タキサン誘導体の調製法
本発明は、１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（Ｉ）の改良合成法に関し、バッカチン骨格の１，１４ヒドロキシ基のカーボネート化は、ビス（トリクロロメチルカーボネート）で行い、７−ヒドロキシ基は、トリクロロアセチル基で保護する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキサン誘導体、特に１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（Ｉ）の調製法に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
国際公開第０１／０２４０７号に初めて開示された化合物（Ｉ）は、乳房、肺、卵巣、結腸、前立腺、腎臓および膵臓の各腫瘍に対して、アドリアマイシン、ビンブラスチンおよびいくつかのＰｔ誘導体などの知られている抗腫瘍剤に抵抗性がある場合にも特に活性を有する。
【０００４】
オキサゾリジン保護側鎖の使用を含む、（Ｉ）を調製するいくつもの合成法が、文献に報告されている。米国特許第６７３７５３４号では、Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ葉から容易に入手できる出発物質である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、最初に７位および１０位で保護され、１３位で酸化され、次に１４位でヒドロキシ化される。その後、ビシナル−１，１４ヒドロキシ基の、１，１４−カーボネート誘導体を得るためのカーボネート化を、ホスゲンで行い、次いで１３−ケト基のヒドロキシ基への還元、および保護基の７位と１０位からの除去を行って、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネートを取得し、これを１０−ヒドロキシ基で選択的にアセチル化し、７−トリエチルシリル誘導体へ変換し、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸と反応させる。トリエチルシリルおよびジメトキシベンジリデン保護基を除去すると、化合物（Ｉ）が得られる。
【０００５】
国際公開第０１／０２４０７号には、化合物（Ｉ）の２つの合成経路が開示されており、両経路は、Ｔａｘｕｓ ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａ葉の成分である１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから出発する。プロセス（Ａ）と称する最初の経路は、以下のステップを含む。
【０００６】
（ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７−トリエチルシリル誘導体への変換、
（ｂ）１，１４ヒドロキシ基のカーボネート化、
（ｃ）１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物の（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
（ｅ）トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基の、ステップ（ｄ）の生成物からの切断。
【０００７】
プロセス（Ｂ）と称する２番目の経路は、以下のステップを含む。
【０００８】
（ａ’）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
（ｂ’）１，１４ヒドロキシ基のカーボネート化、
（ｃ’）７−ヒドロキシ基のシリル化、
（ｄ’）ステップ（ｃ’）からの生成物の、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
（ｅ’）トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基のステップ（ｄ’）の生成物からの切断。
【０００９】
プロセスＢでは、７位基の保護前に１０−ヒドロキシ基のアセチル化を行うと、７位ヒドロキシ基の保護後にアセチル化を行う場合、常にプロセスＡで起こる７位と１０位の位置異性体の混合物の形成を回避できる。それ故に、プロセスＢは、非常に位置選択的であるので、プロセスＡと比較して有利である。しかし、プロセスＢを何キロもの規模にスケールアップすることは困難である。というのは多量のホスゲンは、その安全性のために反応器に投入できず、したがって、ステップ（ｂ’）を、ホスゲンに１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを加えることにより、行うことはできないからである。その代わりに、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ溶液中にホスゲンを気泡として入れれば、それ相当の量（約７％）の不純物（ＩＩ）が形成する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
（ＩＩ）の形成は、７位ヒドロキシ基が、ホスゲンにも反応し、化合物（ＩＩＩ）を生ずるという事実のためである。
【００１２】
【化３】
【００１３】
したがって、カーボネート化を、大規模で行い、かつホスゲンを反応器に中に気泡として入れる場合、化合物（ＩＩＩ）は、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと反応し、（ＩＩ）を生じる。
【００１４】
この不純物は、プロセス（Ｂ）をより小規模で行う場合にも形成するが、０．４％未満の量である。
【００１５】
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネートとの近い構造類似性のために、化合物（ＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーを通してしか除去できず、それ故に、特に工業規模で、収率の低下およびプロセスコストの増加を招き得る。
【００１６】
プロセスＢのさらなる欠点には、ＴＥＳ基の除去後に形成するトリエチルシリルフルオライドが、結晶化により完全に除去できず、低圧カラムクロマトグラフィーが、医薬品の純度要件を満たす最終生成物を得るために必要であるという事実がある。しかし、工業規模では、低圧カラムクロマトグラフィーは、困難で、高価であり、しかも毒性物質で汚染されたシリカの取扱いおよび分解上の問題を起こすことがよく知られている。
発明の説明
前記の欠点は、ホスゲンの代わりにビス（トリクロロメチル）カーボネートでステップ（ｂ’）を行い、トリエチルシリルクロライドの代わりにトリクロロアセチルクロライドでステップ（ｃ’）を行うことにより克服できることが、今や判明した。
【００１７】
したがって、本発明は、以下のステップを含む下式（Ｉ）の化合物の調製法に関する。
【００１８】
【化４】
【００１９】
ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＶ）の１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
【００２０】
【化５】
【００２１】
ｂ）（Ｖ）の、１，１４カーボネート誘導体（ＶＩ）を得るためのビス（トリクロロメチル）カーボネートとの反応、
【００２２】
【化６】
【００２３】
ｃ）（ＶＩ）の、（ＶＩＩ）を得るためのトリクロロアセチルクロライドとの反応、
【００２４】
【化７】
【００２５】
ｄ）（ＶＩＩ）の、（ＶＩＩＩ）を得るための（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
【００２６】
【化８】
【００２７】
ｅ）トリクロロアセチル保護基の、アルカリ、好ましくは水酸化アンモニウムを用いる化合物（ＶＩＩＩ）からの除去
【００２８】
【化９】
【００２９】
ｆ）ジメトキシベンジリデン保護基の、化合物（ＩＸ）からの除去。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、１０位のアセチル化（ステップａ）を、セリウム、スカンジウム、またはイッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下で、無水酢酸を用いて行う。ステップｂ）を、０℃、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、ジクロロメタン中のビス（トリクロロメチル）カーボネートを用いて行う。ステップｃを、−１０℃、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリクロロアセチルクロライドを用いて行う。ステップ（ｄ’）に使用の（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸を、国際公開第０１／０２４０７号に記載のように調製できる。ステップｄ）を、塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤の存在下で、無水非極性溶剤、好ましくはジクロロメタン中で行い、結晶化後、９８．５％を超える純度を有する生成物を得る。７位のトリクロロアセチル基を、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性双極性溶媒中の水酸化アンモニウムで除去し、水中で沈殿させることにより単離して、９８．５％以上の純度を有する生成物を得ることができる。最終的に、ステップｅ）の生成物を、メタノール性ＨＣｌで処理する。化合物（Ｉ）を、次いで酢酸エチルから結晶化し、その後、アセトン／へキサンから結晶化し、９９．９％以上の純度を有する固体を得る。
【００３２】
それ故に、ビス（トリクロロメチル）カーボネートを、ステップｂ）に使用すると、不純物（ＩＩ）の形成を阻止するという利点がある。トリクロロアセチルクロライドを、中間体（ＶＩＩ）中の保護基として使用すると、メタノールから９８．５％を超える純度で容易に結晶化する式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られるが、７−トリエチルシリル類似体は様々な溶媒から結晶化することができなかった。７位の脱保護後に形成するトリクロロアセトアミドが、水とアセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンいずれかとの混合物中でのその溶解度のために、水酸化アンモニウムで処理することにより化合物（ＩＸ）から効果的に除去されることは、より重要である。したがって、ジメトキシベンジリデン基の切断および結晶化後、９９．９％以上の純度を有する化合物（Ｉ）が得られる。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明している。
実施例
実施例１
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（Ｖ）（ステップａ）
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩＩ）（１０ｋｇ）を、ＴＨＦ（４５Ｌ）中に懸濁させ、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（０．５ｋｇ）を加えた。無水酢酸（６．６ｋｇ）を２０分かけて、その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水（１０Ｌ）を加えてクエンチした。ＴＨＦを真空下で留去し、その残留物を、水分量が１０％未満になるまで乾燥させ、次いで酢酸エチルから結晶化させ、白色固体として表題化合物（８．２ｋｇ、収率８５％）を得た。
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ＯＨ，ｓ）、３．７３（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）。
実施例２
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（ＶＩ）（ステップｂ）
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（ＶＩＩＩ）（５．０ｋｇ）を、ジクロロメタン（４８．０Ｌ）とピリジン（８．０ｋｇ）の混合物に溶解した。その反応混合物を、−１０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチルカーボネート）（５．４ｋｇ）のジクロロメタン（３２．０Ｌ）溶液を３０分かけて加えた。その反応物を、水（５５．０Ｌ）に溶解した炭酸ナトリウム溶液（１１．９ｋｇ）を加えてクエンチし、生成した二相混合物を１時間攪拌し、次いで水で希釈した。その相を分離し、水相をジクロロメタン（２３．８Ｌ）で抽出した。有機相をプールし、２０％塩酸（４０Ｌ）で洗浄し、次いで水（３０．０Ｌ）とブライン（４０Ｌ）で洗浄した。溶媒の一部を、真空下で留去し、表題化合物（ＶＩ）の溶液を次のステップで直接に使用した。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ＯＨ，ｓ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，３Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ＯＨ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）。
実施例３
７−トリクロロアセチル−１４−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネート（ＶＩＩ）（ステップｃ）
前のステップからの溶液に、ピリジン（２Ｌ）を加え、−１０℃に冷却した。トリクロロアセチルクロライド（１．６ｋｇ）を、−１０℃と０℃の間の温度に維持しながら１５分かけて加えた。その反応混合物を、同温度で２時間攪拌した。その反応物を、ＮａＨＳＯ4（２ｋｇ）の水（２０Ｌ）溶液を加えてクエンチした。その相を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。その合わせた有機相を、小容量になるまで蒸発させ、トルエン（２０Ｌ）を加えた。その溶媒を、蒸留ヘッドが１１０℃の温度に達するまで大気圧で留去した。冷却すると、表題化合物は、白色の固体として結晶化し、それを濾過し、真空下で乾燥させた（４．９６ｋｇ、２ステップの収率８５％）。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，ＯＨ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）。
実施例４
（７−トリクロロアセチル）−１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＶＩＩＩ）（ステップｄ）
７−トリクロロアセチル−１４−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（ＩＶ）（４．９６ｋｇ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｇ）を、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸（４．０ｋｇ）のジクロロメタン（６０Ｌ）溶液に加えた。その反応混合物を５℃に冷却し、そこへジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５ｋｇ）のジクロロメタン（１８Ｌ）溶液を３０分かけて加えると、白色の懸濁液が得られ、これを３時間攪拌した。ＤＣＵを、濾過し、ジクロロメタン（４Ｌ）で洗浄した。生成した溶液を、ｐＨ３．５のリン酸緩衝液（１００Ｌ）とブライン（５０Ｌ）とで順に洗浄し、これにメタノールを加えて、表題化合物（ＶＩＩＩ）の結晶化を起こし、それを６０℃真空下で乾燥させた（収率：６．９ｋｇ、９２％）。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｄ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．２６ ８ｄ，１ｈ）、４．３６（ｄ，３Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）。
実施例５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＩＸ）（ステップｅ）
（７−トリクロロアセチル）−１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＶＩＩＩ）（６．９ｋｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（１１Ｌ）に溶解した。２Ｍアンモニアのメタノール（２９３ｍＬ）溶液を、その反応混合物に１０分かけて加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を、水（１１０Ｌ）に１時間かけて加え、３０分間攪拌した。その生成物を、濾過し、水（５０Ｌ）で洗浄した。表題化合物（ＩＸ）を、６０℃真空下で乾燥させた（６．１４ｋｇ、９９％）。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）。
実施例６
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（Ｉ）（ステップｆ）
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＩＸ）（６．１ｋｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０Ｌ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、これに０℃で０．５Ｍ ＨＣｌのメタノール（１２Ｌ）溶液を滴下して加え、生成した混合物を室温で４時間攪拌した。
【００３９】
その反応混合物を、添加中ｐＨを６と７の間に保ちながら、ＣＨ2Ｃｌ2（２７Ｌ）とＮａＨＣＯ3水溶液（水２１Ｌ中０．６ｋｇ）との強く攪拌した二相混合物中に注いだ。その有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×２Ｌ）で２回抽出した。その有機相を、１８Ｌになるまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）を加え、その溶液を減じて再び１８Ｌの容量にした。溶液を、放置して一晩かけて結晶化させた。その固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（７Ｌ）で洗浄した。ろ液を、４０℃真空下で一晩かけて乾燥させた（４．５３ｋｇ）。その乾燥した白色固体を、４０℃でアセトン（２０Ｌ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（４０Ｌ）で沈殿させた。その混合物を放置して、室温で一晩かけて結晶化させた。その生成物を、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、純度９９．９％を有する３．７５ｋｇの生成物を得た。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ＮＨ，ｄ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキサン誘導体、特に１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（Ｉ）の調製法に関する。
【０００２】
【化１】
【背景技術】
【０００３】
国際公開第０１／０２４０７号に初めて開示された化合物（Ｉ）は、乳房、肺、卵巣、結腸、前立腺、腎臓および膵臓の各腫瘍に対して、アドリアマイシン、ビンブラスチンおよびいくつかのＰｔ誘導体などの知られている抗腫瘍剤に抵抗性がある場合にも特に活性を有する。
【０００４】
オキサゾリジン保護側鎖の使用を含む、（Ｉ）を調製するいくつもの合成法が、文献に報告されている。米国特許第６７３７５３４号では、Ｔａｘｕｓ ｂａｃｃａｔａ葉から容易に入手できる出発物質である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、最初に７位および１０位で保護され、１３位で酸化され、次に１４位でヒドロキシ化される。その後、ビシナル−１，１４ヒドロキシ基の、１，１４−カーボネート誘導体を得るためのカーボネート化を、ホスゲンで行い、次いで１３−ケト基のヒドロキシ基への還元、および保護基の７位と１０位からの除去を行って、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネートを取得し、これを１０−ヒドロキシ基で選択的にアセチル化し、７−トリエチルシリル誘導体へ変換し、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸と反応させる。トリエチルシリルおよびジメトキシベンジリデン保護基を除去すると、化合物（Ｉ）が得られる。
【０００５】
国際公開第０１／０２４０７号には、化合物（Ｉ）の２つの合成経路が開示されており、両経路は、Ｔａｘｕｓ ｗａｌｌｉｃｈｉａｎａ葉の成分である１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから出発する。プロセス（Ａ）と称する最初の経路は、以下のステップを含む。
【０００６】
（ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７−トリエチルシリル誘導体への変換、
（ｂ）１，１４ヒドロキシ基のカーボネート化、
（ｃ）１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物の（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
（ｅ）トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基の、ステップ（ｄ）の生成物からの切断。
【０００７】
プロセス（Ｂ）と称する２番目の経路は、以下のステップを含む。
【０００８】
（ａ’）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
（ｂ’）１，１４ヒドロキシ基のカーボネート化、
（ｃ’）７−ヒドロキシ基のシリル化、
（ｄ’）ステップ（ｃ’）からの生成物の、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
（ｅ’）トリエチルシリル基およびジメトキシベンジリデン基のステップ（ｄ’）の生成物からの切断。
【０００９】
プロセスＢでは、７位基の保護前に１０−ヒドロキシ基のアセチル化を行うと、７位ヒドロキシ基の保護後にアセチル化を行う場合、常にプロセスＡで起こる７位と１０位の位置異性体の混合物の形成を回避できる。それ故に、プロセスＢは、非常に位置選択的であるので、プロセスＡと比較して有利である。しかし、プロセスＢを何キロもの規模にスケールアップすることは困難である。というのは多量のホスゲンは、その安全性のために反応器に投入できず、したがって、ステップ（ｂ’）を、ホスゲンに１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを加えることにより、行うことはできないからである。その代わりに、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ溶液中にホスゲンを気泡として入れれば、それ相当の量（約７％）の不純物（ＩＩ）が形成する。
【００１０】
【化２】
【００１１】
（ＩＩ）の形成は、７位ヒドロキシ基が、ホスゲンにも反応し、化合物（ＩＩＩ）を生ずるという事実のためである。
【００１２】
【化３】
【００１３】
したがって、カーボネート化を、大規模で行い、かつホスゲンを反応器に中に気泡として入れる場合、化合物（ＩＩＩ）は、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩと反応し、（ＩＩ）を生じる。
【００１４】
この不純物は、プロセス（Ｂ）をより小規模で行う場合にも形成するが、０．４％未満の量である。
【００１５】
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネートとの近い構造類似性のために、化合物（ＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーを通してしか除去できず、それ故に、特に工業規模で、収率の低下およびプロセスコストの増加を招き得る。
【００１６】
プロセスＢのさらなる欠点には、ＴＥＳ基の除去後に形成するトリエチルシリルフルオライドが、結晶化により完全に除去できず、低圧カラムクロマトグラフィーが、医薬品の純度要件を満たす最終生成物を得るために必要であるという事実がある。しかし、工業規模では、低圧カラムクロマトグラフィーは、困難で、高価であり、しかも毒性物質で汚染されたシリカの取扱いおよび分解上の問題を起こすことがよく知られている。
発明の説明
前記の欠点は、ホスゲンの代わりにビス（トリクロロメチル）カーボネートでステップ（ｂ’）を行い、トリエチルシリルクロライドの代わりにトリクロロアセチルクロライドでステップ（ｃ’）を行うことにより克服できることが、今や判明した。
【００１７】
したがって、本発明は、以下のステップを含む下式（Ｉ）の化合物の調製法に関する。
【００１８】
【化４】
【００１９】
ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＶ）の１０−ヒドロキシ基のアセチル化、
【００２０】
【化５】
【００２１】
ｂ）（Ｖ）の、１，１４カーボネート誘導体（ＶＩ）を得るためのビス（トリクロロメチル）カーボネートとの反応、
【００２２】
【化６】
【００２３】
ｃ）（ＶＩ）の、（ＶＩＩ）を得るためのトリクロロアセチルクロライドとの反応、
【００２４】
【化７】
【００２５】
ｄ）（ＶＩＩ）の、（ＶＩＩＩ）を得るための（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応、
【００２６】
【化８】
【００２７】
ｅ）トリクロロアセチル保護基の、アルカリ、好ましくは水酸化アンモニウムを用いる化合物（ＶＩＩＩ）からの除去
【００２８】
【化９】
【００２９】
ｆ）ジメトキシベンジリデン保護基の、化合物（ＩＸ）からの除去。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
本発明の好ましい実施形態によれば、１０位のアセチル化（ステップａ）を、セリウム、スカンジウム、またはイッテルビウム塩、好ましくはＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下で、無水酢酸を用いて行う。ステップｂ）を、０℃、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、ジクロロメタン中のビス（トリクロロメチル）カーボネートを用いて行う。ステップｃを、−１０℃、塩基、好ましくはピリジンの存在下で、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリクロロアセチルクロライドを用いて行う。ステップ（ｄ’）に使用の（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸を、国際公開第０１／０２４０７号に記載のように調製できる。ステップｄ）を、塩基、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤の存在下で、無水非極性溶剤、好ましくはジクロロメタン中で行い、結晶化後、９８．５％を超える純度を有する生成物を得る。７位のトリクロロアセチル基を、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンなどの非プロトン性双極性溶媒中の水酸化アンモニウムで除去し、水中で沈殿させることにより単離して、９８．５％以上の純度を有する生成物を得ることができる。最終的に、ステップｅ）の生成物を、メタノール性ＨＣｌで処理する。化合物（Ｉ）を、次いで酢酸エチルから結晶化し、その後、アセトン／へキサンから結晶化し、９９．９％以上の純度を有する固体を得る。
【００３２】
それ故に、ビス（トリクロロメチル）カーボネートを、ステップｂ）に使用すると、不純物（ＩＩ）の形成を阻止するという利点がある。トリクロロアセチルクロライドを、中間体（ＶＩＩ）中の保護基として使用すると、メタノールから９８．５％を超える純度で容易に結晶化する式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られるが、７−トリエチルシリル類似体は様々な溶媒から結晶化することができなかった。７位の脱保護後に形成するトリクロロアセトアミドが、水とアセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドンいずれかとの混合物中でのその溶解度のために、水酸化アンモニウムで処理することにより化合物（ＩＸ）から効果的に除去されることは、より重要である。したがって、ジメトキシベンジリデン基の切断および結晶化後、９９．９％以上の純度を有する化合物（Ｉ）が得られる。
【００３３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明している。
実施例
実施例１
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（Ｖ）（ステップａ）
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（ＶＩＩ）（１０ｋｇ）を、ＴＨＦ（４５Ｌ）中に懸濁させ、ＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏ（０．５ｋｇ）を加えた。無水酢酸（６．６ｋｇ）を２０分かけて、その反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水（１０Ｌ）を加えてクエンチした。ＴＨＦを真空下で留去し、その残留物を、水分量が１０％未満になるまで乾燥させ、次いで酢酸エチルから結晶化させ、白色固体として表題化合物（８．２ｋｇ、収率８５％）を得た。
【００３４】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ＯＨ，ｓ）、３．７３（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）。
実施例２
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（ＶＩ）（ステップｂ）
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（ＶＩＩＩ）（５．０ｋｇ）を、ジクロロメタン（４８．０Ｌ）とピリジン（８．０ｋｇ）の混合物に溶解した。その反応混合物を、−１０℃に冷却し、ビス（トリクロロメチルカーボネート）（５．４ｋｇ）のジクロロメタン（３２．０Ｌ）溶液を３０分かけて加えた。その反応物を、水（５５．０Ｌ）に溶解した炭酸ナトリウム溶液（１１．９ｋｇ）を加えてクエンチし、生成した二相混合物を１時間攪拌し、次いで水で希釈した。その相を分離し、水相をジクロロメタン（２３．８Ｌ）で抽出した。有機相をプールし、２０％塩酸（４０Ｌ）で洗浄し、次いで水（３０．０Ｌ）とブライン（４０Ｌ）で洗浄した。溶媒の一部を、真空下で留去し、表題化合物（ＶＩ）の溶液を次のステップで直接に使用した。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ＯＨ，ｓ）、１．７５（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，３Ｈ）、２．６０（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ＯＨ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｄｄ，１Ｈ）、５．０９（ｄ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ）。
実施例３
７−トリクロロアセチル−１４−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４カーボネート（ＶＩＩ）（ステップｃ）
前のステップからの溶液に、ピリジン（２Ｌ）を加え、−１０℃に冷却した。トリクロロアセチルクロライド（１．６ｋｇ）を、−１０℃と０℃の間の温度に維持しながら１５分かけて加えた。その反応混合物を、同温度で２時間攪拌した。その反応物を、ＮａＨＳＯ4（２ｋｇ）の水（２０Ｌ）溶液を加えてクエンチした。その相を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出した。その合わせた有機相を、小容量になるまで蒸発させ、トルエン（２０Ｌ）を加えた。その溶媒を、蒸留ヘッドが１１０℃の温度に達するまで大気圧で留去した。冷却すると、表題化合物は、白色の固体として結晶化し、それを濾過し、真空下で乾燥させた（４．９６ｋｇ、２ステップの収率８５％）。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，ＯＨ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｄｄ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，２Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，２Ｈ）。
実施例４
（７−トリクロロアセチル）−１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＶＩＩＩ）（ステップｄ）
７−トリクロロアセチル−１４−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（ＩＶ）（４．９６ｋｇ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１００ｇ）を、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸（４．０ｋｇ）のジクロロメタン（６０Ｌ）溶液に加えた。その反応混合物を５℃に冷却し、そこへジシクロヘキシルカルボジイミド（２．５ｋｇ）のジクロロメタン（１８Ｌ）溶液を３０分かけて加えると、白色の懸濁液が得られ、これを３時間攪拌した。ＤＣＵを、濾過し、ジクロロメタン（４Ｌ）で洗浄した。生成した溶液を、ｐＨ３．５のリン酸緩衝液（１００Ｌ）とブライン（５０Ｌ）とで順に洗浄し、これにメタノールを加えて、表題化合物（ＶＩＩＩ）の結晶化を起こし、それを６０℃真空下で乾燥させた（収率：６．９ｋｇ、９２％）。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１０（ｄ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄｄ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．２６ ８ｄ，１ｈ）、４．３６（ｄ，３Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄｄ，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，３Ｈ）、６．５０（ｔ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，２Ｈ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）。
実施例５
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＩＸ）（ステップｅ）
（７−トリクロロアセチル）−１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＶＩＩＩ）（６．９ｋｇ）を、Ｎ−メチルピロリドン（１１Ｌ）に溶解した。２Ｍアンモニアのメタノール（２９３ｍＬ）溶液を、その反応混合物に１０分かけて加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を、水（１１０Ｌ）に１時間かけて加え、３０分間攪拌した。その生成物を、濾過し、水（５０Ｌ）で洗浄した。表題化合物（ＩＸ）を、６０℃真空下で乾燥させた（６．１４ｋｇ、９９％）。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０９（ｄ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｄ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，２Ｈ）、７．６１（ｔ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）。
実施例６
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（Ｉ）（ステップｆ）
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート（ＩＸ）（６．１ｋｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０Ｌ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、これに０℃で０．５Ｍ ＨＣｌのメタノール（１２Ｌ）溶液を滴下して加え、生成した混合物を室温で４時間攪拌した。
【００３９】
その反応混合物を、添加中ｐＨを６と７の間に保ちながら、ＣＨ2Ｃｌ2（２７Ｌ）とＮａＨＣＯ3水溶液（水２１Ｌ中０．６ｋｇ）との強く攪拌した二相混合物中に注いだ。その有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２×２Ｌ）で２回抽出した。その有機相を、１８Ｌになるまで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１８Ｌ）を加え、その溶液を減じて再び１８Ｌの容量にした。溶液を、放置して一晩かけて結晶化させた。その固体を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（７Ｌ）で洗浄した。ろ液を、４０℃真空下で一晩かけて乾燥させた（４．５３ｋｇ）。その乾燥した白色固体を、４０℃でアセトン（２０Ｌ）中に溶解し、ｎ−ヘキサン（４０Ｌ）で沈殿させた。その混合物を放置して、室温で一晩かけて結晶化させた。その生成物を、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、純度９９．９％を有する３．７５ｋｇの生成物を得た。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．９５（ｄ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｄ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ＮＨ，ｄ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．０９（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のステップを含む１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（Ｉ）の調製法であって、
【化１】
ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＶ）の１０−ヒドロキシ基のアセチル化と、
【化２】
ｂ）（Ｖ）の１，１４カーボネート誘導体（ＶＩ）を得るためのビス（トリクロロメチル）カーボネートとの反応と、
【化３】
ｃ）（ＶＩ）の（ＶＩＩ）を得るためのトリクロロアセチルクロライドとの反応と、
【化４】
（ＶＩＩ）の（ＶＩＩＩ）を得るための（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応と、
【化５】
ｄ）前記トリクロロアセチル保護基のアルカリを使用する、化合物（ＶＩＩＩ）からの除去と、
【化６】
ｅ）ジメトキシベンジリデン保護基の化合物（ＩＸ）からの除去と
【化７】
を含む方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）の化合物。
【化８】
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【化９】
【請求項１】
以下のステップを含む１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４−β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ−１，１４−カーボネート（Ｉ）の調製法であって、
【化１】
ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デスアセチルバッカチンＩＩＩ（ＩＶ）の１０−ヒドロキシ基のアセチル化と、
【化２】
ｂ）（Ｖ）の１，１４カーボネート誘導体（ＶＩ）を得るためのビス（トリクロロメチル）カーボネートとの反応と、
【化３】
ｃ）（ＶＩ）の（ＶＩＩ）を得るためのトリクロロアセチルクロライドとの反応と、
【化４】
（ＶＩＩ）の（ＶＩＩＩ）を得るための（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応と、
【化５】
ｄ）前記トリクロロアセチル保護基のアルカリを使用する、化合物（ＶＩＩＩ）からの除去と、
【化６】
ｅ）ジメトキシベンジリデン保護基の化合物（ＩＸ）からの除去と
【化７】
を含む方法。
【請求項２】
式（ＶＩＩ）の化合物。
【化８】
【請求項３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物。
【化９】
【公表番号】特表２００９−５３６９２８（Ｐ２００９−５３６９２８Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８１７４（Ｐ２００９−５０８１７４）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１６０１
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１０９２１９８）インデナ エッセ ピ ア (52)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００３６４３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１６０１
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１０９２１９８）インデナ エッセ ピ ア (52)
【Ｆターム（参考）】
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