成形されるまで冷蔵する。
【０１２７】
本発明のゼラチン製剤は、制御放出製剤、固体剤形口腔内即崩壊製剤、凍結乾燥された製剤、エーロゾル製剤、錠剤、カプセル、ロゼンジ等のような固体または半液体投与製剤に製剤することができる。
【０１２８】
1. ナノパーティクル活性物質分散物を得るための磨砕
固体または半固体剤形への製剤に用いられるナノパーティクル分散物を得るための活性物質の磨砕は、少なくとも１つの活性物質の粒子を、活性物質が難溶性である液体の分散媒体に分散させた後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用して活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に減少させることを含む。分散媒体は、たとえば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールである。
【０１２９】
活性物質粒子は少なくとも１つの表面安定剤の存在下で粒径を減少させてもよい。あるいは、活性物質粒子は、磨砕の後に１つ以上の表面安定剤と接触させてもよい。粒径減少工程の間に、希釈剤のような他の化合物を活性物質/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は、連続的にまたはバッチ法式で加工することができる。
【０１３０】
2. ナノパーティクル活性物質組成物を得るためのホモジナイゼーション
活性物質ナノパーティクル組成物を製造するためのホモジナイゼーション法の例は、「ナノパーティクルを含む治療用組成物を製造する方法」(Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles)に関する米国特許第5,510,118号に記載されている。
【０１３１】
上記の方法は、活性物質粒子を液体の分散媒体に分散した後、分散物にホモジナイゼーションをおこない、活性物質の粒径を所望の有効平均粒径に減少させることを含む。活性物質粒子は少なくとも１つの表面安定剤の存在下で粒径を減少させてもよい。あるいは、活性物質粒子を粒径の減少の前または後に１つ以上の表面安定剤と接触させてもよい。粒径減少工程の前、間、または後に、希釈剤のような他の化合物を活性物質/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は、連続的にまたはバッチ法式で加工することができる。
【０１３２】
C. ナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形の投与
本発明は、活性物質、特に水難溶性の活性物質の迅速なアベイラビリティーおよび投与の容易さを必要としているヒトおよび動物を含む被験体を治療する方法を提供する。上記方法は、被験体に有効量のナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を投与することを含む。投与されると、ゼラチン剤形は融解し、成分のナノパーティクル活性物質粒子は再分散する。
【０１３３】
組成物は、速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、および速効性および制御放出を混合した製剤のようないかなる適当な剤形に製剤されてもよい。
【０１３４】
投与の別の方法は、投与されると再分散する有効量のナノパーティクル活性物質の固体または半固体ゼラチン剤形を空腹の患者に投与することを含む。空腹の患者とは、ゼラチン剤形の投与の前に一定時間食物を摂取していない患者と定義される。下記の実施例に示されるように、驚くべきことに、本発明のゼラチン剤形は、空腹の患者において、ナノパーティクル活性物質分散物の投与と比較して有効性が増大することが発見された。
【０１３５】
一般的に、本発明の組成物は、それを必要とする被験体に、望まれる生理効果を与えるのに十分な活性物質レベルを用いて、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与のような、いかなる薬学的に許容される方法により投与されてもよい。被験体は、家畜またはペットでもよいが、好ましくはヒト被験体である。所望の生理的効果を与えるのに必要な活性物質のレベルは、「GoodmanおよびGillman」および「医師用卓上参考書」(Physician’s Desk Reference)のような標準的な教科書を参照して当業者が容易に決定することができる。
【０１３６】
下記の実施例は本発明を例証するために記載するものである。本発明はこれらの実施例に記載される具体的な条件または細部に限定されるものではないと理解されるべきである。明細書を通じて、出版されているすべての参照文献を特に参照により本特許出願に組み入れる。
【実施例】
【０１３７】
（実施例１）
本実施例の目的は、鎮痛作用を有する化合物Aのナノパーティクルゼラチン製剤を製造することであった。
【０１３８】
20％化合物A、4％Plasdone(商標) S630（ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体、ISP製）、および0.8％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)を含む、化合物Aのナノパーティクル分散物を製造した。上記分散物は、化合物A、Plasdone(商標) S630、およびDOSSを、300cc再循環チャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で６時間磨砕することにより製造した。
【０１３９】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。化合物A分散物の平均粒径は、138 nmで、D90は202 nmであった。
【０１４０】
ナノパーティクル化合物Aの固体のゼラチンマトリックスは、20％ゼラチン：80％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。
【０１４１】
次に、20％化合物A、4％Plasdone(商標) S630、および0.8％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)のナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクル化合物A分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクル化合物A分散物は次の組成を有した。すなわち、10％化合物A、2％ Plasdone(商標) S630、0.4％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)、および10％ゼラチンで、組成物の残りの77.6％は水であった。
【０１４２】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１４３】
（実施例２）
この実施例の目的はナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤を製造することであった。ケトプロフェンは有名な非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である。
【０１４４】
30％ケトプロフェンおよび3％ポリビニルピロリドン(PVP k90)を含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を製造した。上記分散物は、ケトプロフェンおよびPVPを、150ccバッチチャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で２時間磨砕することにより製造した。
【０１４５】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。ケトプロフェン分散物の平均粒径は、183 nmで、D50およびD90はそれぞれ178nmおよび249 nmであった。
【０１４６】
ナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、20％ゼラチン：80％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。
【０１４７】
30％ケトプロフェンおよび3％ PVPのナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、15％ケトプロフェン、1.5％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの73.5％は水であった。
【０１４８】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１４９】
（実施例３）
本実施例の目的はさまざまな固体または半固体ナノパーティクルナプロキセンゼラチン投与製剤の再分散特性を比較することであった。ナプロキセンは有名な抗炎症、鎮痛、および解熱薬である。
【０１５０】
20％ナプロキセンおよび2％ PVP k90を含む第１のナプロキセンのナノパーティクル分散物を製造した。上記分散物は、ナプロキセンおよびPVPを、300ccバッチチャンバーを取り付けたDyno(商標)-Mill (Type: KDL; Mfg.: Willy A Bachofen AG, Basel, Switzerland)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で５時間磨砕することにより製造した。
【０１５１】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。第１のナプロキセン分散物の平均粒径は、154 nmで、D50％およびD90％はそれぞれ145nmおよび222 nmであった。
【０１５２】
40％ナプロキセンおよび4％ PVP k90を含む第２のナノパーティクルナプロキセン分散物を製造した。上記分散物は、ナプロキセンおよびPVPを第１の分散物と同様の方法により磨砕することにより製造した。
【０１５３】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。第２のナプロキセン分散物の平均粒径は、158nmで、D50％およびD90％はそれぞれ152nmおよび216 nmであった。
【０１５４】
２つのナノパーティクルナプロキセン組成物を利用して２つのナノパーティクルナプロキセンのゼラチン製剤を製造した。
【０１５５】
第１のナノパーティクルナプロキセンの固体のゼラチンマトリックスは、10％ゼラチン：90％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、20％ナプロキセンおよび2％ PVPのナノパーティクル分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて0.25:1の比（ナノパーティクルナプロキセン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルナプロキセン分散物は次の組成を有した。すなわち、4％ナプロキセン、0.4％ PVP、および8％ゼラチンで、組成物の残りの87.6％は水であった。
【０１５６】
第２のナノパーティクルナプロキセンの固体のゼラチンマトリックスは、30％ゼラチン：70％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、40％ナプロキセンおよび4％ PVPのナノパーティクルナプロキセン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:0.5の比（ナノパーティクルナプロキセン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルナプロキセン分散物は次の組成を有した。すなわち、26.7％ナプロキセン、2.7％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの60.6％は水であった。
【０１５７】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、それぞれの製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１５８】
２つのゼラチン製剤を35〜40℃で水に再分散した。再分散後のナプロキセンの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。再分散試験の結果を下記の表１に示す。
【表１】
【０１５９】
結果はナノパーティクルナプロキセンゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６０】
（実施例４）
この実施例の目的は実施例１の方法により製造された半固体ゼラチンナノパーティクル化合物A投与製剤の再分散特性を研究することであった。
【０１６１】
剤形の組成は、10％化合物A、2％ Plasdone(商標) S630、0.4％スルホコハク酸ジオクチル(DOSS)、および10％ゼラチンで、組成物の残りの77.6％は水であった。
【０１６２】
上記ゼラチン製剤を、35〜40℃で人工胃液(Simulated Gastric Fluid)(SGF)中に再分散した。化合物Aの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。再分散試験の結果を下記の表２に示す。
【表２】
【０１６３】
結果はナノパーティクル化合物Aゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６４】
（実施例５）
この実施例の目的は実施例２の方法により製造された半固体ゼラチンナノパーティクルケトプロフェン投与製剤の再分散特性を研究することであった。
【０１６５】
剤形の組成は、15％ケトプロフェン、1.5％ PVP、および10％ゼラチンで、組成物の残りの73.5％は水であった。
【０１６６】
上記ゼラチン製剤を、35〜40℃で水中に再分散した。ケトプロフェンの粒径をHoriba LA910粒径測定機を用いて測定した。水および人工胃液(SGF)中での再分散試験の結果を下記の表３に示す。
【表３】
【０１６７】
結果はナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤の再分散が成功したことを劇的に示している。
【０１６８】
（実施例６）
この実施例の目的は、空腹のビ−グル犬に経口投与した場合のナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤のin vivoのパフォーマンスを評価することであった。
【０１６９】
(1) およそ500ミクロンの粒径を有する市販のケトプロフェン（Lederle製の一般薬ケトプロフェン50mgカプセル）；(2) 製法を下に記載するナノパーティクルケトプロフェン分散物；(3) 製法を下に記載する5％軟経口ゼラチン製剤；および(4) 製法を下に記載する20％硬経口ゼラチン製剤の４つのケトプロフェン製剤を本研究に用いた。
【０１７０】
ケトプロフェンのナノパーティクル分散物は、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を含むように製造された。分散物は、ケトプロフェン、PVPおよびSLSを、NanoMill(商標)-2 (Mfg.: Netzch, Exton, P.A., U.S.A.)により、Polymill 500(商標)型の500μm磨砕媒体を用いて、10℃で所望の粒径が得られるまで磨砕することにより製造した。
【０１７１】
最初の粒径をHoriba LA-910 静止光散乱粒子測定機(Static Light Scattering Particle Analyzer) (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。ケトプロフェン分散物の平均粒径は、153nmで、D50％およびD90％はそれぞれ148nmおよび208 nmであった。
【０１７２】
上記のナノパーティクルケトプロフェン組成物を利用して２つのナノパーティクルケトプロフェンのゼラチン製剤を製造した。
【０１７３】
「5％軟経口ゼラチン製剤」と呼ばれる第１のナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、10％ゼラチン：90％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ SLSを含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。次いで、温めたケトプロフェン分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、10％ケトプロフェン、1％ PVP、0.5％ SLSおよび5％ゼラチンで、組成物の残りの83.5％は水であった。
【０１７４】
「20％硬経口ゼラチン製剤」と呼ばれる第２のナノパーティクルケトプロフェンの固体のゼラチンマトリックスは、40％ゼラチン：60％水混合物(250 Bloom Type B NF 骨ゼラチン(Bone Gelatin)、Kind & Knox, Sioux City, IA 製)を水浴中で50℃に温めることにより製造された。次に、30％ケトプロフェン、3％ PVP k29/32、および0.15％ SLSを含むナノパーティクルケトプロフェン分散物を50℃の水浴中で分散物が50℃になるまで加熱した。次いで、温めたケトプロフェン分散物をオーバーヘッドミキサーにより融解したゼラチンにゆっくりと加えて1:1の比（ナノパーティクルケトプロフェン分散物：ゼラチン溶液）として、10分間混合した。得られたゼラチン/ナノパーティクルケトプロフェン分散物は次の組成を有した。すなわち、10％ケトプロフェン、1％ PVP、0.5％ SLSおよび20％ゼラチンで、組成物の残りの68.5％は水であった。
【０１７５】
混合が完了した後、ポンプをつないで、融解した混合物を12000rpmでおよそ3分間ホモジナイズした。ホモジナイゼーションが完了した後、それぞれの製剤を型に流し入れて成形されるまで冷蔵した。
【０１７６】
20匹のイヌを研究に用いた。
【０１７７】
(a) ８匹のイヌには、およそ500ミクロンの粒径を有する市販のケトプロフェン（Lederle製の一般ケトプロフェン50mgカプセル）を投与した；
(b) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンのナノパーティクル結晶分散物(NCD)を投与した；
(c) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの5％軟経口ゼラチン製剤を投与した；および
(d) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの20％硬経口ゼラチン製剤を投与した。
【０１７８】
投与は、喉の背部へのチューブによる経口栄養補給によりおこない、それによりイヌが製剤を飲み込むようにした。図１から明らかなように、ゼラチン製剤は活性の開始がより速く、5％ゼラチン製剤の平均ピーク血漿レベル濃度(Cmax)は、投与の20分後に17.5μg/mlで、これは0.85μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する。硬ゼラチン(20％ゼラチン)もまた活性の迅速な開始を与え、1μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、19.9μg/mlのCmaxを示した。
【０１７９】
これに対して、市販の剤形は、0.5μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、10.6μg/mlのCmaxを示した。NCDも同様のパフォーマンスを示し、0.52μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、11.145μg/mlのCmaxを示した。
【０１８０】
図２は、軟ナノパーティクルゲル剤形（5％ゼラチン）は最初に最も高いケトプロフェンの血中濃度を示すのに対して、硬ナノパーティクルゲル剤形（20％ゼラチン）は、軟ナノゲルよりも遅い開始を示すものの、最終的にはより多くのケトプロフェンをゼラチンから送達することを明白に示している。
【０１８１】
（実施例７）
この実施例の目的は、空腹のビ−グル犬に口腔投与された場合のナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤のin vivoにおけるパフォーマンスを評価することであった。この研究に用いられたケトプロフェン製剤は実施例６と同じであった。
【０１８２】
20匹のイヌを研究に用いた。
【０１８３】
(a) ８匹のイヌには、市販のケトプロフェン（Lederle製の一般薬ケトプロフェン50mgカプセル）を投与した；
(b) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンのナノパーティクル結晶分散物(NCD)を投与した；
(c) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの5％軟経口ゼラチン製剤を投与した；および
(d) ４匹のイヌには、用量50mgのケトプロフェンの20％硬経口ゼラチン製剤を投与した。
【０１８４】
投与は、製剤を個々のイヌの舌の下に置き、イヌに口輪をはめて吸収させ、１分後に剤形が完全に融けていることを確認することにより実施された。
【０１８５】
図３から明らかなように、ゼラチン製剤は活性の開始がより速く、軟ゼラチン剤形（5％ゼラチン）の平均ピーク血漿レベル濃度(Cmax)は、投与の20分後に14.89μg/mlで、これは0.75μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する。硬ゼラチン剤形(20％ゼラチン)もまた活性の迅速な開始を与え、0.67μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、15.95μg/mlのCmaxを示した。
【０１８６】
これに対して、市販の剤形は、0.5μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、10.6μg/mlのCmaxを示した。ケトプロフェンNCDも同様のパフォーマンスを示し、0.56μg/分の血漿レベルから決定された活性速度の開始に相当する、12.37μg/mlのCmaxを示した。
【０１８７】
図４は、軟ナノパーティクルゲル剤形（5％ゼラチン）は最初に最も高いケトプロフェンの血中濃度を示すのに対して、硬ナノパーティクルゲル剤形（20％ナノゲル）は、軟ナノゲルよりも遅い開始を示すものの、最終的にはより多くのケトプロフェンをゼラチンから送達することを明白に示している。
【０１８８】
本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物にさまざまな修正および変更をおこなうことができることは当業者には明白であろう。したがって、本発明の修正および変更は添付した特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内であるので、本発明はその修正および変更を含むものと意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０１８９】
【図１】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の経口投与後４時間のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルケトプロフェン経口ゼラチン製剤；(b) 20％ナノパーティクルケトプロフェン経口ゼラチン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle Laboratories (a Division of American Cyanamid Co., Pearl River, NY)製）。(a)から(c)の製剤における表面安定剤はポリビニルピロリドン(PVP) k29/32およびラウリル硫酸ナトリウム(SLS)である。
【図２】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の経口投与後、10分、15分、20分、および30分のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 20％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(b) 5％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【図３】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の口腔投与後４時間のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(b) 20％ナノパーティクルゼラチンケトプロフェン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【図４】４つの異なる50mgケトプロフェン投与製剤の口腔投与後、10分、15分、20分、および30分のケトプロフェンの血中濃度を示す図である。(a) 5％ナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤；(b) 20％ナノパーティクルケトプロフェンゼラチン製剤；(c) ナノパーティクルケトプロフェン液体分散物製剤；および(d) 従来のケトプロフェンの市販の剤形（一般薬ケトプロフェン50mgカプセル、Lederle製）。(a)から(c)の製剤の表面安定剤はPVP k29/32およびSLSである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体または半固体ゼラチン組成物であって、
(a) 組成物に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b) 少なくとも１つの表面安定剤；および
(c) 固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総重量に基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、および約90％から約0.5％からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5.0％から約99.9％、および約10％から約99.5％からなる群より選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのゲル形成物質の濃度が、活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、および少なくとも１つのゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、および約5％から約20 ％からなる群より選択される、請求項１から3のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
組成物中に存在する水の量が、組成物の総重量に基づいて、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、および約65％から約85％からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
ゲル形成物質が、天然のゼラチン、半合成ゼラチン、および合成ゼラチンからなる群より選択される、請求項１から５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ゲル形成物質が、藻類由来のもの、植物由来のもの、微生物由来のもの、および動物由来のものからなる群より選択される天然のゼラチンである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ゲル形成物質が、寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、カラギーナン、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ、ガティシードガム、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタン、プルラン、スクレログルカン、カードラン、デキストラン、ジェラン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパレイン、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸からなる群より選択される天然のゼラチンである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ゲル形成物質が、架橋してゲルを形成する複合基を有する水溶性ポリマーである、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
水溶性ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびビニルピリジンからなる群より選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
複合基が、N,N’-メチレンビスアクリルアミドおよびタンパク質からなる群より選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項１から11のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも約70％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％の活性物質粒子が有効平均粒径よりも小さい粒径を有する、請求項１から12記載の組成物。
【請求項１４】
ゼラチンナノパーティクル組成物が、幾何学的形、動物の形、数字の形、キャラクターの形、およびアルファベットの形からなる群より選択される形に型で成形されたものである、請求項１から13のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与からなる群より選択される投与用に製剤化された、請求項１から14のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに速効性および制御放出の混合型製剤からなる群より選択される剤形に製剤化された、請求項１から15のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
組成物がさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを含む、請求項１から16のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの活性物質が、結晶粒子、半結晶粒子、半アモルファス粒子、アモルファス粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である、請求項１から17のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの活性物質が、少なくとも１つの液体媒体中で難溶性であり、ここで、「難溶性」とは、液体媒体中で、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、および約1mg/ml未満からなる群より選択される溶解度であると定義される、請求項１から18のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
液体媒体が、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、およびグリコールからなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの活性物質が、塩または他の適当な物質とコンジュゲートすることにより少なくとも１つの液体媒体中で難溶性にされたものである、請求項１から20のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとの１つの活性物質が、COX-2阻害剤、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養補給食品、抗肥満薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、ざ瘡薬、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および他の肺の感染の治療薬、および後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬からなる群より選択される、請求項１から21のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
栄養補給食品が、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフード、葉酸、脂肪酸、果物および野菜の抽出物、ビタミン補助食品、ミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、ならびにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチル酸塩からなる群より選択される、請求項１から21のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２５】
活性物質が、鎮痛薬、ケトプロフェン、およびナプロキセンからなる群より選択される、請求項１から22のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも２つの表面安定剤を含む、請求項１から25のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】
表面安定剤が、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項１から26のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとの１つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項１から27のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つのカチオン性表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非高分子化合物、リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第４アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリド、ヤシトリメチルアンモニウムブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４アクリルアミド、メチル化第４ポリマー、およびカチオングアールからなる群より選択される、請求項27記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が生物付着性(bioadhesive)である、請求項27または29記載の組成物。
【請求項３１】
活性物質のTmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも小さい、請求項１から30のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
Tmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
活性物質のCmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも大きい、請求項１から32のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３４】
Cmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
活性物質のAUCが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも大きい、請求項１から34のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３６】
AUCが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
満腹状態で投与した場合に、空腹状態で投与した場合と比較して、吸収レベルが顕著に異ならない、請求項１から36のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３８】
本発明の活性物質組成物を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
ヒトに投与される場合、空腹状態の被験体への組成物の投与が、満腹状態の被験体への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１から38のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４０】
ヒトに投与される場合の「生物学的な同等」が、CmaxおよびAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間により確立される、請求項39記載の組成物。
【請求項４１】
ヒトに投与される場合の「生物学的な同等」が、AUCに対して0.80と1.25の間の90％ 信頼区間、およびCmaxに対して0.70と1.43の間の90％信頼区間により確立される、請求項39記載の組成物。
【請求項４２】
投与された際に、活性物質粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように組成物が再分散する、請求項１から41のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４３】
活性物質粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が生体関連媒体中に再分散する、請求項１から42のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１から43のいずれか１項記載の固体または半固体ゼラチン組成物を製造する方法であって、
(a) (i) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノパーティクル活性物質組成物で、活性物質が約2000nm未満の有効平均粒径を有するもの、および
(ii) 固体または半固体剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、ナノパーティクル活性物質組成物を取り囲む固体または半固体剤形マトリックスを形成する、少なくとも１つのゲル形成物質
を混合すること；および
(b) 前記少なくとも１つの活性物質を可溶化する過程を含まずに、固体の投与製剤を形成すること
を含む方法。
【請求項４５】
被験体に有効量の請求項１から43のいずれか１項記載のゼラチン組成物を投与することを含む被験体を治療する方法であって、上記組成物が、
(a) 剤形に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b) 少なくとも１つの表面安定剤；および
(c) 固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む方法。
【請求項４６】
投与時に被験体が空腹である、請求項45記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体または半固体ゼラチン組成物であって、
(a)組成物に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b)少なくとも１つの表面安定剤；および
(c)固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む組成物。
【請求項２】
(a)少なくとも１つの活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総重量に基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、および約90％から約0.5％からなる群より選択される；及び／又は、
(b)少なくとも１つの表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5.0％から約99.9％、および約10％から約99.5％からなる群より選択される；及び／又は、
(c)少なくとも１つのゲル形成物質の濃度が、活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、および少なくとも１つのゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、および約5％から約20％からなる群より選択される；
ものである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中に存在する水の量が、組成物の総重量に基づいて、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、および約65％から約85％からなる群より選択される、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
ゲル形成物質が：
(a)天然のゼラチン、半合成ゼラチン、および合成ゼラチンからなる群より選択される；
(b)藻類由来のもの、植物由来のもの、微生物由来のもの、および動物由来のものからなる群より選択される天然のゼラチン；又は、
(c)寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、カラギーナン、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ、ガティシードガム、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタン、プルラン、スクレログルカン、カードラン、デキストラン、ジェラン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパレイン、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸からなる群より選択される天然のゼラチン；又は、
(d)架橋してゲルを形成する複合基を有する水溶性ポリマー；
である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
水溶性ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびビニルピリジンからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
【請求項６】
複合基が、N,N’-メチレンビスアクリルアミドおよびタンパク質からなる群より選択される請求項４記載の組成物。
【請求項７】
(a)活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される；及び／又は、
(b)少なくとも約70％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％の活性物質粒子が有効平均粒径よりも小さい粒径を有する；
ものである請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ゼラチンナノパーティクル組成物が、幾何学的形、動物の形、数字の形、キャラクターの形、およびアルファベットの形からなる群より選択される形に型で成形されたものである請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
組成物が：
(a)組成物が、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与からなる群より選択される投与用に；及び／又は、
(b)速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに速効性および制御放出の混合型製剤からなる群より選択される剤形に；
製剤化されている請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの活性物質が：
(a)結晶粒子、半結晶粒子、半アモルファス粒子、アモルファス粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である；及び／又は、
(b)少なくとも１つの液体媒体中で難溶性であり、ここで、「難溶性」とは、液体媒体中で、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、および約1mg/ml未満からなる群より選択される溶解度であると定義される；
ものである請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
液体媒体が、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、およびグリコールからなる群より選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの活性物質が、塩または他の適当な物質とコンジュゲートすることにより少なくとも１つの液体媒体中で難溶性にされたものである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとの１つの活性物質が、COX-2阻害剤、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養補給食品、抗肥満薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、ざ瘡薬、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核及び他の肺の感染の治療薬、後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、及びアセチルサリチル酸塩からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
栄養補給食品が、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフード、葉酸、脂肪酸、果物および野菜の抽出物、ビタミン補助食品、ミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、ならびにプロバイオティクスからなる群より選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
表面安定剤が、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとの１つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性生体高分子、カチオン性多糖、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性非高分子化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第４アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリド、ヤシトリメチルアンモニウムブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４アクリルアミド、メチル化第４ポリマー、及びカチオングアールからなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が生物付着性(bioadhesive)である請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
(a)活性物質のTmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも小さい；及び／又は、
(b)活性物質のCmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも大きい；及び／又は、
(c)活性物質のAUCが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも大きい；
ものである請求項１〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
(a)Tmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される；及び／又は、
(b)Cmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される；及び／又は、
(c)AUCが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される；
ものである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
満腹状態で投与した場合に、空腹状態で投与した場合と比較して、吸収レベルが顕著に異ならない請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
本発明の活性物質組成物を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
ヒトに投与される場合、空腹状態の被験体への組成物の投与が、満腹状態の被験体への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
「生物学的な同等」が：
(a)ヒトに投与された場合に、Cmax及びAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間により；及び／又は、
(b)ヒトに投与された場合に、AUCに対して0.80と1.25の間の90％信頼区間、及びCmaxに対して0.70と1.43の間の90％信頼区間により；
確立されるものである請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
(a)投与された際に、活性物質粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように組成物が再分散する；及び／又は、
(b)活性物質粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が生体関連媒体中に再分散する；
ものである請求項１〜２３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２５】
組成物がさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体又はそれらの組合せを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項１】
固体または半固体ゼラチン組成物であって、
(a) 組成物に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b) 少なくとも１つの表面安定剤；および
(c) 固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総重量に基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、および約90％から約0.5％からなる群より選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5.0％から約99.9％、および約10％から約99.5％からなる群より選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのゲル形成物質の濃度が、活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、および少なくとも１つのゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、および約5％から約20 ％からなる群より選択される、請求項１から3のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
組成物中に存在する水の量が、組成物の総重量に基づいて、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、および約65％から約85％からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
ゲル形成物質が、天然のゼラチン、半合成ゼラチン、および合成ゼラチンからなる群より選択される、請求項１から５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ゲル形成物質が、藻類由来のもの、植物由来のもの、微生物由来のもの、および動物由来のものからなる群より選択される天然のゼラチンである、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
ゲル形成物質が、寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、カラギーナン、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ、ガティシードガム、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタン、プルラン、スクレログルカン、カードラン、デキストラン、ジェラン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパレイン、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸からなる群より選択される天然のゼラチンである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
ゲル形成物質が、架橋してゲルを形成する複合基を有する水溶性ポリマーである、請求項６記載の組成物。
【請求項１０】
水溶性ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびビニルピリジンからなる群より選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
複合基が、N,N’-メチレンビスアクリルアミドおよびタンパク質からなる群より選択される、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項１から11のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも約70％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％の活性物質粒子が有効平均粒径よりも小さい粒径を有する、請求項１から12記載の組成物。
【請求項１４】
ゼラチンナノパーティクル組成物が、幾何学的形、動物の形、数字の形、キャラクターの形、およびアルファベットの形からなる群より選択される形に型で成形されたものである、請求項１から13のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
組成物が、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与からなる群より選択される投与用に製剤化された、請求項１から14のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに速効性および制御放出の混合型製剤からなる群より選択される剤形に製剤化された、請求項１から15のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
組成物がさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体またはそれらの組合せを含む、請求項１から16のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも１つの活性物質が、結晶粒子、半結晶粒子、半アモルファス粒子、アモルファス粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である、請求項１から17のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの活性物質が、少なくとも１つの液体媒体中で難溶性であり、ここで、「難溶性」とは、液体媒体中で、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、および約1mg/ml未満からなる群より選択される溶解度であると定義される、請求項１から18のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
液体媒体が、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、およびグリコールからなる群より選択される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
少なくとも１つの活性物質が、塩または他の適当な物質とコンジュゲートすることにより少なくとも１つの液体媒体中で難溶性にされたものである、請求項１から20のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとの１つの活性物質が、COX-2阻害剤、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養補給食品、抗肥満薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、ざ瘡薬、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核および他の肺の感染の治療薬、および後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬からなる群より選択される、請求項１から21のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
栄養補給食品が、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフード、葉酸、脂肪酸、果物および野菜の抽出物、ビタミン補助食品、ミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、ならびにプロバイオティクスからなる群より選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
活性物質が、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、およびアセチルサリチル酸塩からなる群より選択される、請求項１から21のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２５】
活性物質が、鎮痛薬、ケトプロフェン、およびナプロキセンからなる群より選択される、請求項１から22のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも２つの表面安定剤を含む、請求項１から25のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２７】
表面安定剤が、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項１から26のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
少なくとの１つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびに酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項１から27のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
少なくとも１つのカチオン性表面安定剤が、ポリマー、生体高分子、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸塩、非高分子化合物、リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第４アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリド、ヤシトリメチルアンモニウムブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４アクリルアミド、メチル化第４ポリマー、およびカチオングアールからなる群より選択される、請求項27記載の組成物。
【請求項３０】
組成物が生物付着性(bioadhesive)である、請求項27または29記載の組成物。
【請求項３１】
活性物質のTmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも小さい、請求項１から30のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３２】
Tmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される、請求項31記載の組成物。
【請求項３３】
活性物質のCmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも大きい、請求項１から32のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３４】
Cmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される、請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
活性物質のAUCが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも大きい、請求項１から34のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３６】
AUCが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される、請求項35記載の組成物。
【請求項３７】
満腹状態で投与した場合に、空腹状態で投与した場合と比較して、吸収レベルが顕著に異ならない、請求項１から36のいずれか１項記載の組成物。
【請求項３８】
本発明の活性物質組成物を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される、請求項37記載の組成物。
【請求項３９】
ヒトに投与される場合、空腹状態の被験体への組成物の投与が、満腹状態の被験体への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１から38のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４０】
ヒトに投与される場合の「生物学的な同等」が、CmaxおよびAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間により確立される、請求項39記載の組成物。
【請求項４１】
ヒトに投与される場合の「生物学的な同等」が、AUCに対して0.80と1.25の間の90％ 信頼区間、およびCmaxに対して0.70と1.43の間の90％信頼区間により確立される、請求項39記載の組成物。
【請求項４２】
投与された際に、活性物質粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように組成物が再分散する、請求項１から41のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４３】
活性物質粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が生体関連媒体中に再分散する、請求項１から42のいずれか１項記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１から43のいずれか１項記載の固体または半固体ゼラチン組成物を製造する方法であって、
(a) (i) 少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を含むナノパーティクル活性物質組成物で、活性物質が約2000nm未満の有効平均粒径を有するもの、および
(ii) 固体または半固体剤形中に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示し、ナノパーティクル活性物質組成物を取り囲む固体または半固体剤形マトリックスを形成する、少なくとも１つのゲル形成物質
を混合すること；および
(b) 前記少なくとも１つの活性物質を可溶化する過程を含まずに、固体の投与製剤を形成すること
を含む方法。
【請求項４５】
被験体に有効量の請求項１から43のいずれか１項記載のゼラチン組成物を投与することを含む被験体を治療する方法であって、上記組成物が、
(a) 剤形に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b) 少なくとも１つの表面安定剤；および
(c) 固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む方法。
【請求項４６】
投与時に被験体が空腹である、請求項45記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体または半固体ゼラチン組成物であって、
(a)組成物に加える前に約2000nm未満の有効平均粒径を有する少なくとも１つの活性物質；
(b)少なくとも１つの表面安定剤；および
(c)固体または半固体状態に過剰な水を保持するのに十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質
を含む組成物。
【請求項２】
(a)少なくとも１つの活性物質の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総重量に基づく重量で、約99.5％から約0.001％、約95％から約0.1％、および約90％から約0.5％からなる群より選択される；及び／又は、
(b)少なくとも１つの表面安定剤の濃度が、他の賦形剤を含まない、少なくとも１つの活性物質および少なくとも１つの表面安定剤を合わせた総乾燥重量に基づく重量で、約0.5％から約99.999％、約5.0％から約99.9％、および約10％から約99.5％からなる群より選択される；及び／又は、
(c)少なくとも１つのゲル形成物質の濃度が、活性物質、少なくとも１つの表面安定剤、および少なくとも１つのゲル形成物質の総重量に基づく重量で、約0.5％から約60％、約3％から約40％、および約5％から約20％からなる群より選択される；
ものである請求項１記載の組成物。
【請求項３】
組成物中に存在する水の量が、組成物の総重量に基づいて、約5％から約97％、約20％から約95％、約30％から約92％、約45％から約90％、および約65％から約85％からなる群より選択される、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
ゲル形成物質が：
(a)天然のゼラチン、半合成ゼラチン、および合成ゼラチンからなる群より選択される；
(b)藻類由来のもの、植物由来のもの、微生物由来のもの、および動物由来のものからなる群より選択される天然のゼラチン；又は、
(c)寒天、ファーセレラン、アルギン酸塩、カラギーナン、植物抽出物、アラビアゴム、トラガカント、カラヤ、ガティシードガム、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタン、プルラン、スクレログルカン、カードラン、デキストラン、ジェラン、キチン、キトサン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、へパレイン、ケラタン硫酸、およびヒアルロン酸からなる群より選択される天然のゼラチン；又は、
(d)架橋してゲルを形成する複合基を有する水溶性ポリマー；
である請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
水溶性ポリマーが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、N-アルキルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、およびビニルピリジンからなる群より選択される請求項４記載の組成物。
【請求項６】
複合基が、N,N’-メチレンビスアクリルアミドおよびタンパク質からなる群より選択される請求項４記載の組成物。
【請求項７】
(a)活性物質粒子の有効平均粒径が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される；及び／又は、
(b)少なくとも約70％、少なくとも約90％、または少なくとも約95％の活性物質粒子が有効平均粒径よりも小さい粒径を有する；
ものである請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ゼラチンナノパーティクル組成物が、幾何学的形、動物の形、数字の形、キャラクターの形、およびアルファベットの形からなる群より選択される形に型で成形されたものである請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
組成物が：
(a)組成物が、経口、直腸、腟内、局所(local)、口腔内、および局所(topical)投与からなる群より選択される投与用に；及び／又は、
(b)速効性製剤、制御放出製剤、口腔内即崩壊製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、ならびに速効性および制御放出の混合型製剤からなる群より選択される剤形に；
製剤化されている請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの活性物質が：
(a)結晶粒子、半結晶粒子、半アモルファス粒子、アモルファス粒子、およびそれらの混合物からなる群より選択される形である；及び／又は、
(b)少なくとも１つの液体媒体中で難溶性であり、ここで、「難溶性」とは、液体媒体中で、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、および約1mg/ml未満からなる群より選択される溶解度であると定義される；
ものである請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
液体媒体が、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、およびグリコールからなる群より選択される請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの活性物質が、塩または他の適当な物質とコンジュゲートすることにより少なくとも１つの液体媒体中で難溶性にされたものである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとの１つの活性物質が、COX-2阻害剤、抗癌剤、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、栄養補給食品、抗肥満薬、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、鎮痛薬、抗真菌薬、腫瘍治療薬、制吐薬、鎮痛薬、心血管薬、抗炎症薬、駆虫薬、抗不整脈薬、抗生物質、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗マイコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、鎮静薬、収斂薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、血液製品および代替物、強心薬、造影剤、鎮咳薬、診断薬、診断用造影剤、利尿薬、ドパミン作動薬、止血薬、免疫薬、脂質調節薬、筋弛緩薬、副交感神経作動薬、上皮小体カルシトニンおよびビホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー薬、興奮薬および食欲抑制薬、交感神経作動薬、甲状腺薬、血管拡張薬、キサンチン、ざ瘡薬、アルファヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸困難症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、臓器移植拒絶治療薬、結核及び他の肺の感染の治療薬、後天性免疫不全症候群に伴う呼吸障害治療薬、アシクロビル、アルプラゾラム、アルトレタミン、アミロライド、アミオダロン、メシル酸ベンズトロピン、ブプロピオン、カベルゴリン、カンデサルタン、セリバスタチン、クロルプロマジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クロニジン、クロピドグレル、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デラビルジン、デスモプレッシン、ジルチアゼム、ジピリダモール、ドラセトロン、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、ファモチジン、フェロジピン、フラゾリドン、グリピジド、イルベサルタン、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ロラタジン、ロキサピン、メベンダゾール、メルカプトプリン、乳酸ミルリノン、ミノサイクリン、ミトキサントロン、メシル酸ネルフィナビル、ニモジピン、ノルフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、ペンシクロビル、ピモジド、タコリムス、クアゼパム、ラロキシフェン、リファブチン、リファンピン、リスペリドン、リザトリプタン、サキナビル、セルトラリン、シルデナフィル、アセチルスルフイソキサゾール、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トランドラプリル、トリアムテレン、トリメトレキセート、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、ミコフェノレート、アトバクオン、プログアニル、セフタジジム、セフロキシム、エトポシド、テルビナフィン、サリドマイド、フルコナゾール、アムサクリン、ダカルバジン、テニポシド、及びアセチルサリチル酸塩からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
栄養補給食品が、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、体に医学的または薬学的効果を有するヒーリングフード、葉酸、脂肪酸、果物および野菜の抽出物、ビタミン補助食品、ミネラル補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン/コンドロイチン、薬用アロエ、グーグル、グルタミン、アミノ酸、緑茶、リコペン、そのままの食物、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、マツヨイグサ油、亜麻仁、魚および海獣油、ならびにプロバイオティクスからなる群より選択される請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
表面安定剤が、イオン性表面安定剤、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される請求項１〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
少なくとの１つの表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性生体高分子、カチオン性多糖、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸塩、カチオン性非高分子化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチル硫酸、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、第４アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ヤシトリメチルアンモニウムクロリド、ヤシトリメチルアンモニウムブロミド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ヤシジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、ステアルアルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、第４ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化第４アクリルアミド、メチル化第４ポリマー、及びカチオングアールからなる群より選択される請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
組成物が生物付着性(bioadhesive)である請求項１〜１６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
(a)活性物質のTmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のTmaxよりも小さい；及び／又は、
(b)活性物質のCmaxが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のCmaxよりも大きい；及び／又は、
(c)活性物質のAUCが、投与後に哺乳類被験体の血漿においてアッセイした場合、同じ薬物の従来の非ナノパーティクル剤形を同じ投与量で投与した場合のAUCよりも大きい；
ものである請求項１〜１７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
(a)Tmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される；及び／又は、
(b)Cmaxが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すCmaxよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される；及び／又は、
(c)AUCが、同じ投与量で投与した同じ薬物の非ナノパーティクル製剤が示すAUCよりも、少なくとも約10％大きい、少なくとも約20％大きい、少なくとも約30％大きい、少なくとも約40％大きい、少なくとも約50％大きい、少なくとも約60％大きい、少なくとも約70％大きい、少なくとも約80％大きい、少なくとも約90％大きい、および少なくとも約100％大きいからなる群より選択される；
ものである請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
満腹状態で投与した場合に、空腹状態で投与した場合と比較して、吸収レベルが顕著に異ならない請求項１〜１９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
本発明の活性物質組成物を満腹状態で投与した場合の、空腹状態で投与した場合に対する吸収の差異が、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、および約3％未満からなる群より選択される請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
ヒトに投与される場合、空腹状態の被験体への組成物の投与が、満腹状態の被験体への組成物の投与と生物学的に同等である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
「生物学的な同等」が：
(a)ヒトに投与された場合に、Cmax及びAUCの両方に対して0.80と1.25の間の90％信頼区間により；及び／又は、
(b)ヒトに投与された場合に、AUCに対して0.80と1.25の間の90％信頼区間、及びCmaxに対して0.70と1.43の間の90％信頼区間により；
確立されるものである請求項２２記載の組成物。
【請求項２４】
(a)投与された際に、活性物質粒子が、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように組成物が再分散する；及び／又は、
(b)活性物質粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒径を有するように、組成物が生体関連媒体中に再分散する；
ものである請求項１〜２３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２５】
組成物がさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体又はそれらの組合せを含む、請求項１〜２４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項２６】
医薬の製造のための請求項１〜２５のいずれか１項記載の組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００６−５１４６８８（Ｐ２００６−５１４６８８Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０３２５９（Ｐ２００５−５０３２５９）
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８３８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２６５
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５００３７０８８３）エラン ファーマ インターナショナル，リミティド (45)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月１１日（２００３．９．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２８３８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２６５
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５００３７０８８３）エラン ファーマ インターナショナル，リミティド (45)
【Ｆターム（参考）】
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