システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体および抗体−薬物結合体
親抗ＭＵＣ１６抗体の１つ以上のアミノ酸を、架橋されていない反応性のシステインアミノ酸で置換することによって、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体を操作する。そのシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体の設計、調製、スクリーニングおよび選択の方法が提供される。システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）は、リンカー（Ｌ）を介して１つ以上の薬物部分（Ｄ）と結合体化されることにより、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有する、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体−薬物結合体が形成され、ここで、ｐは、１〜４である。システイン改変抗体薬物化合物および組成物に対する診断的および治療的な用途が開示される。
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有する、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体−薬物結合体が形成され、ここで、ｐは、１〜４である。システイン改変抗体薬物化合物および組成物に対する診断的および治療的な用途が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含む、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項２】
親抗ＭＵＣ１６抗体の１つ以上のアミノ酸残基をシステインで置換する工程を包含するプロセスによって調製される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項３】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項４】
以下：
【表８】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項３に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項５】
以下：
【表９】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項３に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項６】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項７】
以下：
【表１０】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項６に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項８】
以下：
【表１１】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項６に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項９】
以下：
【化２５】
を含む重鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変ｈｕ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１０】
以下：
【化２６】
を含む軽鎖配列を含む請求項１に記載のシステイン改変ｈｕ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１１】
以下：
【化２７】
を含む重鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変キメラ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１２】
以下：
【化２８】
を含む軽鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変キメラ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１３】
前記親抗ＭＵＣ１６抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１４】
Ｆａｂフラグメントである、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１５】
細菌において産生される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１６】
ＣＨＯ細胞において産生される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１７】
ＭＵＣ１６タンパク質を含むと疑われるサンプル中の該タンパク質の存在を判定する方法であって、該方法は、以下の工程：
該サンプルを、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体に曝露する工程、および；
該サンプル中の該抗体の該ＭＵＣ１６タンパク質への結合を測定する工程であって、ここで、該抗体の該タンパク質への結合は、該サンプル中の該タンパク質の存在を示す、工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
前記細胞が、卵巣癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または膵癌細胞である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチンまたは金属錯化リガンドから選択される標識に共有結合されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が、アウリスタチン薬物部分に共有結合されており、それによって、抗体−薬物結合体が形成されている、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項２１】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的処方物。
【請求項２２】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸、配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む、抗体−薬物結合体であって、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、１つ以上の遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；この複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４である、
抗体−薬物結合体。
【請求項２３】
ｐが２である、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２４】
Ｌが、式：
【化２９】
を有し、ここで：
Ａは、前記システイン改変抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合されたストレッチャー単位であり；
ａは、０または１であり；
各Ｗは、独立してアミノ酸単位であり；
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり；
Ｙは、前記薬物部分に共有結合されたスペーサー単位であり；そして
ｙは、０、１または２である、
請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２５】
式：
【化３０】
を有し、ここで、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルバモイルであり、Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択される二価のラジカルであり；ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そしてｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である、
請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２６】
Ｗｗが、バリン−シトルリンである、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２７】
Ｒ１７が、（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２８】
式：
【化３１】
を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２９】
Ｒ１７が、（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２８に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３０】
式：
【化３２】
を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３１】
Ｌが、ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢまたはＭＣである、請求項２２に記載の抗体薬物結合体。
【請求項３２】
Ｌが、リンカー試薬のＳＭＣＣ、ＢＭ（ＰＥＯ）２またはＢＭ（ＰＥＯ）３によって形成されたリンカーである、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３３】
Ｄが、構造：
【化３３】
を有するＭＭＡＥであり、ここで、波線は、前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３４】
Ｄが、構造：
【化３４】
を有するＭＭＡＦであり、ここで、波線は、前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３５】
前記システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３６】
前記システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂフラグメントである、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３７】
構造：
【化３５】
から選択される抗体−薬物結合体複合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンであり；ｐは、１、２、３または４であり；そしてＡｂは、ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含む、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体である、抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３８】
Ａｂが、配列番号１を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項３９】
Ａｂが、配列番号２を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４０】
Ａｂが、配列番号３を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４１】
Ａｂが、配列番号４を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４２】
Ａｂが、配列番号１および配列番号２を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４３】
Ａｂが、配列番号３および配列番号４を含む、請求項４２に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４４】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸、配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む、抗体−薬物結合体複合物の混合物であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、１つ以上の遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；該複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４であり、平均薬物負荷は、１〜２である、抗体−薬物結合体複合物の混合物。
【請求項４５】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体を含む抗体−薬物結合体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的処方物であって、ここで該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、薬学的処方物。
【請求項４６】
レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、パーツズマブ、ベバシズマブおよびゲムシタビンから選択される治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項４５に記載の薬学的処方物。
【請求項４７】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体を含む抗体−薬物結合体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、方法。
【請求項４８】
前記癌が、卵巣癌、前立腺癌、尿路の癌、膵癌、肺癌、乳癌および結腸癌からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体複合物とともに化学療法剤を投与され、ここで、該化学療法剤は、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、パクリタキセル、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ロイコボリン、エルロチニブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ラパチニブおよびゲムシタビンから選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む抗体−薬物結合体を含む薬学的処方物であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、薬学的処方物；
容器；および
該複合物が、ＭＵＣ１６ポリペプチドの過剰発現を特徴とする癌を処置するために使用され得ることを示している添付文書またはラベル
を備えた、製品。
【請求項５１】
前記癌が、卵巣癌、前立腺癌、尿路の癌、膵癌、肺癌、乳癌または結腸癌である、請求項５０に記載の製品。
【請求項５２】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む抗体薬物結合体複合物を作製するための方法であって、ここで、該システイン改変抗体は、該１つ以上の操作されたシステインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；該複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４であり；該方法は、以下の工程：
（ａ）該システイン改変抗体の操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成する工程；および
（ｂ）Ａｂ−Ｌを、活性化された薬物部分Ｄと反応させ；それによって、該抗体−薬物結合体複合物を形成する工程；
または、以下の工程：
（ｃ）薬物部分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成する工程；および
（ｄ）Ｄ−Ｌを、該システイン改変抗体の操作されたシステイン基と反応させ；それによって、該抗体−薬物結合体複合物を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項５３】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、前記システイン改変抗体を発現させる工程をさらに包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記発現されたシステイン改変抗体を還元剤で処理する工程をさらに包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記還元剤が、ＴＣＥＰおよびＤＴＴから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記発現されたシステイン改変抗体を、前記還元剤で処理した後、酸化剤で処理する工程をさらに包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および大気から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項１】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含む、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項２】
親抗ＭＵＣ１６抗体の１つ以上のアミノ酸残基をシステインで置換する工程を包含するプロセスによって調製される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項３】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、軽鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項４】
以下：
【表８】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項３に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項５】
以下：
【表９】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項３に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項６】
前記１つ以上の遊離システインアミノ酸残基が、重鎖に位置する、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項７】
以下：
【表１０】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項６に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項８】
以下：
【表１１】
から選択される１つ以上の配列を含む、請求項６に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項９】
以下：
【化２５】
を含む重鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変ｈｕ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１０】
以下：
【化２６】
を含む軽鎖配列を含む請求項１に記載のシステイン改変ｈｕ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１１】
以下：
【化２７】
を含む重鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変キメラ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１２】
以下：
【化２８】
を含む軽鎖配列を含む、請求項１に記載のシステイン改変キメラ抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１３】
前記親抗ＭＵＣ１６抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１４】
Ｆａｂフラグメントである、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１５】
細菌において産生される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１６】
ＣＨＯ細胞において産生される、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項１７】
ＭＵＣ１６タンパク質を含むと疑われるサンプル中の該タンパク質の存在を判定する方法であって、該方法は、以下の工程：
該サンプルを、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体に曝露する工程、および；
該サンプル中の該抗体の該ＭＵＣ１６タンパク質への結合を測定する工程であって、ここで、該抗体の該タンパク質への結合は、該サンプル中の該タンパク質の存在を示す、工程
を包含する、方法。
【請求項１８】
前記細胞が、卵巣癌細胞、乳癌細胞、肺癌細胞または膵癌細胞である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体が、蛍光色素、放射性同位体、ビオチンまたは金属錯化リガンドから選択される標識に共有結合されている、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が、アウリスタチン薬物部分に共有結合されており、それによって、抗体−薬物結合体が形成されている、請求項１に記載のシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体。
【請求項２１】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的処方物。
【請求項２２】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸、配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む、抗体−薬物結合体であって、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、１つ以上の遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；この複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４である、
抗体−薬物結合体。
【請求項２３】
ｐが２である、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２４】
Ｌが、式：
【化２９】
を有し、ここで：
Ａは、前記システイン改変抗体（Ａｂ）のシステインチオールに共有結合されたストレッチャー単位であり；
ａは、０または１であり；
各Ｗは、独立してアミノ酸単位であり；
ｗは、０〜１２の範囲の整数であり；
Ｙは、前記薬物部分に共有結合されたスペーサー単位であり；そして
ｙは、０、１または２である、
請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２５】
式：
【化３０】
を有し、ここで、ＰＡＢは、パラ−アミノベンジルカルバモイルであり、Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル、Ｏ−（ＣＨ２）ｒ、アリーレン、（ＣＨ２）ｒ−アリーレン、−アリーレン−（ＣＨ２）ｒ−、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）、（Ｃ３−Ｃ８カルボシクリル）−（ＣＨ２）ｒ、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｒ−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）、−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル）−（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２−および−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲｂ（ＣＨ２）ｒ−から選択される二価のラジカルであり；ここで、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり；そしてｒは、独立して、１〜１０の範囲の整数である、
請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２６】
Ｗｗが、バリン−シトルリンである、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２７】
Ｒ１７が、（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２８】
式：
【化３１】
を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項２９】
Ｒ１７が、（ＣＨ２）５または（ＣＨ２）２である、請求項２８に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３０】
式：
【化３２】
を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３１】
Ｌが、ＭＣ−ｖａｌ−ｃｉｔ−ＰＡＢまたはＭＣである、請求項２２に記載の抗体薬物結合体。
【請求項３２】
Ｌが、リンカー試薬のＳＭＣＣ、ＢＭ（ＰＥＯ）２またはＢＭ（ＰＥＯ）３によって形成されたリンカーである、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３３】
Ｄが、構造：
【化３３】
を有するＭＭＡＥであり、ここで、波線は、前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３４】
Ｄが、構造：
【化３４】
を有するＭＭＡＦであり、ここで、波線は、前記リンカーＬへの結合部位を示す、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３５】
前記システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体が、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト抗体およびヒト化抗体から選択される、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３６】
前記システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂフラグメントである、請求項２２に記載の抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３７】
構造：
【化３５】
から選択される抗体−薬物結合体複合物であって、ここで、Ｖａｌは、バリンであり；Ｃｉｔは、シトルリンであり；ｐは、１、２、３または４であり；そしてＡｂは、ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含む、システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体である、抗体−薬物結合体複合物。
【請求項３８】
Ａｂが、配列番号１を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項３９】
Ａｂが、配列番号２を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４０】
Ａｂが、配列番号３を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４１】
Ａｂが、配列番号４を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４２】
Ａｂが、配列番号１および配列番号２を含む、請求項３７に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４３】
Ａｂが、配列番号３および配列番号４を含む、請求項４２に記載の抗体薬物結合体。
【請求項４４】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸、配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む、抗体−薬物結合体複合物の混合物であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、１つ以上の遊離システインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；該複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４であり、平均薬物負荷は、１〜２である、抗体−薬物結合体複合物の混合物。
【請求項４５】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を含むシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体を含む抗体−薬物結合体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的処方物であって、ここで該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、薬学的処方物。
【請求項４６】
レトロゾール、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ラパチニブ、カペシタビン、ロイコボリン、エルロチニブ、パーツズマブ、ベバシズマブおよびゲムシタビンから選択される治療有効量の化学療法剤をさらに含む、請求項４５に記載の薬学的処方物。
【請求項４７】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体を含む抗体−薬物結合体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む薬学的処方物を患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、方法。
【請求項４８】
前記癌が、卵巣癌、前立腺癌、尿路の癌、膵癌、肺癌、乳癌および結腸癌からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体複合物とともに化学療法剤を投与され、ここで、該化学療法剤は、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、タキソール、パクリタキセル、オキサリプラチン、ドセタキセル、５−ＦＵ、ロイコボリン、エルロチニブ、パーツズマブ、ベバシズマブ、ラパチニブおよびゲムシタビンから選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体、および薬学的に許容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む抗体−薬物結合体を含む薬学的処方物であって、ここで、該システイン改変抗ＭＵＣ１６抗体は、アウリスタチン薬物部分に共有結合されている、薬学的処方物；
容器；および
該複合物が、ＭＵＣ１６ポリペプチドの過剰発現を特徴とする癌を処置するために使用され得ることを示している添付文書またはラベル
を備えた、製品。
【請求項５１】
前記癌が、卵巣癌、前立腺癌、尿路の癌、膵癌、肺癌、乳癌または結腸癌である、請求項５０に記載の製品。
【請求項５２】
ＭＵＣ１６ポリペプチドに結合し、１つ以上の遊離システインアミノ酸および配列番号９〜４０から選択される配列を有するシステイン改変抗ＭＵＣ１６抗体（Ａｂ）およびアウリスタチン薬物部分（Ｄ）を含む抗体薬物結合体複合物を作製するための方法であって、ここで、該システイン改変抗体は、該１つ以上の操作されたシステインアミノ酸を介してリンカー部分（Ｌ）によってＤに結合され；該複合物は、式Ｉ：
Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐ Ｉ
を有し、ここで、ｐは、１、２、３または４であり；該方法は、以下の工程：
（ａ）該システイン改変抗体の操作されたシステイン基をリンカー試薬と反応させて、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成する工程；および
（ｂ）Ａｂ−Ｌを、活性化された薬物部分Ｄと反応させ；それによって、該抗体−薬物結合体複合物を形成する工程；
または、以下の工程：
（ｃ）薬物部分の求核基をリンカー試薬と反応させて、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成する工程；および
（ｄ）Ｄ−Ｌを、該システイン改変抗体の操作されたシステイン基と反応させ；それによって、該抗体−薬物結合体複合物を形成する工程
を包含する、方法。
【請求項５３】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において、前記システイン改変抗体を発現させる工程をさらに包含する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記発現されたシステイン改変抗体を還元剤で処理する工程をさらに包含する、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記還元剤が、ＴＣＥＰおよびＤＴＴから選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記発現されたシステイン改変抗体を、前記還元剤で処理した後、酸化剤で処理する工程をさらに包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記酸化剤が、硫酸銅、デヒドロアスコルビン酸および大気から選択される、請求項５６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図３】
【図４】
【図７ａ】
【図２】
【図５】
【図６ａ】
【図６ｂ】
【図７ｂ】
【図８ａ】
【図８ｂ】
【図８ｃ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図３】
【図４】
【図７ａ】
【公表番号】特表２０１０−５２６８２１（Ｐ２０１０−５２６８２１Ａ）
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７６２０（Ｐ２０１０−５０７６２０）
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２９０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４１０４４
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月７日（２００８．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２９０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４１０４４
【国際公開日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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