コンビネーション
ガンに対するヒトの体の治療方法を提供する。１つの態様として、治療量のカペシタビンを、０．７５〜１．４ｍｇ／ｍ２の用量範囲のＥＴ−７４３との併用で投与する。関連する態様として、治療に有効な量のＥＴ−７４３を、１５００〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲のカペシタビンとの併用で投与する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の組合せに関し、さらに詳細には、ガン（ｃａｎｃｅｒ）に対する治療に使用する薬剤の組合せに関する。
【０００２】
本発明は、癌の治療のために、エクテナサイジン７４３を他の活性薬剤との併用で使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ガンは、一群の悪性の新生物からなり、臨床で観察される症例の大部分を占める癌腫と、白血病、リンパ腫、中枢神経系腫瘍、および肉腫を含む他のより頻度の少ないガンとの２種類に分けることができる。癌腫は上皮組織が起源であるのに対し、肉腫は中胚葉組織に由来する結合組織とそれらの構造体とから発現する。肉腫は、たとえば、筋肉または骨組織によく発症し、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、脾臓などで発現する。
【０００４】
ガンは侵襲性であり、新たな部位に転移する傾向がある。ガンは、周囲の組織に直接的に伝播し、またリンパ系および循環系を経て播種する可能性もある。
【０００５】
ガンに対しては、外科手術、局所疾患に対する放射線、および薬物を含む多くの治療法を採ることができる。しかし、多くのタイプのガンにおいて採用可能な治療法の有効性は限られていて、臨床的な利点を持つ、新たな、改良された治療方式が求められている。
【０００６】
このことは、進行したおよび／または転移性の疾患を有する患者に特に当てはまる。また、抵抗性の獲得または付随する毒性による投薬治療の制限のため同じ治療法による処置ではほとんど効果がない確立された治療法を以前に受けた後に、進行性の疾患が再発している患者にも当てはまる。
【０００７】
化学療法は、遠隔転移を伴う進行ガンの治療に必要であり、外科手術前に腫瘍を縮小させるのに有用であることが多いため、ガンの治療において重要な役割を果たす。
多くの抗ガン剤が様々な作用機序に基づいて開発されてきた。
【０００８】
最も一般的に用いられる抗ガン剤のタイプとして、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ干渉物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、ホルモン療法剤（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が挙げられる。理想的な抗新生物薬は、非悪性細胞に対する毒性の割に広範な治療指数をもってガン細胞を選択的に死滅させるであろう。また、その薬に長期間曝露した後でも、悪性細胞に対する有効性も保持するであろう。
【０００９】
残念ながら、現在のところ理想的なプロファイルを持つ化学療法は１つもない。大部分の化学療法は治療指数が非常に狭く、実質的にいずれの場合においても、わずかに致死量に満たない濃度の化学療法剤に曝されたガン細胞は、そのような薬剤に対して耐性ができ、さらに他のいくつかの抗新生物薬に対して交差耐性ができることが極めて多い。
【００１０】
エクテナサイジン類（以下、ETｓと略記する。）は、海生被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離された非常に効力のある抗腫瘍剤である。いくつかのエクテナサイジン類については、既に特許および科学論文で報告されている。例えば、熱帯性海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出された新規化合物について記載した米国特許第５，０８９，２７３号を参照されたい。この特許の中で、これらの化合物はエクテナサイジン類７２９、７４３、７４５、７５９A、７５９B、および７７０として名称付けられている。これらの化合物は、哺乳類において抗菌性および／または抗腫瘍性の薬剤として有用である。米国特許第５，４７８，９３２号には、カリブ海の被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出され、リンパ腫Ｐ３８８、黒色腫Ｂ１６、卵巣肉腫Ｍ５０７６、ルイス肺癌、ならびに、ＬＸ−１ヒト肺癌腫およびＭＸ−１ヒト乳房癌腫の異種移植片に対してｉｎ ｖｉｖｏでの防御効果があるエクテナサイジン類が記載されている。
【００１１】
エクテナサイジン類の１種であるエクテナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでマウスおよびヒトの腫瘍においてかなりの抗腫瘍活性がある新規なテトラヒドロイソキノリンアルカロイドであり、現在臨床試験中である。ＥＴ−７４３は、胸腺欠損マウスで培養された種々のヒト腫瘍の異種移植片（黒色腫、卵巣癌、乳癌を含む。）に対して強力な抗新生物活性がある。
【００１２】
ガン患者でのＥＴ−７４３の臨床開発計画は、１時間、３時間、２４時間、および７２時間の静脈内注入スケジュールと、毎日１時間を５日間の注入スケジュール（ｄｘ５）とを研究する第１相試験から着手された。肉腫、乳癌、および卵巣癌を有する患者に期待できる反応があった。その結果、この新規な薬剤は現在、種々の腫瘍性疾患を患うガン患者でのいくつかの第２相臨床試験により活発に開発されている。ガンに対する人体への処置のためのＥＴ−７４３の使用についてのさらなる詳細は、その全体が本明細書に組み込まれている国際公開第００／６９４４１号に記載されている。
【００１３】
ＥＴ−７４３についての最近の総説、すなわち、その化学、作用機序、ならびに前臨床および臨床開発については、「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁およびその参考文献を参照されたい。
【００１４】
作用機序の異なる複数の薬剤を使用する併用療法は、治療された腫瘍により耐性が生じるのを避けるのに役立つ、一般に認められた治療方法の１つである。他の抗ガン剤との併用でのＥＴ−７４３のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性については既に研究されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第０２／３６１３５号を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第００／６９４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３６１３５号パンフレット
【非特許文献１】ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ガンの治療のための有効な併用物を提供することである。さらに詳細には、本発明の目的は、有効なガンの併用療法である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明に従い本発明者等は、エクテナサイジン７４３と５−フルオロウラシルとを採用するガンの治療のための併用療法を提供する。本発明の併用療法のための代表的な投与プロトコールを開示する。この代表的プロトコールでは、５−フルオロウラシルを、プロドラッグの形態、特にカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））がその良い例である、経口のプロドラッグの形態で与える。第１相臨床試験から、ＥＴ−７４３とカペシタビンとの併用は耐容性があり、実現可能であり、かつ抗腫瘍活性があると判断した。
【００１７】
本発明者等は、ＥＴ−７４３と５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）とを投与することを含むガン患者の治療方法も提供する。ＥＴ−７４３および５−フルオロウラシルのプロドラッグは、ＥＴ−７４３を注入した後続いて５−フルオロウラシルのプロドラッグを多数回経口で投与することにより逐次的に投与することが好ましい。
【００１８】
本発明者等はさらに、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用法を提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）の使用法も提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、ＥＴ−４７３および５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）の使用法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ＥＴ−７４３は、下記式で表される天然の化合物である。
【００２０】
【化１】
【００２１】
本明細書で使用したように、用語「ＥＴ−７４３」は、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物、または、受容者への投与の都度化合物ＥＴ−７４３を（直接的または間接的に）供給することができるプロドラッグ化合物のいずれも含む。塩および他の誘導体類ならびにプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００２２】
通常、ＥＴ−７４３は、ＥＴ−７４３と賦形剤とが治療上の使用のために適切な処方、特に、マンニトールおよび適切なｐＨに緩衝されたリン酸塩を含む処方で無菌凍結乾燥された製品として提供され、貯蔵される。
【００２３】
現在のところ、ＥＴ−７４３は注入により投与することが好ましい。注入するステップは、通常、周期的な方式（サイクル）で反復される。例えば１サイクルから３５サイクルにわたる適切なサイクルで反復することができる。このサイクルには、ＥＴ−７４３を注入する期間が含まれ、通常ＥＴ−７４３を注入しない期間も含まれる。概して、このサイクルは、数週間で行われ、したがって、標準的には１週間またはそれ以上のＥＴ−７４３注入期間と、サイクルを完了させるための１週間またはそれ以上の期間とを含む。１つの実施態様では、１サイクルを３週間とすることが好ましい。あるいは、２から６週間とすることもできる。注入期間は、それ自体を各サイクル中の単回の投与時間、例えば、１〜７２時間、さらに通例は約１時間、３時間または２４時間とすることができ、あるいは、好ましくは１〜５時間、特に好ましくは１〜３時間の注入時間で毎日注入する期間とすることもできる。こうして、ＥＴ−７４３は、例えば、３週間の各サイクルのそれぞれ最初の５日間投与することができる。本発明者らは現在のところ、各サイクルの始めに単回の投与をすることを選択している。注入時間は約１時間、３時間または２４時間とすることが好ましい。１つの実施態様では、約３時間の注入時間が好適である。
【００２４】
投与量は、既存の用量制限毒性データを考慮した投与スケジュールに従って選択する。用量制限毒性データについては、例えば、本明細書に取り込まれた国際公開パンフレット、および、ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁の「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」を参照されたい。この文献は、その全文が参照により本明細書に取り込まれている。
【００２５】
各サイクルの始めの単回のＥＴ−７４３投与は、０．２〜２ｍｇ／ｍ２の範囲が好ましく、より好ましくは０．４〜１．５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは０．５〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲である。さらに通例は、１週間またはそれ以上の間隔で単回投与することを含む他のサイクルでは、ＥＴ−７４３の投与量は通常、０．７〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲である。毎日のスケジュールにより繰返し投与する場合には通常より低い量が適切である。
【００２６】
最も好適には、ＥＴ−７４３を３週間のサイクルの第１日目に、約０．７５ｍｇ／ｍ２〜１．４ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．９ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．７５ｍｇ／ｍ２または約０．９ｍｇ／ｍ２の用量で注入投与する。
【００２７】
本発明に組み込まれたｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎの文献で指摘されているように、ＥＴ−７４３とデキサメタゾンとの併用には予想外の利点がある。この併用には、肝臓障害予防の役割がある。従って、通常は、ＥＴ−７４３を注入する時刻の前後に患者にデキサメタゾンを投与することが好ましい。例えば、デキサメタゾンを、ＥＴ−７４３投与の前日および／またはＥＴ−７４３の投与の次の日に投与することが好ましい。デキサメタゾンの投与は、ＥＴ−７４３の投与後１日を越える期間にわたって行うことができる。特に、本発明者らは、サイクルの第１日目にＥＴ−７４３を単回投与する一方でデキサメタゾンを第１、２、３、および４日目に投与することを選択している。
【００２８】
ＥＴ−７４３は、５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）とともに併用療法の一部として投与する。
【００２９】
カペシタビンは、下記式で表される化合物である。
【００３０】
【化２】
【００３１】
カペシタビンは、特定のガンの治療に適応される。カペシタビンについての情報は、ウエブサイト（ｗｗｗ．ｘｅｌｏｄａ．ｃｏｍ）、および多数の科学文献で入手可能である。カペシタビンは、胃腸管から容易に吸収されるプロドラッグである。肝臓中で、６０ｋＤａのカルボキシルエステラーゼがこの化合物の大部分を５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に加水分解する。腫瘍を含め、大部分の組織にみられる酵素であるシチジンデアミナーゼは、その後５’−ＤＦＣＲを５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に変換する。酵素チミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）がその次に５’−ＤＦＵＲを活性薬剤である５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に加水分解する。体中の多くの組織が、チミジンホスホリラーゼを発現している。いくつかのヒト肉腫は、周囲の正常組織より高い濃度でこの酵素を発現する。
【００３２】
カペシタビンは、患者の治療サイクルの一部として経口投与される。本発明では、サイクルの一部として毎日反復投与することが好ましい。カペシタビンは、サイクルの日程の大部分の間、例えば、サイクルの約２／３、３／４、またはその他の割合の間、投与することが好ましい。３週間のサイクルの場合、本発明者らは、１４日間、特に第２日目から第１５日目までの間に投与することを選択する。本明細書を考慮して、その他の投与プロトコールをデザインすることができる。概して、カペシタビンは、ＥＴ−７４３を投与する日には投与せず、ＥＴ−７４３投与後の別の日にカペシタビンの投与を開始することが好ましい。
【００３３】
１つの実施態様では、カペシタビンの投与量は、５００から３０００ｍｇ／ｍ２／日までの範囲が好ましく、より好ましくは、１５００から２５００ｍｇ／ｍ２／日までの範囲であり、さらに最も好ましくは、約１５００ｍｇ／ｍ２／日、約１６００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量である。この投与量は、例えば１日２回の処方計画のように、分割で投与することができる。
【００３４】
最も好ましくは、カペシタビンを、各サイクルの第２日目から第１５日目までの間、約１５００ｍｇ／ｍ２／日、約１６００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与する。
【００３５】
カペシタビンの代わりに、５−フルオロウラシルのその他のプロドラッグを採用することができる。そのようなプロドラッグには、５’−デオキシ−５−フルオロウリジンに代謝され、さらにそこから５−フルオロウラシルに代謝されるその他の化合物が含まれる。例えば、Ｆｕｊｉｕ等の米国特許第４，９９６，８９１号、及びＡｒａｓａｋｉ等の米国特許第５，４７２，９４９号を参照されたい。これらの特許は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。特に、本発明のためには、プロドラッグが、米国特許第４，９９６，８９１号の特許請求の範囲１の化合物、または、米国特許第５，４７２，９４９号の特許請求の範囲１の化合物であることが好ましい。
【００３６】
腫瘍のタイプおよびその疾患の進行段階により、本発明の治療法は腫瘍の成長のリスクを避け、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍の増殖を停止させおよび／または転移を回避するのに有用である。特に、本発明の方法は、ヒト患者、とりわけ再発性のまたは以前の化学療法に対して難治性のヒト患者に好適である。第一選択の治療も想定されている。
【００３７】
本発明の併用療法は、上述したスケジュールおよび投与量に従って、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、膣癌、胃癌、腺癌、直腸結腸癌、中皮腫、腎癌、子宮体癌、および肺癌の治療のために利用することが好ましい。乳癌患者に最も好適である。
【００３８】
本発明のさらなる態様として、ＥＴ−７４３を５−フルオロウラシルのプロドラッグとの併用で投与するためのメディカルキットを提供する。このキットは、上述の投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書と、少なくとも１サイクル分の用量単位のＥＴ−７４３の供給源とを含み、この場合において、各用量単位は、前述した治療のための有効量のＥＴ−７４３および製薬品として許容できる担体を含む。
【００３９】
用量の指針について上述したが、化合物類の的確な用量は、特定の処方設計、適用方法、ならびに、治療する特定の位置、宿主、および腫瘍によって様々である。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の健康状態、薬剤の組合せ、反応感受性、疾患の重症度などの他の因子も考慮される。投与は、最大耐量の範囲内で、連続的または周期的に実施することができる。
【実施例】
【００４０】
（実施例１：第１相臨床試験）
この研究の目的は、第１日目に３時間にわたって静脈内注入により投与するＥＴ−７４３と、第２日目から第１５日目まで１日に２回経口で投与するカペシタビンとの併用療法の最大耐量（ＭＴＤ）を求めることである。本研究のさらなる目的は、この処方計画の安全プロファイルを評価することである。
【００４１】
本研究への患者の参加は、クレアチニン試験および肝機能試験が正常範囲内であり、かつ、ＥＣＯＧ一般状態が０〜２であることを含む、標準的な試験参加基準に従って行った。さらに、グレード１を超える中枢神経系転移および末梢神経障害が明らかとなった場合を含む、標準的な除外基準にも従った。
【００４２】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は以下のとおりに規定した。
−適正な対症療法がされなかった悪心および嘔吐（Ｎ／Ｖ）を除いたグレード３〜４の非血液毒性、７日間未満のグレード３のトランスアミナイティス、および手足症候群。
−５日間のグレード４の好中球減少、または熱／敗血症を伴うグレード４の好中球減少。
−２１日間を超える治療の延期。
−血小板数が２５，０００未満。
【００４３】
薬剤の投与は２１日サイクルで実施した。ＥＴ−７４３は、各サイクルの第１日目に３時間の静脈内注入で投与した（３週間ごと）。デキサメタゾンは、第−１日目から第３日目まで投与した。カペシタビンは、３週間ごとの第２日目から第１５日目まで、１日２回経口投与した。さらに、カペシタビンは、２０００ｍｇ／ｍ２／日の固定用量で投与したのに対し、ＥＴ−７４３は、４００μｇ／ｍ２から開始し、その後少なくとも新たな３例からなるコホートとなるように段階的に増量した。
【００４４】
表１は、患者の特徴を示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
表２は、各用量増量レベルに曝された患者数と観察された用量制限毒性とを示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
表３は、高い頻度で報告された、薬物に関係する血液毒性を示す。毒性グレードを規定するために、ＮＣＩの一般的基準を用いた。
【００４９】
【表３】
【００５０】
表４は、高い頻度で報告された、薬物に関係する非血液毒性を示す。毒性グレードを規定するために、ＮＣＩの一般的基準を用いた。
【００５１】
【表４】
【００５２】
併用療法の抗腫瘍活性について、患者１４例のうち１３例の反応の評価が可能であった（患者１例は第１サイクル後の毒性のため研究から除外した。）。患者７例（肉腫４例、胃癌、乳癌、膣癌、および腺癌それぞれ１例）は、１０、６、５、２、３、４、および４サイクル後に病態の安定が見られた。胆管癌の患者１例は、８サイクル後に部分反応があった。患者５例は１〜２サイクル後に回復した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の組合せに関し、さらに詳細には、ガン（ｃａｎｃｅｒ）に対する治療に使用する薬剤の組合せに関する。
【０００２】
本発明は、癌の治療のために、エクテナサイジン７４３を他の活性薬剤との併用で使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ガンは、一群の悪性の新生物からなり、臨床で観察される症例の大部分を占める癌腫と、白血病、リンパ腫、中枢神経系腫瘍、および肉腫を含む他のより頻度の少ないガンとの２種類に分けることができる。癌腫は上皮組織が起源であるのに対し、肉腫は中胚葉組織に由来する結合組織とそれらの構造体とから発現する。肉腫は、たとえば、筋肉または骨組織によく発症し、骨、膀胱、腎臓、肝臓、肺、耳下腺、脾臓などで発現する。
【０００４】
ガンは侵襲性であり、新たな部位に転移する傾向がある。ガンは、周囲の組織に直接的に伝播し、またリンパ系および循環系を経て播種する可能性もある。
【０００５】
ガンに対しては、外科手術、局所疾患に対する放射線、および薬物を含む多くの治療法を採ることができる。しかし、多くのタイプのガンにおいて採用可能な治療法の有効性は限られていて、臨床的な利点を持つ、新たな、改良された治療方式が求められている。
【０００６】
このことは、進行したおよび／または転移性の疾患を有する患者に特に当てはまる。また、抵抗性の獲得または付随する毒性による投薬治療の制限のため同じ治療法による処置ではほとんど効果がない確立された治療法を以前に受けた後に、進行性の疾患が再発している患者にも当てはまる。
【０００７】
化学療法は、遠隔転移を伴う進行ガンの治療に必要であり、外科手術前に腫瘍を縮小させるのに有用であることが多いため、ガンの治療において重要な役割を果たす。
多くの抗ガン剤が様々な作用機序に基づいて開発されてきた。
【０００８】
最も一般的に用いられる抗ガン剤のタイプとして、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ干渉物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、ホルモン療法剤（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が挙げられる。理想的な抗新生物薬は、非悪性細胞に対する毒性の割に広範な治療指数をもってガン細胞を選択的に死滅させるであろう。また、その薬に長期間曝露した後でも、悪性細胞に対する有効性も保持するであろう。
【０００９】
残念ながら、現在のところ理想的なプロファイルを持つ化学療法は１つもない。大部分の化学療法は治療指数が非常に狭く、実質的にいずれの場合においても、わずかに致死量に満たない濃度の化学療法剤に曝されたガン細胞は、そのような薬剤に対して耐性ができ、さらに他のいくつかの抗新生物薬に対して交差耐性ができることが極めて多い。
【００１０】
エクテナサイジン類（以下、ETｓと略記する。）は、海生被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから単離された非常に効力のある抗腫瘍剤である。いくつかのエクテナサイジン類については、既に特許および科学論文で報告されている。例えば、熱帯性海生無脊椎動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出された新規化合物について記載した米国特許第５，０８９，２７３号を参照されたい。この特許の中で、これらの化合物はエクテナサイジン類７２９、７４３、７４５、７５９A、７５９B、および７７０として名称付けられている。これらの化合物は、哺乳類において抗菌性および／または抗腫瘍性の薬剤として有用である。米国特許第５，４７８，９３２号には、カリブ海の被嚢動物Ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉａ ｔｕｒｂｉｎａｔａから抽出され、リンパ腫Ｐ３８８、黒色腫Ｂ１６、卵巣肉腫Ｍ５０７６、ルイス肺癌、ならびに、ＬＸ−１ヒト肺癌腫およびＭＸ−１ヒト乳房癌腫の異種移植片に対してｉｎ ｖｉｖｏでの防御効果があるエクテナサイジン類が記載されている。
【００１１】
エクテナサイジン類の１種であるエクテナサイジン７４３（ＥＴ−７４３）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでマウスおよびヒトの腫瘍においてかなりの抗腫瘍活性がある新規なテトラヒドロイソキノリンアルカロイドであり、現在臨床試験中である。ＥＴ−７４３は、胸腺欠損マウスで培養された種々のヒト腫瘍の異種移植片（黒色腫、卵巣癌、乳癌を含む。）に対して強力な抗新生物活性がある。
【００１２】
ガン患者でのＥＴ−７４３の臨床開発計画は、１時間、３時間、２４時間、および７２時間の静脈内注入スケジュールと、毎日１時間を５日間の注入スケジュール（ｄｘ５）とを研究する第１相試験から着手された。肉腫、乳癌、および卵巣癌を有する患者に期待できる反応があった。その結果、この新規な薬剤は現在、種々の腫瘍性疾患を患うガン患者でのいくつかの第２相臨床試験により活発に開発されている。ガンに対する人体への処置のためのＥＴ−７４３の使用についてのさらなる詳細は、その全体が本明細書に組み込まれている国際公開第００／６９４４１号に記載されている。
【００１３】
ＥＴ−７４３についての最近の総説、すなわち、その化学、作用機序、ならびに前臨床および臨床開発については、「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁およびその参考文献を参照されたい。
【００１４】
作用機序の異なる複数の薬剤を使用する併用療法は、治療された腫瘍により耐性が生じるのを避けるのに役立つ、一般に認められた治療方法の１つである。他の抗ガン剤との併用でのＥＴ−７４３のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性については既に研究されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている国際公開第０２／３６１３５号を参照されたい。
【特許文献１】国際公開第００／６９４４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／３６１３５号パンフレット
【非特許文献１】ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、ガンの治療のための有効な併用物を提供することである。さらに詳細には、本発明の目的は、有効なガンの併用療法である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明に従い本発明者等は、エクテナサイジン７４３と５−フルオロウラシルとを採用するガンの治療のための併用療法を提供する。本発明の併用療法のための代表的な投与プロトコールを開示する。この代表的プロトコールでは、５−フルオロウラシルを、プロドラッグの形態、特にカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））がその良い例である、経口のプロドラッグの形態で与える。第１相臨床試験から、ＥＴ−７４３とカペシタビンとの併用は耐容性があり、実現可能であり、かつ抗腫瘍活性があると判断した。
【００１７】
本発明者等は、ＥＴ−７４３と５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）とを投与することを含むガン患者の治療方法も提供する。ＥＴ−７４３および５−フルオロウラシルのプロドラッグは、ＥＴ−７４３を注入した後続いて５−フルオロウラシルのプロドラッグを多数回経口で投与することにより逐次的に投与することが好ましい。
【００１８】
本発明者等はさらに、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用法を提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実施するための薬剤の調製における、５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）の使用法も提供する。本発明者らは、本発明の治療法を実行するための薬剤の調製における、ＥＴ−４７３および５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）の使用法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
ＥＴ−７４３は、下記式で表される天然の化合物である。
【００２０】
【化１】
【００２１】
本明細書で使用したように、用語「ＥＴ−７４３」は、薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物、または、受容者への投与の都度化合物ＥＴ−７４３を（直接的または間接的に）供給することができるプロドラッグ化合物のいずれも含む。塩および他の誘導体類ならびにプロドラッグの調製は、当該技術分野で既知の方法により行うことができる。
【００２２】
通常、ＥＴ−７４３は、ＥＴ−７４３と賦形剤とが治療上の使用のために適切な処方、特に、マンニトールおよび適切なｐＨに緩衝されたリン酸塩を含む処方で無菌凍結乾燥された製品として提供され、貯蔵される。
【００２３】
現在のところ、ＥＴ−７４３は注入により投与することが好ましい。注入するステップは、通常、周期的な方式（サイクル）で反復される。例えば１サイクルから３５サイクルにわたる適切なサイクルで反復することができる。このサイクルには、ＥＴ−７４３を注入する期間が含まれ、通常ＥＴ−７４３を注入しない期間も含まれる。概して、このサイクルは、数週間で行われ、したがって、標準的には１週間またはそれ以上のＥＴ−７４３注入期間と、サイクルを完了させるための１週間またはそれ以上の期間とを含む。１つの実施態様では、１サイクルを３週間とすることが好ましい。あるいは、２から６週間とすることもできる。注入期間は、それ自体を各サイクル中の単回の投与時間、例えば、１〜７２時間、さらに通例は約１時間、３時間または２４時間とすることができ、あるいは、好ましくは１〜５時間、特に好ましくは１〜３時間の注入時間で毎日注入する期間とすることもできる。こうして、ＥＴ−７４３は、例えば、３週間の各サイクルのそれぞれ最初の５日間投与することができる。本発明者らは現在のところ、各サイクルの始めに単回の投与をすることを選択している。注入時間は約１時間、３時間または２４時間とすることが好ましい。１つの実施態様では、約３時間の注入時間が好適である。
【００２４】
投与量は、既存の用量制限毒性データを考慮した投与スケジュールに従って選択する。用量制限毒性データについては、例えば、本明細書に取り込まれた国際公開パンフレット、および、ｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎ，Ｃｈ．ら、２００３，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ，１４（７），４８７−５０２頁の「Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ，ＥＴ−７４３）：海洋に起源をもつ抗癌剤の開発」を参照されたい。この文献は、その全文が参照により本明細書に取り込まれている。
【００２５】
各サイクルの始めの単回のＥＴ−７４３投与は、０．２〜２ｍｇ／ｍ２の範囲が好ましく、より好ましくは０．４〜１．５ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは０．５〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲である。さらに通例は、１週間またはそれ以上の間隔で単回投与することを含む他のサイクルでは、ＥＴ−７４３の投与量は通常、０．７〜１．２ｍｇ／ｍ２の範囲である。毎日のスケジュールにより繰返し投与する場合には通常より低い量が適切である。
【００２６】
最も好適には、ＥＴ−７４３を３週間のサイクルの第１日目に、約０．７５ｍｇ／ｍ２〜１．４ｍｇ／ｍ２、好ましくは約０．９ｍｇ／ｍ２〜１．２ｍｇ／ｍ２、最も好ましくは約０．７５ｍｇ／ｍ２または約０．９ｍｇ／ｍ２の用量で注入投与する。
【００２７】
本発明に組み込まれたｖａｎ Ｋａｓｔｅｒｅｎの文献で指摘されているように、ＥＴ−７４３とデキサメタゾンとの併用には予想外の利点がある。この併用には、肝臓障害予防の役割がある。従って、通常は、ＥＴ−７４３を注入する時刻の前後に患者にデキサメタゾンを投与することが好ましい。例えば、デキサメタゾンを、ＥＴ−７４３投与の前日および／またはＥＴ−７４３の投与の次の日に投与することが好ましい。デキサメタゾンの投与は、ＥＴ−７４３の投与後１日を越える期間にわたって行うことができる。特に、本発明者らは、サイクルの第１日目にＥＴ−７４３を単回投与する一方でデキサメタゾンを第１、２、３、および４日目に投与することを選択している。
【００２８】
ＥＴ−７４３は、５−フルオロウラシルのプロドラッグ（特にカペシタビン）とともに併用療法の一部として投与する。
【００２９】
カペシタビンは、下記式で表される化合物である。
【００３０】
【化２】
【００３１】
カペシタビンは、特定のガンの治療に適応される。カペシタビンについての情報は、ウエブサイト（ｗｗｗ．ｘｅｌｏｄａ．ｃｏｍ）、および多数の科学文献で入手可能である。カペシタビンは、胃腸管から容易に吸収されるプロドラッグである。肝臓中で、６０ｋＤａのカルボキシルエステラーゼがこの化合物の大部分を５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に加水分解する。腫瘍を含め、大部分の組織にみられる酵素であるシチジンデアミナーゼは、その後５’−ＤＦＣＲを５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に変換する。酵素チミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）がその次に５’−ＤＦＵＲを活性薬剤である５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）に加水分解する。体中の多くの組織が、チミジンホスホリラーゼを発現している。いくつかのヒト肉腫は、周囲の正常組織より高い濃度でこの酵素を発現する。
【００３２】
カペシタビンは、患者の治療サイクルの一部として経口投与される。本発明では、サイクルの一部として毎日反復投与することが好ましい。カペシタビンは、サイクルの日程の大部分の間、例えば、サイクルの約２／３、３／４、またはその他の割合の間、投与することが好ましい。３週間のサイクルの場合、本発明者らは、１４日間、特に第２日目から第１５日目までの間に投与することを選択する。本明細書を考慮して、その他の投与プロトコールをデザインすることができる。概して、カペシタビンは、ＥＴ−７４３を投与する日には投与せず、ＥＴ−７４３投与後の別の日にカペシタビンの投与を開始することが好ましい。
【００３３】
１つの実施態様では、カペシタビンの投与量は、５００から３０００ｍｇ／ｍ２／日までの範囲が好ましく、より好ましくは、１５００から２５００ｍｇ／ｍ２／日までの範囲であり、さらに最も好ましくは、約１５００ｍｇ／ｍ２／日、約１６００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量である。この投与量は、例えば１日２回の処方計画のように、分割で投与することができる。
【００３４】
最も好ましくは、カペシタビンを、各サイクルの第２日目から第１５日目までの間、約１５００ｍｇ／ｍ２／日、約１６００ｍｇ／ｍ２／日、または約２０００ｍｇ／ｍ２／日の用量で経口投与する。
【００３５】
カペシタビンの代わりに、５−フルオロウラシルのその他のプロドラッグを採用することができる。そのようなプロドラッグには、５’−デオキシ−５−フルオロウリジンに代謝され、さらにそこから５−フルオロウラシルに代謝されるその他の化合物が含まれる。例えば、Ｆｕｊｉｕ等の米国特許第４，９９６，８９１号、及びＡｒａｓａｋｉ等の米国特許第５，４７２，９４９号を参照されたい。これらの特許は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。特に、本発明のためには、プロドラッグが、米国特許第４，９９６，８９１号の特許請求の範囲１の化合物、または、米国特許第５，４７２，９４９号の特許請求の範囲１の化合物であることが好ましい。
【００３６】
腫瘍のタイプおよびその疾患の進行段階により、本発明の治療法は腫瘍の成長のリスクを避け、腫瘍の退縮を促進し、腫瘍の増殖を停止させおよび／または転移を回避するのに有用である。特に、本発明の方法は、ヒト患者、とりわけ再発性のまたは以前の化学療法に対して難治性のヒト患者に好適である。第一選択の治療も想定されている。
【００３７】
本発明の併用療法は、上述したスケジュールおよび投与量に従って、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、膣癌、胃癌、腺癌、直腸結腸癌、中皮腫、腎癌、子宮体癌、および肺癌の治療のために利用することが好ましい。乳癌患者に最も好適である。
【００３８】
本発明のさらなる態様として、ＥＴ−７４３を５−フルオロウラシルのプロドラッグとの併用で投与するためのメディカルキットを提供する。このキットは、上述の投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書と、少なくとも１サイクル分の用量単位のＥＴ−７４３の供給源とを含み、この場合において、各用量単位は、前述した治療のための有効量のＥＴ−７４３および製薬品として許容できる担体を含む。
【００３９】
用量の指針について上述したが、化合物類の的確な用量は、特定の処方設計、適用方法、ならびに、治療する特定の位置、宿主、および腫瘍によって様々である。年齢、体重、性別、食事、投与時間、排泄率、宿主の健康状態、薬剤の組合せ、反応感受性、疾患の重症度などの他の因子も考慮される。投与は、最大耐量の範囲内で、連続的または周期的に実施することができる。
【実施例】
【００４０】
（実施例１：第１相臨床試験）
この研究の目的は、第１日目に３時間にわたって静脈内注入により投与するＥＴ−７４３と、第２日目から第１５日目まで１日に２回経口で投与するカペシタビンとの併用療法の最大耐量（ＭＴＤ）を求めることである。本研究のさらなる目的は、この処方計画の安全プロファイルを評価することである。
【００４１】
本研究への患者の参加は、クレアチニン試験および肝機能試験が正常範囲内であり、かつ、ＥＣＯＧ一般状態が０〜２であることを含む、標準的な試験参加基準に従って行った。さらに、グレード１を超える中枢神経系転移および末梢神経障害が明らかとなった場合を含む、標準的な除外基準にも従った。
【００４２】
用量制限毒性（ＤＬＴ）は以下のとおりに規定した。
−適正な対症療法がされなかった悪心および嘔吐（Ｎ／Ｖ）を除いたグレード３〜４の非血液毒性、７日間未満のグレード３のトランスアミナイティス、および手足症候群。
−５日間のグレード４の好中球減少、または熱／敗血症を伴うグレード４の好中球減少。
−２１日間を超える治療の延期。
−血小板数が２５，０００未満。
【００４３】
薬剤の投与は２１日サイクルで実施した。ＥＴ−７４３は、各サイクルの第１日目に３時間の静脈内注入で投与した（３週間ごと）。デキサメタゾンは、第−１日目から第３日目まで投与した。カペシタビンは、３週間ごとの第２日目から第１５日目まで、１日２回経口投与した。さらに、カペシタビンは、２０００ｍｇ／ｍ２／日の固定用量で投与したのに対し、ＥＴ−７４３は、４００μｇ／ｍ２から開始し、その後少なくとも新たな３例からなるコホートとなるように段階的に増量した。
【００４４】
表１は、患者の特徴を示す。
【００４５】
【表１】
【００４６】
表２は、各用量増量レベルに曝された患者数と観察された用量制限毒性とを示す。
【００４７】
【表２】
【００４８】
表３は、高い頻度で報告された、薬物に関係する血液毒性を示す。毒性グレードを規定するために、ＮＣＩの一般的基準を用いた。
【００４９】
【表３】
【００５０】
表４は、高い頻度で報告された、薬物に関係する非血液毒性を示す。毒性グレードを規定するために、ＮＣＩの一般的基準を用いた。
【００５１】
【表４】
【００５２】
併用療法の抗腫瘍活性について、患者１４例のうち１３例の反応の評価が可能であった（患者１例は第１サイクル後の毒性のため研究から除外した。）。患者７例（肉腫４例、胃癌、乳癌、膣癌、および腺癌それぞれ１例）は、１０、６、５、２、３、４、および４サイクル後に病態の安定が見られた。胆管癌の患者１例は、８サイクル後に部分反応があった。患者５例は１〜２サイクル後に回復した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療に有効な量のＥＴ−７４３を治療に有効な量の５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグとの併用で投与する工程を含む、ガンを有するヒトの体の治療方法。
【請求項２】
ＥＴ−７４３を５−フルオロウラシルのプロドラッグとの併用で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＥＴ−７４３をカペシタビンとの併用で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カペシタビンとＥＴ−７４３とを、異なる時刻に投与するための別個の薬剤として提供する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カペシタビンを１５００〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＥＴ−７４３を、０．７５〜１．４ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
カペシタビンを最大で２０００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与し、かつ、ＥＴ−７４３を最大で１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
カペシタビンを約１６００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与し、かつ、ＥＴ−７４３を約０．９ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
カペシタビンを経口で投与する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＴ−７４３を静脈注射で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＴ−７４３の静脈注射の前記注入時間が最大で２４時間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＴ−７４３の静脈注射の前記注入時間が約３時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＴ−７４３の前記注入を１週間から６週間の間隔を置いて行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＴ−７４３の前記注入を２１日ごとに１回行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
２１日ごとに、ＥＴ−７４３の前記注入を第１日目に行い、カペシタビンの前記投与を第２日目から第１５日目まで行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
カペシタビンを１日に２回投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者が、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、膣癌、結腸直腸癌、胃癌、腺癌、中皮腫、腎臓癌、子宮内膜癌、および肺癌から選ばれるガンを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、肉腫、乳癌、胃癌、膣癌、および腺癌から選ばれるガンを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
ＥＴ−７４３をカペシタビンとの併用で投与するためのメディカルキットであって、少なくとも１サイクル分の投与量単位のＥＴ−７４３の供給源と、投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含み、各投与量単位が治療のための有効量のＥＴ−７４３と製薬品として許容できる担体とを含む、メディカルキット。
【請求項１】
治療に有効な量のＥＴ−７４３を治療に有効な量の５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグとの併用で投与する工程を含む、ガンを有するヒトの体の治療方法。
【請求項２】
ＥＴ−７４３を５−フルオロウラシルのプロドラッグとの併用で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＥＴ−７４３をカペシタビンとの併用で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
カペシタビンとＥＴ−７４３とを、異なる時刻に投与するための別個の薬剤として提供する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
カペシタビンを１５００〜２５００ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＥＴ−７４３を、０．７５〜１．４ｍｇ／ｍ２の用量範囲で投与する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
カペシタビンを最大で２０００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与し、かつ、ＥＴ−７４３を最大で１．２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
カペシタビンを約１６００ｍｇ／ｍ２／日の投与量で投与し、かつ、ＥＴ−７４３を約０．９ｍｇ／ｍ２の投与量で投与する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
カペシタビンを経口で投与する、請求項５または６に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＴ−７４３を静脈注射で投与する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＴ−７４３の静脈注射の前記注入時間が最大で２４時間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＥＴ−７４３の静脈注射の前記注入時間が約３時間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＴ−７４３の前記注入を１週間から６週間の間隔を置いて行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＥＴ−７４３の前記注入を２１日ごとに１回行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
２１日ごとに、ＥＴ−７４３の前記注入を第１日目に行い、カペシタビンの前記投与を第２日目から第１５日目まで行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
カペシタビンを１日に２回投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
患者が、肉腫、骨肉腫、卵巣癌、乳癌、黒色腫、膣癌、結腸直腸癌、胃癌、腺癌、中皮腫、腎臓癌、子宮内膜癌、および肺癌から選ばれるガンを有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者が、肉腫、乳癌、胃癌、膣癌、および腺癌から選ばれるガンを有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、ＥＴ−７４３の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法のための薬剤の調製における、５−フルオロウラシルまたはそのプロドラッグの使用。
【請求項２１】
ＥＴ−７４３をカペシタビンとの併用で投与するためのメディカルキットであって、少なくとも１サイクル分の投与量単位のＥＴ−７４３の供給源と、投薬スケジュールに従ってＥＴ−７４３を投与するための印刷された取扱説明書とを含み、各投与量単位が治療のための有効量のＥＴ−７４３と製薬品として許容できる担体とを含む、メディカルキット。
【公表番号】特表２００７−５１１４９９（Ｐ２００７−５１１４９９Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８９７０（Ｐ２００６−５３８９７０）
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９０３１
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０５０３６６４１）ファーマ・マール・エス・アー・ウー (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１５日（２００４．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０５００２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４９０３１
【国際公開日】平成１７年６月２日（２００５．６．２）
【出願人】（５０５０３６６４１）ファーマ・マール・エス・アー・ウー (11)
【Ｆターム（参考）】
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