トピラメートの小児科用製剤
本発明は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつ有機溶媒を含有して成る水含有量が低い液状予備濃厚組成物、前記組成物と水性媒体を混合することで得ることができる経口投与用液状組成物およびそれらの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年５月２５日付けで出願したヨーロッパ出願番号０５１０４４９１．５および２００５年６月１４日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６９０，３９１（これら両方の内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつ有機溶媒を含有して成る水含有量が低い液状予備濃厚組成物、前記予備濃厚組成物を水性媒体と一緒に混合することで得ることができる経口投与用液状組成物およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トピラメート、即ち化学的にはスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）β−Ｄ−フルクトピラノースは下記の構造：
【０００４】
【化１】
【０００５】
で表される。
【０００６】
トピラメートはヒトてんかん臨床試験で補助療法として有効であるか或は単純および複雑部分てんかんおよび二次性全身性発作を治療する時の単剤療法として有効であることが示されており（非特許文献１、２、３、４）、現在、米国、欧州および世界全体に渡る選択された他の市場で単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作を治療する目的で市販されている。
【０００７】
より最近になって、トピラメートは成人における片頭痛の予防に関して認可され、現在、米国、欧州および世界全体に渡る選択された他の市場で市販されている。
【０００８】
トピラメートを包含する種類の新規な抗てんかん性化合物が特許文献１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。加うるに、トピラメートおよび関連化合物の製造方法も特許文献１および２（これらは引用することによって本明細書に組み入れら）に開示されている。
【０００９】
特許文献３は、生物学的活性を示す化合物を経粘膜投与するための口腔スプレー組成物
およびソフトバイト（ｓｏｆｔ ｂｉｔｅ）ゼラチンカプセルに関する。
【００１０】
トピラメートを網膜神経細胞の保護で用いることが特許文献４に記述されている。それには注射用または点眼液としての水溶液が開示されている。
【００１１】
特許文献５は、液状投薬形態の徐放性トピラメート製剤に関する。
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第５，３８７，７００号
【特許文献３】ＵＳ２００３／００７７２２７
【特許文献４】ＷＯ ０２／１０２３６９
【特許文献５】ＷＯ ２００５／０４８９８１
【非特許文献１】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ、Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ、Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ、Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献２】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｐ．ＬＩＭおよびＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献３】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０
【非特許文献４】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８、３４、３３５−３４６
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、小児科用途で用いるに適した液状の経口用トピラメート製剤に関する。
【００１４】
小児科用途では、投与が容易なことから液状の経口製剤の方が固体状の投薬形態物、例えば錠剤またはカプセルなどに比べて非常に適する。
【００１５】
しかしながら、トピラメートは水性媒体中で加水分解に敏感であり、従って通常の経口用途用水溶液として調製するのは不可能である。そのような水溶液は、非常に限られた貯蔵寿命を示すであろう。
【００１６】
トピラメートを液状の非水性予備濃厚組成物、特に水含有量が低い液状の予備濃厚組成物、より詳細には本質的に有機溶媒に入っている液状の予備濃厚組成物として調製することによって、許容され得る貯蔵寿命を示す製剤がもたらされ得る。
【００１７】
トピラメートが水性媒体中で加水分解に敏感であることを考慮して、本予備濃厚組成物の水含有量を低くする。これに関して、水含有量が低いことは、当該組成物に入っている水の濃度が好適には約５重量％以下、より好適には２．５重量％以下、更により好適には約１重量％以下であるか、或は当該組成物に水が実質的に入っていないことを意味する。
【００１８】
これに関連して、水が実質的に入っていないことは、当該組成物に入っている水の濃度が好適には約０．３重量％以下、更により好適には約０．２重量％以下であることを意味する。
【００１９】
従って、本発明は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつ有機溶媒を含有して成る水含有量が低い液状予備濃厚組成物に関する。
【００２０】
本明細書で用いる如き用語「予備濃厚」は、使用前に希釈、好適には水性媒体で希釈すべき濃縮製剤を表すことを意味し、例えば、そのような予備濃厚物を薬局で調剤する時に水性媒体で希釈してもよい。
【００２１】
本発明の好適な態様における本液状予備濃厚組成物は溶液である。前記有機溶媒は本有効成分および追加的材料（本組成物に存在させてもよい）に充分な安定性と溶解性を与えるべきである。
【００２２】
液状の予備濃厚液を固体状の予備濃厚物と比べた時、それは水性媒体を用いて再構成させて液状の溶液を生じさせようとする時に充分に混合することで満足されるが、固体状の予備濃厚物の場合にはその固体状の予備濃厚物が再構成時に完全に溶解することに注意を払う必要があるか、或は固体状の予備濃厚物が再構成時に懸濁液を生じる場合には結果として生じた懸濁液がむらなく分散したままであるか或は振とうすることで容易に分散し得ることに注意を払う必要があることで、液状の予備濃厚液の方が有利である。
【００２３】
本発明の製剤は小児科用途を意図したものであることから、本予備濃厚組成物に含有させる有機溶媒は好適には小児科用途に適した有機溶媒である。そのような有機溶媒の例は、エタノール；グリセロール；ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００、特にＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００またはＰＥＧ ６００、より特別にはＰＥＧ ３００またはＰＥＧ ４００など；プロピレングリコール；またはこれらの混合物である。
【００２４】
従って、本発明は、好適な態様において、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつエタノール；グリセロール；ＰＥＧ、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００など、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択した有機溶媒を含有して成る液状の予備濃厚組成物に関し、ここで、前記予備濃厚組成物は低い水含有量を有する。
【００２５】
前記有機溶媒は、好適にはグリセロール；ＰＥＧ、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００、特にＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００またはＰＥＧ ６００、より特別にはＰＥＧ ３００またはＰＥＧ ４００など；プロピレングリコールまたはこれらの混合物；より好適にはグリセロール；ＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００；グリセロールとＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択した別の有機溶媒の混合物；またはＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００とプロピレングリコールの混合物である。より好適には、そのような有機溶媒はグリセロールとＰＥＧ ４００の混合物である。
【００２６】
本明細書の上に既に示したように、本組成物は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有して成る。トピラメートの適切な製薬学的に許容され得る付加塩には、製薬学的に許容され得る無機および有機塩基から生じさせた塩が含まれる。適切な塩基から生じさせた塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）およびコリンの塩が含まれる。米国特許第６，５５９，２９３号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ２００３／０７０７３８およびＷＯ ２００３／００６４６７にトピラメート塩の製造および使用が記述されている。
【００２７】
トピラメートの塩基性塩は再構成時に本液状組成物のｐＨを高くする可能性があり、これは、本組成物に存在させてもよい防腐剤が示す抗菌活性に対して影響を与え得る。塩はまた本組成物の他の成分とも相互作用する可能性がある。従って、本組成物の有効成分は好適にはトピラメート遊離酸である。
【００２８】
本発明の好適な態様では、水性媒体で希釈した時に結果として意図した患者集団の全体に投与可能、即ち０から約６歳の範囲の乳児および子供に投与可能な製剤をもたらす予備濃厚組成物を提供する。従って、好適には、結果としてもたらされる製剤がもたらすトピラメート投与量が１ｋｇ当たり約１から約１０ｍｇの範囲内になるようにする。このことは、その再構成させた製剤が好適には乳児への正確な投薬をもたらすばかりでなく意図した患者集団の中の年齢が高い方の子供にも許容され得る有機溶媒量で適切な投薬をもたらすことを意味する。
【００２９】
従って、本発明の予備濃厚組成物が含有するトピラメートもしくはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の量を好適には約１０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲、より好適には約１５ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌの範囲、更により好適には約２０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度にし、最も好適には約３０ｍｇ／ｍｌにする。
【００３０】
本発明は、また、本発明に従う予備濃厚組成物を水性媒体、好適には水、より好適には精製水と一緒に混合することで得ることができる液状組成物、好適には溶液にも関する。好適には、前記液状組成物を少なくとも２回の投与で用いる。より好適には、そのような液状組成物を１日から数週間、例えば４または６週間に及ぶ投与で用いる。本予備濃厚液を希釈することで少なくとも２回の投与で用いることができる製剤が即座に生じることは、当該患者の体重を基にして投薬量を容易に調整することができることを意味する。希釈した製剤を投与する方が希釈していない高濃縮液、従ってしばしば粘度が高い組成物を投与するよりも精度が高い。
【００３１】
本予備濃厚組成物を希釈することで得ることができる液状組成物は好適には経口投与に適する。
【００３２】
水性媒体を用いて本予備濃厚組成物を再構成させる結果としてもたらされた組成物が含有するトピラメートもしくはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の量が好適には約２．５から約１０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲、より好適には約５から約１０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度になるようにし、最も好適には約５ｍｇ／ｍｌになるようにする。
【００３３】
微生物、例えば細菌、酵母および菌・カビなどが本製剤中で増殖するのを防止するか或は遅らせる１種以上の防腐剤を存在させることで、本予備濃厚組成物または水性媒体を用いて本予備濃厚液を再構成させる結果としてもたらされる液状組成物が示す貯蔵寿命を向上させることができる。従って、本発明の予備濃厚組成物に好適には１種以上の防腐剤を含有させる。有機溶媒自身は本発明の組成物にも希釈した後の組成物にも充分な抗菌活性を与えない可能性があるか或は特定の微生物に対して活性を示さない可能性がある。防腐剤の組み合わせを用いるとＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに明記されている微生物の数に対する要求の順守を保持しながら防腐剤を単独で用いた場合に比べて防腐剤量を少なくすることが可能になる。そのように防腐剤の濃度を低くすると望まれない副作用の危険性が低下する。
【００３４】
製薬学的に許容され得る防腐剤には、第四級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールなど、有機酸もしくは塩およびこれらの誘導体、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウムなど、パラベン、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸エチルまたはパラヒドロキシ安息香酸ブチルなど、水保護剤；クロオルヘキシジン（ｃｈｌｏｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）ジアセテート，−ジグルコネートなどが含まれる。本組成物の意図した使用を考慮
すると、そのような防腐剤は好適には小児科用途に適する防腐剤である。好適な防腐剤はパラベン、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸エチルまたはパラヒドロキシ安息香酸ブチル、特にパラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸プロピルなどである。
【００３５】
そのような防腐剤を本組成物に本予備濃度組成物または再構成後の液状組成物に充分な抗菌活性を与える濃度で存在させる。結果として再構成された液状組成物中の防腐剤濃度が使用する実際の防腐剤に応じて好適には約３％（重量／重量）以下、より好適には約２．５％（重量／重量）以下、より好適には約２％（重量／重量）以下の範囲になるようにする。
【００３６】
本発明の組成物にまた１種以上の抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルなど、または錯体形成剤、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、クエン酸、酒石酸、ヘキサメタ燐酸ナトリウムなどを含有させることも可能である。本組成物の意図した使用用途を考慮して、そのような抗酸化剤または錯体形成剤は好適には小児科用途に適するそれらである。好適な抗酸化剤はＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥまたは没食子酸プロピルである。
【００３７】
そのような抗酸化剤または錯体形成剤を本予備濃厚組成物に本予備濃厚組成物または再構成後に結果としてもたらされる液状組成物を酸化に対して充分に保護する濃度で存在させる。そのような抗酸化剤の濃度が本予備濃厚組成物または再構成後に結果としてもたらされる液状組成物の一般に約０．２％（重量／体積）以下の量になるようにしかつ錯体形成剤の量が約３％（重量／体積）以下の量になるようにする。
【００３８】
本組成物がＯ２の存在下で起こす劣化からそれを保護する目的で、また、本予備濃厚組成物および／または本予備濃厚組成物が入っている容器から空気を例えば脱気および処理を不活性な雰囲気、例えばアルゴンまたはＮ２雰囲気下などで実施することで除去することも可能である。特に、有機溶媒にＰＥＧまたはプロピレングリコールを含める時にそれが本発明の好適な態様である。
【００３９】
本予備濃厚組成物を好適には容器の中に入れるが、その容器の大きさをこれが本組成物を再構成させるに適した量の水性媒体を収容し得るように本組成物自身の体積を考慮して大きくする。そのような容器に入っている本組成物の上に存在するＯ２の量は好適には約７％以下である。
【００４０】
従って、本発明は、また、本発明の予備濃厚組成物が適切な量で入っている容器にも関する。好適には、前記容器が本予備濃厚組成物の体積の少なくとも２倍の体積を収容し得るようにする。より好適には、前記容器が本予備濃厚組成物を１部および水性媒体を５部収容し得るようにする。
【００４１】
本発明の予備濃厚組成物にまた再構成後に当該防腐剤が示す抗菌活性が維持され得るようなｐＨ値がもたらされるようにｐＨ調整剤を含有させることも可能である。
【００４２】
再構成後の液状組成物が示すｐＨが好適には約５から約８、より好適には約５．５から約７．５の範囲になるようにし、最も好適には約７になるようにする。
【００４３】
ｐＨ調整剤として、酸、例えば燐酸、こはく酸、酒石酸、乳酸またはクエン酸などと塩基、特に水酸化ナトリウム、燐酸水素ジナトリウム、燐酸二水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウムなどを適切な量で含有する混合物を含んで成る緩衝剤系が使用可能である。別法として、また、酸、例えば塩酸など、または塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを添加することでｐＨを調整することも可能である。そのようなｐＨ調整剤は有機溶媒を含有して成る本予備濃厚組成物に可溶であるべきであることを考慮して、酸または塩基が好適である。特に塩基が好適であり、より特別には水酸化ナトリウムが好適である。
【００４４】
そのような塩基、特に水酸化ナトリウムが本予備濃厚組成物中で示す溶解を促進させかつ前記塩基、特に水酸化ナトリウムと有機溶媒、例えばＰＥＧなどの間で起こり得る相互作用を防止する目的で、好適には、そのような塩基を本予備濃厚組成物に、トピラメートが水の存在下で加水分解に敏感であることを考慮して本予備濃厚組成物の水含有量を低くすること、好適には加える水の量を本組成物の約５重量％以下、より好適には約２．５重量％以下、更により好適には約１重量％以下にするか或は本組成物に水を実質的に含有させないことを考慮に入れて、限られた量の水に入っている水溶液として添加する。
【００４５】
本発明の予備濃厚組成物が示す貯蔵寿命は好適には約２年間でありかつ再構成後の組成物を好適には約６週間に及んで用いることができる。その再構成後の組成物を好適には低温、例えば冷蔵庫に入れて貯蔵する。
【００４６】
水性媒体を用いて再構成させた後の液状組成物の飲み易さが向上するように、トピラメートのにがい味を隠す目的で、本組成物に甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上を添加することも可能である。適切な甘味剤には、スクロース、グルコース、フルクトースまたは強力甘味剤、即ち甘味力がスクロースに比べて高い（例えばスクロースより少なくとも１０倍甘い）作用剤が含まれる。適切な強力甘味剤には、アスパルタム、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウムもしくはカルシウム、アセサルフェームカリウム、スクラロース、アリタム、キシリトール、シクラメート、ネオメートネオヘスペリジンジヒドロカルコンまたはこれらの混合物、タウマリン、パラチニト、ステビオシド、レバウジオシド、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（商標）が含まれる。そのような甘味剤全体の濃度を再構成後の液状組成物を基準にして有効にゼロから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲になるようにしてもよい。そのような甘味剤は好適にはスクラロースである。
【００４７】
適切な風味剤には、果実風味剤、例えばトゥッティフルッティ、チェリー、ラスベリー、クロフサスグリまたはストリベリーフレーバーなど、またはより強力な風味剤、例えばキャラメルチョコレートフレーバー、キャラメルスィートトーン、ミントクールフレーバー、ファンタジーフレーバー、バニラ、グレナディン、ガラナ、マスキング風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ、特にマスキング風味剤１１０３１−３１）などが含まれる。また、風味剤の組み合わせを用いることも可能である。そのような風味物質全体の濃度が再構成後の液状組成物を基準にして約０．５％（重量／体積）以下、好適には約０．０１％から約０．５％（重量／体積）、より好適には約０．０３％から約０．２％、最も好適には約０．０５％から約０．１５％の範囲になるようにする。本組成物に好適にはグレナディンとマスキング風味剤、特にマスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ）を含めた組み合わせを風味剤として含有させるか、或は別法として、本組成物に少なくともミントフレーバーを風味剤として含有させる。
【００４８】
本発明の好適な態様では、本組成物に甘味剤１種または２種以上と風味剤１種または２種以上の両方を含有させる。
【００４９】
本発明に従う興味の持たれる組成物は下記を含有して成る：
【００５０】
【表１】
【００５１】
本発明は、また、本発明の予備濃厚組成物を製造する方法にも関し、この方法は、トピ
ラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩と場合により追加的材料を有機溶媒に入れて混合しながら溶解させた後に有機溶媒を加えて最終体積にする段階を含んで成る。
【００５２】
より詳細には、本発明は、本発明の予備濃厚組成物を製造する方法に関し、この方法は、下記の段階：
ａ）１種以上の防腐剤を有機溶媒に溶解させ、
ｂ）トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩をａ）の溶液に溶解させ、ｃ）甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上をｂ）の溶液に溶解させ、
ｄ）有機溶媒をｃ）の溶液に最終体積になるまで加え、
ｅ）場合により、適切な量の塩基を水に溶解させた後、前記溶液をｄ）の下で得た溶液に加えてもよい、
段階を含んで成る。
【００５３】
本分野の技術者は、本発明の組成物を製造する前記一般的経路に修飾を例えば特定の材料をこの上に示した段階以外の段階で添加することなどで受けさせることができるであろう。例えば、甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上を最初に溶解させた後にトピラメートを溶解させることも可能である。
【００５４】
実験部分
組成物Ａ：
トピラメート（遊離酸） ３０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２１．６ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ２．４ｍｇ
スクラロース ３０ｍｇ
グレナディン風味剤 ４．８ｍｇ
マスキング風味剤、特に
マスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ） ２．４ｍｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にする適量（該組
成物を再構成させた時のｐ
Ｈ値を反映）
精製水 ７．５μｌ
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００） ５００ｍｇ
グリセロール 約１０００μｌにする適量
１００Ｌバッチの場合の組成物Ａ
トピラメート（遊離酸） ３．０ｋｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２．１６ｋｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２４ｋｇ
スクラロース ３．０ｋｇ
グレナディン風味剤 ０．４８ｋｇ
マスキング風味剤、特に
マスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ） ０．２４ｋｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にする適量（該組
成物を再構成させた時のｐ
Ｈ値を反映）
精製水 ０．７５Ｌ
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００） ５０．０ｋｇ
グリセロール 約１００Ｌにする適量
【００５５】
１００Ｌバッチの場合の組成物Ａの合成
ポリエチレングリコール４００を適切な容器に仕込んだ。パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピルを加えた後の混合物を防腐剤が溶解するまで混合した。その溶液にトピラメートを加えた後、その混合物をトピラメートが溶解するまで混合した。その溶液にスクラロースを加えた後、混合した。グレナディン風味剤およびマスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ）を加えた後の混合物を混合した。グリセロールを最終体積になるまで加えた後、その溶液を均一になるまで混合した。水酸化ナトリウムを精製水に溶解させ、その溶液を前記容器に加えた後、その混合物を混合した。その溶液を不活性な雰囲気、好適にはＮ２下で撹拌した。その溶液を濾過（２５μｍ）した後、ガラス瓶（１００ｍｌ）の中に充填した（１５ｍｌ）。前記段階を不活性な雰囲気下で実施した。
【００５６】
組成物Ａを投与する前に好適には精製水で予備濃厚液が１部で精製水が５部の比率になるように希釈しておく。前記部は好適には体積部である。
【００５７】
従って、投与を実施する前に前記１００ｍｌの瓶に水を用いた再構成を受けさせることで９０ｍｌにしてもよい。この再構成を好適には薬剤師が小児科用経口トピラメート製剤を調剤する時に実施する。
【００５８】
本発明のさらなる面は、本予備濃厚組成物または予備濃厚物再構成後の組成物を薬剤として用いること、特にトピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の投与によって治療可能な病気、例えば単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛などに苦しんでいる患者、特に乳児および子供を治療する薬剤を製造する目的で用いることに関する。本発明は、更に、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の投与によって治療可能な病気、例えば単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛などに苦しんでいる患者、特に乳児および子供を治療する方法にも関し、ここでは、前記乳児および子供に本発明の組成物または予備濃厚物再構成後の組成物を治療的に有効な量で投与することで治療する。
【００５９】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の１日当たりの必要投薬量、１回投与当たりの量および投薬頻度は、治療すべき状態、前記状態のひどさおよび治療すべき患者に伴って変わる。本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療すべき個々の患者に関連した要因（患者の性、年齢、体重、食事、身体活動、投与時間および付随する病気および薬剤を包含）の結果として投薬量を調整する必要もあり得る。
【００６０】
この上に示した明細で例示の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形および／または修飾形の全部を包含すると理解する。また、用語「約」を明らかに用いるか或は量的表現を伴わないで用いるかに拘わらず、本明細書に示す量は全て実際に示した値を指すことを意味しかつまた本分野の通常の技術を基にして妥当に言及することが可能な如き前記所定値の近似値（そのような所定値に関する実験および／または測定条件が原因の近似値を包含）を指すことも意味するとも理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年５月２５日付けで出願したヨーロッパ出願番号０５１０４４９１．５および２００５年６月１４日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／６９０，３９１（これら両方の内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつ有機溶媒を含有して成る水含有量が低い液状予備濃厚組成物、前記予備濃厚組成物を水性媒体と一緒に混合することで得ることができる経口投与用液状組成物およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トピラメート、即ち化学的にはスルファミン酸２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）β−Ｄ−フルクトピラノースは下記の構造：
【０００４】
【化１】
【０００５】
で表される。
【０００６】
トピラメートはヒトてんかん臨床試験で補助療法として有効であるか或は単純および複雑部分てんかんおよび二次性全身性発作を治療する時の単剤療法として有効であることが示されており（非特許文献１、２、３、４）、現在、米国、欧州および世界全体に渡る選択された他の市場で単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作を治療する目的で市販されている。
【０００７】
より最近になって、トピラメートは成人における片頭痛の予防に関して認可され、現在、米国、欧州および世界全体に渡る選択された他の市場で市販されている。
【０００８】
トピラメートを包含する種類の新規な抗てんかん性化合物が特許文献１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。加うるに、トピラメートおよび関連化合物の製造方法も特許文献１および２（これらは引用することによって本明細書に組み入れら）に開示されている。
【０００９】
特許文献３は、生物学的活性を示す化合物を経粘膜投与するための口腔スプレー組成物
およびソフトバイト（ｓｏｆｔ ｂｉｔｅ）ゼラチンカプセルに関する。
【００１０】
トピラメートを網膜神経細胞の保護で用いることが特許文献４に記述されている。それには注射用または点眼液としての水溶液が開示されている。
【００１１】
特許文献５は、液状投薬形態の徐放性トピラメート製剤に関する。
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献２】米国特許第５，３８７，７００号
【特許文献３】ＵＳ２００３／００７７２２７
【特許文献４】ＷＯ ０２／１０２３６９
【特許文献５】ＷＯ ２００５／０４８９８１
【非特許文献１】Ｅ．ＦＡＵＧＨＴ、Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ、Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ、Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ他、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献２】Ｓ．Ｋ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ、Ｐ．ＬＩＭおよびＧ．ＰＬＥＤＧＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９５、３６（Ｓ４）、３３
【非特許文献３】Ｔ．Ａ．ＧＬＡＵＳＥＲ、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ １９９９、４０（Ｓ５）、Ｓ７１−８０
【非特許文献４】Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９８、３４、３３５−３４６
【発明の開示】
【００１３】
本発明は、小児科用途で用いるに適した液状の経口用トピラメート製剤に関する。
【００１４】
小児科用途では、投与が容易なことから液状の経口製剤の方が固体状の投薬形態物、例えば錠剤またはカプセルなどに比べて非常に適する。
【００１５】
しかしながら、トピラメートは水性媒体中で加水分解に敏感であり、従って通常の経口用途用水溶液として調製するのは不可能である。そのような水溶液は、非常に限られた貯蔵寿命を示すであろう。
【００１６】
トピラメートを液状の非水性予備濃厚組成物、特に水含有量が低い液状の予備濃厚組成物、より詳細には本質的に有機溶媒に入っている液状の予備濃厚組成物として調製することによって、許容され得る貯蔵寿命を示す製剤がもたらされ得る。
【００１７】
トピラメートが水性媒体中で加水分解に敏感であることを考慮して、本予備濃厚組成物の水含有量を低くする。これに関して、水含有量が低いことは、当該組成物に入っている水の濃度が好適には約５重量％以下、より好適には２．５重量％以下、更により好適には約１重量％以下であるか、或は当該組成物に水が実質的に入っていないことを意味する。
【００１８】
これに関連して、水が実質的に入っていないことは、当該組成物に入っている水の濃度が好適には約０．３重量％以下、更により好適には約０．２重量％以下であることを意味する。
【００１９】
従って、本発明は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつ有機溶媒を含有して成る水含有量が低い液状予備濃厚組成物に関する。
【００２０】
本明細書で用いる如き用語「予備濃厚」は、使用前に希釈、好適には水性媒体で希釈すべき濃縮製剤を表すことを意味し、例えば、そのような予備濃厚物を薬局で調剤する時に水性媒体で希釈してもよい。
【００２１】
本発明の好適な態様における本液状予備濃厚組成物は溶液である。前記有機溶媒は本有効成分および追加的材料（本組成物に存在させてもよい）に充分な安定性と溶解性を与えるべきである。
【００２２】
液状の予備濃厚液を固体状の予備濃厚物と比べた時、それは水性媒体を用いて再構成させて液状の溶液を生じさせようとする時に充分に混合することで満足されるが、固体状の予備濃厚物の場合にはその固体状の予備濃厚物が再構成時に完全に溶解することに注意を払う必要があるか、或は固体状の予備濃厚物が再構成時に懸濁液を生じる場合には結果として生じた懸濁液がむらなく分散したままであるか或は振とうすることで容易に分散し得ることに注意を払う必要があることで、液状の予備濃厚液の方が有利である。
【００２３】
本発明の製剤は小児科用途を意図したものであることから、本予備濃厚組成物に含有させる有機溶媒は好適には小児科用途に適した有機溶媒である。そのような有機溶媒の例は、エタノール；グリセロール；ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００、特にＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００またはＰＥＧ ６００、より特別にはＰＥＧ ３００またはＰＥＧ ４００など；プロピレングリコール；またはこれらの混合物である。
【００２４】
従って、本発明は、好適な態様において、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有しかつエタノール；グリセロール；ＰＥＧ、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００など、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択した有機溶媒を含有して成る液状の予備濃厚組成物に関し、ここで、前記予備濃厚組成物は低い水含有量を有する。
【００２５】
前記有機溶媒は、好適にはグリセロール；ＰＥＧ、例えばＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ５００またはＰＥＧ ６００、特にＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００またはＰＥＧ ６００、より特別にはＰＥＧ ３００またはＰＥＧ ４００など；プロピレングリコールまたはこれらの混合物；より好適にはグリセロール；ＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００；グリセロールとＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択した別の有機溶媒の混合物；またはＰＥＧ、特にＰＥＧ ４００とプロピレングリコールの混合物である。より好適には、そのような有機溶媒はグリセロールとＰＥＧ ４００の混合物である。
【００２６】
本明細書の上に既に示したように、本組成物は、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有して成る。トピラメートの適切な製薬学的に許容され得る付加塩には、製薬学的に許容され得る無機および有機塩基から生じさせた塩が含まれる。適切な塩基から生じさせた塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）およびコリンの塩が含まれる。米国特許第６，５５９，２９３号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ２００３／０７０７３８およびＷＯ ２００３／００６４６７にトピラメート塩の製造および使用が記述されている。
【００２７】
トピラメートの塩基性塩は再構成時に本液状組成物のｐＨを高くする可能性があり、これは、本組成物に存在させてもよい防腐剤が示す抗菌活性に対して影響を与え得る。塩はまた本組成物の他の成分とも相互作用する可能性がある。従って、本組成物の有効成分は好適にはトピラメート遊離酸である。
【００２８】
本発明の好適な態様では、水性媒体で希釈した時に結果として意図した患者集団の全体に投与可能、即ち０から約６歳の範囲の乳児および子供に投与可能な製剤をもたらす予備濃厚組成物を提供する。従って、好適には、結果としてもたらされる製剤がもたらすトピラメート投与量が１ｋｇ当たり約１から約１０ｍｇの範囲内になるようにする。このことは、その再構成させた製剤が好適には乳児への正確な投薬をもたらすばかりでなく意図した患者集団の中の年齢が高い方の子供にも許容され得る有機溶媒量で適切な投薬をもたらすことを意味する。
【００２９】
従って、本発明の予備濃厚組成物が含有するトピラメートもしくはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の量を好適には約１０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲、より好適には約１５ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌの範囲、更により好適には約２０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度にし、最も好適には約３０ｍｇ／ｍｌにする。
【００３０】
本発明は、また、本発明に従う予備濃厚組成物を水性媒体、好適には水、より好適には精製水と一緒に混合することで得ることができる液状組成物、好適には溶液にも関する。好適には、前記液状組成物を少なくとも２回の投与で用いる。より好適には、そのような液状組成物を１日から数週間、例えば４または６週間に及ぶ投与で用いる。本予備濃厚液を希釈することで少なくとも２回の投与で用いることができる製剤が即座に生じることは、当該患者の体重を基にして投薬量を容易に調整することができることを意味する。希釈した製剤を投与する方が希釈していない高濃縮液、従ってしばしば粘度が高い組成物を投与するよりも精度が高い。
【００３１】
本予備濃厚組成物を希釈することで得ることができる液状組成物は好適には経口投与に適する。
【００３２】
水性媒体を用いて本予備濃厚組成物を再構成させる結果としてもたらされた組成物が含有するトピラメートもしくはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の量が好適には約２．５から約１０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲、より好適には約５から約１０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度になるようにし、最も好適には約５ｍｇ／ｍｌになるようにする。
【００３３】
微生物、例えば細菌、酵母および菌・カビなどが本製剤中で増殖するのを防止するか或は遅らせる１種以上の防腐剤を存在させることで、本予備濃厚組成物または水性媒体を用いて本予備濃厚液を再構成させる結果としてもたらされる液状組成物が示す貯蔵寿命を向上させることができる。従って、本発明の予備濃厚組成物に好適には１種以上の防腐剤を含有させる。有機溶媒自身は本発明の組成物にも希釈した後の組成物にも充分な抗菌活性を与えない可能性があるか或は特定の微生物に対して活性を示さない可能性がある。防腐剤の組み合わせを用いるとＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに明記されている微生物の数に対する要求の順守を保持しながら防腐剤を単独で用いた場合に比べて防腐剤量を少なくすることが可能になる。そのように防腐剤の濃度を低くすると望まれない副作用の危険性が低下する。
【００３４】
製薬学的に許容され得る防腐剤には、第四級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムなど、アルコール、例えばベンジルアルコールなど、有機酸もしくは塩およびこれらの誘導体、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウムなど、パラベン、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸エチルまたはパラヒドロキシ安息香酸ブチルなど、水保護剤；クロオルヘキシジン（ｃｈｌｏｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）ジアセテート，−ジグルコネートなどが含まれる。本組成物の意図した使用を考慮
すると、そのような防腐剤は好適には小児科用途に適する防腐剤である。好適な防腐剤はパラベン、例えばパラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸エチルまたはパラヒドロキシ安息香酸ブチル、特にパラヒドロキシ安息香酸メチルまたはパラヒドロキシ安息香酸プロピルなどである。
【００３５】
そのような防腐剤を本組成物に本予備濃度組成物または再構成後の液状組成物に充分な抗菌活性を与える濃度で存在させる。結果として再構成された液状組成物中の防腐剤濃度が使用する実際の防腐剤に応じて好適には約３％（重量／重量）以下、より好適には約２．５％（重量／重量）以下、より好適には約２％（重量／重量）以下の範囲になるようにする。
【００３６】
本発明の組成物にまた１種以上の抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルなど、または錯体形成剤、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、クエン酸、酒石酸、ヘキサメタ燐酸ナトリウムなどを含有させることも可能である。本組成物の意図した使用用途を考慮して、そのような抗酸化剤または錯体形成剤は好適には小児科用途に適するそれらである。好適な抗酸化剤はＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥまたは没食子酸プロピルである。
【００３７】
そのような抗酸化剤または錯体形成剤を本予備濃厚組成物に本予備濃厚組成物または再構成後に結果としてもたらされる液状組成物を酸化に対して充分に保護する濃度で存在させる。そのような抗酸化剤の濃度が本予備濃厚組成物または再構成後に結果としてもたらされる液状組成物の一般に約０．２％（重量／体積）以下の量になるようにしかつ錯体形成剤の量が約３％（重量／体積）以下の量になるようにする。
【００３８】
本組成物がＯ２の存在下で起こす劣化からそれを保護する目的で、また、本予備濃厚組成物および／または本予備濃厚組成物が入っている容器から空気を例えば脱気および処理を不活性な雰囲気、例えばアルゴンまたはＮ２雰囲気下などで実施することで除去することも可能である。特に、有機溶媒にＰＥＧまたはプロピレングリコールを含める時にそれが本発明の好適な態様である。
【００３９】
本予備濃厚組成物を好適には容器の中に入れるが、その容器の大きさをこれが本組成物を再構成させるに適した量の水性媒体を収容し得るように本組成物自身の体積を考慮して大きくする。そのような容器に入っている本組成物の上に存在するＯ２の量は好適には約７％以下である。
【００４０】
従って、本発明は、また、本発明の予備濃厚組成物が適切な量で入っている容器にも関する。好適には、前記容器が本予備濃厚組成物の体積の少なくとも２倍の体積を収容し得るようにする。より好適には、前記容器が本予備濃厚組成物を１部および水性媒体を５部収容し得るようにする。
【００４１】
本発明の予備濃厚組成物にまた再構成後に当該防腐剤が示す抗菌活性が維持され得るようなｐＨ値がもたらされるようにｐＨ調整剤を含有させることも可能である。
【００４２】
再構成後の液状組成物が示すｐＨが好適には約５から約８、より好適には約５．５から約７．５の範囲になるようにし、最も好適には約７になるようにする。
【００４３】
ｐＨ調整剤として、酸、例えば燐酸、こはく酸、酒石酸、乳酸またはクエン酸などと塩基、特に水酸化ナトリウム、燐酸水素ジナトリウム、燐酸二水素ナトリウム、クエン酸ナ
トリウムなどを適切な量で含有する混合物を含んで成る緩衝剤系が使用可能である。別法として、また、酸、例えば塩酸など、または塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを添加することでｐＨを調整することも可能である。そのようなｐＨ調整剤は有機溶媒を含有して成る本予備濃厚組成物に可溶であるべきであることを考慮して、酸または塩基が好適である。特に塩基が好適であり、より特別には水酸化ナトリウムが好適である。
【００４４】
そのような塩基、特に水酸化ナトリウムが本予備濃厚組成物中で示す溶解を促進させかつ前記塩基、特に水酸化ナトリウムと有機溶媒、例えばＰＥＧなどの間で起こり得る相互作用を防止する目的で、好適には、そのような塩基を本予備濃厚組成物に、トピラメートが水の存在下で加水分解に敏感であることを考慮して本予備濃厚組成物の水含有量を低くすること、好適には加える水の量を本組成物の約５重量％以下、より好適には約２．５重量％以下、更により好適には約１重量％以下にするか或は本組成物に水を実質的に含有させないことを考慮に入れて、限られた量の水に入っている水溶液として添加する。
【００４５】
本発明の予備濃厚組成物が示す貯蔵寿命は好適には約２年間でありかつ再構成後の組成物を好適には約６週間に及んで用いることができる。その再構成後の組成物を好適には低温、例えば冷蔵庫に入れて貯蔵する。
【００４６】
水性媒体を用いて再構成させた後の液状組成物の飲み易さが向上するように、トピラメートのにがい味を隠す目的で、本組成物に甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上を添加することも可能である。適切な甘味剤には、スクロース、グルコース、フルクトースまたは強力甘味剤、即ち甘味力がスクロースに比べて高い（例えばスクロースより少なくとも１０倍甘い）作用剤が含まれる。適切な強力甘味剤には、アスパルタム、サッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカリウムもしくはカルシウム、アセサルフェームカリウム、スクラロース、アリタム、キシリトール、シクラメート、ネオメートネオヘスペリジンジヒドロカルコンまたはこれらの混合物、タウマリン、パラチニト、ステビオシド、レバウジオシド、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（商標）が含まれる。そのような甘味剤全体の濃度を再構成後の液状組成物を基準にして有効にゼロから約３００ｍｇ／ｍｌの範囲になるようにしてもよい。そのような甘味剤は好適にはスクラロースである。
【００４７】
適切な風味剤には、果実風味剤、例えばトゥッティフルッティ、チェリー、ラスベリー、クロフサスグリまたはストリベリーフレーバーなど、またはより強力な風味剤、例えばキャラメルチョコレートフレーバー、キャラメルスィートトーン、ミントクールフレーバー、ファンタジーフレーバー、バニラ、グレナディン、ガラナ、マスキング風味剤（Ｇｉｖａｕｄａｎ、特にマスキング風味剤１１０３１−３１）などが含まれる。また、風味剤の組み合わせを用いることも可能である。そのような風味物質全体の濃度が再構成後の液状組成物を基準にして約０．５％（重量／体積）以下、好適には約０．０１％から約０．５％（重量／体積）、より好適には約０．０３％から約０．２％、最も好適には約０．０５％から約０．１５％の範囲になるようにする。本組成物に好適にはグレナディンとマスキング風味剤、特にマスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ）を含めた組み合わせを風味剤として含有させるか、或は別法として、本組成物に少なくともミントフレーバーを風味剤として含有させる。
【００４８】
本発明の好適な態様では、本組成物に甘味剤１種または２種以上と風味剤１種または２種以上の両方を含有させる。
【００４９】
本発明に従う興味の持たれる組成物は下記を含有して成る：
【００５０】
【表１】
【００５１】
本発明は、また、本発明の予備濃厚組成物を製造する方法にも関し、この方法は、トピ
ラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩と場合により追加的材料を有機溶媒に入れて混合しながら溶解させた後に有機溶媒を加えて最終体積にする段階を含んで成る。
【００５２】
より詳細には、本発明は、本発明の予備濃厚組成物を製造する方法に関し、この方法は、下記の段階：
ａ）１種以上の防腐剤を有機溶媒に溶解させ、
ｂ）トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩をａ）の溶液に溶解させ、ｃ）甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上をｂ）の溶液に溶解させ、
ｄ）有機溶媒をｃ）の溶液に最終体積になるまで加え、
ｅ）場合により、適切な量の塩基を水に溶解させた後、前記溶液をｄ）の下で得た溶液に加えてもよい、
段階を含んで成る。
【００５３】
本分野の技術者は、本発明の組成物を製造する前記一般的経路に修飾を例えば特定の材料をこの上に示した段階以外の段階で添加することなどで受けさせることができるであろう。例えば、甘味剤１種または２種以上および／または風味剤１種または２種以上を最初に溶解させた後にトピラメートを溶解させることも可能である。
【００５４】
実験部分
組成物Ａ：
トピラメート（遊離酸） ３０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２１．６ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ２．４ｍｇ
スクラロース ３０ｍｇ
グレナディン風味剤 ４．８ｍｇ
マスキング風味剤、特に
マスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ） ２．４ｍｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にする適量（該組
成物を再構成させた時のｐ
Ｈ値を反映）
精製水 ７．５μｌ
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００） ５００ｍｇ
グリセロール 約１０００μｌにする適量
１００Ｌバッチの場合の組成物Ａ
トピラメート（遊離酸） ３．０ｋｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２．１６ｋｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．２４ｋｇ
スクラロース ３．０ｋｇ
グレナディン風味剤 ０．４８ｋｇ
マスキング風味剤、特に
マスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ） ０．２４ｋｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にする適量（該組
成物を再構成させた時のｐ
Ｈ値を反映）
精製水 ０．７５Ｌ
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ ４００） ５０．０ｋｇ
グリセロール 約１００Ｌにする適量
【００５５】
１００Ｌバッチの場合の組成物Ａの合成
ポリエチレングリコール４００を適切な容器に仕込んだ。パラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピルを加えた後の混合物を防腐剤が溶解するまで混合した。その溶液にトピラメートを加えた後、その混合物をトピラメートが溶解するまで混合した。その溶液にスクラロースを加えた後、混合した。グレナディン風味剤およびマスキング風味剤１１０３１−３１（Ｇｉｖａｕｄａｎ）を加えた後の混合物を混合した。グリセロールを最終体積になるまで加えた後、その溶液を均一になるまで混合した。水酸化ナトリウムを精製水に溶解させ、その溶液を前記容器に加えた後、その混合物を混合した。その溶液を不活性な雰囲気、好適にはＮ２下で撹拌した。その溶液を濾過（２５μｍ）した後、ガラス瓶（１００ｍｌ）の中に充填した（１５ｍｌ）。前記段階を不活性な雰囲気下で実施した。
【００５６】
組成物Ａを投与する前に好適には精製水で予備濃厚液が１部で精製水が５部の比率になるように希釈しておく。前記部は好適には体積部である。
【００５７】
従って、投与を実施する前に前記１００ｍｌの瓶に水を用いた再構成を受けさせることで９０ｍｌにしてもよい。この再構成を好適には薬剤師が小児科用経口トピラメート製剤を調剤する時に実施する。
【００５８】
本発明のさらなる面は、本予備濃厚組成物または予備濃厚物再構成後の組成物を薬剤として用いること、特にトピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の投与によって治療可能な病気、例えば単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛などに苦しんでいる患者、特に乳児および子供を治療する薬剤を製造する目的で用いることに関する。本発明は、更に、トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の投与によって治療可能な病気、例えば単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛などに苦しんでいる患者、特に乳児および子供を治療する方法にも関し、ここでは、前記乳児および子供に本発明の組成物または予備濃厚物再構成後の組成物を治療的に有効な量で投与することで治療する。
【００５９】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の１日当たりの必要投薬量、１回投与当たりの量および投薬頻度は、治療すべき状態、前記状態のひどさおよび治療すべき患者に伴って変わる。本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療すべき個々の患者に関連した要因（患者の性、年齢、体重、食事、身体活動、投与時間および付随する病気および薬剤を包含）の結果として投薬量を調整する必要もあり得る。
【００６０】
この上に示した明細で例示の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形および／または修飾形の全部を包含すると理解する。また、用語「約」を明らかに用いるか或は量的表現を伴わないで用いるかに拘わらず、本明細書に示す量は全て実際に示した値を指すことを意味しかつまた本分野の通常の技術を基にして妥当に言及することが可能な如き前記所定値の近似値（そのような所定値に関する実験および／または測定条件が原因の近似値を包含）を指すことも意味するとも理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有し、そして有機溶媒を含有して成る液状予備濃厚組成物であって、かつ、水含有量が低い、上記組成物。
【請求項２】
溶液である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
有機溶媒がエタノール、グリセロール、ＰＥＧ、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
有機溶媒がグリセロール、ＰＥＧ、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
有機溶媒がグリセロール；ＰＥＧ ４００；グリセロールとＰＥＧ ４００、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される別の有機溶媒の混合物；またはＰＥＧ
４００とプロピレングリコールの混合物である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
有機溶媒がグリセロールとＰＥＧ ４００の混合物である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
有効成分がトピラメート遊離酸である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約２０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
更に１種以上の防腐剤も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
１種以上の防腐剤がパラベンである請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
更に１種以上の甘味剤および／または風味剤も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
更に塩基も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
水含有量が約２．５重量％以下である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
水含有量が約１重量％以下である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
下記の組成：
トピラメート（遊離酸） ３０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２１．６ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ２．４ｍｇ
スクラロース ３０ｍｇ
グレナディン風味剤 ４．８ｍｇ
マスキング風味剤１１０３１−３１ ２．４ｍｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にするに適量（該
組成物を再構成させた時の
ｐＨ値を反映）
精製水 ７．５μｌ
ポリエチレングリコール４００ ５００ｍｇ
グリセロール 約１０００μｌにする適量を有する前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
前請求項のいずれか１項記載の組成物を水性媒体と一緒に混合することで得ることができる経口投与用液状組成物。
【請求項１９】
溶液である請求項１８記載の液状組成物。
【請求項２０】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約２．５から約１０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である請求項１８または１９記載の液状組成物。
【請求項２１】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約５から約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項２０記載の液状組成物。
【請求項２２】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約５ｍｇ／ｍｌである請求項２１記載の液状組成物。
【請求項２３】
請求項１７記載の組成物を約１部および水性媒体を約５部含有して成る請求項１８から２２のいずれか１項記載の液状組成物。
【請求項２４】
薬剤として用いるための請求項１８から２３のいずれか１項記載の液状組成物。
【請求項２５】
単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛を治療する薬剤を製造するための請求項１８から２３のいずれか１項記載液状組成物の使用。
【請求項２６】
請求項１から１７のいずれか１項記載の組成物が入っている容器。
【請求項２７】
請求項１７記載の組成物が約１５ｍｌ入っている請求項２６記載の容器。
【請求項２８】
約１００ｍｌ収容し得る請求項２７記載の容器。
【請求項１】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩を有効成分として含有し、そして有機溶媒を含有して成る液状予備濃厚組成物であって、かつ、水含有量が低い、上記組成物。
【請求項２】
溶液である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
有機溶媒がエタノール、グリセロール、ＰＥＧ、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
有機溶媒がグリセロール、ＰＥＧ、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される請求項３記載の組成物。
【請求項５】
有機溶媒がグリセロール；ＰＥＧ ４００；グリセロールとＰＥＧ ４００、プロピレングリコールまたはこれらの混合物から選択される別の有機溶媒の混合物；またはＰＥＧ
４００とプロピレングリコールの混合物である請求項４記載の組成物。
【請求項６】
有機溶媒がグリセロールとＰＥＧ ４００の混合物である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
有効成分がトピラメート遊離酸である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約１０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約２０ｍｇ／ｍｌから約４０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約３０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
更に１種以上の防腐剤も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
１種以上の防腐剤がパラベンである請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
更に１種以上の甘味剤および／または風味剤も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
更に塩基も含有して成る前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
水含有量が約２．５重量％以下である前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
水含有量が約１重量％以下である請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
下記の組成：
トピラメート（遊離酸） ３０ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸メチル ２１．６ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸プロピル ２．４ｍｇ
スクラロース ３０ｍｇ
グレナディン風味剤 ４．８ｍｇ
マスキング風味剤１１０３１−３１ ２．４ｍｇ
水酸化ナトリウム 約ｐＨ７にするに適量（該
組成物を再構成させた時の
ｐＨ値を反映）
精製水 ７．５μｌ
ポリエチレングリコール４００ ５００ｍｇ
グリセロール 約１０００μｌにする適量を有する前請求項のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
前請求項のいずれか１項記載の組成物を水性媒体と一緒に混合することで得ることができる経口投与用液状組成物。
【請求項１９】
溶液である請求項１８記載の液状組成物。
【請求項２０】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約２．５から約１０ｍｇ／ｍｌ（トピラメート相当）の範囲である請求項１８または１９記載の液状組成物。
【請求項２１】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約５から約１０ｍｇ／ｍｌの範囲である請求項２０記載の液状組成物。
【請求項２２】
トピラメートまたはこれの製薬学的に許容され得る付加塩の濃度が約５ｍｇ／ｍｌである請求項２１記載の液状組成物。
【請求項２３】
請求項１７記載の組成物を約１部および水性媒体を約５部含有して成る請求項１８から２２のいずれか１項記載の液状組成物。
【請求項２４】
薬剤として用いるための請求項１８から２３のいずれか１項記載の液状組成物。
【請求項２５】
単純および複雑部分てんかん、一次もしくは二次性全身性発作およびレノックス・ガストー症候群を伴う発作にかかっている患者における発作、片頭痛を治療する薬剤を製造するための請求項１８から２３のいずれか１項記載液状組成物の使用。
【請求項２６】
請求項１から１７のいずれか１項記載の組成物が入っている容器。
【請求項２７】
請求項１７記載の組成物が約１５ｍｌ入っている請求項２６記載の容器。
【請求項２８】
約１００ｍｌ収容し得る請求項２７記載の容器。
【公表番号】特表２００８−５４２２３７（Ｐ２００８−５４２２３７Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１２８２５（Ｐ２００８−５１２８２５）
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５７７４
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２５１８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２５７７４
【国際公開日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]