ジェミナル（（ジフルオロシクロアルキル）メチル）アミンの製造方法
本発明は、式ＩＩ、ここで、Ｒ1、ｎ、ｍ及びｐは明細書で定義される、の化合物を製造する方法に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフルオロ化合物を製造する方法、特にアミノ基を含有するジフルオロ化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ基を含有するジフルオロ化合物は、治療効果を有する化合物の合成に有用な中間体である。ＰＣＴ国際特許公報第２００４／１０８６８８号は、アミノ基含有のこれらの化合物の１つである、［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミンを製造する方法を記載している。しかしながら、これらの化合物を製造する改良法は、依然として望まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの態様において、本発明は、化合物の製造方法であって、式Ｉ：
【化１】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、第１の生成物を生成する第１の工程を含む方法を提供する。
【０００４】
本明細書で使用される、単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を意味する。
【０００５】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素」は、１４個までの炭素原子及び水素原子のみを有するいずれかの構造を意味する。
【０００６】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素原子を除去して得られるいずれかの構造を意味する。
【０００７】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１個〜約１２個の炭素原子を有する、飽和で、一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキルの説明のための実例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルの様なＣ1-6アルキル、及びヘプチル及びオクチルの様なより長いアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは、無置換又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【０００８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニルの二重結合は、他の不飽和の基に対して、非共役又は共役であっても良い。好適なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルの様なＣ2-6アルケニル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルケニルは無置換又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【０００９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から、約１２個までの炭素原子を含む、飽和で、一価の環を有する炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの様なＣ3-7シクロアルキル、並びに飽和の環状及び二環のテルペン類が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、無置換、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【００１０】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒ、ここで、Ｒは炭化水素基から選択される、を意味する。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００１１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ2を意味する。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
基の接頭辞として使われる「ハロゲン化」は、基の１つ又はそれ以上の水素原子を１つ又はそれ以上のハロゲンで置換することを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
用語「Ｒａ−Ｎｉ」は、Raney（登録商標）２８００ニッケルの様な、Raney（登録商標）ニッケルを意味する。
【００１２】
１つの実施態様においては、本方法で使われる（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドは、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド及び（モルホリノ）硫黄トリフルオリドから選択される。
別の実施態様においては、Ｒ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。
更に別の態様においては、ｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００１３】
別の実施態様においは、化合物を製造する方法において、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドをモル比１：１０と１０：１の間で反応させる。特別には、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドのモル比は、２：１と１：２の間である。より特別には、モル比は約１：１.１である。
【００１４】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドを反応させる第１の工程は、−２５℃と１５０℃の間の温度で行われる。特別には、反応温度は−２５℃と２５℃の間である。より特別には、反応温度は約０℃である。
【００１５】
別の実施態様においては、化合物を製造する方法は、反応混合物から、水及び水不溶性溶媒で第１の化合物を抽出する精製工程を更に含む。特別には、水不溶性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンから選択される。より特別には、水不溶性溶媒はジクロロメタンである。
【００１６】
更に別の態様においては、化合物を製造する方法は、好適な溶出液を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーの様なクロマトグラフィーにより第１の化合物を精製する、別の精製工程を更に含む。
【００１７】
更に別の態様においては、化合物を製造する方法は、該第１の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩ：
【化２】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を生成する、第２の工程を更に含む。
【００１８】
１つの実施態様においては、上記還元剤は、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、ナトリウムヒドリド、及びＲａ−Ｎｉを用いる水素から選択される。特別には、還元剤は、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドである。
【００１９】
１つの実施態様においては、式ＩＩのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。
別の実施態様においては、式ＩＩのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
別の実施態様においては、上記反応の第２の工程は、０℃と１５０℃の間の温度で、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で行われる。特別には、反応温度は５０℃と１００℃の間である。より特別には、反応温度は約７５℃である。
【００２０】
別の実施態様においては、式ＩＩの化合物は、蒸留、抽出及びクロマトグラフィーの様な一般的な精製手順を用いて、更に精製することができる。
【００２１】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させる方法により、製造することができる。
【００２２】
特別の実施態様においては、式ＩＩＩのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。より特別な実施態様においては、式ＩＩＩのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００２３】
１つの実施態様においては、式ＩＩＩのエチレンアセタール又はケタール（１，３−ジオキソラン誘導体）は、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition) J. Wiley & Sons, 1991に例示されている他のタイプのケトン保護基で置換することができる。
【００２４】
１つの実施態様においては、加水分解触媒は酸である。特別には、加水分解触媒は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）である。
別の実施態様においては、式ＩＩＩの化合物を水と反応させる工程は、０℃と１００℃の間の温度で行われる。特別には、反応は約７０℃で行われる。
【００２５】
１つの実施態様においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化４】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に０、１及び２から選択される；
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させることを含む方法により、製造することができる。
【００２６】
特別の実施態様においては、式ＩＶのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。より特別の実施態様においては、式ＩＶのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００２７】
更なる実施態様においては、本発明は、式ＩＩ：
【化５】
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【化６】
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させて式ＩＩＩの化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＩＩ：
【化７】
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させて、式Ｉの化合物を生成すること；
ｃ）式Ｉ：
【化８】
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、式Ｖの化合物を生成すること；
ｄ）式Ｖ：
【化９】
の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物を生成すること；
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の工程を含む方法を提供する。
【００２８】
特別の実施態様においては、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキルから選択される。より特別な実施態様においては、ｎ、ｍ及びｐは１であり、Ｒ1は水素である。
【実施例】
【００２９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【化１０】
ｔ−ＢｕＯＨ及び１，２−ジメトキシエタンの１：１の混合溶媒（２００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２２.８ｇ、０.２０３ｍｏｌ）の溶液を、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５.５ｇ、０.０９９ｍｏｌ）及びトシルメチルイソシアニド（２０.３ｇ、０.１０４ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、常温まで温め、更に１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。生成物をヘキサン（３×２００ｍＬ）及びエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲル上で、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１１.５ｇ（６９％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５５−１.６９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.９０（ｍ，２Ｈ），１.９０−２.０５（ｍ，２Ｈ），２.７１−２.８９（ｍ，１Ｈ），３.８６−３.９８（ｍ，４Ｈ）。
【００３０】
４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１】
硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３.７０ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１１.３ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の溶液に、７０℃で加えた。反応混合物を４５分間７０℃で攪拌し、常温に冷却し、ここで、水（１００ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をシリカゲル上で、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：６.３０ｇ（７５％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２.０７−２.３１（ｍ，４Ｈ），２.３４−２.５３（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.７２（ｍ，２Ｈ），２.９５−３.１４（ｍ，１Ｈ）。
【００３１】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
【化１２】
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（４６.７ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３２.４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル及び４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボニトリルの混合物（７：３）を得た。ＭＣＰＢＡ（７７％、４５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（６００ｍＬ）中で、３０分間撹拌した。溶液を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル及び４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボニトリルの混合物（７：３）を、得られたＭＣＰＢＡの溶液に加え、そして、常温で１８時間撹拌した。反応混合物を１.５ＭのＮａＯＨ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１８.２ｇ（４７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム）δ：１.８６−１.９６（ｍ，１Ｈ），１.９５−２.０３（ｍ，５Ｈ），２.０３−２.２２（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.８５（ｍ，１Ｈ）。
【００３２】
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン
【化１３】
ＬｉＡｌＨ4（２.２０ｇ、５７.９ｍｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（６.１０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に常温で加えた。反応混合物を７５℃で還流し、そして４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを１時間に亘って添加することにより、徐々にクエンチした。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物を蒸留（６５℃／１５ｍｍＨｇ）により精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：２.５５ｇ（４０％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１７−１.４６（ｍ，３Ｈ），１.５２−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，２Ｈ）。
【００３３】
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン
【化１４】
Raney（登録商標）２８００ニッケルの水スラリー液、活性化触媒（６ｍＬ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（１８.２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をParr（登録商標）水素化装置内で、５０ＰＳＩの水素雰囲気下で、終夜振盪した。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮して、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１６ｇ（８７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１７−１.４６（ｍ，３Ｈ），１.５２−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，２Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフルオロ化合物を製造する方法、特にアミノ基を含有するジフルオロ化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ基を含有するジフルオロ化合物は、治療効果を有する化合物の合成に有用な中間体である。ＰＣＴ国際特許公報第２００４／１０８６８８号は、アミノ基含有のこれらの化合物の１つである、［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミンを製造する方法を記載している。しかしながら、これらの化合物を製造する改良法は、依然として望まれている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
１つの態様において、本発明は、化合物の製造方法であって、式Ｉ：
【化１】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、第１の生成物を生成する第１の工程を含む方法を提供する。
【０００４】
本明細書で使用される、単独で、又は接頭辞として使われる用語「Ｃm-n」若しくは「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するいずれかの基を意味する。
【０００５】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素」は、１４個までの炭素原子及び水素原子のみを有するいずれかの構造を意味する。
【０００６】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「炭化水素基」又は「ヒドロカルビル」は、炭化水素から１つ又はそれ以上の水素原子を除去して得られるいずれかの構造を意味する。
【０００７】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルキル」は、１個〜約１２個の炭素原子を有する、飽和で、一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキルの説明のための実例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びヘキシルの様なＣ1-6アルキル、及びヘプチル及びオクチルの様なより長いアルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは、無置換又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【０００８】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、一価の直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニルの二重結合は、他の不飽和の基に対して、非共役又は共役であっても良い。好適なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルの様なＣ2-6アルケニル基が挙げられるが、それらに限定されない。アルケニルは無置換又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【０００９】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から、約１２個までの炭素原子を含む、飽和で、一価の環を有する炭化水素基を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの様なＣ3-7シクロアルキル、並びに飽和の環状及び二環のテルペン類が挙げられるが、それらに限定されない。シクロアルキルは、無置換、又は１つ若しくは２つの好適な置換基で置換されることもあり得る。
【００１０】
単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使われる用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒ、ここで、Ｒは炭化水素基から選択される、を意味する。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられる。
【００１１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ2を意味する。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
基の接頭辞として使われる「ハロゲン化」は、基の１つ又はそれ以上の水素原子を１つ又はそれ以上のハロゲンで置換することを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
用語「Ｒａ−Ｎｉ」は、Raney（登録商標）２８００ニッケルの様な、Raney（登録商標）ニッケルを意味する。
【００１２】
１つの実施態様においては、本方法で使われる（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドは、（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド及び（モルホリノ）硫黄トリフルオリドから選択される。
別の実施態様においては、Ｒ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。
更に別の態様においては、ｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００１３】
別の実施態様においは、化合物を製造する方法において、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドをモル比１：１０と１０：１の間で反応させる。特別には、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドのモル比は、２：１と１：２の間である。より特別には、モル比は約１：１.１である。
【００１４】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドを反応させる第１の工程は、−２５℃と１５０℃の間の温度で行われる。特別には、反応温度は−２５℃と２５℃の間である。より特別には、反応温度は約０℃である。
【００１５】
別の実施態様においては、化合物を製造する方法は、反応混合物から、水及び水不溶性溶媒で第１の化合物を抽出する精製工程を更に含む。特別には、水不溶性溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン及びジクロロエタンから選択される。より特別には、水不溶性溶媒はジクロロメタンである。
【００１６】
更に別の態様においては、化合物を製造する方法は、好適な溶出液を用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーの様なクロマトグラフィーにより第１の化合物を精製する、別の精製工程を更に含む。
【００１７】
更に別の態様においては、化合物を製造する方法は、該第１の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩ：
【化２】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を生成する、第２の工程を更に含む。
【００１８】
１つの実施態様においては、上記還元剤は、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、ナトリウムヒドリド、及びＲａ−Ｎｉを用いる水素から選択される。特別には、還元剤は、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドである。
【００１９】
１つの実施態様においては、式ＩＩのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。
別の実施態様においては、式ＩＩのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
別の実施態様においては、上記反応の第２の工程は、０℃と１５０℃の間の温度で、テトラヒドロフランの様な極性溶媒中で行われる。特別には、反応温度は５０℃と１００℃の間である。より特別には、反応温度は約７５℃である。
【００２０】
別の実施態様においては、式ＩＩの化合物は、蒸留、抽出及びクロマトグラフィーの様な一般的な精製手順を用いて、更に精製することができる。
【００２１】
別の実施態様においては、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【化３】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させる方法により、製造することができる。
【００２２】
特別の実施態様においては、式ＩＩＩのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。より特別な実施態様においては、式ＩＩＩのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００２３】
１つの実施態様においては、式ＩＩＩのエチレンアセタール又はケタール（１，３−ジオキソラン誘導体）は、T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2nd edition) J. Wiley & Sons, 1991に例示されている他のタイプのケトン保護基で置換することができる。
【００２４】
１つの実施態様においては、加水分解触媒は酸である。特別には、加水分解触媒は硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）である。
別の実施態様においては、式ＩＩＩの化合物を水と反応させる工程は、０℃と１００℃の間の温度で行われる。特別には、反応は約７０℃で行われる。
【００２５】
１つの実施態様においては、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化４】
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に０、１及び２から選択される；
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させることを含む方法により、製造することができる。
【００２６】
特別の実施態様においては、式ＩＶのＲ1は、水素及びＣ1-6アルキルから選択される。より特別の実施態様においては、式ＩＶのｎ、ｍ及びｐは１であり、そして、Ｒ1は水素である。
【００２７】
更なる実施態様においては、本発明は、式ＩＩ：
【化５】
の化合物を製造する方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【化６】
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させて式ＩＩＩの化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＩＩ：
【化７】
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させて、式Ｉの化合物を生成すること；
ｃ）式Ｉ：
【化８】
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、式Ｖの化合物を生成すること；
ｄ）式Ｖ：
【化９】
の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物を生成すること；
ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される；
の工程を含む方法を提供する。
【００２８】
特別の実施態様においては、Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキルから選択される。より特別な実施態様においては、ｎ、ｍ及びｐは１であり、Ｒ1は水素である。
【実施例】
【００２９】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【化１０】
ｔ−ＢｕＯＨ及び１，２−ジメトキシエタンの１：１の混合溶媒（２００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（２２.８ｇ、０.２０３ｍｏｌ）の溶液を、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１５.５ｇ、０.０９９ｍｏｌ）及びトシルメチルイソシアニド（２０.３ｇ、０.１０４ｍｏｌ）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、常温まで温め、更に１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注いだ。生成物をヘキサン（３×２００ｍＬ）及びエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機物を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を濃縮した。生成物をシリカゲル上で、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１１.５ｇ（６９％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ4）δ：１.５５−１.６９（ｍ，２Ｈ），１.７０−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.７８−１.９０（ｍ，２Ｈ），１.９０−２.０５（ｍ，２Ｈ），２.７１−２.８９（ｍ，１Ｈ），３.８６−３.９８（ｍ，４Ｈ）。
【００３０】
４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル
【化１１】
硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３.７０ｇ、６.７５ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１１.３ｇ、６７.５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の溶液に、７０℃で加えた。反応混合物を４５分間７０℃で攪拌し、常温に冷却し、ここで、水（１００ｍＬ）を加えた。生成物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をシリカゲル上で、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０を用いたフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：６.３０ｇ（７５％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：２.０７−２.３１（ｍ，４Ｈ），２.３４−２.５３（ｍ，２Ｈ），２.５４−２.７２（ｍ，２Ｈ），２.９５−３.１４（ｍ，１Ｈ）。
【００３１】
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
【化１２】
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（４６.７ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を、４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（３２.４ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、０℃で徐々に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、そして水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮して、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル及び４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボニトリルの混合物（７：３）を得た。ＭＣＰＢＡ（７７％、４５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ3（６００ｍＬ）中で、３０分間撹拌した。溶液を無水のＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濾過した。４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル及び４−フルオロシクロヘキサ−３−エン−１−カルボニトリルの混合物（７：３）を、得られたＭＣＰＢＡの溶液に加え、そして、常温で１８時間撹拌した。反応混合物を１.５ＭのＮａＯＨ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮し、残留物を減圧下で蒸留し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１８.２ｇ（４７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム）δ：１.８６−１.９６（ｍ，１Ｈ），１.９５−２.０３（ｍ，５Ｈ），２.０３−２.２２（ｍ，２Ｈ），２.６８−２.８５（ｍ，１Ｈ）。
【００３２】
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン
【化１３】
ＬｉＡｌＨ4（２.２０ｇ、５７.９ｍｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（６.１０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に常温で加えた。反応混合物を７５℃で還流し、そして４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを１時間に亘って添加することにより、徐々にクエンチした。混合物をCeliteパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物を蒸留（６５℃／１５ｍｍＨｇ）により精製し、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：２.５５ｇ（４０％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１７−１.４６（ｍ，３Ｈ），１.５２−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，２Ｈ）。
【００３３】
［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミン
【化１４】
Raney（登録商標）２８００ニッケルの水スラリー液、活性化触媒（６ｍＬ）を、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル（１８.２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物をParr（登録商標）水素化装置内で、５０ＰＳＩの水素雰囲気下で、終夜振盪した。反応混合物をCeliteパッドを通して濾過し、溶媒を濃縮して、標題の化合物を無色の液体として得た。収率：１６ｇ（８７％）。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：１.１７−１.４６（ｍ，３Ｈ），１.５２−１.９４（ｍ，２Ｈ），２.０３−２.３２（ｍ，２Ｈ），２.５７−２.７０（ｍ，２Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させ、第１の化合物を生成する第１の工程を含む化合物の製造方法。
【請求項２】
（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドが（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド及び（モルホリノ）硫黄トリフルオリドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
方法が、第１の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩ：
【化２】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を生成する第２の工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元剤が、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びナトリウムヒドリドから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
還元剤が、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物、及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドを、１：１０と１０：１の間のモル比で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第１の工程の反応が−２５℃と１５０℃の間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
方法が、第１の生成物を水及び水不溶性溶媒で抽出する精製工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
方法が、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させる第３の工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解触媒が硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第３の工程の反応が０℃と１５０℃の間の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
方法が、式ＩＶ：
【化４】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させる第４の工程を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖ：
【化５】
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；そして
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を還元剤と反応させることを含む、化合物の製造方法。
【請求項１４】
還元剤が、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びナトリウムヒドリドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
還元剤が、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
反応が０℃と１５０℃の間の温度で少なくとも３０分間行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
反応が極性溶媒中で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化６】
の化合物を製造する方法であって、下記の工程：
ａ）式ＩＶ：
【化７】
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃から１５０℃の間の温度で反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＩＩ：
【化８】
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させて、式Ｉの化合物を生成すること；
ｃ）式Ｉ：
【化９】
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、式Ｖの化合物を生成すること；
ｄ）式Ｖ：
【化１０】
の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物を生成すること；
を含み、ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される
上記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させ、第１の化合物を生成する第１の工程を含む化合物の製造方法。
【請求項２】
（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドが（ジメチルアミノ）硫黄トリフルオリド、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド及び（モルホリノ）硫黄トリフルオリドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
方法が、第１の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩ：
【化２】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を生成する第２の工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
還元剤が、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びナトリウムヒドリドから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
還元剤が、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物、及び（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドを、１：１０と１０：１の間のモル比で反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第１の工程の反応が−２５℃と１５０℃の間の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
方法が、第１の生成物を水及び水不溶性溶媒で抽出する精製工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
方法が、式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させる第３の工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
加水分解触媒が硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第３の工程の反応が０℃と１５０℃の間の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
方法が、式ＩＶ：
【化４】
（式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃と１５０℃の間の温度で反応させる第４の工程を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖ：
【化５】
（式中、
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；そして
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される）
の化合物を還元剤と反応させることを含む、化合物の製造方法。
【請求項１４】
還元剤が、ナトリウム又はリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、カリウムボロヒドリド、リチウムトリメトキシボロヒドリド、リチウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、カリウムヒドリド、カルシウムヒドリド、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びナトリウムヒドリドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
還元剤が、Ｒａ−Ｎｉを用いる水素及びリチウムアルミニウムヒドリドから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
反応が０℃と１５０℃の間の温度で少なくとも３０分間行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
反応が極性溶媒中で行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化６】
の化合物を製造する方法であって、下記の工程：
ａ）式ＩＶ：
【化７】
の化合物を、トシルメチルイソシアニドと−２５℃から１５０℃の間の温度で反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成すること；
ｂ）式ＩＩＩ：
【化８】
の化合物を水及び加水分解触媒と反応させて、式Ｉの化合物を生成すること；
ｃ）式Ｉ：
【化９】
の化合物を（ジアルキルアミノ）硫黄トリフルオリドと反応させて、式Ｖの化合物を生成すること；
ｄ）式Ｖ：
【化１０】
の化合物を還元剤と反応させて、式ＩＩの化合物を生成すること；
を含み、ここで、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、ハロゲン化Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、−ＯＨ及びアミノから選択され；
ｎ、ｍ及びｐは、独立に、０、１及び２から選択される
上記方法。
【公表番号】特表２００９−５０２９１２（Ｐ２００９−５０２９１２Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３８４０（Ｐ２００８−５２３８４０）
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１３８４８
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２６日（２００６．７．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００６／０００９１０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１３８４８
【国際公開日】平成１９年２月１日（２００７．２．１）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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