チアジアゾール誘導体の安定な製剤
本発明は、活性の低いＳ鏡像異性体形態への望ましくないキラル変換を最小化するＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む安定な医薬組成物のための製剤パラメーターおよび製造条件を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾール誘導体を含む安定な医薬組成物のための製剤パラメーターおよび製造条件を提供する。特に、本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含むキラルに安定な医薬組成物を提供する。この化合物および中間体のための安定な製造条件もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは最初に、特許文献１に記載された。化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む製剤は、特許文献２に記載された。化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む製剤は、特許文献３に記載された。この化合物は、例えば、ヒトの悪性腫瘍の治療的処置に有用である。
【０００３】
活性の低いＳ鏡像異性体形態へのキラル変換を最小化する化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの安定な製剤は、再生産可能および効果的な製造ならびに工業規模での調製、凍結乾燥形態の長期間の保存、ならびに凍結乾燥形態が再構成されて患者に送達される場合の安定性のために望まれる。驚くべきことに、製剤パラメーターおよび製造条件により、活性の低いＳ鏡像異性体形態への望ましくないキラル変換を最小化するＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む安定な医薬組成物を提供することが発見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０３／０５１８５４号
【特許文献２】国際公開第２００４／０９２１４７号
【特許文献３】国際公開第２００６／１０１１０２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を溶液中に含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および溶液中の薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．２未満でありかつ２．０より大きく、５．４未満でありかつ２．０より大きく、または４．２未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は４０℃未満でありかつ２５℃より大きい、医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および溶液中の薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは８．４未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は２５℃未満でありかつ５℃より大きいかまたは５℃に等しい、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合、前記組成物のｐＨは６．２未満でありかつ２．０より大きく、５．４未満でありかつ２．０より大きく、または４．２未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は４０℃未満でありかつ２５℃より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、Ｓ鏡像異性体形態への変換を減少させるか、または変換させないＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含むキラルに安定な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、凍結乾燥形態および溶液形態の両方を含む。溶液形態の例は、凍結乾燥される状態にある溶液形態、および凍結乾燥後に再構成され、患者に投与する状態にある溶液形態を含む。
【００１２】
本明細書で使用する「薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤」は、患者への生物学的に活性な薬剤の送達のための当該分野において一般に許容される媒体である。そのような担体、希釈剤、または賦形剤は一般に、十分当業者の決定範囲内にある多くの要因に従って処方される。製剤を調製する当業者は容易に、本発明において提供される医薬組成物を調製するための適切なプロセスを選択できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら、編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、例えば、悪性腫瘍で苦しんでいる哺乳動物をいう。最も好ましい患者はヒトである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「安定な」とは、Ｓ鏡像異性体形態への変換を減少させるか、または変換させず、市販品として、この化合物に規定された、規制上の保存有効期間の規格を満たすＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む医薬製剤をいう。
【００１５】
本発明の化合物は、全身的、例えば静脈内に投与されてもよい。
【００１６】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドのキラル安定性を改良するため、好ましい医薬組成物は、特定のｐＨおよび／または温度条件を含む、特定の製剤パラメーターを要する。好ましくは、本発明の一実施形態は、約６．４未満で約２．０より大きいｐＨ範囲である。より好ましくは、ｐＨ範囲は、約６．２未満で約２．０より大きい。さらにより好ましくは、ｐＨ範囲は約５．４未満で約２．０より大きい。さらにより好ましくは、ｐＨ範囲は、約４．２未満で約２．０より大きい。種々の緩衝液および／または塩は、ｐＨ範囲を維持または制御するのに利用可能である。かかる緩衝液および／または塩は、好ましくは、酒石酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メシラート、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。このような好ましい緩衝液および／または塩の１つはリン酸塩である。より好ましくは、この緩衝液および／または塩はリン酸ナトリウム、酒石酸塩、およびクエン酸塩である。さらにより好ましくは、この緩衝液および／または塩はリン酸ナトリウムである。なおより好ましくは、この緩衝液および／または塩は酒石酸塩である。これらのｐＨ範囲、緩衝液および／または塩を用いる場合、温度は好ましくは、４０℃未満でありかつ２５℃より大きい。
【００１７】
好ましくは、本発明の医薬組成物のｐＨ範囲が約８．４未満で約２．０より大きい場合、温度は約２５℃未満で約５℃より高い。より好ましくは、約８．４未満で約２．０より大きいｐＨ範囲を有する医薬組成物の温度は約５℃である。
【００１８】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む、凍結乾燥前の溶液中の医薬組成物、凍結乾燥医薬組成物、および／または凍結乾燥後に水性希釈剤で希釈した医薬組成物は、好ましくは、２．０％以下の活性の低いＳ鏡像異性体を含む。より好ましくは、医薬組成物は１．５％以下のＳ鏡像異性体を含む。さらにより好ましくは、医薬組成物は１．０％以下のＳ鏡像異性体を含む。なおより好ましくは、医薬組成物は０．５％以下のＳ鏡像異性体を含む。さらになおより好ましくは、医薬組成物は０．３％以下のＳ鏡像異性体を含む。最も好ましくは、医薬組成物は０．２％以下のＳ鏡像異性体を含む。
【実施例】
【００１９】
（製剤実施例）
以下の製剤実施例は例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２０】
１つのバイアルに、１０ｍｇのＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、６．０ｍｇの酒石酸、および３０ｍｇのマンニトールを混合した。注入のために適量〜５．０ｍＬの水を用いた。製剤を凍結乾燥した。使用時、注入のために５．０ｍＬの水を含むバイアルの内容物を再構成する。この製剤は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの濃度が、２ｍｇ／ｍＬである。製剤のｐＨは、凍結乾燥前は約３．０であり、凍結乾燥後は約３．１〜３．２である。
【００２１】
（医薬組成物および製造研究）
【化１】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、例えば、国際公開第２００６／１０１１０２号に提供されるようにして、または以下に示すキラルＨＰＬＣアッセイを利用することによって単離される。
【００２２】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（化合物）の安定性を、０．１ｍｇ／ｍＬにて、種々のｐＨ調整剤（例えば０．１および１ＮのＨＣｌ；０．１、１および５ＮのＮａＯＨ）を用いてｐＨを２〜８に調整した種々の緩衝液中、および異なる保存条件（例えば７５％の相対湿度において５℃、２５℃、および４０℃）で評価する。以下、７５％の相対湿度における４０℃の保存条件を、４０℃と称する。これらの緩衝液は、１０ｍＭおよび５０ｍＭの酒石酸塩（４０℃）、１０ｍＭのリン酸塩（２５および４０℃）、５０ｍＭのリン酸塩（４０℃）、ならびに１０ｍＭのクエン酸塩（２５および４０℃）を含む。さらなる溶液安定性の研究は、１０ｍＭのクエン酸塩（ｐＨ８；５℃、２５℃および４０℃）ならびに１０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭの硫酸ナトリウム、１０ｍＭのメシラート、１０ｍＭの酒石酸塩、１０ｍＭのリン酸塩、および１０ｍＭのクエン酸塩（ｐＨ８、４０℃）を含む。Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドについての凍結乾燥安定性の研究は、凍結乾燥されて、５℃、２５℃および４０℃で１、３および６ヶ月間、保存に供されるｐＨ３で１０ｍＭの酒石酸塩緩衝液を含む溶液に関する。最終的に、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドについての鏡像異性体の安定性を、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルおよび５０％エタノール／５０％水（全て２５℃および４０℃で）を含む、種々の有機溶媒および水性／溶媒混合物、ならびに１−オクタノール（２５℃）に溶解させて評価する。
【００２３】
化合物のアキラル安定性を、標準的な逆相ＨＰＬＣアッセイを用いて測定する。アキラル安定性分析の分析的操作条件は、以下のとおりである：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、３．５ミクロン；検出器：ＵＶ、２９０ｎｍ；流量：０．７５ｍＬ／分；注入：１０μＬ；カラム温度：５０℃；移動相：０．１％ＴＦＡを含む５０％水／０．１％ＴＦＡを含む５０％アセトニトリル。
【００２４】
鏡像異性体の安定性を、極性イオン分離条件を用いてキラルＨＰＬＣアッセイで測定する。これらの条件は、カラム：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ、１５０×４．６ｍｍ；検出器：ＵＶ、２９０ｎｍ；流量：０．２２５−０．３５ｍＬ／分、キラル分離を最適化するために調整；注入：２μＬ−１０μＬ；カラム温度：４５℃；移動相：０．０１％ＴＥＡ、１．０％ＨＯＡｃ、メタノール中の１．０％の水（ＤＩＷ）を含む。エナンチオ選択性は、移動相の組成、特に酸：塩基の割合に非常に影響を受け易い。この理由のために、ＴＥＡおよびＨＯＡｃ添加剤が正確に測定され、次いで攪拌しながら移動相の中にピペットで移される。
【００２５】
１０ｍＭおよび５０ｍＭの酒石酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ４．１、３．１および２．１において４０℃で少なくとも９６時間、ならびにｐＨ３．９、２．９および２．０において４０℃で少なくとも１２０時間は、それぞれ観測されない。さらに、この研究では、１０ｍＭの酒石酸塩緩衝液において、４０℃で９６時間、ｐＨ６．２の条件後に９７．５％の化合物が残っており、４０℃で９６時間、ｐＨ８．７の条件後に６０．３％の化合物が残っている。
【００２６】
１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ５．４、３．４および２．３において４０℃で少なくとも１２０時間、ならびにｐＨ５．４、３．４および２．３において２５℃で少なくとも１２０時間は観測されない。５０ｍＭのリン酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ５．０、３．３、および２．２において４０℃で少なくとも９６時間は観測されない。
【００２７】
１０ｍＭのクエン酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ４．２、３．３および２．１において、４０℃で少なくとも９６時間、および２５℃で少なくとも１２０時間は観測されない。ｐＨ６．２におけるクエン酸塩緩衝液において、４０℃で９６時間後に９８．２％の化合物が残っており、２５℃で１２０時間後に９９．９％の化合物が残っている。
【００２８】
ｐＨ８．４における１０ｍＭのクエン酸緩衝液において、２５℃で２４時間後に９５．８％の化合物が残っており、５℃で１２０時間後に９９．３％の化合物が残っている。
【００２９】
ｐＨ３．０における凍結乾燥製剤に関して、化合物のキラル変換は、５℃、２５℃、または４０℃、１、３および６ヶ月間の保存条件で観測されない。
【００３０】
一般に、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは安定性が低く、従って、試験される他の溶媒中よりも、アセトニトリル、酢酸エチル、および５０％エタノール／５０％水中で、容易にＳ鏡像異性体形態に変換される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアジアゾール誘導体を含む安定な医薬組成物のための製剤パラメーターおよび製造条件を提供する。特に、本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含むキラルに安定な医薬組成物を提供する。この化合物および中間体のための安定な製造条件もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは最初に、特許文献１に記載された。化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む製剤は、特許文献２に記載された。化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む製剤は、特許文献３に記載された。この化合物は、例えば、ヒトの悪性腫瘍の治療的処置に有用である。
【０００３】
活性の低いＳ鏡像異性体形態へのキラル変換を最小化する化合物Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの安定な製剤は、再生産可能および効果的な製造ならびに工業規模での調製、凍結乾燥形態の長期間の保存、ならびに凍結乾燥形態が再構成されて患者に送達される場合の安定性のために望まれる。驚くべきことに、製剤パラメーターおよび製造条件により、活性の低いＳ鏡像異性体形態への望ましくないキラル変換を最小化するＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む安定な医薬組成物を提供することが発見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０３／０５１８５４号
【特許文献２】国際公開第２００４／０９２１４７号
【特許文献３】国際公開第２００６／１０１１０２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を溶液中に含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、医薬組成物を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、６．２未満でありかつ２．０より大きい、５．４未満でありかつ２．０より大きい、または４．２未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および溶液中の薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．２未満でありかつ２．０より大きく、５．４未満でありかつ２．０より大きく、または４．２未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は４０℃未満でありかつ２５℃より大きい、医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および溶液中の薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは８．４未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は２５℃未満でありかつ５℃より大きいかまたは５℃に等しい、医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合、前記組成物のｐＨは６．２未満でありかつ２．０より大きく、５．４未満でありかつ２．０より大きく、または４．２未満でありかつ２．０より大きく、そして前記組成物の温度は４０℃未満でありかつ２５℃より大きい、凍結乾燥医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、Ｓ鏡像異性体形態への変換を減少させるか、または変換させないＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含むキラルに安定な医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、凍結乾燥形態および溶液形態の両方を含む。溶液形態の例は、凍結乾燥される状態にある溶液形態、および凍結乾燥後に再構成され、患者に投与する状態にある溶液形態を含む。
【００１２】
本明細書で使用する「薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤」は、患者への生物学的に活性な薬剤の送達のための当該分野において一般に許容される媒体である。そのような担体、希釈剤、または賦形剤は一般に、十分当業者の決定範囲内にある多くの要因に従って処方される。製剤を調製する当業者は容易に、本発明において提供される医薬組成物を調製するための適切なプロセスを選択できる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら、編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「患者」とは、例えば、悪性腫瘍で苦しんでいる哺乳動物をいう。最も好ましい患者はヒトである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「安定な」とは、Ｓ鏡像異性体形態への変換を減少させるか、または変換させず、市販品として、この化合物に規定された、規制上の保存有効期間の規格を満たすＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む医薬製剤をいう。
【００１５】
本発明の化合物は、全身的、例えば静脈内に投与されてもよい。
【００１６】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドのキラル安定性を改良するため、好ましい医薬組成物は、特定のｐＨおよび／または温度条件を含む、特定の製剤パラメーターを要する。好ましくは、本発明の一実施形態は、約６．４未満で約２．０より大きいｐＨ範囲である。より好ましくは、ｐＨ範囲は、約６．２未満で約２．０より大きい。さらにより好ましくは、ｐＨ範囲は約５．４未満で約２．０より大きい。さらにより好ましくは、ｐＨ範囲は、約４．２未満で約２．０より大きい。種々の緩衝液および／または塩は、ｐＨ範囲を維持または制御するのに利用可能である。かかる緩衝液および／または塩は、好ましくは、酒石酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メシラート、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。このような好ましい緩衝液および／または塩の１つはリン酸塩である。より好ましくは、この緩衝液および／または塩はリン酸ナトリウム、酒石酸塩、およびクエン酸塩である。さらにより好ましくは、この緩衝液および／または塩はリン酸ナトリウムである。なおより好ましくは、この緩衝液および／または塩は酒石酸塩である。これらのｐＨ範囲、緩衝液および／または塩を用いる場合、温度は好ましくは、４０℃未満でありかつ２５℃より大きい。
【００１７】
好ましくは、本発明の医薬組成物のｐＨ範囲が約８．４未満で約２．０より大きい場合、温度は約２５℃未満で約５℃より高い。より好ましくは、約８．４未満で約２．０より大きいｐＨ範囲を有する医薬組成物の温度は約５℃である。
【００１８】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを含む、凍結乾燥前の溶液中の医薬組成物、凍結乾燥医薬組成物、および／または凍結乾燥後に水性希釈剤で希釈した医薬組成物は、好ましくは、２．０％以下の活性の低いＳ鏡像異性体を含む。より好ましくは、医薬組成物は１．５％以下のＳ鏡像異性体を含む。さらにより好ましくは、医薬組成物は１．０％以下のＳ鏡像異性体を含む。なおより好ましくは、医薬組成物は０．５％以下のＳ鏡像異性体を含む。さらになおより好ましくは、医薬組成物は０．３％以下のＳ鏡像異性体を含む。最も好ましくは、医薬組成物は０．２％以下のＳ鏡像異性体を含む。
【実施例】
【００１９】
（製剤実施例）
以下の製剤実施例は例示であり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００２０】
１つのバイアルに、１０ｍｇのＮ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、６．０ｍｇの酒石酸、および３０ｍｇのマンニトールを混合した。注入のために適量〜５．０ｍＬの水を用いた。製剤を凍結乾燥した。使用時、注入のために５．０ｍＬの水を含むバイアルの内容物を再構成する。この製剤は、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの濃度が、２ｍｇ／ｍＬである。製剤のｐＨは、凍結乾燥前は約３．０であり、凍結乾燥後は約３．１〜３．２である。
【００２１】
（医薬組成物および製造研究）
【化１】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは、例えば、国際公開第２００６／１０１１０２号に提供されるようにして、または以下に示すキラルＨＰＬＣアッセイを利用することによって単離される。
【００２２】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（化合物）の安定性を、０．１ｍｇ／ｍＬにて、種々のｐＨ調整剤（例えば０．１および１ＮのＨＣｌ；０．１、１および５ＮのＮａＯＨ）を用いてｐＨを２〜８に調整した種々の緩衝液中、および異なる保存条件（例えば７５％の相対湿度において５℃、２５℃、および４０℃）で評価する。以下、７５％の相対湿度における４０℃の保存条件を、４０℃と称する。これらの緩衝液は、１０ｍＭおよび５０ｍＭの酒石酸塩（４０℃）、１０ｍＭのリン酸塩（２５および４０℃）、５０ｍＭのリン酸塩（４０℃）、ならびに１０ｍＭのクエン酸塩（２５および４０℃）を含む。さらなる溶液安定性の研究は、１０ｍＭのクエン酸塩（ｐＨ８；５℃、２５℃および４０℃）ならびに１０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭの硫酸ナトリウム、１０ｍＭのメシラート、１０ｍＭの酒石酸塩、１０ｍＭのリン酸塩、および１０ｍＭのクエン酸塩（ｐＨ８、４０℃）を含む。Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドについての凍結乾燥安定性の研究は、凍結乾燥されて、５℃、２５℃および４０℃で１、３および６ヶ月間、保存に供されるｐＨ３で１０ｍＭの酒石酸塩緩衝液を含む溶液に関する。最終的に、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドについての鏡像異性体の安定性を、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチルおよび５０％エタノール／５０％水（全て２５℃および４０℃で）を含む、種々の有機溶媒および水性／溶媒混合物、ならびに１−オクタノール（２５℃）に溶解させて評価する。
【００２３】
化合物のアキラル安定性を、標準的な逆相ＨＰＬＣアッセイを用いて測定する。アキラル安定性分析の分析的操作条件は、以下のとおりである：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８カラム、１５０×４．６ｍｍ、３．５ミクロン；検出器：ＵＶ、２９０ｎｍ；流量：０．７５ｍＬ／分；注入：１０μＬ；カラム温度：５０℃；移動相：０．１％ＴＦＡを含む５０％水／０．１％ＴＦＡを含む５０％アセトニトリル。
【００２４】
鏡像異性体の安定性を、極性イオン分離条件を用いてキラルＨＰＬＣアッセイで測定する。これらの条件は、カラム：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｔ、１５０×４．６ｍｍ；検出器：ＵＶ、２９０ｎｍ；流量：０．２２５−０．３５ｍＬ／分、キラル分離を最適化するために調整；注入：２μＬ−１０μＬ；カラム温度：４５℃；移動相：０．０１％ＴＥＡ、１．０％ＨＯＡｃ、メタノール中の１．０％の水（ＤＩＷ）を含む。エナンチオ選択性は、移動相の組成、特に酸：塩基の割合に非常に影響を受け易い。この理由のために、ＴＥＡおよびＨＯＡｃ添加剤が正確に測定され、次いで攪拌しながら移動相の中にピペットで移される。
【００２５】
１０ｍＭおよび５０ｍＭの酒石酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ４．１、３．１および２．１において４０℃で少なくとも９６時間、ならびにｐＨ３．９、２．９および２．０において４０℃で少なくとも１２０時間は、それぞれ観測されない。さらに、この研究では、１０ｍＭの酒石酸塩緩衝液において、４０℃で９６時間、ｐＨ６．２の条件後に９７．５％の化合物が残っており、４０℃で９６時間、ｐＨ８．７の条件後に６０．３％の化合物が残っている。
【００２６】
１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ５．４、３．４および２．３において４０℃で少なくとも１２０時間、ならびにｐＨ５．４、３．４および２．３において２５℃で少なくとも１２０時間は観測されない。５０ｍＭのリン酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ５．０、３．３、および２．２において４０℃で少なくとも９６時間は観測されない。
【００２７】
１０ｍＭのクエン酸塩緩衝液において、化合物のキラル変換は、ｐＨ４．２、３．３および２．１において、４０℃で少なくとも９６時間、および２５℃で少なくとも１２０時間は観測されない。ｐＨ６．２におけるクエン酸塩緩衝液において、４０℃で９６時間後に９８．２％の化合物が残っており、２５℃で１２０時間後に９９．９％の化合物が残っている。
【００２８】
ｐＨ８．４における１０ｍＭのクエン酸緩衝液において、２５℃で２４時間後に９５．８％の化合物が残っており、５℃で１２０時間後に９９．３％の化合物が残っている。
【００２９】
ｐＨ３．０における凍結乾燥製剤に関して、化合物のキラル変換は、５℃、２５℃、または４０℃、１、３および６ヶ月間の保存条件で観測されない。
【００３０】
一般に、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミドは安定性が低く、従って、試験される他の溶媒中よりも、アセトニトリル、酢酸エチル、および５０％エタノール／５０％水中で、容易にＳ鏡像異性体形態に変換される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を溶液中に含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが６．４未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項６】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項５に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項７】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項６に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項８】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項６に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項９】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、組成物のｐＨが６．４未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項９に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項１０に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項１１に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を溶液中に含む、医薬組成物であって、前記組成物のｐＨは６．４未満でありかつ２．０より大きい、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが６．４未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項６】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項５に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項７】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項６に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項８】
水性希釈剤で希釈した場合の組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項６に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項９】
Ｎ−｛４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−（５Ｒ）−５−［（２−エチルアミノ−エタンスルホニルアミノ）−メチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、凍結乾燥医薬組成物であって、組成物のｐＨが６．４未満でありかつ２．０より大きい、凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物のｐＨが６．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項９に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物のｐＨが５．４未満でありかつ２．０より大きい、請求項１０に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物のｐＨが４．２未満でありかつ２．０より大きい、請求項１１に記載の凍結乾燥医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５３３１９０（Ｐ２０１０−５３３１９０Ａ）
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１６１７３（Ｐ２０１０−５１６１７３）
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９３０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９４７０
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月７日（２００８．７．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６９３０１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００９４７０
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【出願人】（０００００１０２９）協和発酵キリン株式会社 (276)
【Ｆターム（参考）】
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