ステントデリバリーシステム
【課題】湿潤時に潤滑性を有するバルーンカテーテルの性能に大きな影響を与えず、ステントへの影響を与えることが無く、更に血管内に挿入する際にステントの脱落や移動を低減可能なステントデリバリーシステムを提供する。
【解決手段】ステントデリバリーシステムを構成するバルーンカテーテルのシャフト２は、特定の表面コーティング用組成物を塗布、乾燥してなる湿潤時に潤滑性を有する層を有し、バルーン１は、前記表面コーティング用組成物を塗布した後、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に処理し、乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムを提供した。
【解決手段】ステントデリバリーシステムを構成するバルーンカテーテルのシャフト２は、特定の表面コーティング用組成物を塗布、乾燥してなる湿潤時に潤滑性を有する層を有し、バルーン１は、前記表面コーティング用組成物を塗布した後、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に処理し、乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムを提供した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概括的に、医療用、例えば血管、食道、気管、尿道、胆管等に形成された狭窄部の拡張治療に使用されるステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムに関するものであり、特に、心臓冠動脈の狭窄部におけるステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体と接触する部位を有する医療用具には、接触時の抵抗による苦痛・生体への損傷を軽減させるために、様々な方法で湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングが付与されてきた。しかし、これらの湿潤時に潤滑性の表面コーティングは、一般に医療器具を構成する材料との親和性が低く、生体内で溶出したり、剥がれたりといった欠点を有していた。
【０００３】
かかる状況に鑑み、湿潤時に潤滑性の表面コーティング用組成物が各種検討され、医療機器を構成する材料との親和性が高く、生体内で溶出したり、剥がれ難く、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングが付与できるようになってきている。これらの表面コーティングを用いることで、ステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムにおいては、より安全で容易に目的とする部分へデリバリーすることが可能となった。しかし、これらの改善された、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングによって、ステントデリバリーシステム上のステントがシステムから移動や脱落し易くなるという、新たな問題も生じている。
【０００４】
ステントは予め決定された寸法へ拡張されるときの機構により以下の２種類に大別される。１つは形状記憶合金等から構成されたステントで、外部から拡張する為の力を付与する必要がなく、何らかのきっかけを与えることで自らの力で拡張する自己拡張型ステント（ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｓｔｅｎｔ）である。もう１つは、拡張の為の力を外部から付与する必要のあるステントであり、一般的には、脈管、特に動脈及び静脈等を拡張するために使用されるバルーンカテーテル等により拡張されるバルーン拡張型ステント（ｂａｌｌｏｏｎ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｓｔｅｎｔ）である。
【０００５】
バルーン拡張型ステントは、ステントそのものに拡張機能はなく、ステントを所望の狭窄部へ留置するためには、バルーンカテーテルのバルーン部に装着されたステントを所望の狭窄部まで配置した後、バルーンを拡張し、バルーンの拡張力によりステントを塑性変形させることで狭窄部の内面に密着させる方法が一般的に実施されている。
【０００６】
特に、バルーン拡張型ステントを上記の方法で留置する場合、ステントがバルーン部に装着されたバルーンカテーテルを狭窄部まで挿入する必要があり、挿入時にステントがバルーン上で移動しバルーンカテーテルから脱落する危険性がある。また、バルーンカテーテルに一般的に使用されているバルーンは円筒形状に拡張する直管部の前後に円錐台状のテーパー部が形成された形状であり、前記直管部の外面にバルーン拡張型ステントが装着される。挿入時にステントがバルーン上で移動しバルーンカテーテルから脱落しないまでも、直管部の前後にステントが移動するような場合、ステントの一方の端部がバルーンのテーパー部の外面に位置することとなる。この部分のバルーンはテーパー形状にしか拡張しないためステントの拡張不足を生じ、狭窄部の再狭窄（Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）を生じる可能性が極めて高くなる。
【０００７】
以上の観点から、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングによって、デリバリーシステム全体のデリバリー性は良くなるものの、バルーン上のステントも移動し易くなることが、大きな問題となる。
【０００８】
バルーン拡張型ステントの留置用に用いられるバルーンカテーテルにステントの脱落或いは移動を防止する先行技術が開示されている。
【０００９】
特許文献１では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に適合性材料の層を形成する技術、及び該適合性材料の層を有するバルーン外面にステントを埋め込み配置する技術が開示されている。
【００１０】
特許文献２では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に摩擦係数の大きい層とさらに摩擦係数の大きい層との親和性を抑制する層を形成する技術、及びバルーン内部に存在する内管に径の細い部分（サドル或いはシート）を設け、該シート部上のバルーン外面にステントを配置する技術が開示されている。
【００１１】
特許文献３では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に静摩擦を増大させるために、ポリエーテルモノマー、カルボン酸含有モノマー、親水性モノマーおよび光誘導体化型モノマーを含むコーティングの技術が開示されている。
【００１２】
いずれもステント保持手段としては有効であるものの、バルーンカテーテルへの設計要求が増え、デリバリーカテーテルとしての性能低下が予想される。
【００１３】
特許文献４では、ステントをカプセル化する手段を有する血管内支持装置が開示されている。本先行技術ではバルーンが折畳まれた状態のステントの周りで広がるようにバルーンの加熱と加圧、及び冷却によりカプセル化が実現される。
【００１４】
しかし、こうしたバルーンの加熱と加圧、及び冷却のプロセスによりバルーンに熱的および物理的なダメージが発生し、耐圧強度の低下の発生が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。また、近年では薬剤をコーティングしたステント（ＤＥＳ）が用いられることが増えており、加熱と加圧、および冷却による薬剤へのダメージが発生し、効用の低下の発生が懸念される。
【００１５】
特許文献５では、拡張可能かつ移植可能な医療器具が取り付けられた医療用バルーンであって、医療用バルーンの表面は複数の突出部を有し、該突出部の少なくとも１部は、前記拡張可能かつ移植可能な医療器具を把持するように、前記拡張可能かつ移植可能な医療器具の下方に少なくとも部分的に設けられている医療用バルーンを開示している。
【００１６】
特許文献６では、中央部に少なくとも１つの位置マーキングを有する医療用バルーンを開示している。
【００１７】
しかしこれらの先行技術では、金型ヒートセット法によって突出部をバルーンに組み込むところ、マーキング部位でのバルーンの不均一な拡張や耐圧強度の低下が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。
【００１８】
特許文献７では、バルーンのある領域に一連のリッジを確定する、ステント配置装置を開示している。しかし本先行技術では、バルーンを型内で加熱して該リッジを形成するところ、リッジ部位でのバルーンの不均一な拡張や耐圧強度の低下が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】特表２００１−５０５１１６号公報
【特許文献２】特開平９−２７６４１４号公報
【特許文献３】特表２００５−５３７０９７号広報
【特許文献４】特許第３４０８６６３号公報
【特許文献５】特表２００２−５３９８８８号公報
【特許文献６】特表２００２−５３９８８９号公報
【特許文献７】特表２００４−５２７２８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
そこで、以上の問題に鑑み本発明が解決しようとする課題は、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングを有するバルーンカテーテルの性能に影響を与えず、且つステントへの影響を与えることが無く、ステントが装着されたバルーンカテーテルを狭窄部まで挿入する際にステントの脱落や移動が生じないステントデリバリーシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、
（１）バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムを提供した。これによれば、上記課題が解決できることとなる。
【００２２】
（２）また、（ｃ）成分におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコールの平均分子量が、２０００〜５００００００であることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２３】
（３）また、（ｄ）成分における水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノールであることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２４】
（４）バルーンの遠位端および近位端の少なくとも一方に形成された少なくとも一つのステントの保持部を有することを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２５】
（５）保持部がバルーンにより形成されていることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２６】
（６）バルーンの表面に高摩擦性を付与するコーティング層が形成されていることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のステントデリバリーシステムは、シャフト部においては、安全性に優れ湿潤時に潤滑性を有し、バルーン部においては、ステントがバルーンに固定されることが容易であるバルーンカテーテルと、ステントから構成され、ステントデリバリーシステムに用いられるバルーンカテーテルの基本性能に影響を与える事無く、ステントを容易に固定することが出来る。また、安全且つ簡便に作製することが可能である。また、本発明のステントデリバリーシステムは、該ステントが該バルーンに強固に固定されることを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明のステントデリバリーシステムの１例の遠位部拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に本発明に係るステントデリバリーシステムについて詳細に説明する。
【００３０】
本発明は、バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され（以下、この様にして形成されたコーティングを、湿潤時潤滑性表面コーティングということがある。）、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムに関するものである。特に、本ステントデリバリーシステムは、そのバルーンカテーテルのシャフトが、湿潤時潤滑性表面コーティングを有し、バルーンのみが、湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布した後に、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面を処理されて形成されていることを特徴としている。これにより、バルーンカテーテル、ステントへの性能に影響を与えることなしに、また血管内での摩擦を低減しつつ、ステント保持力を高め、ステントの脱落や移動を低減することが可能となる。尚、ここで湿潤時潤滑性表面コーティングが形成されるシャフトとは、特に血管に挿入される構造上のシャフトの全域にわたっていることが好ましいが、必要に応じその一部分としても良い。同様に、湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布した後に、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面が処理されるバルーンとは、特に構造上のバルーン全体であることが、その作成が容易な点で好ましいが、例えばステントと直接接触しない部分など、一部のみは湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布するのみとし（一時的にマスキングするなどの方法で形成可能である。）、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種による処理を行わないでおくことも含まれるものとする（即ち、本発明に於ける特定の表面処理が施されるバルーンとは、構造上のバルーンの一部分であってもよいものとする。）。
【００３１】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるバルーンカテーテルのシャフトは、ステントをデリバリーするため、更にステントを圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張するためのバルーンの拡張を可能とするための、バルーンと流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを構成するために必要である。該シャフトは、バルーンと流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有していれば、特に形状、材質および構造等限定されないが、ガイドワイヤーによる誘導を可能とする為に、更にガイドワイヤールーメンを有していることが好ましい。また、該シャフトの表面の少なくとも一部には、湿潤時潤滑性表面コーティングを有する必要がある。
【００３２】
本発明におけるシャフトに対する湿潤時潤滑性表面コーティング層の厚みは、特に規定されるものではないが０．５〜３０μｍ、好ましくは０．５〜１０μｍ、さらに好ましくは０．５〜５μｍである。湿潤時潤滑性表面コーティング層の厚みが薄すぎると、摩擦を受けた場合の耐久性が低くかったり、潤滑性が劣ったりするため好ましくなく、厚すぎると血液中など水中での溶出物が多くなり好ましくない。
【００３３】
本発明における湿潤時潤滑性表面コーティング層は、（ａ）芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、(ｃ)ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物を塗布して乾燥することにより構成される。尚、これらの一部を反応してなるものを、表面コーティング用樹脂組成物として塗布することも可能である。
【００３４】
ここで芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートとは、一分子中に２個のイソシアネート基を有する官能基を有するイソシアネート化合物であり、表面コーティング用組成物にはこれらのうち少なくとも１種のジイソシアネートが含まれている。
【００３５】
芳香族ジイソシアネートとしては、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、３，３’−ジメチルフェニル４，４’−ジイソシアネート、メタキシリレンジイソシアネート、ジアニシジンジイソシアネート、ｍ−キシレンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート等が例示される。
【００３６】
脂肪族ジイソシアネートとしては、ｔｒａｎｓ−ビニレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート等が例示される。
【００３７】
脂環族ジイソシアネートとしては、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ｃｉｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、イソフォロンジイソシアネート等が例示される。
【００３８】
これら各イソシアネートの１種または２種以上を組み合わせて用いることが可能である。
【００３９】
表面コーティング用組成物中におけるジイソシアネート成分の含有量は（予め一部を反応させた場合は、反応前の各成分の量を元に計算するものとする。）、０．１重量％以上、３５重量％以下であり、好ましくは０．５重量％以上、３０重量％以下、さらに好ましくは１重量％以上、２５重量％以下の範囲である。ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より小さいと、基材との接着力が低下したり、コーティング層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、ジイソシアネート含量がこの範囲より大きいとコーティング層が脆くなり好ましくない。
【００４０】
また、これらのジイソシアネート成分と共に表面コーティング用組成物に用いられる３官能以上のポリオールとは、２官能よりも多いヒドロキシ基を有する実質３官能以上のポリオールである。このポリオールが２官能以下であるとコーティング層の接着力が低下し好ましくない。
【００４１】
３官能以上のポリオールとしては、ポリエステル系ポリオール、ポリ（オキシプロピレンエーテル）ポリオール、ポリ（オキシエチレン-プロピレンエーテル）ポリオール、ポリテトラメチレングリコール等のポリエーテルポリオール、アクリルポリオールなど高分子ポリオールの分岐誘導体、ひまし油およびその誘導体、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール等が例示される。尚、高分子ポリオール分岐誘導体を用いる場合は、その分子量は、２００以上、４００００以下が好ましく、より好ましくは２００以上、５０００以下、更に好ましくは２００以上、３０００以下の範囲である。分子量がこの範囲よりも大きいと生成するコーティング層の接着力が低下して好ましくなく、分子量がこの範囲よりも小さいと生成するコーティング層の柔軟性が低下して好ましくない。これら３官能以上のポリオールとして、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。
【００４２】
表面コーティング用組成物中における３官能以上のポリオール成分の含有量は、０．１重量％以上、３５重量％以下であり、好ましくは０．５重量％以上、３０重量％以下、さらに好ましくは１重量％以上、２５重量％以下の範囲である。３官能以上のポリオールの含有量がこの範囲より小さいと、基材との接着力が低下したり、コーティング層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、３官能以上のポリオール含有量がこの範囲より大きいと、コーティング層がべたつきを生じてタッキングが生じるなど好ましくない。
【００４３】
また、本発明の表面コーティング用組成物には、ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコールが含まれている。ポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等があげられる。モノメトキシポリアルキレングリコールとしては、モノメトキシポリエチレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコールがあげられる。これらの誘導体としては、グリセリンのトリポリエチレングリコールエーテル、ジグリセリンのテトラポリエチレングリコールエーテル、ペンタエリスリトールのテトラポリエチレングリコールエーテル等が例示される。
【００４４】
本発明で使用するポリアルキレングリコールまたはモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量としては、２０００〜５００００００が好ましく、さらに好ましくは４０００〜１０００００である。重量平均分子量がこれよりも小さいと湿潤時の潤滑性が低く、これよりも大きいとコーティングの表面が乱れたり、白化したりして好ましくない。
【００４５】
一方、ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコールとして、多官能ポリアルキレングリコール誘導体を使用する場合には、末端ヒドロキシ基の数をｎとすると重量平均分子量が下記式を満たす範囲であるものが好ましい。
２５０００００×ｎ ＞ 重量平均分子量 ＞ １０００×ｎ
重量平均分子量がこの範囲よりも小さいと、湿潤時の潤滑性が低下して好ましくなく、これよりも大きいと、コーティングの表面が乱れたり、白化したりして好ましくない。
【００４６】
表面コーティング用組成物中におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量は、３０重量％以上、９９．８重量％以下であり、好ましくは４０重量％以上、９９重量％以下、より好ましくは５０重量％以上、９８重量％以下の範囲である。ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含量がこの範囲より小さいと、潤滑性が低下して好ましくなく、この範囲より大きいとコーティング層の摩擦時の耐久力が低下したり、潤滑性が低下したりして好ましくない。
【００４７】
本発明においては、シャフト、或いはバルーン上に形成されるコーティング層は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物を反応させて形成するが、その溶媒として、イソシアネート基と反応する活性水素を有さない有機溶媒を用いることが好ましい。また、活性水素を有さない溶媒としては、特に、反応速度制御と反応均一性の観点から、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素などを使用することが好ましい。
【００４８】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるバルーンカテーテルのバルーンとしては、一般に生体内の狭窄部治療用のバルーンや、特にステントデリバリーシステム用に設計したものなど、各種バルーンを使用することが可能であるが、特に、折り畳みが可能なバルーンであることが好ましい。尚、該バルーンの形状、材質および構造等は特に限定されないが、本発明においても、一般に使用される円筒形状の直管部と前記直管部の先端側に円錐台形状のテーパー部を、前記直管部の後端側に円錐台形状のテーパー部を有する形状を使用することができる（なお、該テーパー部におけるテーパー角度は制限されず、任意の角度を選択可能である。）。
【００４９】
また、バルーンの表面は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に処理されて形成されている。ここで、特に水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種は、特にエタノールを含んで構成されていることが好ましく、その中でも（ｂ）、（ｃ）両成分の量をコントロールし易い点から、エタノールと水の混合物であることが好ましい。尚、混合物を用いる場合は、上記コントロールをより容易とする観点から、エタノールと水の混合比率は、重量比で９８：２から２０：８０の間とすることが好ましい。
【００５０】
また、バルーンの表面には、ステント保持力を高める為に、別途、高摩擦性を付与するためのコーティング層をさらに設けても良いが、バルーン性能への影響を与えないために、コーティング層の厚みは１０μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がさらに好ましい。尚、この高摩擦性を付与するためのコーティング層を形成する材質や製造方法は特に制限されず、任意に選択可能であるが、バルーン、或いはバルーン上の既に形成されているコーティング層との接着性が高い材質を用いることが好ましく、その様なものとして、特に湿潤時潤滑性表面コーティングを形成するために使用した材料の一部、或いはこれを含有する材料を用いることが好ましい（親和性を高めて接着性を高めることが容易で、高摩擦性を付与可能で、なお且つ塗布時などにコーティング液が混入した場合でも、その特性を大きく落とすことを防ぐことが可能となる。）。具体的には、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートと、（ｂ）３官能以上のポリオールを含有して構成することが挙げられる。
【００５１】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるステントは、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であることが必要であり、また、バルーン拡張型ステントであって、バルーンの外面に収縮状態で配設出来ることが好ましい。一方、ステントの材質や製造方法は特に制限されず、各種材料や製造方法を選択可能である。
【００５２】
以下、本発明のステントデリバリーシステムの1例を示した図１について説明する。図１のステントデリバリーシステムでは、バルーン１が、シャフト２の先端部に接続され、該バルーン上にステント１０が装着されている。ステント１０は、バルーン拡張型ステントとなっており、バルーン１の外面に収縮状態で配設されてる。また、バルーン１は、流体連通可能にインフレーションルーメン６に接続されている。本例では、インフレーションルーメン６は、アウターチューブ２Ａと、ガイドワイヤルーメン５を構成するインナーチューブ２Ｂによって画定されている。また、バルーン内部のインナーチューブ２Ｂには、Ｘ線不透過マーカー４が取り付けられている。
【００５３】
尚、図１の例では、同軸二重管状にアウターチューブ２Ａとインナーチューブ２Ｂが配設されたコアキシャル（ｃｏ−ａｘｉａｌ）型の構造を有しているが、ガイドワイヤルーメン５を画定するチューブとインフレーションルーメン６を画定するチューブが併設された構造、或いはこれら２つのルーメンを１つのチューブ内に併設したデュアルルーメンチューブの様なバイアキシャル（ｂｉ−ａｘｉａｌ）型の構造とすることも可能である。また、これらの構造以外にも、本発明の本質を妨げない範囲で各種構造とすることが可能である。
【００５４】
また、本発明に係るステントデリバリーシステムは、該カテーテルの先端側のみにガイドワイヤルーメン５を有する高速交換型カテーテル、或いは該カテーテルの全長に亘ってガイドワイヤルーメン５を有するオーバー・ザ・ワイヤ型カテーテルのいずれの構造も取り得ることが可能である。
【００５５】
また、図１のステントデリバリーシステムにおけるバルーン１は、円筒形状の直管部１Ａと前記直管部の先端側に円錐台形状の先端側テーパー部１Ｂを、前記直管部の後端側に円錐台形状の後端側テーパー部１Ｃを有する形状である。前記テーパー部１Ｂ及び１Ｃにおけるテーパー角度は制限されず、任意の角度を選択可能である。尚、図１では上記形状のバルーン１が折畳まれた上に、収縮状態のステント１０が装着されている。この様にバルーン１の外面、好ましくは直管部１Ａの外面に収縮状態のステント１０を配設することで、バルーンカテーテルを用いてステント１０を体内へ挿入可能となる。さらに、バルーン１（或いはその直管部１Ａ）の遠位端と近位端に保持部１２を有することで、ステント１０とカテーテル表面との間に滑らかな移行部（ステントがその厚み分だけそのままバルーンの表面から径方向に出っ張るのではなく、その出っ張りが緩和されたステント／バルーン境界）を与えることにより、ステント送出を助けることがより好ましい。バルーンカテーテルの部品点数の増加や工程の煩雑化を避ける観点から、保持部１２はバルーン１によって形成されるのがより好ましい。
【００５６】
このような保持部としては、ステントより大きい外径を持ち、柔軟でステント端部と隙間無く接触して、屈曲してもステント端部が露出しない構造のものが好ましい。具体例としては、ステント端部でバルーンが膨らみ、ステント端部を覆う構造のものが挙げられる。
【実施例】
【００５７】
以下に本発明に係る具体的な実施例及び比較例について詳説するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。尚、以下に示されるステント保持力はＡＳＴＭ：Ｆ２３９４−０４（Standard Guide for Measuring Securement of Balloon Expandable Stent Mounted on Delivery System）に基づいて測定したものである。
【００５８】
（実施例１）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
２００ｍＬ反応器に以下の物質を仕込んだ。
４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート ６５ｇ
窒素気流下で攪拌しつつ７０℃まで加熱し、さらに攪拌を続けながら次の物質を２時間かけて連続的に滴下した。
ひまし油 ３５ｇ
さらに窒素気流下７０℃に保ちつつ２時間攪拌を続けてポリウレタンプレポリマーを得た。
【００５９】
前記ポリウレタンプレポリマー８ｇ、ひまし油２ｇに、ＴＨＦ９０ｇを加え、よく攪拌し溶液とした。次にポリエチレングリコール２００００の５％ＴＨＦ溶液１０００ｇを加え、４０℃に昇温して、３時間攪拌し、湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を作成した。
【００６０】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
上記で得られたコーティング液（Ａ）にバルーンカテーテルを浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、その後にバルーン部分のみを、エタノールに３分間８０ｒｐｍで回転させながら浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、室温で乾燥した。
【００６１】
（３）ステントのクリンピング
コーティングされたバルーンを折り畳み、バルーンの直管部に、ステント（φ１．８ｍｍ×１８ｍｍ）を配置し、ステントを縮径（クリンピング）した。
【００６２】
（４）ステント保持力の測定
３７℃の温水中でステント保持力を測定した結果、平均１．７４Ｎであった。
【００６３】
（実施例２）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００６４】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
実施例１と同一の方法でコーティングを行った。
【００６５】
（３）ステントのクリンピング
コーティングされたバルーンを折り畳み、内径φ１．２５ｍｍのシースを被せて、インフレーションルーメンよりバルーンに２７ａｔｍの圧力を加えて、バルーンを３０秒拡張した後、バルーン内の圧力を開放し、シースを取り除いた。その後、バルーン直管部に、ステント（φ１．８ｍｍ×１８ｍｍ）を配置し、ステントを縮径（クリンピング）したところ、ステント両端にバルーンの膨らみによる保持部が形成された。
【００６６】
（４）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均２．３５Ｎであった。
【００６７】
（実施例３）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００６８】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
実施例１と同一の方法でコーティングを行った。
【００６９】
（３）高摩擦性を付与するコーティング
前記ポリウレタンプレポリマー１０ｇ、ひまし油５ｇに、ＴＨＦ８５ｇを加え、よく攪拌し溶液として、コーティング液（Ｂ）を作成した。得られたコーティング液（Ｂ）に、バルーンカテーテルのバルーン部分を浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、４０度で１２時間熱処理した。
【００７０】
（４）ステントのクリンピング
実施例１と同一の方法でクリンピングを行った。
【００７１】
（５）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均２．５８Ｎであった。
【００７２】
（比較例１）
（１）ステント保持力の測定
コーティング液（Ａ）によるコーティングを行わなかった以外は、実施例１と同一の方法で比較例１のサンプルを作成した。実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均１．４９Ｎであった。
【００７３】
（比較例２）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００７４】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティング
コーティング液（Ａ）にバルーンカテーテルを浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、室温で乾燥した。
【００７５】
（３）ステントのクリンピング
実施例１と同一の方法でクリンピングを行った。
【００７６】
（４）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均０．３４Ｎであった。
【符号の説明】
【００７７】
１．バルーン
１Ａ．直管部
１Ｂ．先端側テーパー部
１Ｃ．後端側テーパー部
２．シャフト
２Ａ．アウターチューブ
２Ｂ．インナーチューブ
４．Ｘ線不透過マーカー
５．ガイドワイヤルーメン
６．インフレーションルーメン
１０．ステント
１２．保持部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概括的に、医療用、例えば血管、食道、気管、尿道、胆管等に形成された狭窄部の拡張治療に使用されるステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムに関するものであり、特に、心臓冠動脈の狭窄部におけるステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、生体と接触する部位を有する医療用具には、接触時の抵抗による苦痛・生体への損傷を軽減させるために、様々な方法で湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングが付与されてきた。しかし、これらの湿潤時に潤滑性の表面コーティングは、一般に医療器具を構成する材料との親和性が低く、生体内で溶出したり、剥がれたりといった欠点を有していた。
【０００３】
かかる状況に鑑み、湿潤時に潤滑性の表面コーティング用組成物が各種検討され、医療機器を構成する材料との親和性が高く、生体内で溶出したり、剥がれ難く、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングが付与できるようになってきている。これらの表面コーティングを用いることで、ステントの導入及び配置用のステントデリバリーシステムにおいては、より安全で容易に目的とする部分へデリバリーすることが可能となった。しかし、これらの改善された、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングによって、ステントデリバリーシステム上のステントがシステムから移動や脱落し易くなるという、新たな問題も生じている。
【０００４】
ステントは予め決定された寸法へ拡張されるときの機構により以下の２種類に大別される。１つは形状記憶合金等から構成されたステントで、外部から拡張する為の力を付与する必要がなく、何らかのきっかけを与えることで自らの力で拡張する自己拡張型ステント（ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｓｔｅｎｔ）である。もう１つは、拡張の為の力を外部から付与する必要のあるステントであり、一般的には、脈管、特に動脈及び静脈等を拡張するために使用されるバルーンカテーテル等により拡張されるバルーン拡張型ステント（ｂａｌｌｏｏｎ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ ｓｔｅｎｔ）である。
【０００５】
バルーン拡張型ステントは、ステントそのものに拡張機能はなく、ステントを所望の狭窄部へ留置するためには、バルーンカテーテルのバルーン部に装着されたステントを所望の狭窄部まで配置した後、バルーンを拡張し、バルーンの拡張力によりステントを塑性変形させることで狭窄部の内面に密着させる方法が一般的に実施されている。
【０００６】
特に、バルーン拡張型ステントを上記の方法で留置する場合、ステントがバルーン部に装着されたバルーンカテーテルを狭窄部まで挿入する必要があり、挿入時にステントがバルーン上で移動しバルーンカテーテルから脱落する危険性がある。また、バルーンカテーテルに一般的に使用されているバルーンは円筒形状に拡張する直管部の前後に円錐台状のテーパー部が形成された形状であり、前記直管部の外面にバルーン拡張型ステントが装着される。挿入時にステントがバルーン上で移動しバルーンカテーテルから脱落しないまでも、直管部の前後にステントが移動するような場合、ステントの一方の端部がバルーンのテーパー部の外面に位置することとなる。この部分のバルーンはテーパー形状にしか拡張しないためステントの拡張不足を生じ、狭窄部の再狭窄（Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）を生じる可能性が極めて高くなる。
【０００７】
以上の観点から、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングによって、デリバリーシステム全体のデリバリー性は良くなるものの、バルーン上のステントも移動し易くなることが、大きな問題となる。
【０００８】
バルーン拡張型ステントの留置用に用いられるバルーンカテーテルにステントの脱落或いは移動を防止する先行技術が開示されている。
【０００９】
特許文献１では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に適合性材料の層を形成する技術、及び該適合性材料の層を有するバルーン外面にステントを埋め込み配置する技術が開示されている。
【００１０】
特許文献２では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に摩擦係数の大きい層とさらに摩擦係数の大きい層との親和性を抑制する層を形成する技術、及びバルーン内部に存在する内管に径の細い部分（サドル或いはシート）を設け、該シート部上のバルーン外面にステントを配置する技術が開示されている。
【００１１】
特許文献３では、バルーンからステントが動かないようにする為のステント保持手段を有するステント送給システムとして、バルーン外面に静摩擦を増大させるために、ポリエーテルモノマー、カルボン酸含有モノマー、親水性モノマーおよび光誘導体化型モノマーを含むコーティングの技術が開示されている。
【００１２】
いずれもステント保持手段としては有効であるものの、バルーンカテーテルへの設計要求が増え、デリバリーカテーテルとしての性能低下が予想される。
【００１３】
特許文献４では、ステントをカプセル化する手段を有する血管内支持装置が開示されている。本先行技術ではバルーンが折畳まれた状態のステントの周りで広がるようにバルーンの加熱と加圧、及び冷却によりカプセル化が実現される。
【００１４】
しかし、こうしたバルーンの加熱と加圧、及び冷却のプロセスによりバルーンに熱的および物理的なダメージが発生し、耐圧強度の低下の発生が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。また、近年では薬剤をコーティングしたステント（ＤＥＳ）が用いられることが増えており、加熱と加圧、および冷却による薬剤へのダメージが発生し、効用の低下の発生が懸念される。
【００１５】
特許文献５では、拡張可能かつ移植可能な医療器具が取り付けられた医療用バルーンであって、医療用バルーンの表面は複数の突出部を有し、該突出部の少なくとも１部は、前記拡張可能かつ移植可能な医療器具を把持するように、前記拡張可能かつ移植可能な医療器具の下方に少なくとも部分的に設けられている医療用バルーンを開示している。
【００１６】
特許文献６では、中央部に少なくとも１つの位置マーキングを有する医療用バルーンを開示している。
【００１７】
しかしこれらの先行技術では、金型ヒートセット法によって突出部をバルーンに組み込むところ、マーキング部位でのバルーンの不均一な拡張や耐圧強度の低下が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。
【００１８】
特許文献７では、バルーンのある領域に一連のリッジを確定する、ステント配置装置を開示している。しかし本先行技術では、バルーンを型内で加熱して該リッジを形成するところ、リッジ部位でのバルーンの不均一な拡張や耐圧強度の低下が懸念されるばかりか、工程の煩雑化が懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】特表２００１−５０５１１６号公報
【特許文献２】特開平９−２７６４１４号公報
【特許文献３】特表２００５−５３７０９７号広報
【特許文献４】特許第３４０８６６３号公報
【特許文献５】特表２００２−５３９８８８号公報
【特許文献６】特表２００２−５３９８８９号公報
【特許文献７】特表２００４−５２７２８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
そこで、以上の問題に鑑み本発明が解決しようとする課題は、湿潤時に潤滑性を有する表面コーティングを有するバルーンカテーテルの性能に影響を与えず、且つステントへの影響を与えることが無く、ステントが装着されたバルーンカテーテルを狭窄部まで挿入する際にステントの脱落や移動が生じないステントデリバリーシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者は、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、
（１）バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムを提供した。これによれば、上記課題が解決できることとなる。
【００２２】
（２）また、（ｃ）成分におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコールの平均分子量が、２０００〜５００００００であることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２３】
（３）また、（ｄ）成分における水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノールであることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２４】
（４）バルーンの遠位端および近位端の少なくとも一方に形成された少なくとも一つのステントの保持部を有することを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２５】
（５）保持部がバルーンにより形成されていることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【００２６】
（６）バルーンの表面に高摩擦性を付与するコーティング層が形成されていることを特徴とする前記ステントデリバリーシステムを提供した。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のステントデリバリーシステムは、シャフト部においては、安全性に優れ湿潤時に潤滑性を有し、バルーン部においては、ステントがバルーンに固定されることが容易であるバルーンカテーテルと、ステントから構成され、ステントデリバリーシステムに用いられるバルーンカテーテルの基本性能に影響を与える事無く、ステントを容易に固定することが出来る。また、安全且つ簡便に作製することが可能である。また、本発明のステントデリバリーシステムは、該ステントが該バルーンに強固に固定されることを可能とする。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明のステントデリバリーシステムの１例の遠位部拡大図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下に本発明に係るステントデリバリーシステムについて詳細に説明する。
【００３０】
本発明は、バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され（以下、この様にして形成されたコーティングを、湿潤時潤滑性表面コーティングということがある。）、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステムに関するものである。特に、本ステントデリバリーシステムは、そのバルーンカテーテルのシャフトが、湿潤時潤滑性表面コーティングを有し、バルーンのみが、湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布した後に、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面を処理されて形成されていることを特徴としている。これにより、バルーンカテーテル、ステントへの性能に影響を与えることなしに、また血管内での摩擦を低減しつつ、ステント保持力を高め、ステントの脱落や移動を低減することが可能となる。尚、ここで湿潤時潤滑性表面コーティングが形成されるシャフトとは、特に血管に挿入される構造上のシャフトの全域にわたっていることが好ましいが、必要に応じその一部分としても良い。同様に、湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布した後に、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面が処理されるバルーンとは、特に構造上のバルーン全体であることが、その作成が容易な点で好ましいが、例えばステントと直接接触しない部分など、一部のみは湿潤時潤滑性表面コーティングを形成する為の組成物を塗布するのみとし（一時的にマスキングするなどの方法で形成可能である。）、水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種による処理を行わないでおくことも含まれるものとする（即ち、本発明に於ける特定の表面処理が施されるバルーンとは、構造上のバルーンの一部分であってもよいものとする。）。
【００３１】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるバルーンカテーテルのシャフトは、ステントをデリバリーするため、更にステントを圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張するためのバルーンの拡張を可能とするための、バルーンと流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを構成するために必要である。該シャフトは、バルーンと流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有していれば、特に形状、材質および構造等限定されないが、ガイドワイヤーによる誘導を可能とする為に、更にガイドワイヤールーメンを有していることが好ましい。また、該シャフトの表面の少なくとも一部には、湿潤時潤滑性表面コーティングを有する必要がある。
【００３２】
本発明におけるシャフトに対する湿潤時潤滑性表面コーティング層の厚みは、特に規定されるものではないが０．５〜３０μｍ、好ましくは０．５〜１０μｍ、さらに好ましくは０．５〜５μｍである。湿潤時潤滑性表面コーティング層の厚みが薄すぎると、摩擦を受けた場合の耐久性が低くかったり、潤滑性が劣ったりするため好ましくなく、厚すぎると血液中など水中での溶出物が多くなり好ましくない。
【００３３】
本発明における湿潤時潤滑性表面コーティング層は、（ａ）芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、(ｃ)ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物を塗布して乾燥することにより構成される。尚、これらの一部を反応してなるものを、表面コーティング用樹脂組成物として塗布することも可能である。
【００３４】
ここで芳香族ジイソシアネート、脂肪族ジイソシアネート、および脂環族ジイソシアネートとは、一分子中に２個のイソシアネート基を有する官能基を有するイソシアネート化合物であり、表面コーティング用組成物にはこれらのうち少なくとも１種のジイソシアネートが含まれている。
【００３５】
芳香族ジイソシアネートとしては、２，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、３，３’−ジメチルフェニル４，４’−ジイソシアネート、メタキシリレンジイソシアネート、ジアニシジンジイソシアネート、ｍ−キシレンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート等が例示される。
【００３６】
脂肪族ジイソシアネートとしては、ｔｒａｎｓ−ビニレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、リシンジイソシアネート、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート等が例示される。
【００３７】
脂環族ジイソシアネートとしては、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、ｃｉｓ−１，４−シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、イソフォロンジイソシアネート等が例示される。
【００３８】
これら各イソシアネートの１種または２種以上を組み合わせて用いることが可能である。
【００３９】
表面コーティング用組成物中におけるジイソシアネート成分の含有量は（予め一部を反応させた場合は、反応前の各成分の量を元に計算するものとする。）、０．１重量％以上、３５重量％以下であり、好ましくは０．５重量％以上、３０重量％以下、さらに好ましくは１重量％以上、２５重量％以下の範囲である。ジイソシアネート成分の含有量がこの範囲より小さいと、基材との接着力が低下したり、コーティング層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、ジイソシアネート含量がこの範囲より大きいとコーティング層が脆くなり好ましくない。
【００４０】
また、これらのジイソシアネート成分と共に表面コーティング用組成物に用いられる３官能以上のポリオールとは、２官能よりも多いヒドロキシ基を有する実質３官能以上のポリオールである。このポリオールが２官能以下であるとコーティング層の接着力が低下し好ましくない。
【００４１】
３官能以上のポリオールとしては、ポリエステル系ポリオール、ポリ（オキシプロピレンエーテル）ポリオール、ポリ（オキシエチレン-プロピレンエーテル）ポリオール、ポリテトラメチレングリコール等のポリエーテルポリオール、アクリルポリオールなど高分子ポリオールの分岐誘導体、ひまし油およびその誘導体、グリセリン、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール等が例示される。尚、高分子ポリオール分岐誘導体を用いる場合は、その分子量は、２００以上、４００００以下が好ましく、より好ましくは２００以上、５０００以下、更に好ましくは２００以上、３０００以下の範囲である。分子量がこの範囲よりも大きいと生成するコーティング層の接着力が低下して好ましくなく、分子量がこの範囲よりも小さいと生成するコーティング層の柔軟性が低下して好ましくない。これら３官能以上のポリオールとして、１種又は２種以上を組み合わせて使用することが可能である。
【００４２】
表面コーティング用組成物中における３官能以上のポリオール成分の含有量は、０．１重量％以上、３５重量％以下であり、好ましくは０．５重量％以上、３０重量％以下、さらに好ましくは１重量％以上、２５重量％以下の範囲である。３官能以上のポリオールの含有量がこの範囲より小さいと、基材との接着力が低下したり、コーティング層の摩擦時の耐久力が低下して好ましくなく、３官能以上のポリオール含有量がこの範囲より大きいと、コーティング層がべたつきを生じてタッキングが生じるなど好ましくない。
【００４３】
また、本発明の表面コーティング用組成物には、ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコールが含まれている。ポリアルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等があげられる。モノメトキシポリアルキレングリコールとしては、モノメトキシポリエチレングリコール、モノメトキシポリプロピレングリコールがあげられる。これらの誘導体としては、グリセリンのトリポリエチレングリコールエーテル、ジグリセリンのテトラポリエチレングリコールエーテル、ペンタエリスリトールのテトラポリエチレングリコールエーテル等が例示される。
【００４４】
本発明で使用するポリアルキレングリコールまたはモノメトキシポリアルキレングリコールの重量平均分子量としては、２０００〜５００００００が好ましく、さらに好ましくは４０００〜１０００００である。重量平均分子量がこれよりも小さいと湿潤時の潤滑性が低く、これよりも大きいとコーティングの表面が乱れたり、白化したりして好ましくない。
【００４５】
一方、ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコールとして、多官能ポリアルキレングリコール誘導体を使用する場合には、末端ヒドロキシ基の数をｎとすると重量平均分子量が下記式を満たす範囲であるものが好ましい。
２５０００００×ｎ ＞ 重量平均分子量 ＞ １０００×ｎ
重量平均分子量がこの範囲よりも小さいと、湿潤時の潤滑性が低下して好ましくなく、これよりも大きいと、コーティングの表面が乱れたり、白化したりして好ましくない。
【００４６】
表面コーティング用組成物中におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含有量は、３０重量％以上、９９．８重量％以下であり、好ましくは４０重量％以上、９９重量％以下、より好ましくは５０重量％以上、９８重量％以下の範囲である。ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシポリアルキレングリコール成分の含量がこの範囲より小さいと、潤滑性が低下して好ましくなく、この範囲より大きいとコーティング層の摩擦時の耐久力が低下したり、潤滑性が低下したりして好ましくない。
【００４７】
本発明においては、シャフト、或いはバルーン上に形成されるコーティング層は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物を反応させて形成するが、その溶媒として、イソシアネート基と反応する活性水素を有さない有機溶媒を用いることが好ましい。また、活性水素を有さない溶媒としては、特に、反応速度制御と反応均一性の観点から、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素などを使用することが好ましい。
【００４８】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるバルーンカテーテルのバルーンとしては、一般に生体内の狭窄部治療用のバルーンや、特にステントデリバリーシステム用に設計したものなど、各種バルーンを使用することが可能であるが、特に、折り畳みが可能なバルーンであることが好ましい。尚、該バルーンの形状、材質および構造等は特に限定されないが、本発明においても、一般に使用される円筒形状の直管部と前記直管部の先端側に円錐台形状のテーパー部を、前記直管部の後端側に円錐台形状のテーパー部を有する形状を使用することができる（なお、該テーパー部におけるテーパー角度は制限されず、任意の角度を選択可能である。）。
【００４９】
また、バルーンの表面は、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に処理されて形成されている。ここで、特に水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種は、特にエタノールを含んで構成されていることが好ましく、その中でも（ｂ）、（ｃ）両成分の量をコントロールし易い点から、エタノールと水の混合物であることが好ましい。尚、混合物を用いる場合は、上記コントロールをより容易とする観点から、エタノールと水の混合比率は、重量比で９８：２から２０：８０の間とすることが好ましい。
【００５０】
また、バルーンの表面には、ステント保持力を高める為に、別途、高摩擦性を付与するためのコーティング層をさらに設けても良いが、バルーン性能への影響を与えないために、コーティング層の厚みは１０μｍ以下が好ましく、５μｍ以下がさらに好ましい。尚、この高摩擦性を付与するためのコーティング層を形成する材質や製造方法は特に制限されず、任意に選択可能であるが、バルーン、或いはバルーン上の既に形成されているコーティング層との接着性が高い材質を用いることが好ましく、その様なものとして、特に湿潤時潤滑性表面コーティングを形成するために使用した材料の一部、或いはこれを含有する材料を用いることが好ましい（親和性を高めて接着性を高めることが容易で、高摩擦性を付与可能で、なお且つ塗布時などにコーティング液が混入した場合でも、その特性を大きく落とすことを防ぐことが可能となる。）。具体的には、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートと、（ｂ）３官能以上のポリオールを含有して構成することが挙げられる。
【００５１】
本発明のステントデリバリーシステムにおけるステントは、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であることが必要であり、また、バルーン拡張型ステントであって、バルーンの外面に収縮状態で配設出来ることが好ましい。一方、ステントの材質や製造方法は特に制限されず、各種材料や製造方法を選択可能である。
【００５２】
以下、本発明のステントデリバリーシステムの1例を示した図１について説明する。図１のステントデリバリーシステムでは、バルーン１が、シャフト２の先端部に接続され、該バルーン上にステント１０が装着されている。ステント１０は、バルーン拡張型ステントとなっており、バルーン１の外面に収縮状態で配設されてる。また、バルーン１は、流体連通可能にインフレーションルーメン６に接続されている。本例では、インフレーションルーメン６は、アウターチューブ２Ａと、ガイドワイヤルーメン５を構成するインナーチューブ２Ｂによって画定されている。また、バルーン内部のインナーチューブ２Ｂには、Ｘ線不透過マーカー４が取り付けられている。
【００５３】
尚、図１の例では、同軸二重管状にアウターチューブ２Ａとインナーチューブ２Ｂが配設されたコアキシャル（ｃｏ−ａｘｉａｌ）型の構造を有しているが、ガイドワイヤルーメン５を画定するチューブとインフレーションルーメン６を画定するチューブが併設された構造、或いはこれら２つのルーメンを１つのチューブ内に併設したデュアルルーメンチューブの様なバイアキシャル（ｂｉ−ａｘｉａｌ）型の構造とすることも可能である。また、これらの構造以外にも、本発明の本質を妨げない範囲で各種構造とすることが可能である。
【００５４】
また、本発明に係るステントデリバリーシステムは、該カテーテルの先端側のみにガイドワイヤルーメン５を有する高速交換型カテーテル、或いは該カテーテルの全長に亘ってガイドワイヤルーメン５を有するオーバー・ザ・ワイヤ型カテーテルのいずれの構造も取り得ることが可能である。
【００５５】
また、図１のステントデリバリーシステムにおけるバルーン１は、円筒形状の直管部１Ａと前記直管部の先端側に円錐台形状の先端側テーパー部１Ｂを、前記直管部の後端側に円錐台形状の後端側テーパー部１Ｃを有する形状である。前記テーパー部１Ｂ及び１Ｃにおけるテーパー角度は制限されず、任意の角度を選択可能である。尚、図１では上記形状のバルーン１が折畳まれた上に、収縮状態のステント１０が装着されている。この様にバルーン１の外面、好ましくは直管部１Ａの外面に収縮状態のステント１０を配設することで、バルーンカテーテルを用いてステント１０を体内へ挿入可能となる。さらに、バルーン１（或いはその直管部１Ａ）の遠位端と近位端に保持部１２を有することで、ステント１０とカテーテル表面との間に滑らかな移行部（ステントがその厚み分だけそのままバルーンの表面から径方向に出っ張るのではなく、その出っ張りが緩和されたステント／バルーン境界）を与えることにより、ステント送出を助けることがより好ましい。バルーンカテーテルの部品点数の増加や工程の煩雑化を避ける観点から、保持部１２はバルーン１によって形成されるのがより好ましい。
【００５６】
このような保持部としては、ステントより大きい外径を持ち、柔軟でステント端部と隙間無く接触して、屈曲してもステント端部が露出しない構造のものが好ましい。具体例としては、ステント端部でバルーンが膨らみ、ステント端部を覆う構造のものが挙げられる。
【実施例】
【００５７】
以下に本発明に係る具体的な実施例及び比較例について詳説するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。尚、以下に示されるステント保持力はＡＳＴＭ：Ｆ２３９４−０４（Standard Guide for Measuring Securement of Balloon Expandable Stent Mounted on Delivery System）に基づいて測定したものである。
【００５８】
（実施例１）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
２００ｍＬ反応器に以下の物質を仕込んだ。
４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート ６５ｇ
窒素気流下で攪拌しつつ７０℃まで加熱し、さらに攪拌を続けながら次の物質を２時間かけて連続的に滴下した。
ひまし油 ３５ｇ
さらに窒素気流下７０℃に保ちつつ２時間攪拌を続けてポリウレタンプレポリマーを得た。
【００５９】
前記ポリウレタンプレポリマー８ｇ、ひまし油２ｇに、ＴＨＦ９０ｇを加え、よく攪拌し溶液とした。次にポリエチレングリコール２００００の５％ＴＨＦ溶液１０００ｇを加え、４０℃に昇温して、３時間攪拌し、湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を作成した。
【００６０】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
上記で得られたコーティング液（Ａ）にバルーンカテーテルを浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、その後にバルーン部分のみを、エタノールに３分間８０ｒｐｍで回転させながら浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、室温で乾燥した。
【００６１】
（３）ステントのクリンピング
コーティングされたバルーンを折り畳み、バルーンの直管部に、ステント（φ１．８ｍｍ×１８ｍｍ）を配置し、ステントを縮径（クリンピング）した。
【００６２】
（４）ステント保持力の測定
３７℃の温水中でステント保持力を測定した結果、平均１．７４Ｎであった。
【００６３】
（実施例２）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００６４】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
実施例１と同一の方法でコーティングを行った。
【００６５】
（３）ステントのクリンピング
コーティングされたバルーンを折り畳み、内径φ１．２５ｍｍのシースを被せて、インフレーションルーメンよりバルーンに２７ａｔｍの圧力を加えて、バルーンを３０秒拡張した後、バルーン内の圧力を開放し、シースを取り除いた。その後、バルーン直管部に、ステント（φ１．８ｍｍ×１８ｍｍ）を配置し、ステントを縮径（クリンピング）したところ、ステント両端にバルーンの膨らみによる保持部が形成された。
【００６６】
（４）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均２．３５Ｎであった。
【００６７】
（実施例３）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００６８】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティングと処理
実施例１と同一の方法でコーティングを行った。
【００６９】
（３）高摩擦性を付与するコーティング
前記ポリウレタンプレポリマー１０ｇ、ひまし油５ｇに、ＴＨＦ８５ｇを加え、よく攪拌し溶液として、コーティング液（Ｂ）を作成した。得られたコーティング液（Ｂ）に、バルーンカテーテルのバルーン部分を浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、４０度で１２時間熱処理した。
【００７０】
（４）ステントのクリンピング
実施例１と同一の方法でクリンピングを行った。
【００７１】
（５）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均２．５８Ｎであった。
【００７２】
（比較例１）
（１）ステント保持力の測定
コーティング液（Ａ）によるコーティングを行わなかった以外は、実施例１と同一の方法で比較例１のサンプルを作成した。実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均１．４９Ｎであった。
【００７３】
（比較例２）
（１）湿潤時潤滑性表面コーティング液の調整
実施例１で作成した湿潤時潤滑性表面コーティング液（Ａ）を使用した。
【００７４】
（２）湿潤時潤滑性表面コーティング
コーティング液（Ａ）にバルーンカテーテルを浸漬し、５ｍｍ／ｓｅｃの一定速度でバルーンカテーテルを垂直に引き上げ、室温で乾燥した。
【００７５】
（３）ステントのクリンピング
実施例１と同一の方法でクリンピングを行った。
【００７６】
（４）ステント保持力の測定
実施例１と同一の方法でステント保持力を測定した結果、平均０．３４Ｎであった。
【符号の説明】
【００７７】
１．バルーン
１Ａ．直管部
１Ｂ．先端側テーパー部
１Ｃ．後端側テーパー部
２．シャフト
２Ａ．アウターチューブ
２Ｂ．インナーチューブ
４．Ｘ線不透過マーカー
５．ガイドワイヤルーメン
６．インフレーションルーメン
１０．ステント
１２．保持部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステム。
【請求項２】
（ｃ）成分におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコールの平均分子量が、２０００〜５００００００であることを特徴とする請求項１に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項３】
（ｄ）成分における水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノールであることを特徴とする請求項１または２の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項４】
バルーンの遠位端および近位端の少なくとも一方に形成された少なくとも一つのステントの保持部を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項５】
保持部がバルーンにより形成されていることを特徴とする請求項４に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項６】
バルーンの表面に高摩擦性を付与するコーティング層が形成されていることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項１】
バルーンと、該バルーンに対し流体連通可能に接続されるインフレーションルーメンを有するシャフトを含んで構成されるバルーンカテーテルと、圧縮された第１直径から、患部に移植可能な第２直径まで拡張可能であるステントを有して構成されるステントデリバリーシステムであって、
該シャフトは湿潤時に潤滑性を有する層を有し、該湿潤時に潤滑性を有する層は、（ａ）芳香族ジイソシアナート、脂肪族ジイソシアナート、および脂環族ジイソシアナートの少なくとも１種０．１〜３５重量％と、（ｂ）３官能以上のポリオール０．１〜３５重量％と、（ｃ）ポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコール３０〜９９．８重量％を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を、表面に塗布して乾燥することにより形成され、
一方、該バルーンは、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を含んで構成される表面コーティング用組成物、或いはこれらの一部を反応してなる表面コーティング用樹脂組成物を表面に塗布した後に、（ｄ）水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種で、更に表面の少なくとも一部を処理して乾燥することにより形成されていることを特徴とするステントデリバリーシステム。
【請求項２】
（ｃ）成分におけるポリアルキレングリコールおよび／またはモノメトキシアルキレングリコールの平均分子量が、２０００〜５００００００であることを特徴とする請求項１に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項３】
（ｄ）成分における水または低級アルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種が、エタノールであることを特徴とする請求項１または２の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項４】
バルーンの遠位端および近位端の少なくとも一方に形成された少なくとも一つのステントの保持部を有することを特徴とする請求項１〜３の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項５】
保持部がバルーンにより形成されていることを特徴とする請求項４に記載のステントデリバリーシステム。
【請求項６】
バルーンの表面に高摩擦性を付与するコーティング層が形成されていることを特徴とする請求項１〜５の何れか１項に記載のステントデリバリーシステム。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２４６８５７（Ｐ２０１０−２４６８５７Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１０２５０２（Ｐ２００９−１０２５０２）
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２０日（２００９．４．２０）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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