デオキシリボフラノース化合物の製造方法
【課題】デオキシリボフラノース化合物の製造方法の提供。
【解決手段】本発明は、化合物（２）などのデオキシリボフラノース化合物を製造する方法に関する。上記デオキシリボフラノース化合物は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンなどの医薬化合物の製造における有用な中間体である。
［化１］
【解決手段】本発明は、化合物（２）などのデオキシリボフラノース化合物を製造する方法に関する。上記デオキシリボフラノース化合物は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンなどの医薬化合物の製造における有用な中間体である。
［化１］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンなどの医薬化合物の製造における有用な中間体であるデオキシリボフラノース化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドアナログは、疾患の治療において有用な化合物のうち重要な部類のものである。例えば、ヌクレオシドアナログは癌及びウイルス感染症の治療に用いられてきた。細胞内に入ると、ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシドサルベージ経路により高頻度でリン酸化を受け、当該アナログは、対応する一−、二−、及び三リン酸エステルへとリン酸化される。三リン酸化ヌクレオシドアナログは、その細胞内運命のなかでも、ＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼの基質として機能することが多く、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ中に取り込まれることとなる。三リン酸化ヌクレオシドアナログは強力なポリメラーゼ阻害剤であり、未完成の核酸分子を中途終止させることがある。三リン酸化ヌクレオシドアナログが核酸複製物又は転写産物に取り込まれる場合、遺伝子は発現することもあるが、機能が妨害されることもある。
【０００３】
ヌクレオシドアナログの中には、アデノシンキナーゼ阻害能を有するために薬効を有するものもある。アデノシンキナーゼは、アデノシンからアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのリン酸化を触媒する。アデノシンキナーゼを阻害すると、ヒトにおいてアデノシンの細胞外濃度が効果的に上昇することによって、脳卒中などの虚血状態、炎症、関節炎、発作及び癲癇の治療に役立つ場合がある。
【０００４】
過去２０〜３０年間、ヌクレオシドアナログの治療的使用の可能性を探る多大な努力がなされてきた。例えば、ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類が、ＢＤＦ１マウス中のＬ１２１０に対する治療において有効であるとして、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献１に開示されている。さらに、マウス脾臓細胞増殖、及び、セムリキ森林ウイルスに対するインビボ活性といった免疫活性を有意に示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン類が、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２及び３に開示されている。また、幾つかの刊行物には、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン部分の非グリコシル誘導体が記載されている。例えば、特許文献４及び５、非特許文献１及び２を参照されたい。
【０００５】
３，５−二置換−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物は免疫調節活性を有することが分かっている。この種の化合物の製造法や有用性は特許文献６及び７にて考察されており、両文献の全てを本明細書に引用して援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，０４１，５４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８８０，７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９９４，３２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４４６，０４５号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書（米国出願Ｎｏ．１１／３０４，６９１）
【特許文献７】米国出願Ｎｏ．１１／８７３，２０２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｅｖａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３０，１３４１−４９（１９９３）
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３２，５４７−５６（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、化合物（２）：
【０００９】
【化１】
を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（４）：
【００１０】
【化２】
を、アルキルケテンアセタール及び触媒的酸と反応させて、式（５）の環式化合物：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル）を形成し、
（ｉｉ）式（５）の化合物を、水、及び、触媒量又は理論量の酸で加水分解して、モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物：
【００１２】
【化４】
を形成し、
（ｉｉｉ）上記モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とし、
（ｉｖ）上記化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物：
【００１３】
【化５】
を形成し、
（ｖ）上記化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物を還元して、化合物（１０）：
【００１４】
【化６】
を形成するか、又は、化合物（８）及び化合物（９）を別々に還元して、化合物（１０）を形成し、
（ｖｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成し、
（ｖｉｉ）上記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【００１６】
【化８】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
（ｖｉｉｉ）式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【００１７】
【化９】
を形成し、
（ｉｘ）化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）を形成する、方法に関する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、酢酸イソプロピル中、触媒的メタンスルホン酸の存在下、ケテンジメチルアセタールと化合物（４）を反応させて、三環式化合物（５Ａ）を形成する方法に関する。
【００２１】
【化１０】
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（５Ａ）を水及び１モル％のメタンスルホン酸で処理することにより、モノアセチル化化合物（６）及び（７）の混合物を製造する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、７０℃よりも高温で加熱することにより、化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とする方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、化合物（６）及び（７）の混合物の平衡化して、化合物（６）を化合物（７）に対して９０％超過剰とする方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、酢酸イソプロピル及び水の存在下、７０℃よりも高温で加熱することにより、化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を優勢とする方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）及びその水和型（９）を形成する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）及びその水和型（９）を形成する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、化合物（８）又は（９）又はそれらの混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して化合物（８）及び（９）の混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、含水酢酸イソプロピル中でナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して化合物（８）及び（９）の混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（９）から化合物（８）を単離する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、ＤＭＡＰの存在下、スルホン化剤で化合物（１０）をスルホン化して、式（１１）の化合物を形成する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、ハロゲン化溶媒を使用しないか又は温度を０℃以上として、ＤＭＡＰの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で化合物（１０）をスルホン化して、化合物（１１Ａ）を形成する方法に関する。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、５〜１０℃で酢酸イソプロピル及びジメトキシエタンの混合物中、ＤＭＡＰの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で化合物（１０）をスルホン化して、化合物（１１Ａ）を形成する方法に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、低沸点有機溶媒中、６０℃未満でスルホニル置換化合物（１１Ａ）をヨウ化物で置換して、化合物（１２Ａ）を形成する方法に関する。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、含水酢酸イソプロピル及びジメトキシエタン中、５５℃でスルホニル置換化合物（１１Ａ）をヨウ化ナトリウムで置換して、化合物（１２Ａ）を形成する方法に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、接触水素化によって化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、水素及び触媒的炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、エタノール及び酢酸イソプロピル中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、水素及び触媒的炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、酢酸エチル中、トリエチルアミンの存在下、水素及び触媒的炭素担持パラジウムを使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、触媒量の硫酸で化合物（１３）を処理し、酢酸中、アシル化剤として無水酢酸を１２時間かけて添加して、化合物（２）を形成する方法に関する。
【００４８】
本発明の方法は、本明細書中に記載される化合物を工業的に量産するのに特に有用である。上記方法は操作が単純で、手堅く、さらに効率的である。具体的には、上記方法は、デオキシ糖の量産に特に有用である。さらに、上記方法は、費用対効果及び処理量が高く、さらに、本技術分野で使用されている製造方法に比べて全収率が著しく高い。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書中の用語「含む（含有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の変形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」といった包括的な意味で用いられ、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」といった排他的な意味では用いられない。本明細書中の用語「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）は、単数形のみならず複数形も包含すると解釈する。
【００５０】
本明細書中では、「ハロゲン化物」フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物をいう。「ハロゲン基（ｈａｌｏ）」という用語は、フッ素基、塩素基、臭素基及びヨウ素基をいう。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
【００５１】
「アルキル（基）」という用語には、特に断りがない限り、本明細書中では、直鎖、分枝又は環状部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、並びに、橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。環状部分を有するアルキル基においては３個以上の炭素原子を有していなければならない。
【００５２】
「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、芳香族炭化水素から一個の水素を取り除いた有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。
【００５３】
上記「アルキル」及び「アリール」基は、所望により、−ＯＨ、ハロゲン基、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。上記置換基について、アルキル基は１個以上のハロゲンでさらに置換されていてもよい。
【００５４】
「Ａｃ」という用語はアセチルを意味する。
【００５５】
「アルキルケテンアセタール」という用語は１，１−ジアルコキシエテンを意味する。
【００５６】
「触媒的（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）」という用語は、触媒として関与又は作用することを意味する。
【００５７】
「理論量の」という用語は当量を意味する。
【００５８】
本開示の化合物は、単一の立体異性体として、ラセミ体として、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの可変混合物は全て、本開示の範囲に属するものであると意図される。
【００５９】
本明細書中では、「酸化剤」という用語は、化学反応において電子を得る物質又は化学種をいう。「還元剤」という用語は、化学反応において電子を失う物質をいう。
【００６０】
「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制を通して正常な又は異常な免疫システムを調節（ｍｏｄｉｆｙ）する能力のある天然物又は合成物をいう。
【００６１】
「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。
【００６２】
本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。本明細書中に表される化学式は、全ての考え得る互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しており、化学式の図式に描かれた特定の化合物形態だけに限定されるものではない、と理解して頂きたい。
【００６３】
当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的になる〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）である〕ものである。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋で、かつ、鏡像異性的にも純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、その他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、さらにより好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。
【００６４】
化合物（２）は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３）及びその薬学的に許容される塩などの医薬化合物の製造における中間体として有用である。米国出願Ｎｏ．１１／８７３，２０２に記載されるように、デオキシリボフラノース化合物（２）は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１）と結合して、化合物（３）を形成する。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
化合物（３）は、疾患の治療又は予防方法に使用される。例えば、化合物（３）は、腫瘍又は癌の発症及び／又は進行を治療又は予防する方法に使用される。また、例えばＢ型肝炎ウイルスやＣ型肝炎ウイルスを含むウイルスなどの病原体による感染症を治療又は予防する方法が開示されている。化合物（３）は、サイトカインの免疫活性を調節する方法にも使用される。
【実施例】
【００６７】
下記実施例は、本発明の説明を目的としたものでしかなく、本願の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００６８】
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率である。
【００６９】
試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。
【００７０】
以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）室温で、窒素又はアルゴンの正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジ又は液体用滴下漏斗又は固体用粉末漏斗で基質や試薬を投入できるようにした。
【００７１】
反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又は、ＬＣ−ＭＳで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、酸添加ｐ−アニスアルデヒド溶液、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いた加熱により可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、クロロホルムを参照標準（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）として用いたＣＤＣｌ３溶液として、ＣＤ３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）溶液として、又はＤＭＳＯ−ｄ６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）溶液として、適宜内部標準のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークを報告するのに、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いた。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表した。
【００７３】
赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ−１）で表している。報告するマススペクトルはＡｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。
【００７４】
記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いていることもある。例えば、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。
【００７５】
実施例１：化合物（６）（主生成物）及び化合物（７）（副生成物）の製造法
【００７６】
（ａ）工程１：三環式化合物（５Ａ）の形成
【００７７】
【化１４】
【００７８】
窒素吸入口、滴下漏斗、温度計、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、モノアセトンキシロース（１５２．１６ｇ、８００ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１２００ｍＬ）を投入し、固体が溶解するまで攪拌し、わずかに白濁した溶液を得た。ケテンジメチルアセタール（３．３６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて反応液を３℃まで冷却した。メタンスルホン酸（０．５２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した後、ケテンジメチルアセタール（８０ｍＬ、８４４．５ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下した。添加中に反応温度が１０℃に達した。添加完了時に、８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用したＴＬＣを行うことによって、溶出のより速い三環化合物５Ａに、完全にかつ純粋に変換されていることが確認できた。氷浴を取り除いた。
【００７９】
（ｂ）工程２：モノ酢酸エステルの混合物への化合物５Ａの加水分解
【００８０】
【化１５】
【００８１】
上記反応液に、水（７２ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）を一度に全て添加して、混合液を周囲温度で９０分間攪拌した。８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用してこの反応液のＴＬＣを行うことによって、中間極性を有する２種類の新たな生成物が生成し、その２種類のうち溶出の遅い方が主生成物であることが確認できた。
【００８２】
反応液を２Ｌ容分液漏斗に移し、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３６０ｍＬ、３０％ＮａＣｌ６０ｍＬ）１２０ｍＬとともに振盪し、相分離を行い、有機相を丸底フラスコに移し、揮発性物質を減圧下で留去した。
【００８３】
（ｃ）工程３：化合物（６）への平衡化
【００８４】
蒸発により単離した物質を、未使用の酢酸イソプロピル（１２００ｍＬ）及び水（７２ｍＬ）に溶かして再構成し、７７℃まで１２時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用したＴＬＣ分析によって、２種類の生成物のうち溶出の速い方が主生成物であり、それ以外に溶出の遅い異性体が存在するものの痕跡量でしかないことが確認できた。
【００８５】
反応混合液のサンプル０．２ｍＬを蒸発乾固させ、固体３７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、所望の酢酸エステル化合物（６）がほとんど大部分の主生成物であることが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．５１−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【００８６】
実施例２：化合物（８）及び（９）の製造法
【００８７】
上記工程で得た、含水酢酸イソプロピル中の化合物（６）約０．８モルが既に入っている４Ｌ容フラスコに、窒素吸入口、温度計、滴下漏斗、及びメカニカルスターラーを取り付けた。ＴＥＭＰＯ（８００ｍｇ）を添加し、混合液を攪拌し、氷浴中で冷却した。別のフラスコ中で、脱イオン水３２０ｍＬに臭化ナトリウム６４．３ｇ及び酢酸ナトリウム９８．４ｇを溶解させた水溶液を５℃まで冷却した。反応温度が５℃に達したとき、上記の予め冷却した水溶液を上記混合液に添加して、２相系の反応混合液を形成した。発熱を伴う添加を７℃以下で行うように温度を保ちつつ、この冷溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（使用前に直接滴定、１０．１５％又は１．３６Ｍ、１．００２モル、１．２５当量）７３５ｍＬを２時間かけて滴下した。添加完了後も３０分間攪拌し続け、ＴＬＣ（８０％ＭＴＢＥ−ヘキサン）を行うことによって、溶出のより遅いケトンへと完全に変換されていることが確認できた。
【００８８】
上記反応液を４Ｌ容分液漏斗に移し、相分離を行った。暗色の有機相を２．５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１６０ｍＬで１回洗浄した。得られた淡黄色の有機相を３０％塩化ナトリウム溶液１６０ｍＬで洗浄した。水相を集めて、固体の塩化ナトリウム４４．１ｇを添加し、その塩が全て溶解するまで攪拌した。得られた水溶液を酢酸イソプロピル４００ｍＬずつで２回抽出し、有機抽出物を集めて、３０％塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めて、わずかに白濁した溶液を得た。
【００８９】
上記溶液の０．２５ｍＬ分を蒸発させて、固体１４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、ケトン体と水和体の両方が約１：１混合物として存在することが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，化合物８），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，化合物９），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，化合物９），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，化合物８），４．３６−４．４２（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），４．２０−４．２４（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），２．１１（３Ｈ，ｓ，化合物９），２．０５（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．５８（３Ｈ，ｓ，化合物９），１．５０（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．４３（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．３６（３Ｈ，ｓ，化合物９）．
【００９０】
実施例３：化合物（１０）の製造法
【００９１】
【化１６】
【００９２】
窒素吸入口、粉末漏斗、温度計、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、上記ケトン（８）とその水和物（９）の白濁有機溶液を投入した。氷浴を用いて上記溶液を攪拌下で４℃まで冷却した。この冷溶液に固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを４２．４ｇずつ１５分間隔で４回に分けて添加した。最後の分を添加した後、反応液を５℃で６０分間攪拌した。
【００９３】
５℃で攪拌しつつ、１．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を速やかに添加した。反応温度が１２℃まで上昇し、少量のガスが発生した。混合液が大幅に濃くなった。１５分攪拌した後、反応液を４Ｌ容分液漏斗に移し、相分離を行うと、水相は固体を含んでいた。有機相を２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、相分離を行い、両方の水相を合わせた。水相中の固体を濾別した後、水（６００ｍＬ）に溶解させ、得られた均一なもとの水相に添加し戻した。水相を酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回抽出し、有機相を集めた。有機相の全量は２３７０．５ｇであった。
【００９４】
上記有機相の５ｇ分を蒸発させて、油状液体２４３ｍｇを得、減圧下で結晶化した。
算出された収率：２３７０．５ｇ（溶液）×０．２４３ｇ（生成物）／５ｇ（溶液）＝１１５．２ｇ（４９６．１５ｍｍｏｌ、６２％）（化合物１０）
１Ｈ ＮＭＲによって、上記物質が非常に純粋なサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．１６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．
【００９５】
短経路型蒸留器ヘッド、温度プローブ、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに上記有機相２３７０．５ｇを投入した。この有機相を加熱し、大気圧下で留出物２４００ｍＬを留去した。未使用の酢酸イソプロピル（１５００ｍＬ）を上記フラスコに添加し、１５００ｍＬを留去した。その後、反応フラスコを酢酸イソプロピル９２０ｍＬで希釈して、わずかに白濁した溶液を得た。この溶液は、そのまま次の工程において使用することができる。
【００９６】
実施例４：化合物（８）及び（１０）の別の製造法
【００９７】
（ａ）工程１：化合物（８）の製造
【００９８】
上記実施例１で得た、含水酢酸イソプロピル中の化合物（６）（約０．２ｍｏｌ）が入っているフラスコに、窒素吸入口、温度計、滴下漏斗、及びマグネチックスターラーを取り付けた。ＴＥＭＰＯ（２００ｍｇ）を添加し、混合液を攪拌し、０℃の氷浴中で冷却した。別のフラスコ中で、脱イオン水（８０ｍＬ）に臭化ナトリウム（１６．０８ｇ）及び酢酸ナトリウム（２４．６ｇ）を溶解させた水溶液を５℃まで冷却した。反応温度が５℃に達したとき、上記の予め冷却した水溶液を上記混合液に添加して、２相系の反応混合液を形成した。
【００９９】
発熱を伴う添加を７℃以下で行うように温度を保ちつつ、この冷混合液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（標示量１０〜１５％；１８０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。添加完了時に、ＴＬＣ（８０％ＭＴＢＥ−ヘキサン）を行うことによって、Ｒｆ値がより低いケトンへと完全に変換されていることが確認できた。冷却浴を取り除き、固体のＮａＣｌ（２５ｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合液を１Ｌ容分液漏斗に移し、その後相分離を行った。暗色の有機相を１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とともに振盪し、次いで、２．０Ｍ Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を添加し、色が全て消失するまで振盪し続けた（何らかのガス放出が起こった）。
【０１００】
得られた透明な有機相を１５％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄した。温度プローブ、蒸留器ヘッド、及びマグネチックスターラーを取り付けた１Ｌ容フラスコに上記透明な有機相を移した。温度を８５℃に設定し、溶媒を蒸留した。蒸留終了時、温度は１０５℃まで上昇し、蒸留が完了した。蒸留フラスコを周囲温度まで冷却し、混合液を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で希釈した。活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ６０；５ｇ）を添加し、混合液を周囲温度で９０分間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用して濾過し、固体を酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の濾液の重量は２２０．５ｇであった。この溶液２ｍＬ（重量＝１．８２６ｇ）を蒸発させて、淡黄色の油状液体０．１８９ｇを得た。計算から、化合物８の溶液濃度は０．４１Ｍであり、全収量は２２．８６ｇ（モノアセトンキシロースからみて４９．６％）であることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
１Ｈ−ＮＭＲによって、化合物８だけが存在する（化合物９は存在しない）ことが分かった。
【０１０１】
（ｂ）工程２：化合物（１０）の製造
【０１０２】
【化１７】
【０１０３】
温度プローブ、水素ガスを充填した風船、及びマグネチックスターラーを取り付けた２５０ｍＬ容３口丸底フラスコに、上記の通り製造した化合物８の０．４１Ｍ溶液６２ｍＬ及び含水３％Ｐｔ−Ｃ（２．０５ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ型Ｂ１０１０１８−３、ロットＣ−９２６４、水分量５８．２５％）を投入した。温度を２６℃に平衡化し、混合液をハウスバキュームで減圧し、水素ガスを３回フラッシュし、その後、水素雰囲気下、混合液を激しく１６時間攪拌した。ＧＣ分析によれば、化合物１０へと完全に変換されていることが分かった。上記溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過し、固体を酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無色透明な濾液を蒸発させて、油状液体５．７４ｇを得、結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲによって、化合物（１０）が唯一の生成物であることが確認された。
【０１０４】
実施例５：化合物（１１Ａ）の製造法
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】
上記実施例３で得た、無水酢酸イソプロピル中の化合物１０約４９６．１５ｍｍｏｌが既に入っている４Ｌ容フラスコに、窒素吸入口、温度計、ゴム製セプタム、及びメカニカルスターラーを取り付けた。別のフラスコ中で、温ＤＭＥ２５５ｍＬにＤＭＡＰ（９０．９２ｇ、７４４．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶解させた。この温溶液を上記反応フラスコに添加し、反応液を氷浴中で５℃まで冷却した。シリンジポンプを用いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０４．３４ｍＬ、６２０．１９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を１．１７ｍＬ／分の割合で添加した。添加中に到達した最大温度は７℃であった。添加を完了し、反応温度を５℃に戻し、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）を行うと、溶出のより速いトリフラートへと完全にかつ純粋に変換されていることが確認できた。
【０１０７】
上記５℃の反応液に１．０Ｍ ＨＣｌ（７４５ｍＬ）を添加すると、発熱して９℃になった。５分間攪拌した後、反応液を分液漏斗に移し、相分離を行った。有機相を１．０Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で２回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３１２０ｍＬ、３０％塩化ナトリウム１２０ｍＬ）２４０ｍＬで１回洗浄した。水相を全て集めて、酢酸イソプロピル５００ｍＬで１回抽出した。抽出物を１．０Ｍ ＨＣｌ１００ｍＬずつで２回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３４０ｍＬ、３０％塩化ナトリウム４０ｍＬ）８０ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めて、わずかに白濁したトリフラート１１Ａ溶液を得た。
【０１０８】
上記溶液の０．２５ｍＬ分を蒸発させて、油状液体２２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が、少量の残存酢酸イソプロピルを伴った、非常に純度の高いトリフラートのサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），，４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３７−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
実施例６：化合物（１２Ａ）の製造法
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】
窒素吸入口、温度プローブ、コンデンサー、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、上記トリフラート（推定量４９６．１５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液及びＤＭＥ２５５ｍＬを投入した。固体のヨウ化ナトリウム（１１１．５５ｇ、７４４．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合液を５５℃で１７時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）を行うことにより、ヨウ化物へと完全に変換されたことが確認できた。
【０１１２】
水（４００ｍＬ）を添加し、混合液を速やかに５分間攪拌した。混合液を分液漏斗に移し、相分離を行った。有機相を水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３２００ｍＬ及び３０％ＮａＣｌ２００ｍＬ）４００ｍＬで１回洗浄した。水相を集めて、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で１回抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ）で１回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３５０ｍＬ及び３０％ＮａＣｌ５０ｍＬ）１００ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めた。
【０１１３】
短経路型蒸留器ヘッドを取り付けた３Ｌ容丸底フラスコに上記化合物１２Ａの溶液を移した。溶媒２Ｌを単蒸留により留去した。混合液を周囲温度まで冷却すると、残留物の容量は５００ｍＬと測定された。これに酢酸イソプロピル１８３ｍＬ及び２００プルーフエタノール２０８ｍＬを添加し、２０％エタノール／酢酸イソプロピル溶液中の化合物１２Ａの０．５Ｍ溶液を形成した。
【０１１４】
０．２ｍＬアリコートを取り出し、蒸発させて、油状液体４２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が非常に純度の高い化合物１２Ａのサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
実施例７：化合物（１３）の製造法
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
大きなマグネチック攪拌子を備えた３Ｌ容丸底フラスコに、上記化合物１２Ａの溶液（推定量：２０％エタノール／酢酸イソプロピル中の０．５Ｍ溶液として４９６．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１２．３４ｍＬ、６４４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（パールマン触媒）２０．３７ｇを投入した。速やかに攪拌しつつ、反応液をライトバキュームにより減圧した後、水素ガスを３回充填した。次いで反応液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）によって、溶出のより遅い水素化合物へと完全にかつ純粋に変換されたことが確認できた。
【０１１８】
上記反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、暗色の固体を酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回洗浄した。濾液を４Ｌ容分液漏斗に移し、１．０Ｍ ＨＣｌ（６４５ｍＬ）で１回、水溶液（２．５％チオ硫酸ナトリウム１００ｍＬ、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３１００ｍＬ）２００ｍＬで１回、３０％ＮａＣｌ２００ｍＬで１回洗浄した。水相を全て集め、酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回抽出した。抽出物を集めて、水溶液（２．５％チオ硫酸ナトリウム４０ｍＬ、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３４０ｍＬ）８０ｍＬで１回、３０％ＮａＣｌ８０ｍＬで１回洗浄した。有機相を集め、３Ｌ容丸底フラスコに移し、常圧蒸留により溶媒１．５Ｌを留去した。冷却した残留物の容量は４５０ｍＬであった。酢酸イソプロピル５０ｍＬを添加して、ほぼ１．０Ｍの溶液を形成し、Ｎｏｒｉｔ炭１０ｇ添加し、混合液を周囲温度で２時間攪拌した。
【０１１９】
次いで、上記混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、透明な金色の濾液を得た。この濾液を減圧下で濃縮して、透明な金色の油状液体１０３．４７ｇ（４７８．５２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲによって、化合物１３の純度が非常に高いことが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．５Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ），２．０７−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
化合物１３は、必要であれば、減圧蒸留によりさらに精製することもできる。ＢＰ＝７０℃（０．０２５ｍｍＨｇ）
【０１２１】
実施例８：化合物（２）の製造法
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】
マグネチックスターラー及びゴム製セプタムを取り付けた２５ｍＬ容丸底フラスコに、化合物１３（６４０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸５ｍＬを投入した。別のフラスコ中で、無水酢酸（０．５６２ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２当量）を酢酸で希釈して、全容量を２．０ｍＬとし、この無水酢酸溶液のうち０．１ｍＬを上記反応混合液に添加した。反応液に硫酸（１．０Ｍ酢酸溶液として０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次いで、シリンジポンプを用いて上記無水酢酸溶液の残り（１．９ｍＬ）を１２時間かけて添加した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、所望の化合物２へと非常に純粋に変換されていることが確認できた。
【０１２４】
反応液をトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＴＢＥに溶解させ、１０％炭酸ナトリウムとともに１５分間攪拌し、相分離を行った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、小さなシリカゲルパッドを通して濾過し、蒸発させて、透明な油状液体６８０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が両アノマーの純粋な混合液であることが確認できた。
【０１２５】
なお、実施形態の例で示される方法及び工程の構成や組み立ては説明的なものでしかないことに留意されたい。本開示のわずかな実施形態しか詳細に記載していないが、当業者であれば、本願の特許請求の範囲に記載される主題が有する新たな教示及び利点を実質的に失うことなく、多くの改変が可能であることを容易に理解するであろう。従って、そのような改変は全て、添付される本願の特許請求の範囲において規定される本開示の範囲に含まれるものである。いずれの方法又はいずれの方法の工程においても、その順序や一連の流れは別の実施形態に応じて変更あるいは組み立て直すことができる。添付される本願の特許請求の範囲に表される本開示の趣旨から逸脱することなく、実施形態の設計、操作条件及び構成に関して他の置換、改変、変更及び省略を行うこともできる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンなどの医薬化合物の製造における有用な中間体であるデオキシリボフラノース化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドアナログは、疾患の治療において有用な化合物のうち重要な部類のものである。例えば、ヌクレオシドアナログは癌及びウイルス感染症の治療に用いられてきた。細胞内に入ると、ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシドサルベージ経路により高頻度でリン酸化を受け、当該アナログは、対応する一−、二−、及び三リン酸エステルへとリン酸化される。三リン酸化ヌクレオシドアナログは、その細胞内運命のなかでも、ＤＮＡ又はＲＮＡポリメラーゼの基質として機能することが多く、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡ中に取り込まれることとなる。三リン酸化ヌクレオシドアナログは強力なポリメラーゼ阻害剤であり、未完成の核酸分子を中途終止させることがある。三リン酸化ヌクレオシドアナログが核酸複製物又は転写産物に取り込まれる場合、遺伝子は発現することもあるが、機能が妨害されることもある。
【０００３】
ヌクレオシドアナログの中には、アデノシンキナーゼ阻害能を有するために薬効を有するものもある。アデノシンキナーゼは、アデノシンからアデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのリン酸化を触媒する。アデノシンキナーゼを阻害すると、ヒトにおいてアデノシンの細胞外濃度が効果的に上昇することによって、脳卒中などの虚血状態、炎症、関節炎、発作及び癲癇の治療に役立つ場合がある。
【０００４】
過去２０〜３０年間、ヌクレオシドアナログの治療的使用の可能性を探る多大な努力がなされてきた。例えば、ある種のピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンヌクレオシド類が、ＢＤＦ１マウス中のＬ１２１０に対する治療において有効であるとして、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献１に開示されている。さらに、マウス脾臓細胞増殖、及び、セムリキ森林ウイルスに対するインビボ活性といった免疫活性を有意に示す３−β−Ｄ−リボフラノシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン類が、Ｒｏｂｉｎｓらの特許文献２及び３に開示されている。また、幾つかの刊行物には、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン部分の非グリコシル誘導体が記載されている。例えば、特許文献４及び５、非特許文献１及び２を参照されたい。
【０００５】
３，５−二置換−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物は免疫調節活性を有することが分かっている。この種の化合物の製造法や有用性は特許文献６及び７にて考察されており、両文献の全てを本明細書に引用して援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第５，０４１，５４２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０４１，４２６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８８０，７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第５，９９４，３２１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，４４６，０４５号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／０１６０８３０号明細書（米国出願Ｎｏ．１１／３０４，６９１）
【特許文献７】米国出願Ｎｏ．１１／８７３，２０２
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｅｖａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３０，１３４１−４９（１９９３）
【非特許文献２】Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＨＥＴ．ＣＨＥＭ．，３２，５４７−５６（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、化合物（２）：
【０００９】
【化１】
を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（４）：
【００１０】
【化２】
を、アルキルケテンアセタール及び触媒的酸と反応させて、式（５）の環式化合物：
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル）を形成し、
（ｉｉ）式（５）の化合物を、水、及び、触媒量又は理論量の酸で加水分解して、モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物：
【００１２】
【化４】
を形成し、
（ｉｉｉ）上記モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とし、
（ｉｖ）上記化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物：
【００１３】
【化５】
を形成し、
（ｖ）上記化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物を還元して、化合物（１０）：
【００１４】
【化６】
を形成するか、又は、化合物（８）及び化合物（９）を別々に還元して、化合物（１０）を形成し、
（ｖｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【００１５】
【化７】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成し、
（ｖｉｉ）上記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【００１６】
【化８】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
（ｖｉｉｉ）式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【００１７】
【化９】
を形成し、
（ｉｘ）化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）を形成する、方法に関する。
【００１８】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はフェニルである。別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２は−ＣＦ３である。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、酢酸イソプロピル中、触媒的メタンスルホン酸の存在下、ケテンジメチルアセタールと化合物（４）を反応させて、三環式化合物（５Ａ）を形成する方法に関する。
【００２１】
【化１０】
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（５Ａ）を水及び１モル％のメタンスルホン酸で処理することにより、モノアセチル化化合物（６）及び（７）の混合物を製造する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、７０℃よりも高温で加熱することにより、化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とする方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、化合物（６）及び（７）の混合物の平衡化して、化合物（６）を化合物（７）に対して９０％超過剰とする方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、酢酸イソプロピル及び水の存在下、７０℃よりも高温で加熱することにより、化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を優勢とする方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）及びその水和型（９）を形成する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）及びその水和型（９）を形成する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、化合物（８）又は（９）又はそれらの混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して化合物（８）及び（９）の混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、含水酢酸イソプロピル中でナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して化合物（８）及び（９）の混合物を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（９）から化合物（８）を単離する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、ＤＭＡＰの存在下、スルホン化剤で化合物（１０）をスルホン化して、式（１１）の化合物を形成する方法に関する。
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、ハロゲン化溶媒を使用しないか又は温度を０℃以上として、ＤＭＡＰの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で化合物（１０）をスルホン化して、化合物（１１Ａ）を形成する方法に関する。
【００３６】
【化１１】
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、５〜１０℃で酢酸イソプロピル及びジメトキシエタンの混合物中、ＤＭＡＰの存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で化合物（１０）をスルホン化して、化合物（１１Ａ）を形成する方法に関する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、低沸点有機溶媒中、６０℃未満でスルホニル置換化合物（１１Ａ）をヨウ化物で置換して、化合物（１２Ａ）を形成する方法に関する。
【００３９】
【化１２】
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、含水酢酸イソプロピル及びジメトキシエタン中、５５℃でスルホニル置換化合物（１１Ａ）をヨウ化ナトリウムで置換して、化合物（１２Ａ）を形成する方法に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、接触水素化によって化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、水素及び触媒的炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、エタノール及び酢酸イソプロピル中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、水素及び触媒的炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、酢酸エチル中、トリエチルアミンの存在下、水素及び触媒的炭素担持パラジウムを使用して化合物（１２Ａ）を還元して、水素化合物（１３）を形成する方法に関する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、触媒量の硫酸で化合物（１３）を処理し、酢酸中、アシル化剤として無水酢酸を１２時間かけて添加して、化合物（２）を形成する方法に関する。
【００４８】
本発明の方法は、本明細書中に記載される化合物を工業的に量産するのに特に有用である。上記方法は操作が単純で、手堅く、さらに効率的である。具体的には、上記方法は、デオキシ糖の量産に特に有用である。さらに、上記方法は、費用対効果及び処理量が高く、さらに、本技術分野で使用されている製造方法に比べて全収率が著しく高い。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書中の用語「含む（含有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及びその文法上の変形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」といった包括的な意味で用いられ、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」といった排他的な意味では用いられない。本明細書中の用語「１つの（ａ）」（不定冠詞）及び「その（ｔｈｅ）」（定冠詞）は、単数形のみならず複数形も包含すると解釈する。
【００５０】
本明細書中では、「ハロゲン化物」フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物をいう。「ハロゲン基（ｈａｌｏ）」という用語は、フッ素基、塩素基、臭素基及びヨウ素基をいう。ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいう。
【００５１】
「アルキル（基）」という用語には、特に断りがない限り、本明細書中では、直鎖、分枝又は環状部分（縮合状の二環及びスピロ環部分、並びに、橋かけ構造を有する二環及びスピロ環部分を含む）、あるいは上記部分の組み合わせの構造を有する一価の飽和炭化水素基が含まれる。環状部分を有するアルキル基においては３個以上の炭素原子を有していなければならない。
【００５２】
「アリール（基）」という用語は、特に断りがない限り、本明細書中では、芳香族炭化水素から一個の水素を取り除いた有機基（例えばフェニル基又はナフチル基等）を包含する。
【００５３】
上記「アルキル」及び「アリール」基は、所望により、−ＯＨ、ハロゲン基、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミン、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい。上記置換基について、アルキル基は１個以上のハロゲンでさらに置換されていてもよい。
【００５４】
「Ａｃ」という用語はアセチルを意味する。
【００５５】
「アルキルケテンアセタール」という用語は１，１−ジアルコキシエテンを意味する。
【００５６】
「触媒的（ｃａｔａｌｙｔｉｃ）」という用語は、触媒として関与又は作用することを意味する。
【００５７】
「理論量の」という用語は当量を意味する。
【００５８】
本開示の化合物は、単一の立体異性体として、ラセミ体として、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの可変（ｖａｒｉａｂｌｅ）混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、並びに／又は、エナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの可変混合物は全て、本開示の範囲に属するものであると意図される。
【００５９】
本明細書中では、「酸化剤」という用語は、化学反応において電子を得る物質又は化学種をいう。「還元剤」という用語は、化学反応において電子を失う物質をいう。
【００６０】
「免疫調節剤」という用語は、刺激又は抑制を通して正常な又は異常な免疫システムを調節（ｍｏｄｉｆｙ）する能力のある天然物又は合成物をいう。
【００６１】
「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、描かれた化学構造中の不斉炭素原子における置換基の特定の立体化学的配置を示すものである。
【００６２】
本発明の化合物は互変異性現象を示すものであってもよい。本明細書中に表される化学式は、全ての考え得る互変異性形態を明確には描いていないものの、描かれた化合物のあらゆる互変異性形態を表すことを意図しており、化学式の図式に描かれた特定の化合物形態だけに限定されるものではない、と理解して頂きたい。
【００６３】
当業者によって一般的に理解されるように、１つの不斉中心（すなわち１個の不斉炭素原子）を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマーのうちの１つから本質的になる〔すなわち、鏡像異性的に純粋（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｐｕｒｅ）である〕ものである。また２つ以上の不斉中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋で、かつ、鏡像異性的にも純粋なものである。好ましくは、本発明の化合物は、その他のエナンチオマー又はジアステレオマーを１０％以上は含んでいない形態、すなわち９０％以上単一の異性体を含む形態〔８０％鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」）以上〕で使用され、より好ましくは９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、さらにより好ましくは９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上、最も好ましくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）以上単一の異性体を含む形態で使用される。
【００６４】
化合物（２）は、５−アミノ−３−（２’−Ｏ−アセチル−３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（３）及びその薬学的に許容される塩などの医薬化合物の製造における中間体として有用である。米国出願Ｎｏ．１１／８７３，２０２に記載されるように、デオキシリボフラノース化合物（２）は、５−アミノ−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（１）と結合して、化合物（３）を形成する。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
化合物（３）は、疾患の治療又は予防方法に使用される。例えば、化合物（３）は、腫瘍又は癌の発症及び／又は進行を治療又は予防する方法に使用される。また、例えばＢ型肝炎ウイルスやＣ型肝炎ウイルスを含むウイルスなどの病原体による感染症を治療又は予防する方法が開示されている。化合物（３）は、サイトカインの免疫活性を調節する方法にも使用される。
【実施例】
【００６７】
下記実施例は、本発明の説明を目的としたものでしかなく、本願の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００６８】
下記に示す合成スキームにおいては、特に断りがない限り、温度は全て摂氏度であり、部は全て重量部、百分率は全て重量百分率である。
【００６９】
試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ又はＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．等の民間の供給元から購入し、特に断りがない限り、購入したものをさらに精製することなく使用した。溶媒は全てＡｌｄｒｉｃｈ、ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ又はＦｉｓｈｅｒ等の民間の供給元から購入し、納入されたものをそのまま使用した。
【００７０】
以下に述べる反応は、概ね、無水溶媒中、（特に断りのない限り）室温で、窒素又はアルゴンの正圧下で行った。反応フラスコにはゴム製のセプタムをつけて、シリンジ又は液体用滴下漏斗又は固体用粉末漏斗で基質や試薬を投入できるようにした。
【００７１】
反応はＴＬＣでアッセイするか、及び／又は、ＬＣ−ＭＳで分析し、出発物質の消費を判定して反応を終了させた。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．２５ｍｍプレート（ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）、及び／又は、シリカゲル上のヨウ素、及び／又は、エタノール性リンモリブデン酸、酸添加ｐ−アニスアルデヒド溶液、ニンヒドリン溶液、過マンガン酸カリウム溶液若しくは硫酸セリウム溶液等のＴＬＣ染色を用いた加熱により可視化した。分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４でプレコートされたガラスプレートの０．５ｍｍプレート（２０×２０ｃｍ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙより入手）上で行い、紫外線（２５４ｎｍ）で可視化した。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−ＶＸ４００機器（４００ＭＨｚで操作）で記録した。ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍで示す）は、クロロホルムを参照標準（プロトン：７．２７ｐｐｍ、カーボン：７７．００ｐｐｍ）として用いたＣＤＣｌ３溶液として、ＣＤ３ＯＤ（プロトン：３．４及び４．８ｐｐｍ、カーボン：４９．３ｐｐｍ）溶液として、又はＤＭＳＯ−ｄ６（プロトン：２．４９ｐｐｍ）溶液として、適宜内部標準のテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて得た。必要に応じて他のＮＭＲ溶媒も使用した。多様なピークを報告するのに、以下の略号：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｂｓ（ブロードな一重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）を用いた。カップリング定数は測定時、ヘルツ（Ｈｚ）で表した。
【００７３】
赤外（ＩＲ）スペクトルはＡＴＲ ＦＴ−ＩＲ分光計で、ニート（ｎｅａｔ）油状液体又は固体として記録し、測定時には波数（ｃｍ−１）で表している。報告するマススペクトルはＡｎａｄｙｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．の分析化学部門で行った（＋）−ＥＳ又はＡＰＣＩ（＋）ＬＣ／ＭＳである。元素分析は、ジョージア州ノークロスにあるＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．で行った。融点（ｍｐ）はオープンキャピラリー装置で測定したものであり、値の補正はしていない。
【００７４】
記載した合成経路及び実験手順には多くの一般的な化学略号を用いていることもある。例えば、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル）、２，２−ＤＭＰ（２，２−ジメトキシプロパン）、Ａｃ（アセチル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｎ（ベンジル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｚ（ベンゾイル）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ〔４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン〕、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩〕、Ｅｔ（エチル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＦ（フッ化水素）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＫＯｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、ＭＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）、Ｍｅ（メチル）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＯＡｃ（酢酸ナトリウム）、ＮａＯＥｔ（ナトリウムエトキシド）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、ＰＰＴＳ（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート）、ＰＳ（ポリマーに担持された）、Ｐｙ（ピリジン）、ｐｙＢＯＰ〔（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｔｏｌ（トルオイル）、Ｖａｌ（バリン）等である。
【００７５】
実施例１：化合物（６）（主生成物）及び化合物（７）（副生成物）の製造法
【００７６】
（ａ）工程１：三環式化合物（５Ａ）の形成
【００７７】
【化１４】
【００７８】
窒素吸入口、滴下漏斗、温度計、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、モノアセトンキシロース（１５２．１６ｇ、８００ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル（１２００ｍＬ）を投入し、固体が溶解するまで攪拌し、わずかに白濁した溶液を得た。ケテンジメチルアセタール（３．３６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて反応液を３℃まで冷却した。メタンスルホン酸（０．５２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した後、ケテンジメチルアセタール（８０ｍＬ、８４４．５ｍｍｏｌ）を４５分かけて滴下した。添加中に反応温度が１０℃に達した。添加完了時に、８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用したＴＬＣを行うことによって、溶出のより速い三環化合物５Ａに、完全にかつ純粋に変換されていることが確認できた。氷浴を取り除いた。
【００７９】
（ｂ）工程２：モノ酢酸エステルの混合物への化合物５Ａの加水分解
【００８０】
【化１５】
【００８１】
上記反応液に、水（７２ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）を一度に全て添加して、混合液を周囲温度で９０分間攪拌した。８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用してこの反応液のＴＬＣを行うことによって、中間極性を有する２種類の新たな生成物が生成し、その２種類のうち溶出の遅い方が主生成物であることが確認できた。
【００８２】
反応液を２Ｌ容分液漏斗に移し、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３６０ｍＬ、３０％ＮａＣｌ６０ｍＬ）１２０ｍＬとともに振盪し、相分離を行い、有機相を丸底フラスコに移し、揮発性物質を減圧下で留去した。
【００８３】
（ｃ）工程３：化合物（６）への平衡化
【００８４】
蒸発により単離した物質を、未使用の酢酸イソプロピル（１２００ｍＬ）及び水（７２ｍＬ）に溶かして再構成し、７７℃まで１２時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却した。８０％ＭＴＢＥヘキサン溶液を使用したＴＬＣ分析によって、２種類の生成物のうち溶出の速い方が主生成物であり、それ以外に溶出の遅い異性体が存在するものの痕跡量でしかないことが確認できた。
【００８５】
反応混合液のサンプル０．２ｍＬを蒸発乾固させ、固体３７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、所望の酢酸エステル化合物（６）がほとんど大部分の主生成物であることが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．５１−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【００８６】
実施例２：化合物（８）及び（９）の製造法
【００８７】
上記工程で得た、含水酢酸イソプロピル中の化合物（６）約０．８モルが既に入っている４Ｌ容フラスコに、窒素吸入口、温度計、滴下漏斗、及びメカニカルスターラーを取り付けた。ＴＥＭＰＯ（８００ｍｇ）を添加し、混合液を攪拌し、氷浴中で冷却した。別のフラスコ中で、脱イオン水３２０ｍＬに臭化ナトリウム６４．３ｇ及び酢酸ナトリウム９８．４ｇを溶解させた水溶液を５℃まで冷却した。反応温度が５℃に達したとき、上記の予め冷却した水溶液を上記混合液に添加して、２相系の反応混合液を形成した。発熱を伴う添加を７℃以下で行うように温度を保ちつつ、この冷溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（使用前に直接滴定、１０．１５％又は１．３６Ｍ、１．００２モル、１．２５当量）７３５ｍＬを２時間かけて滴下した。添加完了後も３０分間攪拌し続け、ＴＬＣ（８０％ＭＴＢＥ−ヘキサン）を行うことによって、溶出のより遅いケトンへと完全に変換されていることが確認できた。
【００８８】
上記反応液を４Ｌ容分液漏斗に移し、相分離を行った。暗色の有機相を２．５％チオ硫酸ナトリウム水溶液１６０ｍＬで１回洗浄した。得られた淡黄色の有機相を３０％塩化ナトリウム溶液１６０ｍＬで洗浄した。水相を集めて、固体の塩化ナトリウム４４．１ｇを添加し、その塩が全て溶解するまで攪拌した。得られた水溶液を酢酸イソプロピル４００ｍＬずつで２回抽出し、有機抽出物を集めて、３０％塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めて、わずかに白濁した溶液を得た。
【００８９】
上記溶液の０．２５ｍＬ分を蒸発させて、固体１４ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、ケトン体と水和体の両方が約１：１混合物として存在することが確認された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，化合物８），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，化合物９），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，化合物９），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，化合物８），４．３６−４．４２（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），４．２０−４．２４（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ，化合物８及び９），２．１１（３Ｈ，ｓ，化合物９），２．０５（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．５８（３Ｈ，ｓ，化合物９），１．５０（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．４３（３Ｈ，ｓ，化合物８），１．３６（３Ｈ，ｓ，化合物９）．
【００９０】
実施例３：化合物（１０）の製造法
【００９１】
【化１６】
【００９２】
窒素吸入口、粉末漏斗、温度計、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、上記ケトン（８）とその水和物（９）の白濁有機溶液を投入した。氷浴を用いて上記溶液を攪拌下で４℃まで冷却した。この冷溶液に固体のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを４２．４ｇずつ１５分間隔で４回に分けて添加した。最後の分を添加した後、反応液を５℃で６０分間攪拌した。
【００９３】
５℃で攪拌しつつ、１．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）を速やかに添加した。反応温度が１２℃まで上昇し、少量のガスが発生した。混合液が大幅に濃くなった。１５分攪拌した後、反応液を４Ｌ容分液漏斗に移し、相分離を行うと、水相は固体を含んでいた。有機相を２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とともに１０分間攪拌し、相分離を行い、両方の水相を合わせた。水相中の固体を濾別した後、水（６００ｍＬ）に溶解させ、得られた均一なもとの水相に添加し戻した。水相を酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回抽出し、有機相を集めた。有機相の全量は２３７０．５ｇであった。
【００９４】
上記有機相の５ｇ分を蒸発させて、油状液体２４３ｍｇを得、減圧下で結晶化した。
算出された収率：２３７０．５ｇ（溶液）×０．２４３ｇ（生成物）／５ｇ（溶液）＝１１５．２ｇ（４９６．１５ｍｍｏｌ、６２％）（化合物１０）
１Ｈ ＮＭＲによって、上記物質が非常に純粋なサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．１６−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）．
【００９５】
短経路型蒸留器ヘッド、温度プローブ、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに上記有機相２３７０．５ｇを投入した。この有機相を加熱し、大気圧下で留出物２４００ｍＬを留去した。未使用の酢酸イソプロピル（１５００ｍＬ）を上記フラスコに添加し、１５００ｍＬを留去した。その後、反応フラスコを酢酸イソプロピル９２０ｍＬで希釈して、わずかに白濁した溶液を得た。この溶液は、そのまま次の工程において使用することができる。
【００９６】
実施例４：化合物（８）及び（１０）の別の製造法
【００９７】
（ａ）工程１：化合物（８）の製造
【００９８】
上記実施例１で得た、含水酢酸イソプロピル中の化合物（６）（約０．２ｍｏｌ）が入っているフラスコに、窒素吸入口、温度計、滴下漏斗、及びマグネチックスターラーを取り付けた。ＴＥＭＰＯ（２００ｍｇ）を添加し、混合液を攪拌し、０℃の氷浴中で冷却した。別のフラスコ中で、脱イオン水（８０ｍＬ）に臭化ナトリウム（１６．０８ｇ）及び酢酸ナトリウム（２４．６ｇ）を溶解させた水溶液を５℃まで冷却した。反応温度が５℃に達したとき、上記の予め冷却した水溶液を上記混合液に添加して、２相系の反応混合液を形成した。
【００９９】
発熱を伴う添加を７℃以下で行うように温度を保ちつつ、この冷混合液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液（標示量１０〜１５％；１８０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。添加完了時に、ＴＬＣ（８０％ＭＴＢＥ−ヘキサン）を行うことによって、Ｒｆ値がより低いケトンへと完全に変換されていることが確認できた。冷却浴を取り除き、固体のＮａＣｌ（２５ｇ）を添加した。３０分間攪拌した後、混合液を１Ｌ容分液漏斗に移し、その後相分離を行った。暗色の有機相を１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）とともに振盪し、次いで、２．０Ｍ Ｎａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を添加し、色が全て消失するまで振盪し続けた（何らかのガス放出が起こった）。
【０１００】
得られた透明な有機相を１５％ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で１回洗浄した。温度プローブ、蒸留器ヘッド、及びマグネチックスターラーを取り付けた１Ｌ容フラスコに上記透明な有機相を移した。温度を８５℃に設定し、溶媒を蒸留した。蒸留終了時、温度は１０５℃まで上昇し、蒸留が完了した。蒸留フラスコを周囲温度まで冷却し、混合液を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）で希釈した。活性炭（Ｄａｒｃｏ Ｇ６０；５ｇ）を添加し、混合液を周囲温度で９０分間攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を使用して濾過し、固体を酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色の濾液の重量は２２０．５ｇであった。この溶液２ｍＬ（重量＝１．８２６ｇ）を蒸発させて、淡黄色の油状液体０．１８９ｇを得た。計算から、化合物８の溶液濃度は０．４１Ｍであり、全収量は２２．８６ｇ（モノアセトンキシロースからみて４９．６％）であることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
１Ｈ−ＮＭＲによって、化合物８だけが存在する（化合物９は存在しない）ことが分かった。
【０１０１】
（ｂ）工程２：化合物（１０）の製造
【０１０２】
【化１７】
【０１０３】
温度プローブ、水素ガスを充填した風船、及びマグネチックスターラーを取り付けた２５０ｍＬ容３口丸底フラスコに、上記の通り製造した化合物８の０．４１Ｍ溶液６２ｍＬ及び含水３％Ｐｔ−Ｃ（２．０５ｇ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ型Ｂ１０１０１８−３、ロットＣ−９２６４、水分量５８．２５％）を投入した。温度を２６℃に平衡化し、混合液をハウスバキュームで減圧し、水素ガスを３回フラッシュし、その後、水素雰囲気下、混合液を激しく１６時間攪拌した。ＧＣ分析によれば、化合物１０へと完全に変換されていることが分かった。上記溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）濾過助剤を通して濾過し、固体を酢酸イソプロピル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無色透明な濾液を蒸発させて、油状液体５．７４ｇを得、結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲによって、化合物（１０）が唯一の生成物であることが確認された。
【０１０４】
実施例５：化合物（１１Ａ）の製造法
【０１０５】
【化１８】
【０１０６】
上記実施例３で得た、無水酢酸イソプロピル中の化合物１０約４９６．１５ｍｍｏｌが既に入っている４Ｌ容フラスコに、窒素吸入口、温度計、ゴム製セプタム、及びメカニカルスターラーを取り付けた。別のフラスコ中で、温ＤＭＥ２５５ｍＬにＤＭＡＰ（９０．９２ｇ、７４４．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を溶解させた。この温溶液を上記反応フラスコに添加し、反応液を氷浴中で５℃まで冷却した。シリンジポンプを用いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０４．３４ｍＬ、６２０．１９ｍｍｏｌ、１．２５当量）を１．１７ｍＬ／分の割合で添加した。添加中に到達した最大温度は７℃であった。添加を完了し、反応温度を５℃に戻し、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）を行うと、溶出のより速いトリフラートへと完全にかつ純粋に変換されていることが確認できた。
【０１０７】
上記５℃の反応液に１．０Ｍ ＨＣｌ（７４５ｍＬ）を添加すると、発熱して９℃になった。５分間攪拌した後、反応液を分液漏斗に移し、相分離を行った。有機相を１．０Ｍ ＨＣｌ（３００ｍＬ）で２回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３１２０ｍＬ、３０％塩化ナトリウム１２０ｍＬ）２４０ｍＬで１回洗浄した。水相を全て集めて、酢酸イソプロピル５００ｍＬで１回抽出した。抽出物を１．０Ｍ ＨＣｌ１００ｍＬずつで２回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３４０ｍＬ、３０％塩化ナトリウム４０ｍＬ）８０ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めて、わずかに白濁したトリフラート１１Ａ溶液を得た。
【０１０８】
上記溶液の０．２５ｍＬ分を蒸発させて、油状液体２２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が、少量の残存酢酸イソプロピルを伴った、非常に純度の高いトリフラートのサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），，４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．３７−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２６（１Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．６１（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１０９】
実施例６：化合物（１２Ａ）の製造法
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】
窒素吸入口、温度プローブ、コンデンサー、及びメカニカルスターラーを取り付けた４Ｌ容４口フラスコに、上記トリフラート（推定量４９６．１５ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液及びＤＭＥ２５５ｍＬを投入した。固体のヨウ化ナトリウム（１１１．５５ｇ、７４４．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合液を５５℃で１７時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）を行うことにより、ヨウ化物へと完全に変換されたことが確認できた。
【０１１２】
水（４００ｍＬ）を添加し、混合液を速やかに５分間攪拌した。混合液を分液漏斗に移し、相分離を行った。有機相を水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３２００ｍＬ及び３０％ＮａＣｌ２００ｍＬ）４００ｍＬで１回洗浄した。水相を集めて、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）で１回抽出した。抽出物を水（１００ｍＬ）で１回、水溶液（１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３５０ｍＬ及び３０％ＮａＣｌ５０ｍＬ）１００ｍＬで１回洗浄した。有機相を全て集めた。
【０１１３】
短経路型蒸留器ヘッドを取り付けた３Ｌ容丸底フラスコに上記化合物１２Ａの溶液を移した。溶媒２Ｌを単蒸留により留去した。混合液を周囲温度まで冷却すると、残留物の容量は５００ｍＬと測定された。これに酢酸イソプロピル１８３ｍＬ及び２００プルーフエタノール２０８ｍＬを添加し、２０％エタノール／酢酸イソプロピル溶液中の化合物１２Ａの０．５Ｍ溶液を形成した。
【０１１４】
０．２ｍＬアリコートを取り出し、蒸発させて、油状液体４２ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が非常に純度の高い化合物１２Ａのサンプルであることが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．１５−４．２４（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１１５】
実施例７：化合物（１３）の製造法
【０１１６】
【化２０】
【０１１７】
大きなマグネチック攪拌子を備えた３Ｌ容丸底フラスコに、上記化合物１２Ａの溶液（推定量：２０％エタノール／酢酸イソプロピル中の０．５Ｍ溶液として４９６．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１２．３４ｍＬ、６４４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（パールマン触媒）２０．３７ｇを投入した。速やかに攪拌しつつ、反応液をライトバキュームにより減圧した後、水素ガスを３回充填した。次いで反応液を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ−トルエン）によって、溶出のより遅い水素化合物へと完全にかつ純粋に変換されたことが確認できた。
【０１１８】
上記反応液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、暗色の固体を酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回洗浄した。濾液を４Ｌ容分液漏斗に移し、１．０Ｍ ＨＣｌ（６４５ｍＬ）で１回、水溶液（２．５％チオ硫酸ナトリウム１００ｍＬ、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３１００ｍＬ）２００ｍＬで１回、３０％ＮａＣｌ２００ｍＬで１回洗浄した。水相を全て集め、酢酸イソプロピル２００ｍＬずつで２回抽出した。抽出物を集めて、水溶液（２．５％チオ硫酸ナトリウム４０ｍＬ、１．０Ｍ ＮａＨＣＯ３４０ｍＬ）８０ｍＬで１回、３０％ＮａＣｌ８０ｍＬで１回洗浄した。有機相を集め、３Ｌ容丸底フラスコに移し、常圧蒸留により溶媒１．５Ｌを留去した。冷却した残留物の容量は４５０ｍＬであった。酢酸イソプロピル５０ｍＬを添加して、ほぼ１．０Ｍの溶液を形成し、Ｎｏｒｉｔ炭１０ｇ添加し、混合液を周囲温度で２時間攪拌した。
【０１１９】
次いで、上記混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、透明な金色の濾液を得た。この濾液を減圧下で濃縮して、透明な金色の油状液体１０３．４７ｇ（４７８．５２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲによって、化合物１３の純度が非常に高いことが確認できた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３９−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１１．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．５Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ），２．０７−２．１２（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ）．
【０１２０】
化合物１３は、必要であれば、減圧蒸留によりさらに精製することもできる。ＢＰ＝７０℃（０．０２５ｍｍＨｇ）
【０１２１】
実施例８：化合物（２）の製造法
【０１２２】
【化２１】
【０１２３】
マグネチックスターラー及びゴム製セプタムを取り付けた２５ｍＬ容丸底フラスコに、化合物１３（６４０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及び酢酸５ｍＬを投入した。別のフラスコ中で、無水酢酸（０．５６２ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２当量）を酢酸で希釈して、全容量を２．０ｍＬとし、この無水酢酸溶液のうち０．１ｍＬを上記反応混合液に添加した。反応液に硫酸（１．０Ｍ酢酸溶液として０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次いで、シリンジポンプを用いて上記無水酢酸溶液の残り（１．９ｍＬ）を１２時間かけて添加した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、所望の化合物２へと非常に純粋に変換されていることが確認できた。
【０１２４】
反応液をトルエンで希釈し、減圧下で蒸発させた。残留物をＭＴＢＥに溶解させ、１０％炭酸ナトリウムとともに１５分間攪拌し、相分離を行った。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、小さなシリカゲルパッドを通して濾過し、蒸発させて、透明な油状液体６８０ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲによって、この油状液体が両アノマーの純粋な混合液であることが確認できた。
【０１２５】
なお、実施形態の例で示される方法及び工程の構成や組み立ては説明的なものでしかないことに留意されたい。本開示のわずかな実施形態しか詳細に記載していないが、当業者であれば、本願の特許請求の範囲に記載される主題が有する新たな教示及び利点を実質的に失うことなく、多くの改変が可能であることを容易に理解するであろう。従って、そのような改変は全て、添付される本願の特許請求の範囲において規定される本開示の範囲に含まれるものである。いずれの方法又はいずれの方法の工程においても、その順序や一連の流れは別の実施形態に応じて変更あるいは組み立て直すことができる。添付される本願の特許請求の範囲に表される本開示の趣旨から逸脱することなく、実施形態の設計、操作条件及び構成に関して他の置換、改変、変更及び省略を行うこともできる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（２）：
【化１】
を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（４）：
【化２】
を、アルキルケテンアセタール及び触媒的酸と反応させて、式（５）の環式化合物：
【化３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル）を形成し、
（ｉｉ）式（５）の化合物を、水、及び、触媒量又は理論量の酸で加水分解して、モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物：
【化４】
を形成し、
（ｉｉｉ）前記モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とし、
（ｉｖ）前記化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物：
【化５】
を形成し、
（ｖ）前記化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物を還元して、化合物（１０）：
【化６】
を形成するか、又は、化合物（８）及び化合物（９）を別々に還元して、化合物（１０）を形成し、
（ｖｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成し、
（ｖｉｉ）前記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【化８】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
（ｖｉｉｉ）式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【化９】
を形成し、
（ｉｘ）化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）を形成する、方法。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）において、化合物（４）を、酢酸イソプロピル中、触媒的メタンスルホン酸の存在下、ケテンジメチルアセタールと反応させて、三環式化合物（５Ａ）を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉｉ）において、さらに、７０℃よりも高温で加熱することにより、前記化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物（６）及び（７）の混合物の平衡化によって、化合物（６）が化合物（７）に対して９０％超過剰となる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｖ）において、前記化合物（６）及び（７）の混合物を、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより酸化する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｖ）において、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物（８）及び化合物（９）の混合物から化合物（８）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｖｉ）において、前記塩基はＤＭＡＰである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｖｉｉｉ）において、前記式（１２）の化合物の還元は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式（１１）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（６）を酸化して、化合物（８）：
【化１０】
を形成し、
（ｉｉ）化合物（８）を還元して、化合物（１０）：
【化１１】
を形成し、
（ｉｉｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【化１２】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成する、方法。
【請求項１５】
Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（６）を、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより酸化する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物（８）の還元によって、化合物（１０）の単一の異性体を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記還元は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記スルホン化剤はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、前記塩基はＤＭＡＰである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【化１３】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【化１４】
を形成し、
化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）：
【化１５】
を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（１２）の化合物の還元は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸触媒は硫酸であり、前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
以下から選択される化合物。
【化１６】
【請求項１】
化合物（２）：
【化１】
を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（４）：
【化２】
を、アルキルケテンアセタール及び触媒的酸と反応させて、式（５）の環式化合物：
【化３】
（式中、Ｒ１は低級アルキル）を形成し、
（ｉｉ）式（５）の化合物を、水、及び、触媒量又は理論量の酸で加水分解して、モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物：
【化４】
を形成し、
（ｉｉｉ）前記モノアシルで置換された化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とし、
（ｉｖ）前記化合物（６）及び（７）の混合物を酸化して、化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物：
【化５】
を形成し、
（ｖ）前記化合物（８）のケトン及び化合物（９）の水和ケトンの混合物を還元して、化合物（１０）：
【化６】
を形成するか、又は、化合物（８）及び化合物（９）を別々に還元して、化合物（１０）を形成し、
（ｖｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【化７】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成し、
（ｖｉｉ）前記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【化８】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
（ｖｉｉｉ）式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【化９】
を形成し、
（ｉｘ）化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）を形成する、方法。
【請求項２】
Ｒ１は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）において、化合物（４）を、酢酸イソプロピル中、触媒的メタンスルホン酸の存在下、ケテンジメチルアセタールと反応させて、三環式化合物（５Ａ）を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｉｉｉ）において、さらに、７０℃よりも高温で加熱することにより、前記化合物（６）及び（７）の混合物を平衡化して、化合物（６）を過剰とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
化合物（６）及び（７）の混合物の平衡化によって、化合物（６）が化合物（７）に対して９０％超過剰となる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｉｖ）において、前記化合物（６）及び（７）の混合物を、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより酸化する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｖ）において、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物（８）及び化合物（９）の混合物から化合物（８）を単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
さらに、化合物（８）を還元して、化合物（１０）を単一の異性体として形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記還元は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して行う、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｖｉ）において、前記塩基はＤＭＡＰである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｖｉｉｉ）において、前記式（１２）の化合物の還元は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式（１１）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）化合物（６）を酸化して、化合物（８）：
【化１０】
を形成し、
（ｉｉ）化合物（８）を還元して、化合物（１０）：
【化１１】
を形成し、
（ｉｉｉ）化合物（１０）を、塩基の存在下、スルホン化剤でスルホン化して、式（１１）の化合物：
【化１２】
（式中、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル又はアリール）を形成する、方法。
【請求項１５】
Ｒ２は−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−Ｃ６Ｈ４ＣＨ３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（６）を、ＴＥＭＰＯ、及び、酢酸イソプロピルとの２相系の酢酸ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリウムにより酸化する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物（８）の還元によって、化合物（１０）の単一の異性体を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記還元は、水素の存在下、炭素担持白金触媒を使用して行う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記スルホン化剤はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であり、前記塩基はＤＭＡＰである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
さらに、前記式（１１）のスルホン酸エステル化合物をハロゲン原子で置換して、式（１２）のハロゲン化合物：
【化１３】
（式中、Ｘはハロゲン基）を形成し、
式（１２）の化合物のハロゲンを水素原子へと還元して、化合物（１３）：
【化１４】
を形成し、
化合物（１３）を酸触媒及びアシル化剤で処理して、化合物（２）：
【化１５】
を形成する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（１２）の化合物の還元は、水素の存在下、炭素担持水酸化パラジウム（パールマン触媒）を使用する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記酸触媒は硫酸であり、前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
以下から選択される化合物。
【化１６】
【公表番号】特表２０１２−５０９２６８（Ｐ２０１２−５０９２６８Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６５５９（Ｐ２０１１−５３６５５９）
【出願日】平成２１年１１月１６日（２００９．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１０３
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０４２０４４４３）アナディス ファーマシューティカルズ インク (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１６日（２００９．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４６０５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５７１０３
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０４２０４４４３）アナディス ファーマシューティカルズ インク (13)
【Ｆターム（参考）】
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