本発明は、患者の脳におけるレビー小体もしくはアルファ−シヌクレインを包含するシヌクレイノパチー疾患と関連する疾患の処置のための改善された薬剤および方法を提供する。そのような方法は、レビー小体に対する有益な免疫原性反応を誘導する薬剤を投与することを伴う。該方法は、パーキンソン病の予防的および治療的処置に特に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患にかかっているかもしくはその危険性がある患者にヒトアルファ−シヌクレインの残基１１０〜１３０内のエピトープに特異的に結合する抗体の有効な処方計画を施すことを含んでなる（残基は配列番号：１に従って番号が付けられている）、脳におけるレビー小体もしくはアルファ−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防をもたらすかもしくはそれを処置する方法。
【請求項２】
抗体がヒトアルファ−シヌクレインの残基１１８〜１２６内のエピトープに結合する請求項１の方法。
【請求項３】
疾患がパーキンソン病である請求項１の方法。
【請求項４】
抗体がモノクローナル抗体である請求項１の方法。
【請求項５】
抗体がキメラ抗体、ヒト抗体もしくはヒト化抗体である請求項４の方法。
【請求項６】
抗体がヒトアルファ−シヌクレインへの結合についてマウスモノクローナル抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）と競合する請求項１の方法。
【請求項７】
抗体がモノクローナル抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）またはヒト化もしくはキメラ９Ｅ４である請求項５の方法。
【請求項８】
抗体がヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である請求項４の方法。
【請求項９】
抗体が製薬学的組成物として製薬学的担体と共に投与される請求項２の方法。
【請求項１０】
抗体が０．０００１〜１００ｍｇ抗体／ｋｇ体重の投薬量で投与される請求項９の方法。
【請求項１１】
抗体が少なくとも６カ月にわたって複数回投薬量において投与される請求項９の方法。
【請求項１２】
抗体が腹腔内に、経口で、皮下に、頭蓋内に、筋肉内に、局所に、鼻腔内にもしくは静脈内に投与される請求項９の方法。
【請求項１３】
抗体が末梢経路により投与される任意の前記請求項の方法。
【請求項１４】
抗体が１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される任意の前記請求項の方法。
【請求項１５】
モノクローナル抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）またはヒト化もしくはキメラ９Ｅ４。
【請求項１６】
モノクローナル抗体のＣＤＲ領域のアミノ酸配列を決定すること；
アクセプター抗体を選択すること；および
モノクローナル抗体からのＣＤＲおよびアクセプター抗体からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化抗体を製造すること
を含んでなるモノクローナル抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）をヒト化する方法。
【請求項１７】
モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を決定すること；
重鎖および軽鎖定常領域を選択すること；
軽鎖定常領域に融合した軽鎖可変領域を含んでなる軽鎖、および重鎖定常領域に融合した重鎖可変領域を含んでなる重鎖を含んでなるキメラ抗体を製造すること
を含んでなるモノクローナル抗体９Ｅ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）のキメラ形態を製造する方法。
【請求項１８】
ハイブリドーマＪＨ１７．９Ｅ４．３．３７．１．１４．２（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）、ハイブリドーマＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２０）もしくはハイブリドーマＪＨ２２．１１Ａ５．６．２９．７０．５４．１６．１４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２２）により生産される抗シヌクレインモノクローナル抗体。
【請求項１９】
ハイブリドーマＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２０）もしくはハイブリドーマＪＨ２２．１１Ａ５．６．２９．７０．５４．１６．１４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２２）により生産されるモノクローナル抗体のキメラもしくはヒト化抗体。
【請求項２０】
モノクローナル抗体のＣＤＲ領域のアミノ酸配列を決定すること；
アクセプター抗体を選択すること；および
モノクローナル抗体からのＣＤＲおよびアクセプター抗体からの可変領域フレームワークを含んでなるヒト化抗体を製造すること
を含んでなるハイブリドーマＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２０）もしくはハイブリドーマＪＨ２２．１１Ａ５．６．２９．７０．５４．１６．１４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２２）により生産されるモノクローナル抗体をヒト化する方法。
【請求項２１】
モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖可変領域のアミノ酸配列を決定すること；
重鎖および軽鎖定常領域を選択すること；
軽鎖定常領域に融合した軽鎖可変領域を含んでなる軽鎖、および重鎖定常領域に融合した重鎖可変領域を含んでなる重鎖を含んでなるキメラ抗体を製造すること
を含んでなるハイブリドーマＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２０）もしくはハイブリドーマＪＨ２２．１１Ａ５．６．２９．７０．５４．１６．１４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２２）により生産されるモノクローナル抗体のキメラ形態を製造する方法。
【請求項２２】
ハイブリドーマＪＨ１７．９Ｅ４．３．３７．１．１４．２（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２１）、ハイブリドーマＪＨ１７．１Ｈ７．４．２４．３４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２０）もしくはハイブリドーマＪＨ２２．１１Ａ５．６．２９．７０．５４．１６．１４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−８２２２）の細胞。
【請求項２３】
抗体が末梢経路により投与され、そしてリソソーム経路により細胞内レビー小体もしくはアルファシヌクレイン凝集を減少させる、レビー小体もしくはアルファシヌクレイン凝集を特徴とする疾患を処置するための薬剤の製造におけるヒトアルファ−シヌクレインの残基１１０〜１３０内のエピトープに特異的に結合する抗体の使用（残基は配列番号：１に従って番号が付けられている）。
【請求項２４】
抗体がエンドサイトーシスによりレビー小体もしくはアルファシヌクレイン凝集を含有する細胞に入る請求項２３の使用。
【請求項２５】
抗体が細胞の外側から膜結合型アルファシヌクレインに結合し、そして抗体とアルファ
シヌクレインの複合体が細胞内にエンドサイトーシスされ、そして細胞内でリソソームと結合する請求項２３もしくは２４の使用。
【請求項２６】
抗体およびアルファシヌクレインが別々にエンドサイトーシスされ、そして細胞内でリソソームと結合される請求項２３もしくは２４の使用。
【請求項２７】
疾患にかかっているかもしくはその危険性がある患者にヒトアルファ−シヌクレインの残基１１０〜１３０内のエピトープに特異的に結合する抗体を誘導する薬剤の有効な処方計画を施すことを含んでなる（残基は配列番号：１に従って番号が付けられている）、脳におけるレビー小体もしくはアルファ−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防をもたらすかもしくはそれを処置する方法。
【請求項２８】
薬剤がアルファ−シヌクレインのフラグメントである請求項２７の方法。
【請求項２９】
フラグメントがアルファ−シヌクレインの合計３０個以下の連続する残基を有する請求項２８の方法。
【請求項３０】
フラグメントが抗体をアルファ−シヌクレインの残基１１８〜１２６内のエピトープに対する抗体を誘導する請求項２８の方法。
【請求項３１】
フラグメントがアルファシヌクレインの残基１１８〜１２６を含んでなる請求項３０の方法。
【請求項３２】
フラグメントが担体に連結される請求項２７〜３１のいずれかの方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ−Ｄ】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【公表番号】特表２０１０−５２６０２８（Ｐ２０１０−５２６０２８Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５０９３３（Ｐ２００９−５５０９３３）
【出願日】平成２０年２月２２日（２００８．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００２３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１０３４７２
【国際公開日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【出願人】（５０６２０９８４６）エラン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (4)
【出願人】（３０３０２２６１７）ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア (4)
【出願人】（３１００１３５０９）
【出願人】（３１００１３４９５）
【出願人】（３１００１３４８４）
【出願人】（３１００１３４７３）
【出願人】（３１００１３４６２）
【出願人】（３１００１３４５１）
【Ｆターム（参考）】