タキソイドの経口投与用半固体製剤
本発明はタキソイドの経口投与用半固体製剤を提供することを目的とする。タキソイドの経口投与用半固体製剤が開示されている。本発明は経口投与用タキソイドの新規製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はタキソイドの経口製剤に関する。本発明の製剤で使用されるタキソイドは好ましくは一般式(Ｉ)
【化１】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり、
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり、
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり、
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり、
Rはフェニル、アルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり、
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］の化合物である。
【０００２】
本発明の製剤で使用されるタキソイドは、例えば下記式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化２】
【化３】
のタキソイドである。
【背景技術】
【０００３】
一般式(Ｉa)〜(Ｉf)のタキソイドおよびそれらの用途は知られている。これらのタキソイドは化学療法剤として使用するのに特に有利である。
残念ながら、タキソイドは難水溶性の化合物である。分子は比較的高分子量であり、僅かに親油性である。今まで、タキソイドは特に高い含有量のPS80またはクレモフォール(cremophor)からなる製剤を使用して静脈内的に投与される。本発明の目的は経口投与用タキソイド製剤を開発することであった。
【０００４】
タキソイドのPS80またはクレモフォール製剤の経口投与はおそらく高い代謝率のために、例えばイヌのような動物で極めて低い生体利用性をもたらした。さらに、高い含有量のPS80からなる製剤(例えば1gのPS80あたり40mg未満のタキソイド)は腸粘膜に接触するとPS80の潜在的な毒性を示すため経口投与するのに望ましくない。その上、投与量増加試験は胃腸液中でのタキソイドのPS80可溶化能力が限られているため溶解限度により予想された投与量を可能にしないであろう。最終的に、投薬形態の製薬上の開発が主要な問題となるであろう：実際に、PS80溶液の水性溶媒による即時希釈は細胞毒性薬の経口投与を想定することができない。
【０００５】
数多くの文献が疎水性の活性成分を可溶化し、そして／またはその生体利用性を高めるのに適した系を開示している。しかしながら、試験された系は安定で生体利用可能なタキソイドを含有し、タキソイドを有効な濃度で経口的に投与することができる医薬組成物の製造には効果がないことがこれまで証明されている。
【０００６】
WO 95/24893は疎水性薬剤のためのデリバリーシステムを開示している。この出願は疎水性の活性成分の製剤化およびそれらの生体利用性の増強のために意図された消化できる油、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤を含有する組成物を開示している。
【０００７】
WO 99/49848は抗ガン剤、例えば活性薬剤が安定な自己乳化性プレ濃縮物として製剤化されるパクリタキセルの薬物投与形態を開示している。WO 99/49848はトリ−、ジ−またはモノグリセリド、遊離脂肪酸、脂肪酸エステルまたはその誘導体から選択される少なくとも１種の疎水性成分；ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカンまたはポリエチレングリコール(PEG)から選択される親水性成分；および少なくとも１種の界面活性剤からなる担体系中における抗ガン剤を含有する組成物を開示している。
【０００８】
EP 0 152 945 B1は油成分、界面活性剤、補助界面活性剤、場合により水で構成される系中に１種または数種の活性成分を含有する薬学的に使用される透明な多成分系を開示している。
EP 0 670 715 B1はマイクロエマルジョンを生成することができ、少なくとも１種の活性成分、親油性相、界面活性剤、補助界面活性剤(co-surfactant)および親水性相を特定の組成で含有する薬学的に使用される摂取可能な組成物を開示している。
EP 0 334 777 B1は水溶性相および脂質相からなり、少なくとも１種のポリエチレングリコール系界面活性剤および少なくとも１種のポリグリセロール系補助界面活性剤を含有する薬学的に使用されるマイクロエマルジョンを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今般、本発明の主題を構成するもの、すなわち化学的かつ物理的に安定な経口投与用タキソイド製剤を製造することができることを見い出した。本発明は少なくとも１種のタキソイドおよびビタミンE TPGS(登録商標)とゲルシーレ(Gelucire)44/14(登録商標)から選択される少なくとも１種のポリマー物質を含有するタキソイドの経口投与用半固体製剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
好ましくは、タキソイドは一般式(Ｉ)：
【化４】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり；
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり；
Rはフェニル、アルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり；そして
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］の化合物である。
【００１１】
より好ましいタキソイドは式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化５】
【化６】
の中から選択される。
【００１２】
本発明の半固体製剤は特に式(Ｉb)および(Ｉc)のタキソイドに適している。
本発明の適当な半固体製剤はポリマー物質1gあたり200mgまでのタキソイド、より好ましくはポリマー物質1gあたり50〜200mgのタキソイドを含有する。好適なタキソイド含有量は患者の必要性に適合させることができ、例えばポリマー物質中のタキソイド濃度は例えば5mg/g、10mg/g、20mg/g、30mg/g、40mg/g、50mg/g、60mg/g、70mg/g、80mg/g、90mg/g、100mg/g、150mg/gまたは200mg/gである。
【００１３】
本発明の半固体製剤はさらに安定剤、保存剤、粘度を調整することができる物質、または官能特性を変性することができる物質から選択される少なくとも１種の追加の添加剤を場合により含有することができる。
【００１４】
他の見地において、本発明は適当ならば半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に主要な賦形剤を混合、次に必要に応じて追加の添加剤と混合、次にタキソイドと混合されて製造され、そして均質な混合物とするために攪拌が維持される、上記で定義されたような製剤の製造法に関する。
【００１５】
戦略法は生体内でコロイド系(微細なエマルジョンまたはミセル溶液)を生成することができる両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤を使用することにより水性溶媒中でのタキソイドの可溶化を高めることができる製剤を得ることである。
【００１６】
両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤のうち３種類が特定された：
両親媒性ポリマー(ミセルまたはエマルジョン生成)
リン脂質(脂質小胞生成)
SMES(自己ミクロ乳化系)：油＋界面活性剤＋補助界面活性剤(マイクロエマルジョン生成)
【００１７】
(安全性および開発可能性に関して)適切な賦形剤を最初に選択した後、賦形剤に対するタキソイドの溶解度は、賦形剤およびプロトタイプを選択するための最初のスクリーニング工程であった。次に、プロトタイプ(液体または半固体)を製造し、模擬GI液における試験管内での作用および化学的安定性に関して特徴付けた。最後に、半固体プロトタイプの物理的特性および安定性を調べた。
【００１８】
両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤の成分として文献に記載の異なる種類の賦形剤をタキソイドの溶解度について試験した：
1. 油(中鎖トリグリセリド、脂肪酸、...)
2. 親水性を有する両親媒性界面活性剤(HLB＞10)(PEOソルビタン脂肪酸、ヒマシ油エトキシレート、脂肪酸エトキシレート)
3. 親油性を有する両親媒性界面活性剤(HLB＜10)(脂肪酸のグリセリド：グリセリルオレイン酸／リノール酸、オレオイルマクロゴールグリセリド；プロピレングリコール誘導体：PGカプリル酸／リノール酸)
4. リン脂質(レシチン)
5. 親水性溶媒(PEG 400、...)
【００１９】
すべての選択された賦形剤は経口投与するのに安全であると記載されており、(単独または混合物で)医薬投薬形態(軟質または硬質カプセル剤)として開発可能である。
【００２０】
室温での液体形態の選択された賦形剤の化学組成および式Ｉbのタキソイドの溶解度を下記の表１に記載する。
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
室温での半固体形態の選択された賦形剤の化学組成および式Ｉbのタキソイドの溶解度を下記の表２に記載する。賦形剤を予め70℃まで溶かして薬剤を溶解した。
【００２３】
【表３】
【００２４】
室温での式Ｉbのタキソイドの溶解度をＸ線回折により定量した。
式Ｉbのタキソイドの溶解度を考慮して３種類のドラッグデリバリーシステムについて次の賦形剤を残した：
ミセル生成のためにビタミンE TPGS
脂質小胞生成のためにフォーザル75 SAおよびホスホリポン90H
エマルジョン生成のためにラブラゾルおよびゲルシーレ44/14
マイクロエマルジョン生成：界面活性剤としてマイリジ45、PS 80、クレモフォールEL
、ラブラゾル；補助界面活性剤としてマイシン、 カプリオール90、ペセオール、ラウログリコール90、インウィター 988；油としてミグリオール812N、エデノール。
【００２５】
最初の３種類について、賦形剤を次の濃度で薬剤との2成分系として製剤化した：
・ビタミンE TPGS(半固体マトリックス)：1gの製剤あたり50、100mg
・フォーザル75SA(溶液)：1gの製剤あたり100mg
・ホスホリポン90H(固体粉末)：1gの製剤あたり50、100mg
・ゲルシーレ44/14(半固体マトリックス)：1gの製剤あたり50、100mg
・ラブラゾル(溶液)：1gの製剤あたり50、100、200mg
【００２６】
SMES種(3成分系)について、水で無限希釈した後にマイクロエマルジョン(液滴の大きさ＜30nm)を生成することができる製剤を特定するために、活性成分なしで様々な割合で組合せた油、界面活性剤(HLB＞10)および補助界面活性剤(HLB＜10)としての賦形剤の最初のスクリーニングが必要であった。このスクリーニングで次のSMESが特定された：
・50mg/gのクレモフォールEL／マイシン／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／ラウログリコール90／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／カプリオール90／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／ペセオール／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／インウィター988／ミグリオール812N
【００２７】
保持された製剤中における各賦形剤の割合は次の通りであった：界面活性剤と補助界面活性剤の比は３：１であり、油濃度は20％である。
【００２８】
投与量は治療する症状の程度または性質に応じて変動することは理解されよう。したがって、本発明の組成物中における活性成分の量は適当な投与量が処方され得るように決定される。結果として、タキソイドの量は混合物に対する溶解度の関数として、また患者を治療するのに適した投与量の関数として変動する。好ましくは、マイクロエマルジョンの不安定化が起こるのを回避するために10％w/wより多いタキソイドを加えないように注意を払う必要がある。
【００２９】
ヒトでは最も適当な１日投与量を選択するために、患者の体重、全身の健康状態、年齢および治療効果に影響を与え得るすべての要因を考慮する必要があることは理解されよう。好ましくは、組成物は投与単位が0.1〜50mgの活性成分を含有するように製造される。
別法として、第２の活性成分が導入される場合、本組成物は0.2〜50mgを含有する。しかしながら、この量は場合により低めであってよく、0.2〜10mgと変動する。
【００３０】
本組成物がさらに特定の添加剤を含有する場合、それは安定剤、保存剤、粘度を調整することができる物質、または例えば官能特性を変性することができる物質であってよい。
【００３１】
安定剤は例えば特にα−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、没食子酸プロピルまたはリンゴ酸から選択される抗酸化剤である。
保存剤は例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、エタノールまたはグリセリンから選択される。
粘度を調整することができる物質は例としてレシチン、リン脂質、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはグリセリンが挙げられる。
組成物の官能特性を変性することができる物質は例えばリンゴ酸、フマル酸、グリセリン、バニリンまたはメントールである。
このような添加剤が使用される場合、それは全組成物の0.001〜5重量％を構成し得る。
【００３２】
本発明によれば、医薬組成物は適当ならば(半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に)主要な賦形剤を混合し、次に必要に応じて追加の添加剤と混合し、次にタキソイドを加え、そして均質な混合物とするために攪拌を維持することにより得られ得る。
【００３３】
本発明の組成物は半ペースト状態で提供することができる。これらは硬質ゼラチンカプセル剤もしくは軟質ゼラチンカプセル剤の形態、または経口液剤の形態で提供するのに特に適している。
本発明の組成物はそれらの物理的かつ化学的に良好な安定性、およびタキソイドの経口投与によりもたらす生体利用性の増大のため特に有利である。
【００３４】
次の実施例により本発明の製剤を詳しく説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３５】
実施例１：プロトタイプの製造
1.1 原料
式Ｉbのタキソイド
・ミグリオール812N(コンディ・ビスタ社、ニュージャージ州クランフォード、米国)
・ラブラゾル(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ゲルシーレ44/14 (ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ビタミンE TPGS(イーストマンケミカル、アングルシー、英国)
・クレモフォールEL(BASF AG、ルートウィヒスハーフェン、ドイツ)
・カプリオール90(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ラウログリコール90(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ペセオール(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・マイシン35−1(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・インウィター988(コンディ・ビスタ社、ニュージャージ州クランフォード、米国)
・フォーザル75SA(ナッターマン、ケルン、ドイツ)
・ホスホリポン90H(ナッターマン、ケルン、ドイツ)
・PS80 VG DF(セピック、パリ、フランス)
【００３６】
1.2 半固体マトリックスの製造
計量した薬剤を溶かした賦形剤中で分散させ、次に溶解するまで50〜60℃で機械的に撹拌した。塊状物を硬質ゼラチンカプセル(サイズ0)に注ぎ込み、一晩冷蔵した。次に、この工程で適合性の問題を回避するためにゼラチンシェルを除去した。
【００３７】
1.3 化学的安定性
様々な製剤の化学的安定性は重要なパラメーターである。プロトタイプをまとめて(ガラスビンに)60％(±5％)の相対湿度(RH)において+5℃(±3℃)、25℃(±2℃)および30℃(±2℃)で、また75％(±5％)のRHにおいて40℃(±2℃)で３ヶ月まで保存した。安定性はHPLCにより定量される効力で評価し、さらに比較物質もまた評価した。薬剤の投与量および安定性試験について分析したプロトタイプを下記の表に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
SMES製剤を除けば、すべての製剤が75％のRHにおいて40℃で３ヶ月間安定である。実際に、SMESは25℃で１ヶ月間安定であるが、40℃で式Ｉbのタキソイドの不純物(加水分解)
が現れる(補助界面活性剤の性質に応じてt1ヶ月で1.15〜3.88％)。試料を３ヶ月間分析することにより、この不純物の増加が重要であるかどうかを評価することができた：３ヶ月後、式Ｉbのタキソイドの不純物含有量の増加が確認された。SMESは5℃で７ヶ月間安定である。
【００４０】
実施例２：模擬gi液(gi＝胃腸)を使用する試験管内での作用
模擬gi液でインキュベーションした後の放出特性
2.1 模擬溶液の組成
本実験のために次の模擬液を選択した：
・胃液USP、pH1.2
・絶食腸液、pH6.8(参照文献：DressmanらのPharm. Res., 1998)
・摂食腸液、pH5(参照文献：DressmanらのPharm. Res., 1998)
【００４１】
【表５】
【００４２】
2.2 実験条件
実験の最初の工程において、製剤(1gの製剤あたり100mgの薬剤、硬質ゼラチンカプセル中における500mgの製剤)を胃液(１個のカプセル／250mL)で1：500に希釈し、次にUSP標準溶解装置において撹拌下(50rpm)、37℃で２時間インキュベートした。放出特性に関して薬剤／賦形剤および賦形剤／溶液の比率の効果を試験するために、低い濃度の製剤(1gの製剤あたり50mgの薬剤)を入れた２個のカプセルを使用して同じ実験を胃液で行なった。実験の第2工程において、胃内容排出過程をシミュレートするために、胃液で最初のインキュベーションを１時間行ない、次に絶食腸液または摂食腸液でインキュベーションを２時間行なった。試料を5分、15分、30分、60分および２時間後に採取した。遠心(6000rpm、10分)後に薬剤濃度をHPLCにより定量した。溶液の均質性を容器の下部、中間部および上部で試料採取することにより評価した。
【００４３】
2.3 結果
100mg/gの製剤による胃液での薬剤放出特性を図１に示す。PS80製剤(対照として評価した)と比較して、ビタミンE TPGSからなる製剤だけが式Ｉbのタキソイドの試験管内での２時間での可溶化を改善することができた(80％の薬剤が溶解した)。
【００４４】
他の製剤で得られた特性に関して、フォーザルおよびゲルシーレのデータはこれらの製剤がインキュベーション後に非常に不均質な混合物を生成したため典型的とは言えない。ゲルシーレ44/14の場合、半固体マトリックスの崩壊は部分的に起こっただけであり、模擬胃液中での分散はなかった。ラブラゾル製剤は遠心後に回収した薬剤の量が低い(放出特性を参照)にも関らず、胃液との非常に均質なエマルジョンを生成し、このことは粗いエマルジョンについて、遠心(エマルジョンの崩壊を決める)がその試験管内での作用を推測できることを示唆している。ホスホリポン90Hでの実験は粉末の浮遊により均質な懸濁液を生成しなかったために停止した(データ収集なし)。
【００４５】
50および100mg/gの半固体製剤(ゲルシーレ、ビタミンE TPGSおよびPEG 4000)の薬剤放出特性の比較(図２；100mg/gのビタミンE TPGSおよびゲルシーレに関する特性はすでに図１に示したものと同じである)から、ビタミンE TPGSが100mg/gの投与量では80％、また50mg/gの投与量では100％までの放出で最高の可溶化性を示したことがわかる。ゲルシーレ製剤は前記のように50mg/gで100mg/gの投与量と比べて薬剤の約80％を可溶化した。最後に、親水性のPEG 4000は予想どおり疎水性の薬剤を水溶液中で可溶化できないことを確認した。
【００４６】
実施例３：胃液(USP)でインキュベートした後の粒径分析
本試験のこの部分の目的は粒径を測定することにより胃液でインキュベートした後の式Ｉbのタキソイド製剤のエマルジョン／マイクロエマルジョン／ミセル溶液のコロイド安定性および自己乳化性を評価することであった。
3.1 実験条件
製剤(濃度：1gの製剤あたり100mgの薬剤、100mgの製剤)を胃液(50mL)で1：500に希釈し、次に機械的撹拌下(300rpm)、37℃で２時間インキュベートした。粒径を測定するために試料をすぐに水で希釈し、または必要に応じて2μmのフィルター上でろ過した。ろ過により＞2μmの油滴および＞2μmの薬剤結晶を保持することができ、QELS(準弾性光散乱)(ナノサイザーN4+、ベックマン−コールター)により粒径を測定することができた。
【００４７】
3.2 結果
図３および４を見てわかるように、活性成分の濃度が50mg/gの製剤の場合だけ＜50nmの粒径が得られた：５種のマイクロエマルジョン(それらの組成に関らず)、ゲルシーレ(2μmのフィルターでろ過した後)およびビタミンE TPGS。
これらの結果は生体内でより良好な作用を示すために胃液中で単分散の小滴を生成することができる製剤を使用することを示唆している。さらに、製剤の大きさおよびコロイド安定性に関する胆汁塩(biliary salts)の効果を評価するために模擬腸液での実験を行なうべきである。
【００４８】
3.3 式Ｉbのタキソイド製剤の評価に関する予備的な結論
式Ｉbのタキソイドの経口投与用製剤の模擬GI液における試験管内での作用および促進条件下での化学的安定性に関するすべての結果を下記の表に要約する。
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
ゲルシーレはGI液と不均質なエマルジョンを生成したため、この濃度で捨てた。したがって、100mg/gではビタミンE TPGS製剤だけが(放出特性および液滴の大きさに関して)有望な作用を示した。
【００５２】
実施例４：半固体マトリックスの物理的特性および安定性
4.1 実験法
粉末Ｘ線回折(XRPD)
分析はシーメンス−ブルカー D5000 Matic回折計において集中法(parafocusing geometry)：Bragg−Brentano(θ−2θ)型を使用して行なわれる。十分な生成物が得られる場合、粉末を凹型のアルミニウム試料ホルダーの上に置く。別法として、(相当する回折バンドの系統的な消滅を確実にすることにより)ブラッグ反射を妨げる(510)結晶方位に従って切り取られた単結晶のシリコンウエハーの上に薄層の生成物を置く。コバルト対陰極管(40kV/30mA)は鉄フィルター入射ビームを与える。２つの放射線が放出される：CoKα1(λ＝1.7890Å)およびCoKα2(λ＝1.7929Å)。50Mマルチキャナル・ブラウン直線検出器でセットアップは完了する。それは2θの角度で10°幅の検出窓を有する。ダイアグラムを次の条件で記録した：2θの角度で1.5〜50.0度をスキャンし、分析する粉末の量に応じて2θの角度で1度あたり10〜30秒間のカウント時間であり、そして周囲条件の圧力、温度および相対湿度(％)である。
【００５３】
4.1.2 物理的特性
本試験のこの部分のために式Ｉbのタキソイドの半固体製剤を製造し、T.BorovacのDEAレポート<<Conception et caracterisation des matrices semi-solides associees a un principe actif peu hydrosoluble et destine a la voie orale>>, CRS会議(2003年7月19日)に記載の方法により特性決定した。半固体製剤において、薬剤物質の物理的状態(可溶化または分散状態)および物理的形態(分散状態の場合)はXRPDを使用して特徴付けた。この方法の検出限界は(ビタミンE−TPGSまたはゲルシーレおよび薬剤物質の)物理的混合物の範囲を使用して評価した：この限界は両方の賦形剤で2.5％または25mg/gである。
【００５４】
4.2 物理的安定性
保存条件(温度、圧力、時間)は変えることができ、または可溶化した半固体製剤中で薬剤物質の再結晶をまたは分散したものの中で多形を生じさせることができる。
２種の半固体製剤(一方は60mg/gのビタミンE−TPGS、他方は80mg/gのゲルシーレ)を30℃／60％RHまたは40℃／75％RHで１ヶ月後に評価した。両方の製剤とも製造後に殆んど可溶化し、１ヶ月後に再結晶は観察されなかった。両方の50mg/gの製剤は少なくとも１ヶ月は物理的に安定であることが予想される。
【００５５】
4.3 結論および詳細検討
【表８】
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】模擬胃液における100mg/gの様々な製剤の式Ｉbのタキソイドの放出特性。
【図２】模擬胃液における50および100mg/gの半固体製剤の式Ｉbのタキソイドの放出特性。
【図３】模擬胃液における式Ｉbのタキソイド製剤の粒径。
【図４】模擬胃液における50nm未満の液滴をもたらす式Ｉbのタキソイド製剤の粒径。
【技術分野】
【０００１】
本発明はタキソイドの経口製剤に関する。本発明の製剤で使用されるタキソイドは好ましくは一般式(Ｉ)
【化１】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり、
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり、
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり、
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり、
Rはフェニル、アルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり、
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］の化合物である。
【０００２】
本発明の製剤で使用されるタキソイドは、例えば下記式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化２】
【化３】
のタキソイドである。
【背景技術】
【０００３】
一般式(Ｉa)〜(Ｉf)のタキソイドおよびそれらの用途は知られている。これらのタキソイドは化学療法剤として使用するのに特に有利である。
残念ながら、タキソイドは難水溶性の化合物である。分子は比較的高分子量であり、僅かに親油性である。今まで、タキソイドは特に高い含有量のPS80またはクレモフォール(cremophor)からなる製剤を使用して静脈内的に投与される。本発明の目的は経口投与用タキソイド製剤を開発することであった。
【０００４】
タキソイドのPS80またはクレモフォール製剤の経口投与はおそらく高い代謝率のために、例えばイヌのような動物で極めて低い生体利用性をもたらした。さらに、高い含有量のPS80からなる製剤(例えば1gのPS80あたり40mg未満のタキソイド)は腸粘膜に接触するとPS80の潜在的な毒性を示すため経口投与するのに望ましくない。その上、投与量増加試験は胃腸液中でのタキソイドのPS80可溶化能力が限られているため溶解限度により予想された投与量を可能にしないであろう。最終的に、投薬形態の製薬上の開発が主要な問題となるであろう：実際に、PS80溶液の水性溶媒による即時希釈は細胞毒性薬の経口投与を想定することができない。
【０００５】
数多くの文献が疎水性の活性成分を可溶化し、そして／またはその生体利用性を高めるのに適した系を開示している。しかしながら、試験された系は安定で生体利用可能なタキソイドを含有し、タキソイドを有効な濃度で経口的に投与することができる医薬組成物の製造には効果がないことがこれまで証明されている。
【０００６】
WO 95/24893は疎水性薬剤のためのデリバリーシステムを開示している。この出願は疎水性の活性成分の製剤化およびそれらの生体利用性の増強のために意図された消化できる油、親油性界面活性剤および親水性界面活性剤を含有する組成物を開示している。
【０００７】
WO 99/49848は抗ガン剤、例えば活性薬剤が安定な自己乳化性プレ濃縮物として製剤化されるパクリタキセルの薬物投与形態を開示している。WO 99/49848はトリ−、ジ−またはモノグリセリド、遊離脂肪酸、脂肪酸エステルまたはその誘導体から選択される少なくとも１種の疎水性成分；ヒドロキシアルカン、ジヒドロキシアルカンまたはポリエチレングリコール(PEG)から選択される親水性成分；および少なくとも１種の界面活性剤からなる担体系中における抗ガン剤を含有する組成物を開示している。
【０００８】
EP 0 152 945 B1は油成分、界面活性剤、補助界面活性剤、場合により水で構成される系中に１種または数種の活性成分を含有する薬学的に使用される透明な多成分系を開示している。
EP 0 670 715 B1はマイクロエマルジョンを生成することができ、少なくとも１種の活性成分、親油性相、界面活性剤、補助界面活性剤(co-surfactant)および親水性相を特定の組成で含有する薬学的に使用される摂取可能な組成物を開示している。
EP 0 334 777 B1は水溶性相および脂質相からなり、少なくとも１種のポリエチレングリコール系界面活性剤および少なくとも１種のポリグリセロール系補助界面活性剤を含有する薬学的に使用されるマイクロエマルジョンを開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
今般、本発明の主題を構成するもの、すなわち化学的かつ物理的に安定な経口投与用タキソイド製剤を製造することができることを見い出した。本発明は少なくとも１種のタキソイドおよびビタミンE TPGS(登録商標)とゲルシーレ(Gelucire)44/14(登録商標)から選択される少なくとも１種のポリマー物質を含有するタキソイドの経口投与用半固体製剤に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
好ましくは、タキソイドは一般式(Ｉ)：
【化４】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり；
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり；
Rはフェニル、アルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり；そして
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］の化合物である。
【００１１】
より好ましいタキソイドは式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化５】
【化６】
の中から選択される。
【００１２】
本発明の半固体製剤は特に式(Ｉb)および(Ｉc)のタキソイドに適している。
本発明の適当な半固体製剤はポリマー物質1gあたり200mgまでのタキソイド、より好ましくはポリマー物質1gあたり50〜200mgのタキソイドを含有する。好適なタキソイド含有量は患者の必要性に適合させることができ、例えばポリマー物質中のタキソイド濃度は例えば5mg/g、10mg/g、20mg/g、30mg/g、40mg/g、50mg/g、60mg/g、70mg/g、80mg/g、90mg/g、100mg/g、150mg/gまたは200mg/gである。
【００１３】
本発明の半固体製剤はさらに安定剤、保存剤、粘度を調整することができる物質、または官能特性を変性することができる物質から選択される少なくとも１種の追加の添加剤を場合により含有することができる。
【００１４】
他の見地において、本発明は適当ならば半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に主要な賦形剤を混合、次に必要に応じて追加の添加剤と混合、次にタキソイドと混合されて製造され、そして均質な混合物とするために攪拌が維持される、上記で定義されたような製剤の製造法に関する。
【００１５】
戦略法は生体内でコロイド系(微細なエマルジョンまたはミセル溶液)を生成することができる両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤を使用することにより水性溶媒中でのタキソイドの可溶化を高めることができる製剤を得ることである。
【００１６】
両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤のうち３種類が特定された：
両親媒性ポリマー(ミセルまたはエマルジョン生成)
リン脂質(脂質小胞生成)
SMES(自己ミクロ乳化系)：油＋界面活性剤＋補助界面活性剤(マイクロエマルジョン生成)
【００１７】
(安全性および開発可能性に関して)適切な賦形剤を最初に選択した後、賦形剤に対するタキソイドの溶解度は、賦形剤およびプロトタイプを選択するための最初のスクリーニング工程であった。次に、プロトタイプ(液体または半固体)を製造し、模擬GI液における試験管内での作用および化学的安定性に関して特徴付けた。最後に、半固体プロトタイプの物理的特性および安定性を調べた。
【００１８】
両親媒性物質および脂質を基剤とする製剤の成分として文献に記載の異なる種類の賦形剤をタキソイドの溶解度について試験した：
1. 油(中鎖トリグリセリド、脂肪酸、...)
2. 親水性を有する両親媒性界面活性剤(HLB＞10)(PEOソルビタン脂肪酸、ヒマシ油エトキシレート、脂肪酸エトキシレート)
3. 親油性を有する両親媒性界面活性剤(HLB＜10)(脂肪酸のグリセリド：グリセリルオレイン酸／リノール酸、オレオイルマクロゴールグリセリド；プロピレングリコール誘導体：PGカプリル酸／リノール酸)
4. リン脂質(レシチン)
5. 親水性溶媒(PEG 400、...)
【００１９】
すべての選択された賦形剤は経口投与するのに安全であると記載されており、(単独または混合物で)医薬投薬形態(軟質または硬質カプセル剤)として開発可能である。
【００２０】
室温での液体形態の選択された賦形剤の化学組成および式Ｉbのタキソイドの溶解度を下記の表１に記載する。
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
室温での半固体形態の選択された賦形剤の化学組成および式Ｉbのタキソイドの溶解度を下記の表２に記載する。賦形剤を予め70℃まで溶かして薬剤を溶解した。
【００２３】
【表３】
【００２４】
室温での式Ｉbのタキソイドの溶解度をＸ線回折により定量した。
式Ｉbのタキソイドの溶解度を考慮して３種類のドラッグデリバリーシステムについて次の賦形剤を残した：
ミセル生成のためにビタミンE TPGS
脂質小胞生成のためにフォーザル75 SAおよびホスホリポン90H
エマルジョン生成のためにラブラゾルおよびゲルシーレ44/14
マイクロエマルジョン生成：界面活性剤としてマイリジ45、PS 80、クレモフォールEL
、ラブラゾル；補助界面活性剤としてマイシン、 カプリオール90、ペセオール、ラウログリコール90、インウィター 988；油としてミグリオール812N、エデノール。
【００２５】
最初の３種類について、賦形剤を次の濃度で薬剤との2成分系として製剤化した：
・ビタミンE TPGS(半固体マトリックス)：1gの製剤あたり50、100mg
・フォーザル75SA(溶液)：1gの製剤あたり100mg
・ホスホリポン90H(固体粉末)：1gの製剤あたり50、100mg
・ゲルシーレ44/14(半固体マトリックス)：1gの製剤あたり50、100mg
・ラブラゾル(溶液)：1gの製剤あたり50、100、200mg
【００２６】
SMES種(3成分系)について、水で無限希釈した後にマイクロエマルジョン(液滴の大きさ＜30nm)を生成することができる製剤を特定するために、活性成分なしで様々な割合で組合せた油、界面活性剤(HLB＞10)および補助界面活性剤(HLB＜10)としての賦形剤の最初のスクリーニングが必要であった。このスクリーニングで次のSMESが特定された：
・50mg/gのクレモフォールEL／マイシン／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／ラウログリコール90／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／カプリオール90／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／ペセオール／ミグリオール812N
・50mg/gのクレモフォールEL／インウィター988／ミグリオール812N
【００２７】
保持された製剤中における各賦形剤の割合は次の通りであった：界面活性剤と補助界面活性剤の比は３：１であり、油濃度は20％である。
【００２８】
投与量は治療する症状の程度または性質に応じて変動することは理解されよう。したがって、本発明の組成物中における活性成分の量は適当な投与量が処方され得るように決定される。結果として、タキソイドの量は混合物に対する溶解度の関数として、また患者を治療するのに適した投与量の関数として変動する。好ましくは、マイクロエマルジョンの不安定化が起こるのを回避するために10％w/wより多いタキソイドを加えないように注意を払う必要がある。
【００２９】
ヒトでは最も適当な１日投与量を選択するために、患者の体重、全身の健康状態、年齢および治療効果に影響を与え得るすべての要因を考慮する必要があることは理解されよう。好ましくは、組成物は投与単位が0.1〜50mgの活性成分を含有するように製造される。
別法として、第２の活性成分が導入される場合、本組成物は0.2〜50mgを含有する。しかしながら、この量は場合により低めであってよく、0.2〜10mgと変動する。
【００３０】
本組成物がさらに特定の添加剤を含有する場合、それは安定剤、保存剤、粘度を調整することができる物質、または例えば官能特性を変性することができる物質であってよい。
【００３１】
安定剤は例えば特にα−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、BHT(ブチルヒドロキシトルエン)、BHA(ブチルヒドロキシアニソール)、没食子酸プロピルまたはリンゴ酸から選択される抗酸化剤である。
保存剤は例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、エタノールまたはグリセリンから選択される。
粘度を調整することができる物質は例としてレシチン、リン脂質、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウムまたはグリセリンが挙げられる。
組成物の官能特性を変性することができる物質は例えばリンゴ酸、フマル酸、グリセリン、バニリンまたはメントールである。
このような添加剤が使用される場合、それは全組成物の0.001〜5重量％を構成し得る。
【００３２】
本発明によれば、医薬組成物は適当ならば(半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に)主要な賦形剤を混合し、次に必要に応じて追加の添加剤と混合し、次にタキソイドを加え、そして均質な混合物とするために攪拌を維持することにより得られ得る。
【００３３】
本発明の組成物は半ペースト状態で提供することができる。これらは硬質ゼラチンカプセル剤もしくは軟質ゼラチンカプセル剤の形態、または経口液剤の形態で提供するのに特に適している。
本発明の組成物はそれらの物理的かつ化学的に良好な安定性、およびタキソイドの経口投与によりもたらす生体利用性の増大のため特に有利である。
【００３４】
次の実施例により本発明の製剤を詳しく説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３５】
実施例１：プロトタイプの製造
1.1 原料
式Ｉbのタキソイド
・ミグリオール812N(コンディ・ビスタ社、ニュージャージ州クランフォード、米国)
・ラブラゾル(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ゲルシーレ44/14 (ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ビタミンE TPGS(イーストマンケミカル、アングルシー、英国)
・クレモフォールEL(BASF AG、ルートウィヒスハーフェン、ドイツ)
・カプリオール90(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ラウログリコール90(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・ペセオール(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・マイシン35−1(ガットフォセ、サン・プリースト、フランス)
・インウィター988(コンディ・ビスタ社、ニュージャージ州クランフォード、米国)
・フォーザル75SA(ナッターマン、ケルン、ドイツ)
・ホスホリポン90H(ナッターマン、ケルン、ドイツ)
・PS80 VG DF(セピック、パリ、フランス)
【００３６】
1.2 半固体マトリックスの製造
計量した薬剤を溶かした賦形剤中で分散させ、次に溶解するまで50〜60℃で機械的に撹拌した。塊状物を硬質ゼラチンカプセル(サイズ0)に注ぎ込み、一晩冷蔵した。次に、この工程で適合性の問題を回避するためにゼラチンシェルを除去した。
【００３７】
1.3 化学的安定性
様々な製剤の化学的安定性は重要なパラメーターである。プロトタイプをまとめて(ガラスビンに)60％(±5％)の相対湿度(RH)において+5℃(±3℃)、25℃(±2℃)および30℃(±2℃)で、また75％(±5％)のRHにおいて40℃(±2℃)で３ヶ月まで保存した。安定性はHPLCにより定量される効力で評価し、さらに比較物質もまた評価した。薬剤の投与量および安定性試験について分析したプロトタイプを下記の表に示す。
【００３８】
【表４】
【００３９】
SMES製剤を除けば、すべての製剤が75％のRHにおいて40℃で３ヶ月間安定である。実際に、SMESは25℃で１ヶ月間安定であるが、40℃で式Ｉbのタキソイドの不純物(加水分解)
が現れる(補助界面活性剤の性質に応じてt1ヶ月で1.15〜3.88％)。試料を３ヶ月間分析することにより、この不純物の増加が重要であるかどうかを評価することができた：３ヶ月後、式Ｉbのタキソイドの不純物含有量の増加が確認された。SMESは5℃で７ヶ月間安定である。
【００４０】
実施例２：模擬gi液(gi＝胃腸)を使用する試験管内での作用
模擬gi液でインキュベーションした後の放出特性
2.1 模擬溶液の組成
本実験のために次の模擬液を選択した：
・胃液USP、pH1.2
・絶食腸液、pH6.8(参照文献：DressmanらのPharm. Res., 1998)
・摂食腸液、pH5(参照文献：DressmanらのPharm. Res., 1998)
【００４１】
【表５】
【００４２】
2.2 実験条件
実験の最初の工程において、製剤(1gの製剤あたり100mgの薬剤、硬質ゼラチンカプセル中における500mgの製剤)を胃液(１個のカプセル／250mL)で1：500に希釈し、次にUSP標準溶解装置において撹拌下(50rpm)、37℃で２時間インキュベートした。放出特性に関して薬剤／賦形剤および賦形剤／溶液の比率の効果を試験するために、低い濃度の製剤(1gの製剤あたり50mgの薬剤)を入れた２個のカプセルを使用して同じ実験を胃液で行なった。実験の第2工程において、胃内容排出過程をシミュレートするために、胃液で最初のインキュベーションを１時間行ない、次に絶食腸液または摂食腸液でインキュベーションを２時間行なった。試料を5分、15分、30分、60分および２時間後に採取した。遠心(6000rpm、10分)後に薬剤濃度をHPLCにより定量した。溶液の均質性を容器の下部、中間部および上部で試料採取することにより評価した。
【００４３】
2.3 結果
100mg/gの製剤による胃液での薬剤放出特性を図１に示す。PS80製剤(対照として評価した)と比較して、ビタミンE TPGSからなる製剤だけが式Ｉbのタキソイドの試験管内での２時間での可溶化を改善することができた(80％の薬剤が溶解した)。
【００４４】
他の製剤で得られた特性に関して、フォーザルおよびゲルシーレのデータはこれらの製剤がインキュベーション後に非常に不均質な混合物を生成したため典型的とは言えない。ゲルシーレ44/14の場合、半固体マトリックスの崩壊は部分的に起こっただけであり、模擬胃液中での分散はなかった。ラブラゾル製剤は遠心後に回収した薬剤の量が低い(放出特性を参照)にも関らず、胃液との非常に均質なエマルジョンを生成し、このことは粗いエマルジョンについて、遠心(エマルジョンの崩壊を決める)がその試験管内での作用を推測できることを示唆している。ホスホリポン90Hでの実験は粉末の浮遊により均質な懸濁液を生成しなかったために停止した(データ収集なし)。
【００４５】
50および100mg/gの半固体製剤(ゲルシーレ、ビタミンE TPGSおよびPEG 4000)の薬剤放出特性の比較(図２；100mg/gのビタミンE TPGSおよびゲルシーレに関する特性はすでに図１に示したものと同じである)から、ビタミンE TPGSが100mg/gの投与量では80％、また50mg/gの投与量では100％までの放出で最高の可溶化性を示したことがわかる。ゲルシーレ製剤は前記のように50mg/gで100mg/gの投与量と比べて薬剤の約80％を可溶化した。最後に、親水性のPEG 4000は予想どおり疎水性の薬剤を水溶液中で可溶化できないことを確認した。
【００４６】
実施例３：胃液(USP)でインキュベートした後の粒径分析
本試験のこの部分の目的は粒径を測定することにより胃液でインキュベートした後の式Ｉbのタキソイド製剤のエマルジョン／マイクロエマルジョン／ミセル溶液のコロイド安定性および自己乳化性を評価することであった。
3.1 実験条件
製剤(濃度：1gの製剤あたり100mgの薬剤、100mgの製剤)を胃液(50mL)で1：500に希釈し、次に機械的撹拌下(300rpm)、37℃で２時間インキュベートした。粒径を測定するために試料をすぐに水で希釈し、または必要に応じて2μmのフィルター上でろ過した。ろ過により＞2μmの油滴および＞2μmの薬剤結晶を保持することができ、QELS(準弾性光散乱)(ナノサイザーN4+、ベックマン−コールター)により粒径を測定することができた。
【００４７】
3.2 結果
図３および４を見てわかるように、活性成分の濃度が50mg/gの製剤の場合だけ＜50nmの粒径が得られた：５種のマイクロエマルジョン(それらの組成に関らず)、ゲルシーレ(2μmのフィルターでろ過した後)およびビタミンE TPGS。
これらの結果は生体内でより良好な作用を示すために胃液中で単分散の小滴を生成することができる製剤を使用することを示唆している。さらに、製剤の大きさおよびコロイド安定性に関する胆汁塩(biliary salts)の効果を評価するために模擬腸液での実験を行なうべきである。
【００４８】
3.3 式Ｉbのタキソイド製剤の評価に関する予備的な結論
式Ｉbのタキソイドの経口投与用製剤の模擬GI液における試験管内での作用および促進条件下での化学的安定性に関するすべての結果を下記の表に要約する。
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
ゲルシーレはGI液と不均質なエマルジョンを生成したため、この濃度で捨てた。したがって、100mg/gではビタミンE TPGS製剤だけが(放出特性および液滴の大きさに関して)有望な作用を示した。
【００５２】
実施例４：半固体マトリックスの物理的特性および安定性
4.1 実験法
粉末Ｘ線回折(XRPD)
分析はシーメンス−ブルカー D5000 Matic回折計において集中法(parafocusing geometry)：Bragg−Brentano(θ−2θ)型を使用して行なわれる。十分な生成物が得られる場合、粉末を凹型のアルミニウム試料ホルダーの上に置く。別法として、(相当する回折バンドの系統的な消滅を確実にすることにより)ブラッグ反射を妨げる(510)結晶方位に従って切り取られた単結晶のシリコンウエハーの上に薄層の生成物を置く。コバルト対陰極管(40kV/30mA)は鉄フィルター入射ビームを与える。２つの放射線が放出される：CoKα1(λ＝1.7890Å)およびCoKα2(λ＝1.7929Å)。50Mマルチキャナル・ブラウン直線検出器でセットアップは完了する。それは2θの角度で10°幅の検出窓を有する。ダイアグラムを次の条件で記録した：2θの角度で1.5〜50.0度をスキャンし、分析する粉末の量に応じて2θの角度で1度あたり10〜30秒間のカウント時間であり、そして周囲条件の圧力、温度および相対湿度(％)である。
【００５３】
4.1.2 物理的特性
本試験のこの部分のために式Ｉbのタキソイドの半固体製剤を製造し、T.BorovacのDEAレポート<<Conception et caracterisation des matrices semi-solides associees a un principe actif peu hydrosoluble et destine a la voie orale>>, CRS会議(2003年7月19日)に記載の方法により特性決定した。半固体製剤において、薬剤物質の物理的状態(可溶化または分散状態)および物理的形態(分散状態の場合)はXRPDを使用して特徴付けた。この方法の検出限界は(ビタミンE−TPGSまたはゲルシーレおよび薬剤物質の)物理的混合物の範囲を使用して評価した：この限界は両方の賦形剤で2.5％または25mg/gである。
【００５４】
4.2 物理的安定性
保存条件(温度、圧力、時間)は変えることができ、または可溶化した半固体製剤中で薬剤物質の再結晶をまたは分散したものの中で多形を生じさせることができる。
２種の半固体製剤(一方は60mg/gのビタミンE−TPGS、他方は80mg/gのゲルシーレ)を30℃／60％RHまたは40℃／75％RHで１ヶ月後に評価した。両方の製剤とも製造後に殆んど可溶化し、１ヶ月後に再結晶は観察されなかった。両方の50mg/gの製剤は少なくとも１ヶ月は物理的に安定であることが予想される。
【００５５】
4.3 結論および詳細検討
【表８】
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】模擬胃液における100mg/gの様々な製剤の式Ｉbのタキソイドの放出特性。
【図２】模擬胃液における50および100mg/gの半固体製剤の式Ｉbのタキソイドの放出特性。
【図３】模擬胃液における式Ｉbのタキソイド製剤の粒径。
【図４】模擬胃液における50nm未満の液滴をもたらす式Ｉbのタキソイド製剤の粒径。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つのタキソイドと、ビタミンE TPGS(登録商標)およびゲルシーレ44/14(登録商標)の中から選択される１つのポリマー物質を含有する二成分系からなるタキソイドの経口投与用半固体製剤。
【請求項２】
タキソイドは、一般式(Ｉ)：
【化１】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり；
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり；
Rはフェニルまたはアルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり；そして
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］
のタキソイドである請求項１記載の半固体製剤。
【請求項３】
タキソイドは式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化２】
【化３】
の化合物の中から選択される請求項２記載の半固体製剤。
【請求項４】
タキソイドは式(Ｉb)および(Ｉc)の化合物の中から選択される請求項３記載の半固体製剤。
【請求項５】
製剤は１ｇのポリマー物質あたり２００mgまでのタキソイドを含有する請求項１〜４の何れかの項記載の半固体製剤。
【請求項６】
製剤は１ｇのポリマー物質あたり５〜１００mgのタキソイドを含有する請求項５記載の半固体製剤。
【請求項７】
適当ならば半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に主要な賦形剤、次にタキソイドが製造され、そして均質な混合物とするために攪拌が維持される請求項１〜６の何れかの項記載の製剤の製造法。
【請求項１】
１つのタキソイドと、ビタミンE TPGS(登録商標)およびゲルシーレ44/14(登録商標)の中から選択される１つのポリマー物質を含有する二成分系からなるタキソイドの経口投与用半固体製剤。
【請求項２】
タキソイドは、一般式(Ｉ)：
【化１】
［式中、R1はH、アシル(C2−C4)、アルキル(C1−C3)であり；
R2はOH、アルコキシであるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R3はCH3であるか、またはR2およびR3はメチレンであり；
R4はOCOCH3またはOCOOCH3であり；
Rはフェニルまたはアルコキシ(C3−C4)またはアルケニルオキシ(C3−C4)、好ましくはフェニルまたはt−ブトキシであり；そして
R'は場合により置換されるアリール、好ましくはフェニル、またはアルキル(C2−C4)もしくはアルキレン(C2−C4)である］
のタキソイドである請求項１記載の半固体製剤。
【請求項３】
タキソイドは式(Ｉa)〜(Ｉf)：
【化２】
【化３】
の化合物の中から選択される請求項２記載の半固体製剤。
【請求項４】
タキソイドは式(Ｉb)および(Ｉc)の化合物の中から選択される請求項３記載の半固体製剤。
【請求項５】
製剤は１ｇのポリマー物質あたり２００mgまでのタキソイドを含有する請求項１〜４の何れかの項記載の半固体製剤。
【請求項６】
製剤は１ｇのポリマー物質あたり５〜１００mgのタキソイドを含有する請求項５記載の半固体製剤。
【請求項７】
適当ならば半固体の賦形剤を溶かすために加熱した後に主要な賦形剤、次にタキソイドが製造され、そして均質な混合物とするために攪拌が維持される請求項１〜６の何れかの項記載の製剤の製造法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００９−５１３５５８（Ｐ２００９−５１３５５８Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１９８９９（Ｐ２００６−５１９８９９）
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９６８
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９８００６２２２）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (30)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１５日（２００４．７．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００８５５１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１３９６８
【国際公開日】平成１７年２月１７日（２００５．２．１７）
【出願人】（５９８００６２２２）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (30)
【Ｆターム（参考）】
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