ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤
本発明は、改善されたクロピドグレルの生物学的利用能を有する、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物を対象とする。本組成物のナノ粒子クロピドグレル粒子、及び任意でナノ粒子アスピリン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療に有用である。また、クロピドグレル及びアスピリン粒子は、制御放出高分子コーティング又はマトリクス薬物送達系としても製剤化されうる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用な、化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、ナノ粒子形状であってよいアスピリンと組み合わせた、ナノ粒子クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体（本明細書において「ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物」と称する）、ならびにそれを含む組成物に関する。配合組成物内のナノ粒子クロピドグレル、及び任意でアスピリンは、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。また、クロピドグレル及び/又はアスピリン粒子は、制御及び/又は遅延放出製剤のためのいくつかの高分子材料のいずれか1種で被覆されてもよい。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2005年6月12日に出願された米国仮出願第60/689,930号の米国特許法第119条(e)の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
A. クロピドグレルに関する背景
クロピドグレルは血小板凝集の阻害剤である。クロピドグレルは、その受容体と結合しているアデノシン二リン酸（ADP）の直接阻害によって、及びその後の糖タンパク質GPIIb/IIa複合体のADP媒介性活性化の直接阻害によって、ADP誘発性血小板凝集を阻害する。またクロピドグレルは、放出されたADPによる血小板活性化の増幅を阻止することによって、ADP以外のアゴニストにより誘発される血小板凝集も阻害する。
【０００４】
重硫酸クロピドグレルの化学名は、メチル(+)-(S)-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートスルフェート(1:1)である。重硫酸クロピドグレルの実験式はC16H16Cl NO2S・H2SO4であり、分子量は419.9である。構造式は以下の通りである。
【０００５】
重硫酸クロピドグレルは、白色〜淡白色の粉末である。中性のpHにおいては水にほぼ不溶であるが、pH10では溶けやすい。同じくメタノールにも溶けやすいが、塩化メチレンにはあまり溶けず、エチルエーテルにはほぼ不溶である。
【０００６】
重硫酸クロピドグレルはPLAVIX（登録商標）という商標名でBristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Parternship（New York (NY)）より販売されている。PLAVIX（登録商標）は、推奨用量75mgの経口錠剤として1日1回投与される。PLAVIX（登録商標）は、ピンク色で、丸く、両凸で、型押しされ、フィルムコーティングされた錠剤として提供されており、これは、クロピドグレル基剤75mgのモル等量である重硫酸クロピドグレル97.875 mgを含む。
【０００７】
重硫酸クロピドグレルは、新しい心筋梗塞（MI）、新しい脳卒中、または確立された動脈疾患などの血栓症イベントの減少のために用いられており、新たな虚血性脳卒中、新たなMI、及びその他の血管死の複合エンドポイント率（rate of a combined end point）を減少させることが示されている。急性冠動脈症候群の患者に関しては、重硫酸クロピドグレルが、心血管死、MI、又は脳卒中の複合エンドポイント率だけでなく、心血管死、MI、脳卒中、又は難治性虚血の複合エンドポイント率を減少させることが示されている。
【０００８】
クロピドグレルは、例えば、米国特許第4,847,265号の"Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5 (4,5,6,7-Tetrahydro (3,2-c) Thieno Pyridyl) (2-Chlorophenyl)-Acetate and the Pharmaceutical Compositions Containing It"、同第5,576,328号の"Method for the Secondary Prevention of Ischemic Events"、同第5,989,578号の"Associations of Active Principles Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent"、同第6,429,210号及び第6,504,030号両方の"Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form"、同第6,635,763号のProcess to Prepare Clopidogrel"、同第6,737,411号及び第6,800,759号両方の"Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel"、ならびに同第6,858,734号の"Preparation of (S)-Clopidogrel and Related Compounds"に記載されている。これらの特許は参照により本明細書に組み入れられている。
【０００９】
アスピリンは、アセチルサリチル酸としても知られており、（軽微な痛み及び疼痛に対する）鎮痛剤、（熱に対する）解熱剤、及び抗炎症剤としてしばしば利用される。これはまた、抗凝固（血液の低粘調化(blood thinning)）効果も有しており、心臓発作を予防するために長期低用量で使用される。
【００１０】
CASナンバー50-78-2のアスピリンは、化学的には2-アセトキシ安息香酸として知られている。アスピリンは分子式C9H8O4を有し、分子量180.16を有する。アスピリンの化学構造を以下に示す。
【００１１】
アスピリンは、無色もしくは白色の結晶、又は白色の結晶性の粉末又は顆粒である。これは無臭又はほぼ無臭であり、かすかな酸味がある。アスピリンの融点は136℃（277°F）であり、沸点は140℃（284°F）である。これは、水300に1グラム、アルコール5〜7g/mlに1グラム、クロロホルム17g/mlに1グラム、及び、エーテル20g/mlに1グラム溶け；酢酸塩及びクエン酸塩の溶液に、ならびに、分解を伴ってアルカリ水酸化物及び炭酸塩の溶液に可溶性である。これは、遊離酸、アセトアニリド、アミノピリン、フェナゾン、ヘキサミン、鉄塩、フェノバルビタールナトリウム（phenobarbitone sodium）、キニーネ塩（quinine salt）、ヨウ化カリウム及びヨウ化ナトリウム、ならびに、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩、及びアルカリステアリン酸塩に不適合である。アセチルサリチル酸は、乾燥空気下では安定であるが、水分と接触すると徐々に加水分解されて酢酸とサリチル酸になる。アルカリを含む溶液中では、加水分解が急速に進行し、形成される透明の溶液は完全に酢酸塩とサリチル酸塩からなると考えられる。アセチルサリチル酸は、酢酸アンモニウム溶液中、又はアルカリ金属の酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、もしくは水酸化物の溶液中で、急速に分解する。
【００１２】
アスピリンは、軽微〜中程度の痛みの治療用の鎮痛剤、軟部組織及び関節の炎症の治療用の抗炎症剤、ならびに解熱剤として示される。痛み及び熱に対して、アスピリンは一般に、最大で1日あたり4グラムとなるよう、4時間毎に300〜1000 mgの量で成人に投与される。急性リウマチ性多発関節炎に対しては、一般に、一日最大8グラムとなるよう、1グラムの用量が一日6回与えられる。リウマチ様関節炎に対しては、一般に、一日最大8グラムとなるよう、0.5グラム〜1グラムの用量が一日6回与えられる。一過性の虚血発作の予防及び動脈血栓症の予防のためには、一般に、一日300mg〜1200mgが2又は3回用量で投与される。
【００１３】
アスピリンは、心臓発作、脳卒中、又は、凝血塊によって血管が遮断された場合に起こりうるその他の問題の確率を減らすために、使用される。アスピリンは、危険な凝血塊が形成されるのを予防する助けとなる。低用量長期アスピリンは、血漿中のトロンボキサンA2の形成を不可逆的に阻止し、それによって血小板凝集に対する阻害効果が生じるが、また、この血液低粘調化特性のために、低用量長期アスピリンは心臓発作の発生率を低減するのに有用となる。この目的のために作製されたアスピリンは、75 mg、81 mg、又は325 mgの腸溶コーティングされた錠剤の強度を有することが多い。高用量のアスピリンも、急性心臓発作の直後に投与される。
【００１４】
例えば以下を含む様々な銘柄のアスピリンが、米国で販売された：Acuprin 81、Amigesic、Anacin、Caplets、Anacin Maximum Strength、Anacin Tablets、Anaflex 750、Arthritis Pain Ascriptin、Arthritis Pain Formula、Arthritis Strength Bufferin、Arthropan、Aspergum、Aspirin Regimen Bayer Adult Low Dose、Aspirin Regimen Bayer Regular Strength Caplets、Aspir-Low、Aspirtab、Aspirtab-Max、Backache Caplets、Bayer Children's Aspirin、Bayer Select Maximum Strength Backache Pain Relief Formula、Bufferin Caplets、Bufferin Tablets、Buffex、Buffinol、Buffinol Extra、Cama Arthritis Pain Reliever、CMT、Cope、Disalcid、Doan's Regular Strength Tablets、Easprin、Ecotrin Caplets、Ecotrin Tablets、Empirin、Extended-release Bayer 8-Hour、Extra Strength Bayer Arthritis Pain Formula Caplets、Extra Strength Bayer Aspirin Caplets、Extra Strength Bayer Aspirin Tablets、Extra Strength Bayer Plus Caplets、Gensan、Genuine Bayer Aspirin Caplets、Genuine Bayer Aspirin Tablets、Halfprin、Healthprin Adult Low Strength、Healthprin Full Strength、Healthprin Half-Dose、Magan、Magnaprin、Marthritic、Maximum Strength Arthritis Foundation Safety Coated Aspirin、Maximum Strength Ascriptin、Maximum Strength Doan's Analgesic Caplets、Mobidin、Mono-Gesic、Norwich Aspirin、P-A-C Revised Formula、Regular Strength Ascriptin、Salflex、Salsitab、Sloprin、St. Joseph Adult Chewable Aspirin、Tricosal、Trilisate、及びZORprin。
【００１５】
アスピリンは、例えば、Dunnに付与された米国特許第4,520,09号の「Sustained Released Aspirin Formulation」；Blankらに付与された米国特許第4,716,042号の「Stabilized Coated Aspirin Tablets」；Galatに付与された米国特許第5,157,030号の「Rapidly Soluble Aspirin Compositions and Method」；Phykittに付与された米国特許第5,723,453号の「Stabilized, Water-Soluble Aspirin Composition」；及びBlahutに付与された米国再発行特許第RE38,576号の「Stabilized Aspirin Compositions and Method of Preparation for Oral and Topical Use」などの、数多くの特許において記載されている。
【００１６】
B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着させた難溶解性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、クロピドグレルのナノ粒子組成物及びアスピリン配合組成物は記載していない。
【００１７】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【００１８】
ナノ粒子活性物質組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,582,285号「Apparatus for sanitary wet milling」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、ならびに同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」において記載されており、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００１９】
加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」はナノ粒子組成物を記載し、これは参照により本明細書に具体的に組み入れられる。さらに、米国特許公報第20020012675 Al号の"Controlled Release Nanoparticulate Compositions"；米国特許公報第20050276974号の"Nanoparticulate Fibrate Formulations"；米国特許公報第20050238725号の"Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"；米国特許公報第20050233001号の"Nanoparticulate megestrol formulations"；米国特許公報第20050147664号の"Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"；米国特許公報第20050063913号の"Novel metaxalone compositions"；米国特許公報第20050042177号の"Novel compositions of sildenafil free base"；米国特許公報第20050031691号の"Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"；米国特許公報第20050019412号の"Novel glipizide compositions"；米国特許公報第20050004049号の"Novel griseofulvin compositions"；米国特許公報第20040258758号の"Nanoparticulate topiramate formulations"；米国特許公報第20040258757号の"Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040229038号の"Nanoparticulate meloxicam formulations"；米国特許公報第20040208833号の"Novel fluticasone formulations"；米国特許公報第20040195413号の"Compositions and method for milling materials"；米国特許公報第20040156895号の"Solid dosage forms comprising pullulan"；米国特許公報第20040156872号の"Novel nimesulide compositions"；米国特許公報第20040141925号の"Novel triamcinolone compositions"；米国特許公報第20040115134号の"Novel nifedipine compositions"；米国特許公報第20040105889号の"Low viscosity liquid dosage forms"；米国特許公報第20040105778号の"Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040101566号の"Novel benzoyl peroxide compositions"；米国特許公報第20040057905号の"Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"；米国特許公報第20040033267号の"Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"；米国特許公報第20040033202号の"Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"；米国特許公報第20040018242号の"Nanoparticulate nystatin formulations"；米国特許公報第20040015134号の"Drug delivery systems and methods"；米国特許公報第20030232796号の"Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"；米国特許公報第20030215502号の"Fast dissolving dosage forms having reduced friability"；米国特許公報第20030185869号の"Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"
；米国特許公報第20030181411号の"Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"；米国特許公報第20030137067号の"Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"；米国特許公報第20030108616号の"Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"；米国特許公報第20030095928号の"Nanoparticulate insulin"；米国特許公報第20030087308号の"Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics"；米国特許公報第20030023203号の"Drug delivery systems & methods"；米国特許公報第20020179758号の"System and method for milling materials"；及び米国特許公報第20010053664号の"Apparatus for sanitary wet milling"において、ナノ粒子活性物質組成物が記載されており、これらは具体的に参照によって組み入れられる。
【００２０】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。
【００２１】
クロピドグレル及びアスピリンの配合物は、血小板凝集に誘発される症状の予防及び治療における高い治療的価値を有する。しかし、クロピドグレルは水にほぼ不溶であるため、有意な生物学的利用能があるかは疑わしい。当技術分野には、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療におけるクロピドグレル及びアスピリンの配合物の使用に関連するこの問題及びその他の問題を克服するナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤が必要である。本発明は、この必要性を満たすものである。
【発明の開示】
【００２２】
発明の概要
本発明は、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。本発明はさらに、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子組成物、ならびに、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。本組成物はナノ粒子クロピドグレル及び任意でナノ粒子アスピリン粒子を含み、かつ、クロピドグレル及びアスピリンの配合物粒子の表面に吸着又は結合した、少なくとも1種の表面安定剤を含む。ナノ粒子クロピドグレル粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有する。任意で、ナノ粒子アスピリン粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００２３】
クロピドグレルは水にほぼ不溶であるため、通常の重硫酸クロピドグレルの錠剤の生物学的利用能は限られている。本発明は、生物学的利用能の増大をもたらしうる、溶解率が改善された重硫酸クロピドグレルを提供し、これによって、より少ない用量で同じインビボ血中レベルを与えることが可能になる。更に、胃の低pH環境に曝露されると重硫酸クロピドグレルは可溶性になり、その後、該薬物が近位の小腸のより高pHの領域に入ると、溶液から沈殿する。この機序は、重硫酸クロピドグレルの生物学的利用能を制限する。重硫酸クロピドグレル製剤に腸溶コーティングを塗布することによって、可溶化とそれに続く沈殿の発生が阻止されると考えられ、このことは生物学的利用能を増大させるであろう。重硫酸クロピドグレルは（例えば食道及び胃に対して）有意な胃刺激作用を引き起こしうるため、腸溶コーティングされた製剤は、胃内で溶解する薬物を有さないことによって胃刺激性を低減すると予想される。従って、本発明は、例えば重硫酸クロピドグレルなどの、腸溶コーティングされたクロピドグレル組成物、腸溶コーティングされたナノ粒子クロピドグレル組成物、及び、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン粒子の腸溶コーティングされた配合物を含む。
【００２４】
また本発明は、心血管疾患の治療のための、クロピドグレル、ナノ粒子クロピドグレル、ならびにナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はそれらの塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。またさらに、本発明は、活性物質であるクロピドグレル及びアスピリンの一方又は両方が持続型及び/又は遅延型の制御薬物放出のための1種又は複数の高分子コーティングで被覆された、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子をさらに含む。
【００２５】
本発明は、胃腸刺激性を最小化することが予想される、胃腸管において溶解した薬物の高い局所濃度を最小化する多成分（multiparticulate）製剤としての、重硫酸クロピドグレルの投与を含む。したがって、本発明はまた、重硫酸クロピドグレルの多成分製剤も包含する。
【００２６】
本発明は、重硫酸クロピドグレルの治療成果を増大させるための、クロピドグレルとアスピリンの同時投与をさらに含む。アスピリン成分は、溶解を促進するためのナノ粒子製剤であってもよいが、必ずしもその必要はない。アスピリンの胃腸刺激性を低減するため、好ましくは、アスピリン成分は腸溶コーティングされており、かつ多成分型である。
【００２７】
本発明は、生物学的利用能の改善に有用であり、かつしたがって、血栓イベントの減少を含むがこれに限定されない、重硫酸クロピドグレル及びアスピリンを必要とする全ての治療に関する治療成果の改善に有用である。
【００２８】
本発明はまた、胃及び小腸内部で、改善されたより一定の溶解速度のために持続型/遅延型の放出速度で活性物質が放出され、それによって高濃度薬物の局所的「ホットスポット」の出現を回避できるように、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子が1種又は複数の高分子コーティングで被覆された、又は、高分子物質マトリクスに組み込まれた、制御放出製剤に関する。
【００２９】
腸溶コーティングされた薬学的錠剤組成物が公知である。腸溶コーティングされた錠剤は、低pHレベルでの分解に対する耐性を提供する一方で、抗pHにおいて薬物を放出する。本発明のナノ粒子クロピドグレル、又はクロピドグレル及びアスピリンの配合粒子は、好ましくは、経口摂取可能な剤形からのクロピドグレル及び/又はアスピリンの放出を遅延するために腸溶コーティングされている。特に、腸溶コーティングを使用することによって、本発明のクロピドグレル活性物質の可溶化及び沈殿が阻害される。特にアスピリンも腸溶性にした場合、胃刺激性も低減される。代表的には、大部分の腸溶コ―ティングポリマーは、pH5.5以上で可溶性になり、6.5を上回るpHにおいて溶解度が最大になる。数多くの腸溶コーティングされた及び/又は徐放性の薬学的組成物、ならびにそれらの組成物を作製する方法が、当技術分野において開示されている。これらは、有効な薬学的成分に加えて、特定の組成物に関して所望されるような、充填剤、緩衝剤、結合剤、及び湿潤剤などの追加成分を含んでもよい。腸溶コーティングによって、体内の特定位置への活性物質の送達、例えば下方胃腸管での、すなわち、結腸又は上方小腸すなわち小腸の十二指腸での送達が可能になる。例えば、一部の態様において、被験体に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、約10%以下、約20%以下、又は約30%以下の本発明の腸溶コーティングされた組成物の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の胃内で溶解する。その他の態様において、被験体に投与される全用量に対して、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、又は少なくとも約100%の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の小腸内で放出される。腸溶コーティングは、胃内で錠剤が残存する期間にわたって無傷で残り、かつ胃内で溶解せず、分解せず、又は構造的完全性を変化させない、1種又は複数の物質を含みうる。好ましくは、本発明のクロピドグレル化合物には、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 「Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems」, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, Chapter 8, pp. 229-244に記載されたもののような、遅延放出方法論が含まれ、その開示は、本明細書においてその全文が参照により組み入れられる。そこに記載されたように、提供された遅延放出型は、投与直後以外の時点で剤形から薬物を放出するよう設計されている。コーティングは非毒性であり、腸液にほぼ可溶であるが胃液には実質的に不溶である、任意の薬学的に許容される腸溶ポリマーを好ましくは含む。広範なその他のポリマー物質が、そのような溶解特性を有することが知られている。
【００３０】
また、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子を、薬物の治療的作用の即時開始及び投与しやすさの改善のために心イベントの直前又は最中に投与するための静脈投与溶液として製剤化することもできる。
【００３１】
本発明の好ましい剤形は固形剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。
【００３２】
本発明の別の局面は、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに、少なくとも1種の表面安定剤、薬学的に許容される担体、及び任意の望ましい賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、血小板凝集によって誘発される病態、好ましくは心血管疾患の予防及び治療に有用な1種又は複数の追加の化合物を含む、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を作製する方法を開示する。そのような方法は、安定なナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を提供するために十分な時間及び条件下で、少なくとも1種の表面安定剤と、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体とを接触させる工程を含む。
【００３５】
本発明はまた、本明細書に開示した、新規ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を使用する、血小板凝集によって誘発される病態、好ましくは心血管疾患の予防及び治療を含むがこれらに限定されない治療法に関する。そのような方法には、治療的有効量のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を、被験体に投与する工程が含まれる。本発明のナノ粒子組成物を使用する他の治療法は当業者に公知である。
【００３６】
前述の一般的説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求されるような本発明のさらなる説明を提供することを意図したものである。他の目的、利点、及び新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。
【００３７】
発明の詳細な説明
I. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
本発明は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む、ナノ粒子組成物を対象とする。本組成物は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに、好ましくは、該薬物の表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤を含む。クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体の粒子は、約2000nm未満の有効平均クロピドグレル粒度を有する。
【００３８】
本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：(1) 錠剤又はその他の固体剤形のサイズが小さいこと；(2) 従来の微結晶形状のクロピドグレル及びアスピリンと比べて、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量が少ないこと；(3) 従来の微結晶形状のクロピドグレルと比べて、生物学的利用能が増大していること；(4) 薬物動態プロファイルが改善されたこと；(5) 従来の微結晶形状の同じクロピドグレルと比べて、クロピドグレルの溶解速度が増大していること；(6) 血小板凝集によって誘発される病状の予防及び治療に有用なその他の活性物質と共に、クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を使用できること；ならびに(7) 腸溶コーティングされたクロピドグレル活性物質及び/又はアスピリンに起因する胃腸刺激性が減少していること。
【００３９】
また本発明は、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物、またはその塩もしくは誘導体の組成物を含む。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために、製剤化することができる。
【００４０】
本発明の好ましい剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。固形用量錠剤製剤が好ましい。
【００４１】
本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００４２】
「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、重量比で（または数比、体積比などの他の適切な測定法で）少なくとも約50%のナノ粒子クロピドグレル粒子（またはアスピリン粒子）が、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００４４】
安定なクロピドグレルナノ粒子及び安定なアスピリンナノ粒子に言及するときに本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：（1）粒子は、粒子間の引力または粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；（2）粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）クロピドグレルまたはアスピリンが、本発明のナノ粒子の調製において、加熱工程またはクロピドグレルまたはアスピリンの融点より上に供されていないこと。
【００４５】
「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００４６】
「難水溶解性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【００４８】
II. 本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物の好ましい特徴
A. 生物学的利用能の増加
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む、本発明の組成物は、以前の従来のクロピドグレル製剤と比較して、クロピドグレルの生物学的利用能の増加を示し、かつ必要な用量がより少ないことが提唱されている。本発明のある態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、又は約10%上回る生物学的利用能を有する。
【００４９】
B. 薬物動態プロファイルの改善
本発明の、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物、またはその塩もしくは誘導体の製剤は、改善された薬物動態プロファイルを示すことが提唱されており、ここで、所与の用量に関して、クロピドグレルの最大血漿濃度は、従来の剤形の投与後に生じるものを上回る。さらに、最大血漿濃度に到達するまでの時間は、ナノ粒子クロピドグレルを用いると短くなると考えられる。これらの変化は、クロピドグレルの治療的効果を改善するであろう。
【００５０】
本発明は好ましくは、哺乳動物被験体に投与されたときに、所望の薬物動態学的プロファイルを有する、少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物、および任意で従来の微結晶もしくはナノ粒子アスピリンを提供する。本発明の組成物の所望の薬物動態学的プロファイルには、好ましくは以下が含まれるがこれらに限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のCmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のAUC、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のTmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい。
【００５１】
また本発明は、ナノ粒子アスピリンを含みかつ以下を提供する組成物も包含する：
(1) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与されたアスピリンの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のCmax；及び/又は
(2) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与されたアスピリンの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のAUC；及び/又は
(3) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアスピリンの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のTmax。
【００５２】
例えば、ある態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下のTmaxを示す。
【００５３】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxを示す。
【００５４】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩及び少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCを示す。
【００５５】
所望の薬物動態学的プロファイルは、本明細書で使用される場合、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の初期用量後に測定された薬物動態学的プロファイルである。
【００５６】
C. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の薬物動態学的プロファイル
本発明は、クロピドグレル及び任意でアスピリンの薬物動態学的プロファイルが、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない、ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン、またはその誘導体もしくは塩を含む組成物を含む。このことは、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に実質的な違いが存在しないことを意味する。
【００５７】
被験体が食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないので、食物の影響を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体の簡便性の増加が含まれ、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。被験体のコンプライアンスは乏いことによって、薬物が処方される医学的状態において非小細胞肺癌の増加が観察される可能性があるので、このことは有意義である。
【００５８】
D. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の生物学的等価性
本発明はまた、絶食状態の被験体へのその組成物の投与が、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン、又はその誘導体もしくは塩を含む組成物を提供する。
【００５９】
絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の吸収（クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせの吸収）の違いは、好ましくは、約100%未満、約95%未満、約90%未満、約85%未満、約80%未満、約75%未満、約70%未満、約65%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、又は約3%未満である。
【００６０】
本発明の1つの態様において、本発明は、ナノ粒子サイズであってもよい少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンを含む組成物を包含するが、ここで、絶食状態の被験体への組成物投与は、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）及び対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmax及びAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である（クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせのCmax及びAUC）。米国FDAガイドラインの下で、AUC及びCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25の間であるならば、2つの生成物又は方法は生物学的に等価である（Tmax測定値は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物又は投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25の間でなければならず、かつCmaxについての90% CIが0.70から1.43の間でなければならない。
【００６１】
E. 本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合物の溶解プロファイル
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む、本発明の組成物は、予想外に劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般に、溶解が早いほど、作用の開始がより早くなりかつ生物学的利用能がより大きくなるので、投与された活性物質の急速な溶解は好ましい。クロピドグレル及びアスピリンの配合物の溶解プロファイル及び生物学的利用能を改善するために、100%に近いレベルに到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用であろう。
【００６２】
本発明のクロピドグレル成分は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解するような溶解プロファイルを有する。本発明のその他の態様において、クロピドグレル組成物の少なくとも約30％又は少なくとも約40％は、約5分以内に溶解する。本発明の更に他の態様において、好ましくは、クロピドグレル組成物の少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、又は少なくとも約80％が、約10分以内に溶解する。最終的に、本発明の別の態様において、好ましくは、クロピドグレル組成物の少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約100％が、20分以内に溶解する。
【００６３】
溶解は、好ましくは、識別用媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物について2つの非常に異なる溶解曲線を生じる、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mの界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method)（欧州薬局方）を使用して溶解を測定することができる。
【００６４】
F. 本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の再分散性
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物のさらなる特徴とは、再分散したクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせの有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、本組成物が再分散することである。投与の際に本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物が実質的にナノ粒子サイズまで再分散しなかったならば、その後、剤形は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物をナノ粒子サイズまで製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があるので、このことは有意義である。
【００６５】
これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けるからである；活性物質が投与の際に小さな粒度に分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤化に伴って、この剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子活性物質の液体分散形状で観察される生物学的利用能をかなり下回って低下する可能性がある。
【００６６】
さらに、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物は、再分散クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。
【００６７】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６８】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００６９】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００７０】
0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。
【００７１】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００７２】
本発明の他の態様において、再分散されたクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物（水、生物関連媒体、または任意の他の適切な液体媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度を測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。
【００７３】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。
【００７４】
G. その他の活性物質と共に使用するクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物はさらに、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療に有用な1種又は複数の化合物を含むことができ、あるいは、クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を、そのような化合物と共に投与することができる。そのような化合物の例には、これらに限定されるわけではないが、カルシウム流入遮断薬（calcium-entry blocking agent）、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、血圧降下薬、血中脂質低下薬（blood lipid-lowering agent）、抗リズム障害薬、及び抗血栓薬を含む。
【００７５】
H. 本発明の腸溶コーティングされたクロピドグレル及び/又はアスピリンの配合組成物による胃腸刺激性の減少
本発明の組成物の更なる特徴とは、患者の胃腸刺激性（胃及び/又は食道の刺激）を低減するために本組成物が有利に腸溶コーティング又はフィルムコーティングされうることである。例えば、一部の態様において、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含む固体剤形を、腸溶コーティング又はフィルムコーティングすることができる。その他の態様において、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む固体剤形を、腸溶コーティング又はフィルムコーティングすることができる。
【００７６】
腸溶コーティングによって、体内の特定位置への活性物質の送達、例えば下方胃腸管での、すなわち、結腸又は上方小腸すなわち小腸の十二指腸での送達が可能になり、かつこれは、胃への活性物質の送達を予防又は阻害するよう作用しうる。例えば、一部の態様において、被験体に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、約10%以下、約20%以下、約30%以下、又は約40%以下の本発明の腸溶コーティングされた組成物の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の胃内で溶解する。その他の態様において、被験体に投与される全用量に対して、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、又は少なくとも約100%の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の小腸内で放出される。
【００７７】
適切なフィルムコーティングポリマーの例には、例えば、腸溶ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、Eudragit(登録商標)ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びメタクリレートコーティング、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、セラック；ヒドロゲル及びゲル-形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン及びセルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロース、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、膨潤可能な親油性ポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜5,000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜360k)、陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、アセテート残基が少ないポリビニルアルコール、寒天及びカルボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜300k)、多糖、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガントゴム、アルギン及びグアール、ポリアクリルアミド、Polyox（登録商標）ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜5,000k)、AquaKeep（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋したポリビニルアルコール及びポリN-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド(例えば、Polyox(登録商標), Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸(例えば、Eudragit(登録商標), Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチルのコポリマー、ソルビタンエステル、ポリジメチルシロキサン、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ならびに、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガントゴム、カラゲーンゴム、グアールゴム、キサンタンゴム、スクレログルカンゴム、及びそれらの混合物及び配合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
III. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
本発明は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はクロピドグレル及びアスピリンを含む粒子の表面に吸着されることができ、又は、それに結合できる。本発明において特に有用である表面安定剤は、好ましくは、活性物質の表面に物理的に吸着しているか又はそれに結合しているが、クロピドグレル及びアスピリン粒子又はそれ自身と化学的には反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間架橋結合を本質的に含まない。
【００７９】
また本発明は、集合的に担体と呼ばれる、1種又は複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと共に、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む、組成物も包含する。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏又はドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、又は局部投与などのために、製剤化することができる。
【００８０】
A. 活性物質粒子
本発明の組成物は、ナノ粒子サイズであってもよい、ナノ粒子クロピドグレル粒子及びアスピリンを含む。
【００８１】
クロピドグレル粒子は、クロピドグレル又は、重硫酸クロピドグレルなどのその塩もしくは誘導体を含むことができる。クロピドグレル粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、又はそれらの混合物であることができる。
【００８２】
アスピリン粒子は、アスピリン又はその塩もしくは誘導体を含むことができる。アスピリン粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、又はそれらの混合物であることができる。
【００８３】
B. 表面安定剤
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。例えば、アスピリンがナノ粒子サイズで存在する場合、ナノ粒子クロピドグレル及びナノ粒子アスピリンに対して2種の異なる表面安定剤を用いることができる。あるいは、クロピドグレル及びアスピリンの両方がナノ粒子サイズで存在しているとしても、表面安定剤を1種だけ用いてもよい。本発明において利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性界面活性剤または化合物が含まれる。
【００８４】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、PluronicF68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic908（登録商標）、Poloxamine908（登録商標）としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、TritonX-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；CrodestasF-110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。
【００８５】
有用なカチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００８６】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびにカチオン性グアー。
【００８７】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８８】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については：
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００８９】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００９０】
表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【００９１】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【００９２】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）である。
【００９３】
適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、これらは、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００９４】
甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【００９５】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【００９６】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【００９７】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００９８】
発泡剤の例は、有機酸と、炭酸または重炭酸などとの発泡性の対である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【００９９】
D．ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン配合物の粒度
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるようなクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体のナノ粒子を含む。
【０１００】
本発明の組成物は任意で、光散乱法、顕微鏡検査法、又は他の適当な方法により測定された、約2000nm（すなわち2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒度を有する、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のナノ粒子粒子を含む。
【０１０１】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上述の技術で測定した場合に、重量あたり（又は他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル、又は、ナノ粒子アスピリンを含むクロピドグレル及びアスピリンの配合物の粒子の少なくとも50％が、有効平均を下回る粒度、すなわち約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などの粒度を有することを意味する。本発明のその他の態様において、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%のクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、有効平均を下回る、すなわち約2000 nm未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満などの粒度を有する。
【０１０２】
本発明において、ナノ粒子クロピドグレル組成物、ナノ粒子アスピリン組成物、又はそれらの組み合わせのD50値は、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル粒子及び/又はアスピリン粒子の50%がそれを下回る粒度である。同様に、D90は、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル粒子及び/又はアスピリン粒子の90%がそれを下回る粒度である。
【０１０３】
E. クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに表面安定剤の濃度
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体、ならびに1種又は複数の表面安定剤の相対量は、広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のクロピドグレル及びアスピリンの配合物、親水性親油性バランス(HLB)、融点、ならびに安定剤水溶液の表面張力などにより左右されうる。
【０１０４】
本発明の第一の態様において、クロピドグレル及びアスピリンの配合物の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに少なくとも1つの表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０５】
本発明の第二の態様において、クロピドグレルの濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及び少なくとも1種の表面安定剤の乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及び少なくとも1種の表面安定剤の全乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０６】
本発明の第三の態様において、アスピリンの濃度は、他の賦形剤を含まない、アスピリン及び少なくとも1種の表面安定剤の乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、アスピリン及び少なくとも1種の表面安定剤の全乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０７】
F. 例示的なナノ粒子重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合錠剤処方
いくつかの例示的な重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合錠剤処方を以下に記載する。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができる重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合物の例示的な錠剤処方を提供するものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
【０１０８】
IV. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の作製法
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む組成物を、例えば、ミル粉砕、均質化、沈殿、凍結、又は鋳型エマルジョン技術を用いて作製することができる。ナノ粒子組成物の例示的な製造法は、第684号特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の作製法は、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；及び米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも記載されており、その全てが参照により明確に組み入れられている。
【０１０９】
得られるナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物又は分散体は、固体又は液体の投与製剤、例えば、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、即時放出と制御放出の混合製剤などにおいて利用することができる。
【０１１０】
アスピリンの粒度をクロピドグレルと同時に低下させることができ、又は、アスピリンの粒度を個別に（同じ又は異なる技術を用いて）低下させることができ、その後ナノ粒子アスピリン組成物をナノ粒子クロピドグレル製剤と混合して本発明による組成物を形成することができる。あるいは、通常の微結晶アスピリンをナノ粒子クロピドグレルに添加して、本発明による組成物を形成することができる。
【０１１１】
A．ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン配合物分散液を得るための粉砕
ナノ粒子分散液を得るためのクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粉砕は以下の工程を含む：クロピドグレル粒子を、クロピドグレルが難溶解性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、クロピドグレルの粒度を減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。好ましい分散媒体は水である。
【０１１２】
クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、クロピドグレル粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの間にクロピドグレルおよびアスピリン配合物／表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１１３】
B．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶解性の活性物質の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にクロピドグレル及びアスピリン配合物を溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散液の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１１４】
C. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を得るための均質化
ナノ粒子活性物質組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、クロピドグレルの粒子、及び任意でアスピリン、又はその塩もしくは誘導体を分散させる工程、続いて、クロピドグレルの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させるために分散体を均質化に供する工程を含む。クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少させることができる。または、クロピドグレル粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後のいずれかに、クロピドグレル／表面安定剤組成物に加えることができる。分散液は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１１５】
D．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るための極低温方法
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。クロピドグレル及びアスピリン配合溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造クロピドグレル粒子を製剤化する。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子クロピドグレル粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、クロピドグレル粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１１６】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造クロピドグレルおよびアスピリン配合粒子を作製するために使用されてもよい。URFは、極低温基質への、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１１７】
E．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るためのエマルジョン方法
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造クロピドグレル粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、クロピドグレルおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した水中油エマルジョンを含む。クロピドグレル粒子の粒度分布は、クロピドグレルを負荷する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水は除去され、安定化されたナノ構造クロピドグレル粒子が回収される。種々のクロピドグレル粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１１８】
IV. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤の制御放出
本発明の別の局面は、高分子コーティング又はマトリクスによる上述のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子の被覆を含む。クロピドグレル及びアスピリンの配合物の可溶性はpH依存的であるため、該薬物の溶解率及び結果としての生物学的利用能は、それが胃腸系の様々な領域を通過するのに応じて変動しうる。持続的及び/又は制御された放出のために粒子をコーティングすることによって、薬物の改善された一定の溶解速度がもたらされ、これによって、局所的に薬物が高濃度になることが回避される。クロピドグレルとアスピリンの一方又は両方を被覆することができる。
【０１１９】
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子の放出を望ましい様式で改変する任意のコーティング材料を使用することができる。特に本発明の実践における使用に適したコーティング材料は、ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレテート（trimaletate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えばEudragit(登録商標)RS及びRLとして販売されているもの、ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びメタクリレートコポリマー、例えばEudragit(登録商標)S及びLとして販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、セラック；ヒドロゲル及びゲル-形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、及び、水の吸着及びポリマーマトリクスの拡張を促進するために架橋度が低い、セルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤可能な親水性ポリマー）ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜5,000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜360k)、陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、アセテート残基が少ないポリビニルアルコール、寒天及びカルボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜300k)、多糖、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガントゴム、アルギン及びグアール、ポリアクリルアミド、Polyox（登録商標）ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜5,000k)、AquaKeep（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋したポリビニルアルコール及びポリN-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド(例えば、Polyox(登録商標), Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸(例えば、Eudragit(登録商標), Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ならびにゴム、例えばアラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガントゴム、カラゲーンゴム、グアールゴム、キサンタンゴム、スクレログルカンゴム、ならびにそれらの混合物及び配合物を含むが、これらに限定されるものではない。当業者により理解されるように、可塑剤、滑沢剤、溶剤などの賦形剤を、コーティングに添加することができる。適当な可塑剤には、例えば以下が含まれる：アセチル化されたモノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；ジエチルフタレートアセテートトリマレテート（diethyl phthalateacetate trimaletate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコラート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン（tripropioin）；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセリン、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたタレート（epoxidised tallate）、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメリト酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、及びそれらの混合物。
【０１２０】
改変放出成分が改変放出マトリクス材料を含有する場合、任意の適当な改変放出マトリクス材料又は改変放出マトリクス材料の適当な組合せを使用することができる。このような材料は、当業者に公知である。本明細書において使用される「改変放出マトリクス材料」という用語は、インビトロ又はインビボにおいてその内部に分散された活性物質の放出を改変できる、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、及びそれらの混合物を含む。本発明の実践に適した改変放出マトリクス材料は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース及びエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
V. 本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の使用法
本発明は、被験体において、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の生物学的利用能を増大させる方法を提供する。そのような方法には、クロピドグレルを含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程が含まれる。
【０１２２】
本発明のある態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、クロピドグレル/アスピリン組成物は、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、又は約10%上回る生物学的利用能を有する。
【０１２３】
本発明の組成物は、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用である。そのような病態には、アテローム硬化症もしくは（不安定狭心症など）糖尿病に、脳発作に、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属製血管内プロテーゼのフィッティング後の再狭窄に、血栓崩壊後の再血栓症に、梗塞に、虚血起源の痴呆に、末梢動脈疾患に、血液透析に、心房細動に関連する、または、血管プロテーゼもしくは大動脈冠動脈バイパスの使用の際の、または、安定もしくは不安定な苦悶に関係する、血栓塞栓症などの心血管系及び脳血管系の疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、本発明の組成物は、心血管疾患の予防及び治療に有用である。
【０１２４】
本発明のクロピドグレル及びアスピリン配合物、またはその塩もしくは誘導体の化合物は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。
【０１２５】
非経口注射のために適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２６】
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合物、またはその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１２７】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１２８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。クロピドグレルに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１２９】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１３０】
クロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与量に関して本明細書において使用される「治療的有効量」とは、そのような処置を必要とする有意な数の被験体にクロピドグレル及びアスピリンの配合物がそのために投与される、特定の薬理学的反応を提供する投与量を意味するものである。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」とは、たとえこのような投与量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。特定の場合に、経口投与量として又は血中で測定される薬物濃度を基準としてクロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与量が測定されることが、更に理解されるべきである。
【０１３１】
当業者は、クロピドグレル及びアスピリン配合物の有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のクロピドグレル及びアスピリン配合物の実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるクロピドグレル及びアスピリン配合物の量を得るために変化されてもよい。それゆえに、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるクロピドグレル及びアスピリン配合物の効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１３２】
投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１３３】
以下の実施例は、例示のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲を制限するとみなされるべきではない。米国特許を含む、本明細書において引用された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組入れられている。
【０１３４】
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物を調製する方法を説明することである。
【０１３５】
重硫酸クロピドグレルの水性分散体を、1種又は複数の表面安定剤と混合し、次に、500 ミクロンのPolyMill（登録商標）摩砕媒体（Dow Chemical)(89%媒体負荷）と共に、NanoMill（登録商標）0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照されたい）の10mlチャンバー内で、ミル粉砕する。組成物を、速度2500で、適切な期間（例えば約60分間）ミル粉砕する。
【０１３６】
ミル粉砕した組成物を回収し、顕微鏡分析によって解析する。顕微鏡分析は、例えばLecia DM5000B顕微鏡およびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland）を使用して行う。顕微鏡分析によって、個別のクロピドグレルナノ粒子の存在を示すことができる。
【０１３７】
また、ミル粉砕したクロピドグレル粒子の粒度を、Milli Q水中で、Horiba LA-910 Particle Sizer（Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England）を使用して測定することもできる。2000nm未満のD50粒度を有する組成物は、本発明の基準に合致する。
【０１３８】
粒度は、始めに、および超音波処理から60秒後に測定する。クロピドグレルの凝集塊の存在の指標であるので、超音波処理後に有意に変動する粒度は望ましくない。そのような凝集塊は、高度に変動しうる粒度を有する組成物をもたらす。そのような高度に変動しうる粒度は、薬物の投与の間で変動しうる吸着をもたらし、よって望ましくない。
【０１３９】
生じたナノ粒子クロピドグレル組成物を、従来の微結晶アスピリン、またはナノ粒子アスピリンと配合することができる。
【０１４０】
本発明の方法および組成物において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正および改変がなされ得ることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るならば、本発明は本発明の修正及び改変に及ぶことが意図される。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用な、化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、ナノ粒子形状であってよいアスピリンと組み合わせた、ナノ粒子クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体（本明細書において「ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物」と称する）、ならびにそれを含む組成物に関する。配合組成物内のナノ粒子クロピドグレル、及び任意でアスピリンは、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。また、クロピドグレル及び/又はアスピリン粒子は、制御及び/又は遅延放出製剤のためのいくつかの高分子材料のいずれか1種で被覆されてもよい。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2005年6月12日に出願された米国仮出願第60/689,930号の米国特許法第119条(e)の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
A. クロピドグレルに関する背景
クロピドグレルは血小板凝集の阻害剤である。クロピドグレルは、その受容体と結合しているアデノシン二リン酸（ADP）の直接阻害によって、及びその後の糖タンパク質GPIIb/IIa複合体のADP媒介性活性化の直接阻害によって、ADP誘発性血小板凝集を阻害する。またクロピドグレルは、放出されたADPによる血小板活性化の増幅を阻止することによって、ADP以外のアゴニストにより誘発される血小板凝集も阻害する。
【０００４】
重硫酸クロピドグレルの化学名は、メチル(+)-(S)-α-(2-クロロフェニル)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-アセテートスルフェート(1:1)である。重硫酸クロピドグレルの実験式はC16H16Cl NO2S・H2SO4であり、分子量は419.9である。構造式は以下の通りである。
【０００５】
重硫酸クロピドグレルは、白色〜淡白色の粉末である。中性のpHにおいては水にほぼ不溶であるが、pH10では溶けやすい。同じくメタノールにも溶けやすいが、塩化メチレンにはあまり溶けず、エチルエーテルにはほぼ不溶である。
【０００６】
重硫酸クロピドグレルはPLAVIX（登録商標）という商標名でBristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Parternship（New York (NY)）より販売されている。PLAVIX（登録商標）は、推奨用量75mgの経口錠剤として1日1回投与される。PLAVIX（登録商標）は、ピンク色で、丸く、両凸で、型押しされ、フィルムコーティングされた錠剤として提供されており、これは、クロピドグレル基剤75mgのモル等量である重硫酸クロピドグレル97.875 mgを含む。
【０００７】
重硫酸クロピドグレルは、新しい心筋梗塞（MI）、新しい脳卒中、または確立された動脈疾患などの血栓症イベントの減少のために用いられており、新たな虚血性脳卒中、新たなMI、及びその他の血管死の複合エンドポイント率（rate of a combined end point）を減少させることが示されている。急性冠動脈症候群の患者に関しては、重硫酸クロピドグレルが、心血管死、MI、又は脳卒中の複合エンドポイント率だけでなく、心血管死、MI、脳卒中、又は難治性虚血の複合エンドポイント率を減少させることが示されている。
【０００８】
クロピドグレルは、例えば、米国特許第4,847,265号の"Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5 (4,5,6,7-Tetrahydro (3,2-c) Thieno Pyridyl) (2-Chlorophenyl)-Acetate and the Pharmaceutical Compositions Containing It"、同第5,576,328号の"Method for the Secondary Prevention of Ischemic Events"、同第5,989,578号の"Associations of Active Principles Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent"、同第6,429,210号及び第6,504,030号両方の"Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form"、同第6,635,763号のProcess to Prepare Clopidogrel"、同第6,737,411号及び第6,800,759号両方の"Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel"、ならびに同第6,858,734号の"Preparation of (S)-Clopidogrel and Related Compounds"に記載されている。これらの特許は参照により本明細書に組み入れられている。
【０００９】
アスピリンは、アセチルサリチル酸としても知られており、（軽微な痛み及び疼痛に対する）鎮痛剤、（熱に対する）解熱剤、及び抗炎症剤としてしばしば利用される。これはまた、抗凝固（血液の低粘調化(blood thinning)）効果も有しており、心臓発作を予防するために長期低用量で使用される。
【００１０】
CASナンバー50-78-2のアスピリンは、化学的には2-アセトキシ安息香酸として知られている。アスピリンは分子式C9H8O4を有し、分子量180.16を有する。アスピリンの化学構造を以下に示す。
【００１１】
アスピリンは、無色もしくは白色の結晶、又は白色の結晶性の粉末又は顆粒である。これは無臭又はほぼ無臭であり、かすかな酸味がある。アスピリンの融点は136℃（277°F）であり、沸点は140℃（284°F）である。これは、水300に1グラム、アルコール5〜7g/mlに1グラム、クロロホルム17g/mlに1グラム、及び、エーテル20g/mlに1グラム溶け；酢酸塩及びクエン酸塩の溶液に、ならびに、分解を伴ってアルカリ水酸化物及び炭酸塩の溶液に可溶性である。これは、遊離酸、アセトアニリド、アミノピリン、フェナゾン、ヘキサミン、鉄塩、フェノバルビタールナトリウム（phenobarbitone sodium）、キニーネ塩（quinine salt）、ヨウ化カリウム及びヨウ化ナトリウム、ならびに、アルカリ水酸化物、アルカリ炭酸塩、及びアルカリステアリン酸塩に不適合である。アセチルサリチル酸は、乾燥空気下では安定であるが、水分と接触すると徐々に加水分解されて酢酸とサリチル酸になる。アルカリを含む溶液中では、加水分解が急速に進行し、形成される透明の溶液は完全に酢酸塩とサリチル酸塩からなると考えられる。アセチルサリチル酸は、酢酸アンモニウム溶液中、又はアルカリ金属の酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、もしくは水酸化物の溶液中で、急速に分解する。
【００１２】
アスピリンは、軽微〜中程度の痛みの治療用の鎮痛剤、軟部組織及び関節の炎症の治療用の抗炎症剤、ならびに解熱剤として示される。痛み及び熱に対して、アスピリンは一般に、最大で1日あたり4グラムとなるよう、4時間毎に300〜1000 mgの量で成人に投与される。急性リウマチ性多発関節炎に対しては、一般に、一日最大8グラムとなるよう、1グラムの用量が一日6回与えられる。リウマチ様関節炎に対しては、一般に、一日最大8グラムとなるよう、0.5グラム〜1グラムの用量が一日6回与えられる。一過性の虚血発作の予防及び動脈血栓症の予防のためには、一般に、一日300mg〜1200mgが2又は3回用量で投与される。
【００１３】
アスピリンは、心臓発作、脳卒中、又は、凝血塊によって血管が遮断された場合に起こりうるその他の問題の確率を減らすために、使用される。アスピリンは、危険な凝血塊が形成されるのを予防する助けとなる。低用量長期アスピリンは、血漿中のトロンボキサンA2の形成を不可逆的に阻止し、それによって血小板凝集に対する阻害効果が生じるが、また、この血液低粘調化特性のために、低用量長期アスピリンは心臓発作の発生率を低減するのに有用となる。この目的のために作製されたアスピリンは、75 mg、81 mg、又は325 mgの腸溶コーティングされた錠剤の強度を有することが多い。高用量のアスピリンも、急性心臓発作の直後に投与される。
【００１４】
例えば以下を含む様々な銘柄のアスピリンが、米国で販売された：Acuprin 81、Amigesic、Anacin、Caplets、Anacin Maximum Strength、Anacin Tablets、Anaflex 750、Arthritis Pain Ascriptin、Arthritis Pain Formula、Arthritis Strength Bufferin、Arthropan、Aspergum、Aspirin Regimen Bayer Adult Low Dose、Aspirin Regimen Bayer Regular Strength Caplets、Aspir-Low、Aspirtab、Aspirtab-Max、Backache Caplets、Bayer Children's Aspirin、Bayer Select Maximum Strength Backache Pain Relief Formula、Bufferin Caplets、Bufferin Tablets、Buffex、Buffinol、Buffinol Extra、Cama Arthritis Pain Reliever、CMT、Cope、Disalcid、Doan's Regular Strength Tablets、Easprin、Ecotrin Caplets、Ecotrin Tablets、Empirin、Extended-release Bayer 8-Hour、Extra Strength Bayer Arthritis Pain Formula Caplets、Extra Strength Bayer Aspirin Caplets、Extra Strength Bayer Aspirin Tablets、Extra Strength Bayer Plus Caplets、Gensan、Genuine Bayer Aspirin Caplets、Genuine Bayer Aspirin Tablets、Halfprin、Healthprin Adult Low Strength、Healthprin Full Strength、Healthprin Half-Dose、Magan、Magnaprin、Marthritic、Maximum Strength Arthritis Foundation Safety Coated Aspirin、Maximum Strength Ascriptin、Maximum Strength Doan's Analgesic Caplets、Mobidin、Mono-Gesic、Norwich Aspirin、P-A-C Revised Formula、Regular Strength Ascriptin、Salflex、Salsitab、Sloprin、St. Joseph Adult Chewable Aspirin、Tricosal、Trilisate、及びZORprin。
【００１５】
アスピリンは、例えば、Dunnに付与された米国特許第4,520,09号の「Sustained Released Aspirin Formulation」；Blankらに付与された米国特許第4,716,042号の「Stabilized Coated Aspirin Tablets」；Galatに付与された米国特許第5,157,030号の「Rapidly Soluble Aspirin Compositions and Method」；Phykittに付与された米国特許第5,723,453号の「Stabilized, Water-Soluble Aspirin Composition」；及びBlahutに付与された米国再発行特許第RE38,576号の「Stabilized Aspirin Compositions and Method of Preparation for Oral and Topical Use」などの、数多くの特許において記載されている。
【００１６】
B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着させた難溶解性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、クロピドグレルのナノ粒子組成物及びアスピリン配合組成物は記載していない。
【００１７】
ナノ粒子組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【００１８】
ナノ粒子活性物質組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,582,285号「Apparatus for sanitary wet milling」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、ならびに同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」において記載されており、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００１９】
加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」はナノ粒子組成物を記載し、これは参照により本明細書に具体的に組み入れられる。さらに、米国特許公報第20020012675 Al号の"Controlled Release Nanoparticulate Compositions"；米国特許公報第20050276974号の"Nanoparticulate Fibrate Formulations"；米国特許公報第20050238725号の"Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"；米国特許公報第20050233001号の"Nanoparticulate megestrol formulations"；米国特許公報第20050147664号の"Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"；米国特許公報第20050063913号の"Novel metaxalone compositions"；米国特許公報第20050042177号の"Novel compositions of sildenafil free base"；米国特許公報第20050031691号の"Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"；米国特許公報第20050019412号の"Novel glipizide compositions"；米国特許公報第20050004049号の"Novel griseofulvin compositions"；米国特許公報第20040258758号の"Nanoparticulate topiramate formulations"；米国特許公報第20040258757号の"Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040229038号の"Nanoparticulate meloxicam formulations"；米国特許公報第20040208833号の"Novel fluticasone formulations"；米国特許公報第20040195413号の"Compositions and method for milling materials"；米国特許公報第20040156895号の"Solid dosage forms comprising pullulan"；米国特許公報第20040156872号の"Novel nimesulide compositions"；米国特許公報第20040141925号の"Novel triamcinolone compositions"；米国特許公報第20040115134号の"Novel nifedipine compositions"；米国特許公報第20040105889号の"Low viscosity liquid dosage forms"；米国特許公報第20040105778号の"Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"；米国特許公報第20040101566号の"Novel benzoyl peroxide compositions"；米国特許公報第20040057905号の"Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"；米国特許公報第20040033267号の"Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"；米国特許公報第20040033202号の"Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"；米国特許公報第20040018242号の"Nanoparticulate nystatin formulations"；米国特許公報第20040015134号の"Drug delivery systems and methods"；米国特許公報第20030232796号の"Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"；米国特許公報第20030215502号の"Fast dissolving dosage forms having reduced friability"；米国特許公報第20030185869号の"Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"
；米国特許公報第20030181411号の"Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"；米国特許公報第20030137067号の"Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics"；米国特許公報第20030108616号の"Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers"；米国特許公報第20030095928号の"Nanoparticulate insulin"；米国特許公報第20030087308号の"Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics"；米国特許公報第20030023203号の"Drug delivery systems & methods"；米国特許公報第20020179758号の"System and method for milling materials"；及び米国特許公報第20010053664号の"Apparatus for sanitary wet milling"において、ナノ粒子活性物質組成物が記載されており、これらは具体的に参照によって組み入れられる。
【００２０】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。
【００２１】
クロピドグレル及びアスピリンの配合物は、血小板凝集に誘発される症状の予防及び治療における高い治療的価値を有する。しかし、クロピドグレルは水にほぼ不溶であるため、有意な生物学的利用能があるかは疑わしい。当技術分野には、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療におけるクロピドグレル及びアスピリンの配合物の使用に関連するこの問題及びその他の問題を克服するナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤が必要である。本発明は、この必要性を満たすものである。
【発明の開示】
【００２２】
発明の概要
本発明は、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。本発明はさらに、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子組成物、ならびに、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。本組成物はナノ粒子クロピドグレル及び任意でナノ粒子アスピリン粒子を含み、かつ、クロピドグレル及びアスピリンの配合物粒子の表面に吸着又は結合した、少なくとも1種の表面安定剤を含む。ナノ粒子クロピドグレル粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有する。任意で、ナノ粒子アスピリン粒子は、約2,000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００２３】
クロピドグレルは水にほぼ不溶であるため、通常の重硫酸クロピドグレルの錠剤の生物学的利用能は限られている。本発明は、生物学的利用能の増大をもたらしうる、溶解率が改善された重硫酸クロピドグレルを提供し、これによって、より少ない用量で同じインビボ血中レベルを与えることが可能になる。更に、胃の低pH環境に曝露されると重硫酸クロピドグレルは可溶性になり、その後、該薬物が近位の小腸のより高pHの領域に入ると、溶液から沈殿する。この機序は、重硫酸クロピドグレルの生物学的利用能を制限する。重硫酸クロピドグレル製剤に腸溶コーティングを塗布することによって、可溶化とそれに続く沈殿の発生が阻止されると考えられ、このことは生物学的利用能を増大させるであろう。重硫酸クロピドグレルは（例えば食道及び胃に対して）有意な胃刺激作用を引き起こしうるため、腸溶コーティングされた製剤は、胃内で溶解する薬物を有さないことによって胃刺激性を低減すると予想される。従って、本発明は、例えば重硫酸クロピドグレルなどの、腸溶コーティングされたクロピドグレル組成物、腸溶コーティングされたナノ粒子クロピドグレル組成物、及び、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン粒子の腸溶コーティングされた配合物を含む。
【００２４】
また本発明は、心血管疾患の治療のための、クロピドグレル、ナノ粒子クロピドグレル、ならびにナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はそれらの塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。またさらに、本発明は、活性物質であるクロピドグレル及びアスピリンの一方又は両方が持続型及び/又は遅延型の制御薬物放出のための1種又は複数の高分子コーティングで被覆された、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子をさらに含む。
【００２５】
本発明は、胃腸刺激性を最小化することが予想される、胃腸管において溶解した薬物の高い局所濃度を最小化する多成分（multiparticulate）製剤としての、重硫酸クロピドグレルの投与を含む。したがって、本発明はまた、重硫酸クロピドグレルの多成分製剤も包含する。
【００２６】
本発明は、重硫酸クロピドグレルの治療成果を増大させるための、クロピドグレルとアスピリンの同時投与をさらに含む。アスピリン成分は、溶解を促進するためのナノ粒子製剤であってもよいが、必ずしもその必要はない。アスピリンの胃腸刺激性を低減するため、好ましくは、アスピリン成分は腸溶コーティングされており、かつ多成分型である。
【００２７】
本発明は、生物学的利用能の改善に有用であり、かつしたがって、血栓イベントの減少を含むがこれに限定されない、重硫酸クロピドグレル及びアスピリンを必要とする全ての治療に関する治療成果の改善に有用である。
【００２８】
本発明はまた、胃及び小腸内部で、改善されたより一定の溶解速度のために持続型/遅延型の放出速度で活性物質が放出され、それによって高濃度薬物の局所的「ホットスポット」の出現を回避できるように、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子が1種又は複数の高分子コーティングで被覆された、又は、高分子物質マトリクスに組み込まれた、制御放出製剤に関する。
【００２９】
腸溶コーティングされた薬学的錠剤組成物が公知である。腸溶コーティングされた錠剤は、低pHレベルでの分解に対する耐性を提供する一方で、抗pHにおいて薬物を放出する。本発明のナノ粒子クロピドグレル、又はクロピドグレル及びアスピリンの配合粒子は、好ましくは、経口摂取可能な剤形からのクロピドグレル及び/又はアスピリンの放出を遅延するために腸溶コーティングされている。特に、腸溶コーティングを使用することによって、本発明のクロピドグレル活性物質の可溶化及び沈殿が阻害される。特にアスピリンも腸溶性にした場合、胃刺激性も低減される。代表的には、大部分の腸溶コ―ティングポリマーは、pH5.5以上で可溶性になり、6.5を上回るpHにおいて溶解度が最大になる。数多くの腸溶コーティングされた及び/又は徐放性の薬学的組成物、ならびにそれらの組成物を作製する方法が、当技術分野において開示されている。これらは、有効な薬学的成分に加えて、特定の組成物に関して所望されるような、充填剤、緩衝剤、結合剤、及び湿潤剤などの追加成分を含んでもよい。腸溶コーティングによって、体内の特定位置への活性物質の送達、例えば下方胃腸管での、すなわち、結腸又は上方小腸すなわち小腸の十二指腸での送達が可能になる。例えば、一部の態様において、被験体に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、約10%以下、約20%以下、又は約30%以下の本発明の腸溶コーティングされた組成物の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の胃内で溶解する。その他の態様において、被験体に投与される全用量に対して、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、又は少なくとも約100%の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の小腸内で放出される。腸溶コーティングは、胃内で錠剤が残存する期間にわたって無傷で残り、かつ胃内で溶解せず、分解せず、又は構造的完全性を変化させない、1種又は複数の物質を含みうる。好ましくは、本発明のクロピドグレル化合物には、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 「Modified-Release Dosage Forms and Drug Delivery Systems」, Lippincott Williams & Wilkins, 1999, Chapter 8, pp. 229-244に記載されたもののような、遅延放出方法論が含まれ、その開示は、本明細書においてその全文が参照により組み入れられる。そこに記載されたように、提供された遅延放出型は、投与直後以外の時点で剤形から薬物を放出するよう設計されている。コーティングは非毒性であり、腸液にほぼ可溶であるが胃液には実質的に不溶である、任意の薬学的に許容される腸溶ポリマーを好ましくは含む。広範なその他のポリマー物質が、そのような溶解特性を有することが知られている。
【００３０】
また、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子を、薬物の治療的作用の即時開始及び投与しやすさの改善のために心イベントの直前又は最中に投与するための静脈投与溶液として製剤化することもできる。
【００３１】
本発明の好ましい剤形は固形剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。
【００３２】
本発明の別の局面は、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに、少なくとも1種の表面安定剤、薬学的に許容される担体、及び任意の望ましい賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、血小板凝集によって誘発される病態、好ましくは心血管疾患の予防及び治療に有用な1種又は複数の追加の化合物を含む、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を作製する方法を開示する。そのような方法は、安定なナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を提供するために十分な時間及び条件下で、少なくとも1種の表面安定剤と、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体とを接触させる工程を含む。
【００３５】
本発明はまた、本明細書に開示した、新規ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を使用する、血小板凝集によって誘発される病態、好ましくは心血管疾患の予防及び治療を含むがこれらに限定されない治療法に関する。そのような方法には、治療的有効量のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を、被験体に投与する工程が含まれる。本発明のナノ粒子組成物を使用する他の治療法は当業者に公知である。
【００３６】
前述の一般的説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求されるような本発明のさらなる説明を提供することを意図したものである。他の目的、利点、及び新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。
【００３７】
発明の詳細な説明
I. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
本発明は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む、ナノ粒子組成物を対象とする。本組成物は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに、好ましくは、該薬物の表面に吸着された少なくとも1種の表面安定剤を含む。クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体の粒子は、約2000nm未満の有効平均クロピドグレル粒度を有する。
【００３８】
本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：(1) 錠剤又はその他の固体剤形のサイズが小さいこと；(2) 従来の微結晶形状のクロピドグレル及びアスピリンと比べて、同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量が少ないこと；(3) 従来の微結晶形状のクロピドグレルと比べて、生物学的利用能が増大していること；(4) 薬物動態プロファイルが改善されたこと；(5) 従来の微結晶形状の同じクロピドグレルと比べて、クロピドグレルの溶解速度が増大していること；(6) 血小板凝集によって誘発される病状の予防及び治療に有用なその他の活性物質と共に、クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を使用できること；ならびに(7) 腸溶コーティングされたクロピドグレル活性物質及び/又はアスピリンに起因する胃腸刺激性が減少していること。
【００３９】
また本発明は、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルと共に、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物、またはその塩もしくは誘導体の組成物を含む。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために、製剤化することができる。
【００４０】
本発明の好ましい剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。固形用量錠剤製剤が好ましい。
【００４１】
本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００４２】
「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、重量比で（または数比、体積比などの他の適切な測定法で）少なくとも約50%のナノ粒子クロピドグレル粒子（またはアスピリン粒子）が、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００４４】
安定なクロピドグレルナノ粒子及び安定なアスピリンナノ粒子に言及するときに本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：（1）粒子は、粒子間の引力または粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；（2）粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）クロピドグレルまたはアスピリンが、本発明のナノ粒子の調製において、加熱工程またはクロピドグレルまたはアスピリンの融点より上に供されていないこと。
【００４５】
「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００４６】
「難水溶解性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【００４８】
II. 本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物の好ましい特徴
A. 生物学的利用能の増加
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む、本発明の組成物は、以前の従来のクロピドグレル製剤と比較して、クロピドグレルの生物学的利用能の増加を示し、かつ必要な用量がより少ないことが提唱されている。本発明のある態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、ナノ粒子クロピドグレル組成物は、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、又は約10%上回る生物学的利用能を有する。
【００４９】
B. 薬物動態プロファイルの改善
本発明の、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物、またはその塩もしくは誘導体の製剤は、改善された薬物動態プロファイルを示すことが提唱されており、ここで、所与の用量に関して、クロピドグレルの最大血漿濃度は、従来の剤形の投与後に生じるものを上回る。さらに、最大血漿濃度に到達するまでの時間は、ナノ粒子クロピドグレルを用いると短くなると考えられる。これらの変化は、クロピドグレルの治療的効果を改善するであろう。
【００５０】
本発明は好ましくは、哺乳動物被験体に投与されたときに、所望の薬物動態学的プロファイルを有する、少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩を含む組成物、および任意で従来の微結晶もしくはナノ粒子アスピリンを提供する。本発明の組成物の所望の薬物動態学的プロファイルには、好ましくは以下が含まれるがこれらに限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のCmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のAUC、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩のTmax、これは、同じ投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい。
【００５１】
また本発明は、ナノ粒子アスピリンを含みかつ以下を提供する組成物も包含する：
(1) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与されたアスピリンの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のCmax；及び/又は
(2) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与されたアスピリンの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のAUC；及び/又は
(3) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じアスピリンの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のTmax。
【００５２】
例えば、ある態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下のTmaxを示す。
【００５３】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxを示す。
【００５４】
別の態様において、ナノ粒子クロピドグレル又はその誘導体もしくは塩及び少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物は、同投与量で投与された同じクロピドグレルの非ナノ粒子製剤を用いた比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クロピドグレル製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCを示す。
【００５５】
所望の薬物動態学的プロファイルは、本明細書で使用される場合、クロピドグレルまたはその誘導体もしくは塩の初期用量後に測定された薬物動態学的プロファイルである。
【００５６】
C. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の薬物動態学的プロファイル
本発明は、クロピドグレル及び任意でアスピリンの薬物動態学的プロファイルが、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない、ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン、またはその誘導体もしくは塩を含む組成物を含む。このことは、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に実質的な違いが存在しないことを意味する。
【００５７】
被験体が食物と共にまたは食物なしのいずれかで用量を摂取することを確実にする必要がないので、食物の影響を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体の簡便性の増加が含まれ、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。被験体のコンプライアンスは乏いことによって、薬物が処方される医学的状態において非小細胞肺癌の増加が観察される可能性があるので、このことは有意義である。
【００５８】
D. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の生物学的等価性
本発明はまた、絶食状態の被験体へのその組成物の投与が、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン、又はその誘導体もしくは塩を含む組成物を提供する。
【００５９】
絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のクロピドグレル/アスピリン組成物の吸収（クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせの吸収）の違いは、好ましくは、約100%未満、約95%未満、約90%未満、約85%未満、約80%未満、約75%未満、約70%未満、約65%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、又は約3%未満である。
【００６０】
本発明の1つの態様において、本発明は、ナノ粒子サイズであってもよい少なくとも1種のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンを含む組成物を包含するが、ここで、絶食状態の被験体への組成物投与は、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）及び対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmax及びAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である（クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせのCmax及びAUC）。米国FDAガイドラインの下で、AUC及びCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25の間であるならば、2つの生成物又は方法は生物学的に等価である（Tmax測定値は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物又は投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25の間でなければならず、かつCmaxについての90% CIが0.70から1.43の間でなければならない。
【００６１】
E. 本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合物の溶解プロファイル
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む、本発明の組成物は、予想外に劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般に、溶解が早いほど、作用の開始がより早くなりかつ生物学的利用能がより大きくなるので、投与された活性物質の急速な溶解は好ましい。クロピドグレル及びアスピリンの配合物の溶解プロファイル及び生物学的利用能を改善するために、100%に近いレベルに到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用であろう。
【００６２】
本発明のクロピドグレル成分は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解するような溶解プロファイルを有する。本発明のその他の態様において、クロピドグレル組成物の少なくとも約30％又は少なくとも約40％は、約5分以内に溶解する。本発明の更に他の態様において、好ましくは、クロピドグレル組成物の少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、又は少なくとも約80％が、約10分以内に溶解する。最終的に、本発明の別の態様において、好ましくは、クロピドグレル組成物の少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、又は少なくとも約100％が、20分以内に溶解する。
【００６３】
溶解は、好ましくは、識別用媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物について2つの非常に異なる溶解曲線を生じる、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mの界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method)（欧州薬局方）を使用して溶解を測定することができる。
【００６４】
F. 本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の再分散性
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物のさらなる特徴とは、再分散したクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせの有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、本組成物が再分散することである。投与の際に本発明のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物が実質的にナノ粒子サイズまで再分散しなかったならば、その後、剤形は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物をナノ粒子サイズまで製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があるので、このことは有意義である。
【００６５】
これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けるからである；活性物質が投与の際に小さな粒度に分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤化に伴って、この剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子活性物質の液体分散形状で観察される生物学的利用能をかなり下回って低下する可能性がある。
【００６６】
さらに、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物は、再分散クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。
【００６７】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６８】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００６９】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００７０】
0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。
【００７１】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００７２】
本発明の他の態様において、再分散されたクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、またはそれらの配合物（水、生物関連媒体、または任意の他の適切な液体媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度を測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。
【００７３】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。
【００７４】
G. その他の活性物質と共に使用するクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む組成物はさらに、血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療に有用な1種又は複数の化合物を含むことができ、あるいは、クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を、そのような化合物と共に投与することができる。そのような化合物の例には、これらに限定されるわけではないが、カルシウム流入遮断薬（calcium-entry blocking agent）、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、血圧降下薬、血中脂質低下薬（blood lipid-lowering agent）、抗リズム障害薬、及び抗血栓薬を含む。
【００７５】
H. 本発明の腸溶コーティングされたクロピドグレル及び/又はアスピリンの配合組成物による胃腸刺激性の減少
本発明の組成物の更なる特徴とは、患者の胃腸刺激性（胃及び/又は食道の刺激）を低減するために本組成物が有利に腸溶コーティング又はフィルムコーティングされうることである。例えば、一部の態様において、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体を含む固体剤形を、腸溶コーティング又はフィルムコーティングすることができる。その他の態様において、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む固体剤形を、腸溶コーティング又はフィルムコーティングすることができる。
【００７６】
腸溶コーティングによって、体内の特定位置への活性物質の送達、例えば下方胃腸管での、すなわち、結腸又は上方小腸すなわち小腸の十二指腸での送達が可能になり、かつこれは、胃への活性物質の送達を予防又は阻害するよう作用しうる。例えば、一部の態様において、被験体に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、約10%以下、約20%以下、約30%以下、又は約40%以下の本発明の腸溶コーティングされた組成物の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の胃内で溶解する。その他の態様において、被験体に投与される全用量に対して、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、又は少なくとも約100%の活性物質（例えばクロピドグレル及び/又はアスピリン）が、該被験体の小腸内で放出される。
【００７７】
適切なフィルムコーティングポリマーの例には、例えば、腸溶ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、Eudragit(登録商標)ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びメタクリレートコーティング、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、セラック；ヒドロゲル及びゲル-形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン及びセルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、三酢酸セルロース、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、膨潤可能な親油性ポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜5,000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜360k)、陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、アセテート残基が少ないポリビニルアルコール、寒天及びカルボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜300k)、多糖、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガントゴム、アルギン及びグアール、ポリアクリルアミド、Polyox（登録商標）ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜5,000k)、AquaKeep（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋したポリビニルアルコール及びポリN-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド(例えば、Polyox(登録商標), Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸(例えば、Eudragit(登録商標), Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチルのコポリマー、ソルビタンエステル、ポリジメチルシロキサン、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ならびに、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガントゴム、カラゲーンゴム、グアールゴム、キサンタンゴム、スクレログルカンゴム、及びそれらの混合物及び配合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
III. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物
本発明は、クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は、クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はクロピドグレル及びアスピリンを含む粒子の表面に吸着されることができ、又は、それに結合できる。本発明において特に有用である表面安定剤は、好ましくは、活性物質の表面に物理的に吸着しているか又はそれに結合しているが、クロピドグレル及びアスピリン粒子又はそれ自身と化学的には反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間架橋結合を本質的に含まない。
【００７９】
また本発明は、集合的に担体と呼ばれる、1種又は複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルと共に、クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体を含む、組成物も包含する。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下）、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏又はドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、又は局部投与などのために、製剤化することができる。
【００８０】
A. 活性物質粒子
本発明の組成物は、ナノ粒子サイズであってもよい、ナノ粒子クロピドグレル粒子及びアスピリンを含む。
【００８１】
クロピドグレル粒子は、クロピドグレル又は、重硫酸クロピドグレルなどのその塩もしくは誘導体を含むことができる。クロピドグレル粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、又はそれらの混合物であることができる。
【００８２】
アスピリン粒子は、アスピリン又はその塩もしくは誘導体を含むことができる。アスピリン粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、又はそれらの混合物であることができる。
【００８３】
B. 表面安定剤
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。例えば、アスピリンがナノ粒子サイズで存在する場合、ナノ粒子クロピドグレル及びナノ粒子アスピリンに対して2種の異なる表面安定剤を用いることができる。あるいは、クロピドグレル及びアスピリンの両方がナノ粒子サイズで存在しているとしても、表面安定剤を1種だけ用いてもよい。本発明において利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性界面活性剤または化合物が含まれる。
【００８４】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、PluronicF68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic908（登録商標）、Poloxamine908（登録商標）としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、TritonX-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；CrodestasF-110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。
【００８５】
有用なカチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００８６】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびにカチオン性グアー。
【００８７】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８８】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については：
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００８９】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００９０】
表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【００９１】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【００９２】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）である。
【００９３】
適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、これらは、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００９４】
甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【００９５】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【００９６】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【００９７】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００９８】
発泡剤の例は、有機酸と、炭酸または重炭酸などとの発泡性の対である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【００９９】
D．ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン配合物の粒度
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるようなクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体のナノ粒子を含む。
【０１００】
本発明の組成物は任意で、光散乱法、顕微鏡検査法、又は他の適当な方法により測定された、約2000nm（すなわち2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒度を有する、アスピリン又はその塩もしくは誘導体のナノ粒子粒子を含む。
【０１０１】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上述の技術で測定した場合に、重量あたり（又は他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル、又は、ナノ粒子アスピリンを含むクロピドグレル及びアスピリンの配合物の粒子の少なくとも50％が、有効平均を下回る粒度、すなわち約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などの粒度を有することを意味する。本発明のその他の態様において、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は少なくとも約99%のクロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、有効平均を下回る、すなわち約2000 nm未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満などの粒度を有する。
【０１０２】
本発明において、ナノ粒子クロピドグレル組成物、ナノ粒子アスピリン組成物、又はそれらの組み合わせのD50値は、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル粒子及び/又はアスピリン粒子の50%がそれを下回る粒度である。同様に、D90は、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたり、など）、クロピドグレル粒子及び/又はアスピリン粒子の90%がそれを下回る粒度である。
【０１０３】
E. クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに表面安定剤の濃度
クロピドグレル及びアスピリンの配合物又はその塩もしくは誘導体、ならびに1種又は複数の表面安定剤の相対量は、広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のクロピドグレル及びアスピリンの配合物、親水性親油性バランス(HLB)、融点、ならびに安定剤水溶液の表面張力などにより左右されうる。
【０１０４】
本発明の第一の態様において、クロピドグレル及びアスピリンの配合物の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及びアスピリンの配合物ならびに少なくとも1つの表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０５】
本発明の第二の態様において、クロピドグレルの濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及び少なくとも1種の表面安定剤の乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル及び少なくとも1種の表面安定剤の全乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０６】
本発明の第三の態様において、アスピリンの濃度は、他の賦形剤を含まない、アスピリン及び少なくとも1種の表面安定剤の乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、又は約90重量%〜約0.5重量%で変動しうる。少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、アスピリン及び少なくとも1種の表面安定剤の全乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、又は約10重量%〜約99.5重量%で変動しうる。
【０１０７】
F. 例示的なナノ粒子重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合錠剤処方
いくつかの例示的な重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合錠剤処方を以下に記載する。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができる重硫酸クロピドグレル及びアスピリンの配合物の例示的な錠剤処方を提供するものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
【０１０８】
IV. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の作製法
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物、又はその塩もしくは誘導体を含む組成物を、例えば、ミル粉砕、均質化、沈殿、凍結、又は鋳型エマルジョン技術を用いて作製することができる。ナノ粒子組成物の例示的な製造法は、第684号特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の作製法は、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」；米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,662,883号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」；米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」；米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」；米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」；米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」；及び米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」にも記載されており、その全てが参照により明確に組み入れられている。
【０１０９】
得られるナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物又は分散体は、固体又は液体の投与製剤、例えば、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、即時放出と制御放出の混合製剤などにおいて利用することができる。
【０１１０】
アスピリンの粒度をクロピドグレルと同時に低下させることができ、又は、アスピリンの粒度を個別に（同じ又は異なる技術を用いて）低下させることができ、その後ナノ粒子アスピリン組成物をナノ粒子クロピドグレル製剤と混合して本発明による組成物を形成することができる。あるいは、通常の微結晶アスピリンをナノ粒子クロピドグレルに添加して、本発明による組成物を形成することができる。
【０１１１】
A．ナノ粒子クロピドグレルおよびアスピリン配合物分散液を得るための粉砕
ナノ粒子分散液を得るためのクロピドグレルまたはその塩もしくは誘導体の粉砕は以下の工程を含む：クロピドグレル粒子を、クロピドグレルが難溶解性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、クロピドグレルの粒度を減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。好ましい分散媒体は水である。
【０１１２】
クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、クロピドグレル粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの間にクロピドグレルおよびアスピリン配合物／表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１１３】
B．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶解性の活性物質の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にクロピドグレル及びアスピリン配合物を溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散液の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１１４】
C. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を得るための均質化
ナノ粒子活性物質組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号の「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、クロピドグレルの粒子、及び任意でアスピリン、又はその塩もしくは誘導体を分散させる工程、続いて、クロピドグレルの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させるために分散体を均質化に供する工程を含む。クロピドグレル粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少させることができる。または、クロピドグレル粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後のいずれかに、クロピドグレル／表面安定剤組成物に加えることができる。分散液は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１１５】
D．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るための極低温方法
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。クロピドグレル及びアスピリン配合溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造クロピドグレル粒子を製剤化する。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子クロピドグレル粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、クロピドグレル粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１１６】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造クロピドグレルおよびアスピリン配合粒子を作製するために使用されてもよい。URFは、極低温基質への、安定剤を伴うクロピドグレルの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１１７】
E．ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合組成物を得るためのエマルジョン方法
所望のナノ粒子クロピドグレル及び任意でアスピリン、またはその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造クロピドグレル粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、クロピドグレルおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した水中油エマルジョンを含む。クロピドグレル粒子の粒度分布は、クロピドグレルを負荷する前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水は除去され、安定化されたナノ構造クロピドグレル粒子が回収される。種々のクロピドグレル粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１１８】
IV. ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合製剤の制御放出
本発明の別の局面は、高分子コーティング又はマトリクスによる上述のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子の被覆を含む。クロピドグレル及びアスピリンの配合物の可溶性はpH依存的であるため、該薬物の溶解率及び結果としての生物学的利用能は、それが胃腸系の様々な領域を通過するのに応じて変動しうる。持続的及び/又は制御された放出のために粒子をコーティングすることによって、薬物の改善された一定の溶解速度がもたらされ、これによって、局所的に薬物が高濃度になることが回避される。クロピドグレルとアスピリンの一方又は両方を被覆することができる。
【０１１９】
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合粒子の放出を望ましい様式で改変する任意のコーティング材料を使用することができる。特に本発明の実践における使用に適したコーティング材料は、ポリマーコーティング材料、例えば酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルローストリマレテート（trimaletate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、アンモニオメタクリレートコポリマー、例えばEudragit(登録商標)RS及びRLとして販売されているもの、ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びメタクリレートコポリマー、例えばEudragit(登録商標)S及びLとして販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、セラック；ヒドロゲル及びゲル-形成材料、例えばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、デンプン、及び、水の吸着及びポリマーマトリクスの拡張を促進するために架橋度が低い、セルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋デンプン、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM, Rohm & Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤可能な親水性ポリマー）ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(分子量約5k〜5,000k)、ポリビニルピロリドン(分子量約10k〜360k)、陰イオン性及び陽イオン性ヒドロゲル、アセテート残基が少ないポリビニルアルコール、寒天及びカルボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン(分子量約30k〜300k)、多糖、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、トラガントゴム、アルギン及びグアール、ポリアクリルアミド、Polyox（登録商標）ポリエチレンオキシド(分子量約100k〜5,000k)、AquaKeep（登録商標）アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋したポリビニルアルコール及びポリN-ビニル-2-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)；Edward Mandell C. Ltd.)；親水性ポリマー、例えば多糖、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド(例えば、Polyox(登録商標), Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、デンプン、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマー又はメタクリル酸(例えば、Eudragit(登録商標), Rohm and Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、寒天、ならびにゴム、例えばアラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガントゴム、カラゲーンゴム、グアールゴム、キサンタンゴム、スクレログルカンゴム、ならびにそれらの混合物及び配合物を含むが、これらに限定されるものではない。当業者により理解されるように、可塑剤、滑沢剤、溶剤などの賦形剤を、コーティングに添加することができる。適当な可塑剤には、例えば以下が含まれる：アセチル化されたモノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；ジエチルフタレートアセテートトリマレテート（diethyl phthalateacetate trimaletate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコラート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン（tripropioin）；ジアセチン；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ヒマシ油；クエン酸トリエチル；多価アルコール、グリセロール、酢酸エステル、三酢酸グリセリン、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジベンジル、フタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、フタル酸ジイソノニル、フタル酸ブチルオクチル、アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたタレート（epoxidised tallate）、トリメリト酸トリイソオクチル、フタル酸ジエチルヘキシル、フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメリト酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチル、及びそれらの混合物。
【０１２０】
改変放出成分が改変放出マトリクス材料を含有する場合、任意の適当な改変放出マトリクス材料又は改変放出マトリクス材料の適当な組合せを使用することができる。このような材料は、当業者に公知である。本明細書において使用される「改変放出マトリクス材料」という用語は、インビトロ又はインビボにおいてその内部に分散された活性物質の放出を改変できる、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、及びそれらの混合物を含む。本発明の実践に適した改変放出マトリクス材料は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、例えばメチルセルロース及びエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１２１】
V. 本発明のナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合組成物の使用法
本発明は、被験体において、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の生物学的利用能を増大させる方法を提供する。そのような方法には、クロピドグレルを含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程が含まれる。
【０１２２】
本発明のある態様において、標準的な薬物動態プラクティスによると、クロピドグレル/アスピリン組成物は、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、又は約10%上回る生物学的利用能を有する。
【０１２３】
本発明の組成物は、血小板凝集によって誘発される病態の予防及び治療に有用である。そのような病態には、アテローム硬化症もしくは（不安定狭心症など）糖尿病に、脳発作に、血管形成術、動脈内膜切除術もしくは金属製血管内プロテーゼのフィッティング後の再狭窄に、血栓崩壊後の再血栓症に、梗塞に、虚血起源の痴呆に、末梢動脈疾患に、血液透析に、心房細動に関連する、または、血管プロテーゼもしくは大動脈冠動脈バイパスの使用の際の、または、安定もしくは不安定な苦悶に関係する、血栓塞栓症などの心血管系及び脳血管系の疾患が含まれるが、これらに限定されるわけではない。好ましくは、本発明の組成物は、心血管疾患の予防及び治療に有用である。
【０１２４】
本発明のクロピドグレル及びアスピリン配合物、またはその塩もしくは誘導体の化合物は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。
【０１２５】
非経口注射のために適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散液への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１２６】
ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン配合物、またはその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１２７】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１２８】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。クロピドグレルに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１２９】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１３０】
クロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与量に関して本明細書において使用される「治療的有効量」とは、そのような処置を必要とする有意な数の被験体にクロピドグレル及びアスピリンの配合物がそのために投与される、特定の薬理学的反応を提供する投与量を意味するものである。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」とは、たとえこのような投与量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。特定の場合に、経口投与量として又は血中で測定される薬物濃度を基準としてクロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与量が測定されることが、更に理解されるべきである。
【０１３１】
当業者は、クロピドグレル及びアスピリン配合物の有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のクロピドグレル及びアスピリン配合物の実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるクロピドグレル及びアスピリン配合物の量を得るために変化されてもよい。それゆえに、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるクロピドグレル及びアスピリン配合物の効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１３２】
投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１３３】
以下の実施例は、例示のみを目的としており、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲を制限するとみなされるべきではない。米国特許を含む、本明細書において引用された全ての参考文献は、明確に参照により本明細書に組入れられている。
【０１３４】
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子クロピドグレル/アスピリン組成物を調製する方法を説明することである。
【０１３５】
重硫酸クロピドグレルの水性分散体を、1種又は複数の表面安定剤と混合し、次に、500 ミクロンのPolyMill（登録商標）摩砕媒体（Dow Chemical)(89%媒体負荷）と共に、NanoMill（登録商標）0.01（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照されたい）の10mlチャンバー内で、ミル粉砕する。組成物を、速度2500で、適切な期間（例えば約60分間）ミル粉砕する。
【０１３６】
ミル粉砕した組成物を回収し、顕微鏡分析によって解析する。顕微鏡分析は、例えばLecia DM5000B顕微鏡およびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland）を使用して行う。顕微鏡分析によって、個別のクロピドグレルナノ粒子の存在を示すことができる。
【０１３７】
また、ミル粉砕したクロピドグレル粒子の粒度を、Milli Q水中で、Horiba LA-910 Particle Sizer（Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England）を使用して測定することもできる。2000nm未満のD50粒度を有する組成物は、本発明の基準に合致する。
【０１３８】
粒度は、始めに、および超音波処理から60秒後に測定する。クロピドグレルの凝集塊の存在の指標であるので、超音波処理後に有意に変動する粒度は望ましくない。そのような凝集塊は、高度に変動しうる粒度を有する組成物をもたらす。そのような高度に変動しうる粒度は、薬物の投与の間で変動しうる吸着をもたらし、よって望ましくない。
【０１３９】
生じたナノ粒子クロピドグレル組成物を、従来の微結晶アスピリン、またはナノ粒子アスピリンと配合することができる。
【０１４０】
本発明の方法および組成物において、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の修正および改変がなされ得ることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内に入るならば、本発明は本発明の修正及び改変に及ぶことが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；
(b) アスピリン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(c) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン組成物。
【請求項２】
ナノ粒子クロピドグレルが重硫酸クロピドグレルである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
アスピリン粒子が約2000nm未満の有効平均粒度を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はクロピドグレル及びアスピリン粒子両方の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
クロピドグレル粒子が、従来のクロピドグレル錠剤と比べて改善された生物学的利用能を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
(a) 経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、及び局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤及び制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
で製剤化されている、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
(a) クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせが、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせそれぞれ、及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、及び約90重量%〜約0.5重量%からなる量で存在するか；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせ、及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、及び約10重量%〜約99.5重量%の量で存在するか；あるいは
(c) それらの組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤、及びイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、メチル硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、及び陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療のために有用な1種又は複数の活性物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
症状が心血管疾患である、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
1種又は複数の活性物質が、カルシウム流入遮断薬（calcium-entry blocking agent）、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、血圧降下薬、血中脂質低下薬（blood lipid-lowering agent）、抗リズム障害薬、及び抗血栓薬からなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
絶食状態の被験体への組成物の投与が、摂食状態の被験体への組成物の投与に対して生物学的に等価である、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のCmaxよりも大きい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のCmax；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のAUCよりも大きい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のAUC；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のTmaxよりも小さい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のTmax；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
請求項1記載のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を含む、制御放出型薬学的組成物であって、クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、高分子コーティングの1種又は複数の層で被覆されている、制御放出型薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1記載のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を含む、制御放出型薬学的組成物であって、粒子が、高分子マトリクスに組み込まれている、制御放出型薬学的組成物。
【請求項２０】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせを包む腸溶コーティングをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
(a) クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子と、少なくとも1種の表面安定剤とを、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子クロピドグレル組成物を提供するのに十分な時間及び条件下で接触させる工程；ならびに
(b) 得られたナノ粒子クロピドグレルをアスピリン又はその塩もしくは誘導体と混合する工程
を含む、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物を調製する方法。
【請求項２２】
請求項1記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【請求項２３】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤；及び
(c) クロピドグレル粒子を包む腸溶コーティング
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル組成物。
【請求項２４】
請求項23記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレルの投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【請求項２５】
(a) クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 胃へのクロピドグレルの放出を阻害するための、クロピドグレルを包む腸溶コーティング
を含む、組成物。
【請求項２６】
被験者の胃内に放出されるクロピドグレルの量が、該被験者に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、及び約10%以下からなる群より選択される、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
被験者の腸内に放出されるクロピドグレルの量が、該被験者に投与される全用量に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、及び少なくとも約100%からなる群より選択される、請求項25記載の組成物。
【請求項２８】
請求項25記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレルの投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；
(b) アスピリン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(c) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル及びアスピリン組成物。
【請求項２】
ナノ粒子クロピドグレルが重硫酸クロピドグレルである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
アスピリン粒子が約2000nm未満の有効平均粒度を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はクロピドグレル及びアスピリン粒子両方の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、及び約50nm未満からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
クロピドグレル粒子が、従来のクロピドグレル錠剤と比べて改善された生物学的利用能を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
(a) 経口投与、肺投与、直腸投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、眼投与、耳投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、及び局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥剤、錠剤、カプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 制御放出製剤、急速融解製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤及び制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
で製剤化されている、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
(a) クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせが、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせそれぞれ、及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、及び約90重量%〜約0.5重量%からなる量で存在するか；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、クロピドグレル、アスピリン、又はそれらの組み合わせ、及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.5重量%〜約99.999重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、及び約10重量%〜約99.5重量%の量で存在するか；あるいは
(c) それらの組み合わせ
である、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン表面安定剤、陽イオン表面安定剤、両性イオン表面安定剤、及びイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、酢酸ビニル及びビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、メチル硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、及び陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
血小板凝集によって誘発される症状の予防及び治療のために有用な1種又は複数の活性物質をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１３】
症状が心血管疾患である、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
1種又は複数の活性物質が、カルシウム流入遮断薬（calcium-entry blocking agent）、抗狭心症薬、強心配糖体、血管拡張薬、血圧降下薬、血中脂質低下薬（blood lipid-lowering agent）、抗リズム障害薬、及び抗血栓薬からなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１５】
摂食下で投与された場合に、絶食条件と比較して有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
絶食状態の被験体への組成物の投与が、摂食状態の被験体への組成物の投与に対して生物学的に等価である、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のCmaxよりも大きい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のCmax；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のAUCよりも大きい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のAUC；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じクロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の非ナノ粒子製剤のTmaxよりも小さい、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体のTmax；あるいは
(d) (a)、(b)、及び(c)の任意の組み合わせ
を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
請求項1記載のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を含む、制御放出型薬学的組成物であって、クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせが、高分子コーティングの1種又は複数の層で被覆されている、制御放出型薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項1記載のクロピドグレル及びアスピリンの配合組成物を含む、制御放出型薬学的組成物であって、粒子が、高分子マトリクスに組み込まれている、制御放出型薬学的組成物。
【請求項２０】
クロピドグレル粒子、アスピリン粒子、又はそれらの組み合わせを包む腸溶コーティングをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
(a) クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子と、少なくとも1種の表面安定剤とを、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子クロピドグレル組成物を提供するのに十分な時間及び条件下で接触させる工程；ならびに
(b) 得られたナノ粒子クロピドグレルをアスピリン又はその塩もしくは誘導体と混合する工程
を含む、ナノ粒子クロピドグレル及びアスピリンの配合物を調製する方法。
【請求項２２】
請求項1記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレル及びアスピリンの配合物の投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【請求項２３】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤；及び
(c) クロピドグレル粒子を包む腸溶コーティング
を含む、安定なナノ粒子クロピドグレル組成物。
【請求項２４】
請求項23記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレルの投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【請求項２５】
(a) クロピドグレル又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 胃へのクロピドグレルの放出を阻害するための、クロピドグレルを包む腸溶コーティング
を含む、組成物。
【請求項２６】
被験者の胃内に放出されるクロピドグレルの量が、該被験者に投与される全用量に対して、約0.05%以下、約0.5%以下、約1%以下、約5%以下、及び約10%以下からなる群より選択される、請求項25記載の組成物。
【請求項２７】
被験者の腸内に放出されるクロピドグレルの量が、該被験者に投与される全用量に対して、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約97%、及び少なくとも約100%からなる群より選択される、請求項25記載の組成物。
【請求項２８】
請求項25記載の組成物の投与を含む、経口クロピドグレルの投与によって、胃及び/又は食道の刺激性を低減するため、可溶化を最小限にするため、ならびにクロピドグレルの沈殿を低減するための方法。
【公表番号】特表２００８−５４３８４３（Ｐ２００８−５４３８４３Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１６９７８（Ｐ２００８−５１６９７８）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８２１４
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０７１８１３５０）エラン ファーマ インターナショナル リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３８２１４
【国際公開日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【出願人】（５０７１８１３５０）エラン ファーマ インターナショナル リミテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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