ヌクレオチドアナログ化合物
【課題】大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシル（ＡＤ）を含む組成物；ＡＤを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するＡＤ；ＡＤの貯蔵安定形態；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るＡＤ；少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度、および好ましくは少なくとも約９８％の純度を有する高純度ＡＤであり、ＡＤ合成の間に造られる副生成物を除去あるいは最小限にすること；高価かつ時間を消費するカラムクロマトグラフィーを使用しない、ＡＤの精製法を提供する。
【解決手段】粗製物のジｎ−ブチルエーテルによる結晶化により、上記課題を達成する結晶性アデフォビルジピボキシル。
【解決手段】粗製物のジｎ−ブチルエーテルによる結晶化により、上記課題を達成する結晶性アデフォビルジピボキシル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の詳細な説明）
（発明の属する技術分野）
本発明は、ヌクレオチドアナログ９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（「アデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）」すなわち「ＡＤ」）、およびその使用に関する。本発明はまた、ＡＤの合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来の技術）
ＡＤは、親化合物９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（「ＰＭＥＡ」）のビス−ピバロイルオキシメチルエステルであり、これは動物において、およびヒトにおいて抗ウイルス活性を有する。ＡＤおよびＰＭＥＡは、例えば以下において記載されてきている：米国特許第４，７２４，２３３号、および同第４，８０８，７１６号、欧州特許第４８１，２１４号、Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ （１９９５）１４（３〜５）：５６３〜５６５、Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８９）５４：２１９０〜２２０１、Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）５２：２８０１〜２８０９、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８）５３：２７５３〜２７７７、Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（１９９２）１９：２６７〜２７３；Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７：１８５７〜１８６４。これまで、ＡＤは非晶質または無定形形態としてのみ提供されてきた。結晶性材料として調製されたことは報告されてこなかった。
【０００３】
有機化合物をそれ自体で結晶化させるための方法が、Ｊ．Ａ．Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ、Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、第二版、１９７７、Ｄ．Ｃ．Ｈｅａｔｈ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、４３〜５１頁；Ａ．Ｓ．Ｍｙｅｒｓｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、１９９３、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ、Ｓｔｏｎｅｈａｍ、ＭＡ、１〜１０１頁）に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，７２４，２３３号
【特許文献２】米国特許第４，８０８，７１６号
【特許文献３】欧州特許第４８１，２１４号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ （１９９５）１４（３〜５）：５６３〜５６５
【非特許文献２】Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８９）５４：２１９０〜２２０１
【非特許文献３】Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）５２：２８０１〜２８０９
【非特許文献４】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８）５３：２７５３〜２７７７
【非特許文献５】Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（１９９２）１９：２６７〜２７３
【非特許文献６】Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７：１８５７〜１８６４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、以下の目的の１つ以上に合致する１つ以上の組成物または方法を提供する。
【０００７】
本発明の主要な目的は、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のＡＤを含む組成物を提供することである。
【０００８】
別の目的は、ＡＤを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するＡＤを提供することである。
【０００９】
別の目的は、ＡＤの貯蔵安定形態を提供することである。
【００１０】
別の目的は、直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るＡＤを提供することである。
【００１１】
別の目的は、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度、および好ましくは少なくとも約９８％の純度を有する高純度ＡＤを提供することである。
【００１２】
別の目的は、ＡＤ合成の間に造られる副生成物を除去あるいは最小限にすることである。
【００１３】
別の目的は、高価かつ時間を消費するカラムクロマトグラフィーを使用しない、ＡＤの精製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、以下に説明するようなアデフォビルジピボキシルを調製するための方法などが提供され、そのことにより上記課題が解決される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】形態１の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２】形態１の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図３】形態１の結晶のフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【図４】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図５】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図６】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図７】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図８】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図９】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図１０】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図１１】形態２の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１２】形態２の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１３】形態２の結晶のフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【図１４】形態３の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１５】形態３の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１６】形態４の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１７】形態４の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１８】ＡＤヘミ硫酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１９】ＡＤ臭化水素酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２０】ＡＤ硝酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２１】ＡＤメシレート塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２２】ＡＤエチルスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２３】ＡＤβ−ナフチレンスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２４】ＡＤα−ナフチレンスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２５】（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２６】ＡＤコハク酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２７】ＡＤの模式図である。
【図２８】ＡＤの模式図である。
【図２９】ＡＤのＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、結晶性ＡＤを提供することにより、特に以下の形態を提供することにより、その主要な目的をなし遂げる：無水結晶性形態（以後「形態１」）、水和型Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・２Ｈ２Ｏ（以後「形態２」）、メタノール溶媒和型Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・ＣＨ３ＯＨ（以後「形態３」）、フマル酸塩または複合体Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・Ｃ４Ｈ４Ｏ４（以後「形態４」）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）または複合体、臭化水素酸塩または複合体、塩酸塩または複合体、硝酸塩または複合体、メシレート（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）塩または複合体、エチルスルホン酸塩（Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ）または複合体、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体、コハク酸塩または複合体、マレイン酸塩または複合体、アスコルビン酸塩または複合体、およびニコチン酸塩または複合体。
【００１９】
本発明の実施態様は、以下を含む：（１）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約６．９、約１１．８、約１２．７、約１５．７、約１７．２、約２０．７、約２１．５、約２２．５、および約２３．３の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れる粉末Ｘ−線回折（「ＸＲＤ」）スペクトルを本質的に有する、結晶性形態１のＡＤ；（２）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約８．７〜８．９、約９．６、約１６．３、約１８．３、約１８．９、約１９．７、約２１．０、約２１．４、約２２．０、約２４．３、約２７．９、約３０．８、および約３２．８の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態２のＡＤ；（３）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約８．１、約８．７、約１４．１、約１６．５、約１７．０、約１９．４、約２１．１、約２２．６、約２３．４、約２４．２、約２５．４、および約３０．９の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態３のＡＤ；ならびに、Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約９．８、約１５．２、約１５．７、約１８．１、約１８．３、約２１．０、約２６．３、および約３１．７の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態４のＡＤ。
【００２０】
本発明の実施態様は、図４〜１０のいずれか１つ以上に示される結晶形態を有するＡＤ結晶を含む。
【００２１】
他の実施態様において、本発明は、約６〜４５％のＡＤおよび約５５〜９４％の結晶化溶媒を含む結晶化溶液から結晶が形成され得ることによるＡＤ結晶の生成法を提供し、ここで結晶化溶媒は以下からなる群より選択される：（１）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、アセトン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（２）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（３）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ｔ−ブタノール：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（４）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、塩化メチレン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（５）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ジエチルエーテル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（６）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロフラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（７）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（８）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロピラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（９）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物、（１０）ｔ−ブチル−メチルエーテル、（１１）ジエチルエーテル、（１２）ジ−ｎ−ブチルエーテル、（１３）ｔ−ブタノール、（１４）トルエン、（１５）酢酸イソプロピル、（１６）酢酸エチル、（１７）本質的に以下からなる混合物：（Ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第一のジアルキルエーテルからなる第一の結晶化溶媒、ここでＲ１は１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ２は２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはＲ１とＲ２との両方が一緒になって連結されて五員、六員、七員、または八員環を形成するが、ただしジアルキルエーテルはメチル−エチルエーテルではない、および（Ｂ）以下からなる群より選択される第二の結晶化溶媒：（ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第二のジアルキルエーテル、ここで第二のジアルキルエーテルは第一のジアルキルエーテルと異なっているが、しかしメチルエチルエーテルではない、（ｂ）トルエン、（ｃ）テトラヒドロフラン、（ｄ）ｔ−ブタノール、（ｅ）酢酸エチル、（ｆ）塩化メチレン、（ｇ）酢酸プロピル、および（ｈ）イソプロパノール。
【００２２】
本発明の実施態様は、精製結晶性ＡＤ（例えば、形態１および／または形態２）を含む。本発明の実施態様はまた、結晶性ＡＤ（例えば、形態１および／または形態２）および１つ以上の化合物（例えば、薬学的賦形剤、または結晶性ＡＤを含む反応混合物中に存在する化合物など）を含む組成物を含む。
【００２３】
本発明の実施態様は、ＡＤをメタノールに溶解する工程、および結晶を形成させ得る工程を含む、ＡＤ結晶の生成法を含む。
【００２４】
別の実施態様は、薬学的組成物、または以下を含む使用に適した結晶性ＡＤである：例えば、ヒトまたは動物における、レトロウイルス感染（ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＦＩＶ）、またはＢ型肝炎ウイルス、または他のヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）感染、あるいはＤＮＡウイルス感染（ヒトサイトメガロウイルスまたはヘルペスウイルス、例えばＨＳＶ１またはＨＳＶ２）のような、ＰＭＥＡが活性であることが知られているウイルス性状態を処置するための、１つ以上の形態１、形態２、形態３、および／または形態４のＡＤ、ならびに薬学的に受容可能なキャリア。
【００２５】
本発明は、水の存在下ＡＤ結晶を形成する工程を含む、結晶性形態２のＡＤの生成法を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、ＡＤを調製するための方法は、ＰＭＥＡをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、１−メチル−２−ピロリジノン）中のクロロメチルピバレートおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなトリアルキルアミンと接触させる工程、およびＡＤを回収する工程を含む。
【００２７】
さらなる実施態様において、約２％未満の塩を含むＰＭＥＡ組成物が提供され、これは約２％未満の塩を含むＰＭＥＡを接触させる工程を含む方法において使用され得る。
【００２８】
さらなる実施態様において、液体、形態１のアデフォビルジピボキシル、および受容可能な賦形剤を含む混合物から湿潤顆粒を調製する工程、および必要に応じて湿潤顆粒を乾燥する工程を含むプロセスにより、ＡＤ生成物が得られる。
【００２９】
（課題を解決するための手段）
本発明は、結晶性アデフォビルジピボキシルを含む組成物を包含する。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は上記結晶性アデフォビルジピボキシルが無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３１】
１つの実施態様において、実質的に以下のように明記されるＣ−中心単斜格子を含む組成物を提供する：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【００３２】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて６．９に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３３】
１つの実施態様において、約１０２℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００３４】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルが水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３５】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．６、約１８．３、約２２．０、および約３２．８に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３６】
１つの実施態様において、約７３℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００３７】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがメタノール溶媒和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・ＣＨ３ＯＨのアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３８】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約８．１、約１９．４、約２５．４、および約３０．９に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３９】
１つの実施態様において、約８５℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００４０】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがフマル酸塩または複合体、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４のアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００４１】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．８、約１５．２、約２６．３、および約３１．７に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００４２】
１つの実施態様において、約１４８℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００４３】
１つの実施態様において、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩を含む組成物を提供する。
【００４４】
１つの実施態様において、上記結晶性塩が有機酸の塩である組成物を提供する。
【００４５】
１つの実施態様において、上記結晶性塩が無機酸の塩である組成物を提供する。
【００４６】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硝酸塩、メシレート、エタンスルホン酸塩、β−ナフチレンスルホン酸塩、α−ナフチレンスルホン酸塩、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩、コハク酸、マレイン酸、アスコルビン酸、またはニコチン酸からなる群より選択される、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩である組成物を提供する。
【００４７】
１つの実施態様において、薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
【００４８】
本発明は、被験体に抗ウイルス有効量の上記組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００４９】
本発明は、結晶化溶媒とアデフォビルジピボキシルを接触させる工程を含む方法を包含する。
【００５０】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが溶液中にある、方法を提供する。
【００５１】
１つの実施態様において、上記結晶化溶媒が前記溶液と混合されて第二の溶液を得、これが結晶を形成させる方法を提供する。
【００５２】
本発明は、約６〜４５％のアデフォビルジピボキシルおよび５５〜９４％の結晶化溶媒を含む溶液からアデフォビルジピボキシルを結晶化する工程を含む方法であって、ここで該結晶化溶媒は以下からなる群より選択される方法を包含する：（１）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、アセトン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（２）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（３）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ｔ−ブタノール：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（４）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、塩化メチレン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（５）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ジエチルエーテル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（６）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロフラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（７）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（８）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロピラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（９）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物、（１０）ｔ−ブチル−メチルエーテル、（１１）ジエチルエーテル、（１２）ジ−ｎ−ブチルエーテル、（１３）ｔ−ブタノール、（１４）トルエン、（１５）酢酸イソプロピル、（１６）酢酸エチル、および（１７）本質的に以下からなる混合物：（Ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第一のジアルキルエーテルからなる第一の結晶化溶媒、ここでＲ１は１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ２は２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基でありＲ１およびＲ２は同一または異なる、あるいはＲ１とＲ２との両方が一緒になって連結されて五員、六員、七員、または八員環を形成するが、ただしジアルキルエーテルはメチル−エチルエーテルではない、および（Ｂ）以下からなる群より選択される第二の結晶化溶媒：（ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第二のジアルキルエーテル、ここで第二のジアルキルエーテルは第一のジアルキルエーテルと異なっている、（ｂ）トルエン、（ｃ）テトラヒドロフラン、（ｄ）ｔ−ブタノール、（ｅ）酢酸エチル、（ｆ）塩化メチレン、（ｇ）酢酸プロピル、および（ｈ）イソプロパノール。
【００５３】
本発明は、アデフォビルジピボキシルの結晶を水の存在下で形成する工程を含む、水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルを調製するための方法を包含する。
１つの実施態様において、上記水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルが、（１）無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルの結晶を水和する工程、および／または（２）アデフォビルジピボキシルを水の存在下で結晶化する工程により生成される方法を提供する。
【００５４】
本発明は、アデフォビルジピボキシルを含む結晶をフマル酸の存在下で形成する工程を含む、フマル酸塩または複合体、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・Ｃ４Ｈ４Ｏ４のアデフォビルジピボキシルを調製するための方法を包含する。
【００５５】
１つの実施態様において、本発明は、９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンを、１−メチル−２−ピロリジノン中のクロロメチルピバレートおよびトリアルキルアミンと接触させる工程、ならびにアデフォビルピバロキシルを回収する工程を含む、アデフォビルジピボキシルを調製するための方法を提供する。
【００５６】
１つの実施態様において、上記トリアルキルアミンがトリエチルアミンである方法を提供する。
【００５７】
１つの実施態様において、１モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、約５．６〜５６．８モル当量の１−メチル−２−ピロリジノンを接触させる工程を含む方法を提供する。
【００５８】
１つの実施態様において、１モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、約２〜５モル当量のトリエチルアミンを接触させる工程を含む方法を提供する。
【００５９】
本発明は、約２％未満の塩を含む９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンをクロロメチルピバレートと接触させる工程を含む方法を包含する。
【００６０】
１つの実施態様において、上記塩がＮａＢｒまたはＫＢｒである方法を提供する。
【００６１】
本発明は、無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む混合物を圧縮するプロセスにより製造される生成物を包含する。
【００６２】
１つの実施態様において、上記圧縮が錠剤をもたらす生成物を提供する。
【００６３】
本発明の生成物は、液体、無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシル、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む混合物から湿潤顆粒を調製するプロセスにより製造される湿潤顆粒生成物を包含する。
【００６４】
１つの実施態様において、上記液体が水である生成物を提供する。
【００６５】
１つの実施態様において、上記プロセスがさらに湿潤顆粒を乾燥する工程を含生成物を提供する。
【００６６】
本発明は、アデフォビルジピボキシル、２０ｍｇのゼラチン化前の澱粉、２４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、２４ｍｇのタルク、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を構成する組成物であって、ここで該アデフォビルジピボキシルは少なくとも約７０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を包含する。
【００６７】
１つの実施態様において、上記錠剤が６０ｍｇのアデフォビルジピボキシルおよび２６８ｍｇのラクトース一水和物を含む組成物を提供する。
【００６８】
１つの実施態様において、上記錠剤が約４００ｍｇの重量である記載の組成物を提供する。
【００６９】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが少なくとも約８０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を提供する。
【００７０】
１つの実施態様において、上記錠剤が１２０ｍｇのアデフォビルジピボキシルおよび２０８ｍｇのラクトース一水和物を含む組成物を提供する。
【００７１】
１つの実施態様において、上記錠剤が約４００ｍｇの重量である組成物を提供する。
【００７２】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが少なくとも８０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を提供する。
【００７３】
本発明は、ナトリウムアルコキシドおよび９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを接触させる工程を含む、９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンを調製するための方法を包含する。
（発明の実施の形態）
【００７４】
他に示されない限り、温度は摂氏度（℃）である。室温は約１８〜２３℃を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用されるように、アルキルは直線状、分岐、および環状飽和炭化水素を意味する。「アルキル」または「アルキル部分」は、本明細書中で使用されるように、そうでないと記述されない限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のノルマル、第二級、第三級、または環状構造を含む炭化水素である。用語Ｃ１〜１０アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピル−１−エチル、２−シクロプロピル−１−エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、１−シクロブチル−１−エチル、２−シクロブチル−１−エチル、１−シクロプロピル−１−プロピル、２−シクロプロピル−１−プロピル、３−シクロプロピル−１−プロピル、２−シクロプロピル−２−プロピル、および１−シクロプロピル−２−プロピルである。
【００７６】
「アルコキシド」は、本明細書中で使用されるように、そうでないと記述されない限り、酸素原子に連結された、本明細書中でアルキルについて定義されるとおりの１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む炭化水素である。例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７７】
「トリアルキルアミン」は、３個のＣ１〜６アルキル部分で置換された窒素原子を意味し、それらは独立して選択される。例は、１、２、または３個の、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３部分で置換された窒素である。
【００７８】
本明細書中で使用されるように、「ヘテロアリール」は、例として、そして制限ではなく以下に記載されるこれらのヘテロ環を含む：Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９６０）８２：５５６６。
【００７９】
ヘテロ環式環の例は、例として、そして制限ではなく以下を含む：ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイル。
【００８０】
例として、そして制限ではなく、炭素結合ヘテロ環は、以下の位置で結合している：ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位。さらにより代表的には、炭素結合ヘテロ環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを含む。
【００８１】
例として、そして制限ではなく、窒素結合ヘテロ環は以下の位置で結合している：アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位。さらにより代表的には、窒素結合ヘテロ環は、１−アジリジル、１−アゼチジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルを含む。
【００８２】
本明細書中で使用されるように、ＡＤすなわち「結晶性材料」、「結晶性」、または「結晶」は、実質的に全ての構成分子（単数または複数）が一定の三次元空間パターンまたは格子にある整列された配列を有する固体のＡＤを意味する。結晶性または結晶ＡＤは、１種類の、または１種類より多い組成物、例えばＡＤ・フマル酸、またはＡＤ・２Ｈ２Ｏを含み得る。結晶性材料または結晶は、１種または１種より多い結晶晶癖で、例えば、タブレット状晶（ｔａｂｌｅｔ）、柱状晶、板状晶、または針状晶で生じ得る。
【００８３】
他に明快にまたは文脈で記述されない限り、百分率の量を重量％（ｗ／ｗ）として表す。従って、少なくとも約４０％のＡＤを含む溶液は、少なくとも約４０％ｗ／ｗのＡＤを含む溶液である。０．１％の水を含む固体のＡＤは、固体に伴う０．１％ｗ／ｗの水を意味する。
【００８４】
非晶質ＡＤを実質的に含まない結晶性ＡＤは、約６０％より多いＡＤが組成物中に結晶性材料として存在する固体組成物を意味する。そのような組成物は、代表的に、少なくとも約８０％、通常は少なくとも約９０％の１種より多いＡＤ結晶形態を、残りのＡＤが非晶質ＡＤとして存在するままで、含む。
【００８５】
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩を含み、これは、例えば電荷を帯びていない部分または一価のアニオンを含む薬学的に受容可能な塩を含む。塩（単数または複数）は、無機または有機酸のような適切なアニオンの組合せにより誘導されるものを含む。適した酸は、安定な塩を形成するのに十分な酸性を有するもの、好ましくは低毒性の酸を含む。例えば、特定の有機および無機酸、例えばＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４の、または有機スルホン酸、有機カルボン酸の塩基性中心、代表的にはアミンへの酸付加から本発明の塩を形成し得る。例示的な有機スルホン酸は、以下のようなＣ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ６〜１６ヘテロアリールスルホン酸、およびＣ１〜１６アルキルスルホン酸（例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、（Ｓ）−カンファー、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルスルホン酸）を含む。例示的な有機カルボン酸は、以下のようなＣ１〜１６アルキル、Ｃ６〜１６アリールカルボン酸、およびＣ４〜１６ヘテロアリールカルボン酸（例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、および２−フェノキシ安息香酸）を含む。塩はまた、１種以上のアミノ酸との本発明の化合物の塩を含む。多くのアミノ酸、特にタンパク質の成分として見いだされる天然に生じるアミノ酸が適しているが、アミノ酸は代表的には、塩基性または酸性基を持つ側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）、または中性の基を持つ側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）である。塩は、通常、特に哺乳動物細胞に対して、生物学的に適合可能であるか、薬学的に受容可能であるか、または非毒性である。生物学的に毒性である塩は、一般に、本発明の化合物の合成的中間体とともに使用される。ＡＤの塩は、代表的に、本明細書中で記載される形態４のような結晶である。
【００８６】
実施態様は、方法の工程または操作が行われるときに過渡的に生じる組成物を含む。例えば、ナトリウムアルコキシドが９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン溶液と接触させられるとき、混合の開始の組成物は、ごくわずかな量のナトリウムアルコキシドを含む。この組成物は、一般に、溶液を混合するのに十分な撹拌の前、不均一の混合物として存在する。そのような組成物は、通常、ごくわずかな反応生成物を含み、そして大部分は反応物質を含む。同様に、反応が進行するにつれて、反応物質、生成物、および副生成物の割合は、互いに相対的に変化する。これらの過渡的組成物は、プロセスの工程が行われる時に出現してくる中間体であり、そしてそれらは本発明の実施態様として明白に含まれる。
【００８７】
本発明は、２種類以上の異なる結晶型または形態の混合物、例えば形態１および形態２の結晶、形態１、形態２、および形態４の結晶、または形態２および形態４の結晶を含む組成物を含む。形態１および形態２のＡＤ結晶の混合物は、薬学的処方物またはそれらの製品中に存在し得、そして代表的には、そのような混合物は、少なくとも約７０％で、通常は少なくとも約９０％で形態１を含むが、しかしいくつかの場合において、そのような混合物の約７０％までが、形態２および／または無定形ＡＤを含み得る。
【００８８】
（ＡＤの結晶形態）
ＡＤは記載されるように（Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）１９：１８５７〜１８６４）調製されそして回収され、そしてメタノール（約４％）と塩化メチレン（約９６％）の溶液中のシリカゲルカラムから、減圧下約３５℃でのロータリーエバポレーションにより回収されることで、非晶質または無定形固体として沈澱する。ここで、本発明者らはＡＤが結晶形態で調製され得ることを発見した。
【００８９】
本発明者らは、いくつかの異なる結晶性ＡＤ形態を同定した。本発明者らは、いくつかの方法により、通常はＸＲＤおよびＤＳＣ温度記録により、それらを特徴付けた。研究者らは、結晶組成物の特徴付けるために、または同定するために、通常ＸＲＤを使用する（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法９４１、１８４３〜１８４５頁、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，
Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ；Ｓｔｏｕｔら、Ｘ−ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９６８を参照のこと）。結晶性化合物から得られる回折パターンは、しばしば所定の結晶形態のための診断材料であるが、弱いまたはごく弱い回折のピークは、結晶の連続したバッチから得られる複製された回折パターンにおいて常に現れるとは限らない。このことは、特に他の結晶形態がサンプル中に認めうる量で存在する、例えば形態１の結晶が一部水和して形態２の結晶になってしまった時の事例である。特に低角Ｘ−線入射角（低２θ）におけるバンドの相対的強度は、例えば、結晶晶癖、粒子の大きさ、および測定の他の条件における違いから生じる好適な配向効果によって変化し得る。従って、回折ピークの相対的強度は、問題の結晶形態の決定的な診断材料ではない。代わりに、ＡＤ結晶が本明細書中で記載される形態の中の１つであるかどうかを決定するためにピークの強度よりもそれらの相対的な位置を調べるべきである。異なるサンプルにおける個別のＸＲＤピークは一般に、幅広いピークについて約０．３〜１度の角２θの範囲内に位置する。幅広いＸＲＤピークは、互いに密接に位置する２個以上の個別のピークからなり得る。鋭い孤立したピークについては、そのピークは通常連続したＸＲＤ分析において約０．１度の角２θの範囲内に見いだされる。連続したＸＲＤ分析で化合物のＸＲＤスペクトルを測定するために同じ装置を使用すると仮定するならば、ＸＲＤピークの配置における差異は、主にサンプル調製またはサンプル自身の純度における差異によるものである。配置されるとおりの所定の位置で、例えば約６．９で、鋭い孤立したＸＲＤピークを同定する場合、これはそのピークが６．９±０．１にあることを意味する。配置されるとおりの所定の位置で、所定の２θの値について幅広いＸＲＤピークを同定する場合、これはそのピークがその２θ値±０．３にあることを意味する。
【００９０】
本明細書中の高純度ＡＤ参照サンプルにおいて観測される全てのバンドを頼りにする必要はないことに注意されたい；単一のバンドでさえ、例えば形態１について６．９がＡＤの所定の結晶形態の診断材料であり得る。同定は、バンドの位置および一般的なパターン、特に種々の結晶形態に対して独自のバンドの選択に焦点を絞るべきである。
【００９１】
結晶性ＡＤを同定するために必要に応じて使用され得るさらなる診断用技術は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、融点測定、および赤外吸収分光法（ＩＲ）を含む。ＤＳＣは、結晶構造が変化するかまたはそれが溶解するときに結晶が熱を吸収するかまたは放出する熱的転移温度を測定する。熱的転移温度および融点は、代表的には、連続分析で約２℃の範囲内、通常は約１℃の範囲内にある。本発明者らが、化合物が所定の値でＤＳＣピークまたは融点を有すると記述する場合、それは、ＤＳＣピークまたは融点が±２℃の範囲内にあることを意味する。ＤＳＣは、異なるＡＤの結晶形態を区別するための代替的手段を提供する。異なる結晶形態が、それらの異なる転移温度プロフィールに基づいて、少なくとも部分的に、同定され得る。ＩＲは、分子中に、光に対する応答として振動する基に伴う特定の化学結合の存在により引き起こされる赤外光の吸収を測定する。従って、ＤＳＣおよび／またはＩＲは、ＡＤ結晶を説明するために使用し得る物理化学的情報を提供し得る。
【００９２】
（形態１）
単結晶Ｘ−線結晶学が、形態１のＡＤを特徴づけるために使用された。３．００＜２θ＜４５．００°の範囲中Ｉ＞１０σで測定された３２４２個の反射点を使用して最小二乗最適化から得られた格子定数および配向マトリックス（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｍａｔｒｉｘ）は、以下のように明記されるＣ−中心単斜格子に一致した：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【００９３】
形態１のＸＲＤパターンは通常、約６．９に、代表的には約６．９および約２０．７に、またはより代表的には、約６．９、約１５．７、および約２０．７に、そして普通は少なくとも約６．９、約１１．８、約１５．７、および約２０．７にピーク（単数または複数）を示す。代表的には、約６．９のＸＲＤピーク、または通常は（１）このピーク＋１個または２個のピークの足されたピーク、もしくは（２）約６．９のピーク＋異なる示差走査熱量測定データまたは融点データと相まった１個または２個の他のピークのいずれかは、形態１の結晶を他の形態から区別するために、または形態１自身を同定するために十分である。形態１のスペクトルは一般に、約６．９、約１１．８、約１２．７、約１５．７、約１７．２、約２０．７、約２１．５、約２２．５、および約２３．３にピークを有する。形態１のＸＲＤパターンは通常、約６．９および／または１１．８および／または１５．７および／または１７．２および／または２０．７および／または２３．３の任意の１つ（または組合せ）にピーク（単数または複数）を示す。図１は、代表的な形態１の結晶のＸ−線回折パターンを示す。しかしながら、図１〜２６は例示に過ぎ無いこと、および他の結晶性ＡＤ調製物の診断的描写がこれらの図からはずれ得ることが理解されるべきである。
【００９４】
形態１のＡＤは無水物であり、水をほとんど含まないか、または検出されない。一般に、形態１の結晶は普通、約１％未満の、代表的には約０．５％未満の、そして通常約０．２％未満の水を含む。その上さらに、形態１の結晶は普通、約２０％未満の、代表的には約１０％未満の、しばしば約１％未満の、そして通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。しばしば、形態１の結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態１のＡＤは代表的には、結晶化浴から適切に回収される場合に、結晶化溶媒を実質的に含まない、すなわち代表的には約１％未満、通常は約０．６％未満であり、そしてそれは格子同調（ｌａｔｔｉｃｅ−ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）溶媒分子を含まない。
【００９５】
形態１の結晶は一般に、約２５〜１５０μｍ、通常は約３０〜８０μｍの光散乱による中央値サイズ（ｍｅｄｉａｎ ｓｉｚｅ）を有する。個別の形態１の調製物は通常、約１〜２００μｍの範囲の長さを有し、そして調製物中個別の結晶について約６０〜２００μｍの代表的な最大寸法を有する結晶を含む。いくつかの形態１の調製物において、調製物中約１〜１０％の結晶が２５０μｍよりも大きい最大寸法を有する。図４〜１０において示される形態１の結晶は代表的に、タブレット状晶、板状晶、針状晶、および／または不規則な晶癖を有する。形態１の結晶の凝集がまた、約２５〜１５０μｍの代表的な直径範囲で生じる。
【００９６】
形態１の結晶は、約１０２℃でＤＳＣ吸熱転移を（図２を参照のこと）、および本質的に図３に描画されるようなＩＲスペクトルを表す。異なる形態１の結晶調製物は、約０．１５〜０．６０ｇ／ｍＬ、通常は約０．２５〜０．５０ｇ／ｍＬのかさ密度を、約０．１０〜２．２０ｍ２／ｇ、通常は約０．２０〜０．６０ｍ２／ｇの表面積とともに有する。従って、形態１のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約６．９および／または１１．８および／または１５．７および／または２０．７の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１０２℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態１のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて６．９±０．１、１１．８±０．１、１５．７±０．１、１７．２±０．１、２０．７±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１０２．０±２℃で測定されるような吸熱転移ピークおよび／または９９．８±２℃の吸熱開始により特徴づけられる。
【００９７】
（形態２）
形態２のＸＲＤパターン（その例は図１１に描画される）は通常、約２２．０に、代表的には約１８．３および約２２．０に、またはより代表的には約９．６、約１８．３および約２２．０に、そして普通は少なくとも約９．６、約１８．３、約２２．０、および約３２．８にピーク（単数または複数）を示す。代表的にはこれらの４個の特徴的なＸＲＤピークのうちの任意の３個もしくは４個、あるいは通常（１）４個のピーク、または（２）これらのピークのうちの異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態２の結晶を他の形態から区別するために、または形態２自身を同定するために十分である。形態２のＸＲＤパターンは通常、約８．７〜８．９、約９．６、約１６．３、約１８．３、約１８．９、約１９．７、約２１．０〜２１．３、約２１．４、約２２．０、約２４．３、約２７．９、約３０．８、および約３２．８の任意の１つ（または組合せ）にピーク（単数または複数）を示す。
【００９８】
形態２の結晶はＡＤ二水和物であり、そしてそれらは通常、水以外の検出可能な結晶化溶媒を基本的に含まない。形態２の結晶は普通、約３０％未満、代表的には約１０％未満、しばしば約１％未満、通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。一般に、結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態２の結晶は代表的に、光散乱により約１５〜８５μｍ、普通約２５〜８０μｍの中央値サイズを有する。個別の形態２の調製物は通常、約１〜３００μｍの範囲の長さを有する結晶を含む。形態２の結晶は、約７３℃でＤＳＣ吸熱転移を（図１２を参照のこと）、および実質的に図１３において示されるようなＩＲスペクトルを有する。従って、形態２のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．６および／または約１８．３および／または約２２．０および／または約３２．８の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約７３℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態２のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．６±０．１、１８．３±０．１、２２．０±０．１、２４．３±０．１および３２．８±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約７２．７±２℃で測定されるような吸熱転移ピークおよび／または６９．５±２℃の吸熱開始により特徴づけられる。
【００９９】
（形態３）
図１４において示されるもののような形態３のＸＲＤパターンは通常、約８．１に、代表的には約８．１および約２５．４に、またはより代表的には約８．１、約１９．４、および約２５．４にピークを示す。代表的には、これらの３個の特徴的なＸＲＤピークのうち任意の１個または２個、あるいは通常は（１）これらのピークのうち３個もしくは４個、または（２）これらのピークのうち異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態３の結晶を他の形態から区別するために、または形態３自身を同定するために十分である。形態３のＡＤは、示差走査熱量測定により測定されるように約８５℃で吸熱転移を有する（図１５）。形態３のスペクトルは普通、約８．１、約８．７、約１４．１、約１６．５、約１７．０、約１９．４、約２１．１、約２２．６、約２３．４、約２４．２、約２５．４、および約３０．９の任意の１つ（または組合せ）にピークを有する。
【０１００】
形態１および２とは異なり、形態３の結晶は約１当量のメタノールを結晶格子中に含む。メタノールは代表的には、結晶化溶媒により付与される。しかしながら、形態３は基本的に他の検出可能な溶媒または水を含まない。形態３の結晶は普通、約２０％未満の、代表的には約１０％未満の、しばしば約１％未満の、通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態３の結晶は代表的に、光散乱により約２０〜１５０μｍ、普通約３０〜１２０μｍの中央値サイズを有する。個別の形態３調製物は通常、約１〜３００μｍの範囲の長さを有する結晶を含む。
【０１０１】
（形態４）
図１６において示されるもののような形態４のＸＲＤパターンは通常、約２６．３に、代表的には約２６．３および約３１．７に、または代表的には約２６．３、約３１．７、および約１５．２に、または通常約２６．３、約３１．７、約１５．２、および約２１．０にピークを示す。代表的には、これらの４個の特徴的なＸＲＤピーク、あるいは通常（１）これらのピークのうち３個、または（２）これらのピークのうち異なる示差走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態４の結晶を他の形態から区別するために、または形態４自身を同定するために十分である。形態４のＡＤは、示差走査熱量測定により測定されるように約１２１℃および約１４８℃で吸熱転移を有する（図１７）。形態４のスペクトルは普通、約９．８、約１５．２、約１５．７、約１８．１、約１８．３、約２１．０、約２６．３、約３１．７の任意の１つ（または組合せ）にピークを有する。従って、形態４のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約１５．２および／または約２１．０および／または約２６．３および／または約３１．７の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１２１．３℃および約１４８．４℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態４のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１８．１±０．１、２１．０±０．１、２６．３±０．１および３１．７±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１２１．３±２℃および１４８．４±２℃で測定されるような吸熱転移ピークにより特徴づけられる。
【０１０２】
（有機および無機酸の結晶性塩）
図１８〜２６は、ＡＤと有機および無機酸との結晶性塩、またはあるいは複合体から得られたＸＲＤスペクトルを示す。これらの塩は、ヘミ硫酸塩または複合体（図１８）、臭化水素酸塩または複合体（図１９）、硝酸塩または複合体（図２０）、メシレート（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）塩または複合体（図２１）、スルホン酸エチル塩（Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ）または複合体（図２２）、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体（図２３）、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体（図２４）、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体（図２５）、およびコハク酸塩または複合体（図２６）である。これらのＸＲＤスペクトルは、化合物を特徴付け、そして各化合物を他の結晶性形態から識別させる多数のピークを示す。
【０１０３】
図１８は、ヘミ硫酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．０、約９．５、約１２．０、約１４．６、約１６．４、約１７．０、約１７．５〜１７．７、約１８．３、約１９．０、約２０．２、約２２．７、約２４．１、および約２８．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。塩または複合体は、約１３１〜１３４℃の融点を有する。従って、塩または複合体は、これらの特有のＸＲＤピーク４個を約１２．０、約１４．６、約１６．４、および約１７．５〜１７．７に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３１〜１３４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのヘミ硫酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて８．０±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１６．４±０．１、および１７．５〜１７．７±０．３に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３１〜１３４±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０４】
図１９は、臭化水素酸塩または複合体が、角２θにおいて、約１３．２、約１４．３、約１５．９、約１７．８、約２０．７、約２１．８、約２７．２、および約２８．１の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。塩または複合体は、加熱すると約１９６〜１９９℃で分解する。従って、塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１３．２、約１４．３、約１７．８、および約２８．１に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして加熱すると約１９６〜１９９℃で分解するものとして特徴づけられる。あるいは、ＡＤの臭化水素酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて１３．２±０．１、１４．３±０．１、１７．８±０．１、２０．７±０．１、および２７．２±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１９６〜１９９±２．０℃の分解点により特徴づけられる。
【０１０５】
図２０は、硝酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．０、約９．７、約１４．１、約１５．２、約１６．７、約１７．１、約１８．３、約１８．９、約１９．４、約２０．０、約２１．２、約２２．３、約２３．２、約２４．９、約２７．６、約２８．２、約２９．４、および約３２．６の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、加熱すると約１３５〜１３６℃で分解する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１４．１、約２３．２、約２９．４、および約３２．６に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３１〜１３４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤの硝酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて８．０±０．１、１４．１±０．１、２３．２±０．１、２９．４±０．１、および３２．６±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３５〜１３６±２℃の分解点により特徴づけられる。
【０１０６】
図２１は、メシレート塩または複合体が、角２θにおいて、約４．８、約１５．５、約１６．２、約１７．５、約１８．５、約２０．２、約２４．８、約２５．４、および約２９．５の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１３８〜１３９℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．８、約１５．５、約２０．２、および約２４．８に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３８〜１３９℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのメシレートは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて４．８±０．１、１５．５±０．１、１６．２±０．１、２０．２±０．１、および２４．８±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３８〜１３９±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０７】
図２２は、エチルスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約４．４、約８．８、約１８．８、約２３．０〜２３．３、および約２７．３の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１３２〜１３３℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．４、約８．８、約１８．８、および約２７．３に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３２〜１３３℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのエチルスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて４．４±０．１、８．８±０．１、１８．８±０．１、２３．０〜２３．３±０．３、および２７．３±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３２〜１３３±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０８】
図２３は、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約９．８、約１３．１、約１６．３、約１７．４、約１９．６、約２１．６〜２２．３、約２３．４、約２４．１〜２４．５、および約２６．６の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１５６〜１５７℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１３．１、約１７．４、約２３．４、および約２６．２に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１５６〜１５７℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのβ−ナフチレンスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１３．１±０．１、１７．４±０．１、２３．４±０．１、および２６．２±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１５６〜１５７±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０９】
図２４は、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．３、約９．８、約１１．５、約１５．６、約１６．３、約１６．７〜１７．４、約１９．６、約２１．０、約２２．９、約２３．７、約２５．０、および約２６．１の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１２２〜１２８℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約９．８、約１５．６、約１９．６、および約２６．１に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１２２〜１２８℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのα−ナフチレンスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１５．６±０．１、１９．６±０．１、２１．０±０．１、および２６．１±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１２２〜１２８±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１０】
図２５は、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約５．４、約６．５、約１３．７、約１５．５、約１６．８〜１７．２、約１９．６、約２０．４〜２０．７、約２１．２、約２３．１、約２６．１、約２７．５、約２８．４、約３１．３、および約３２．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１６０〜１６１℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約５．４、約６．５、約１３．７、および約１６．８〜１７．２に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１６０〜１６１℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて５．４±０．１、６．５±０．１、１３．７±０．１、１６．８〜１７．２±０．３、および１９．６±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１６０〜１６１±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１１】
図２６は、コハク酸塩または複合体が、角２θにおいて、約４．７、約９．５、約１０．６、約１４．９、約１６．３、約１７．４、約１７．９、約１９．９、約２０．８、約２２．１、約２３．９〜２４．２、約２６．５、約２７．６、および約２８．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１２２〜１２４℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．７、約９．５、約１４．９、および約１７．４に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１２２〜１２４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのコハク酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．５±０．１、１４．９±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、および２３．９〜２４．２±０．３に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１２２〜１２４±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１２】
本発明の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を含む組成物を含む。他の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を接触させることにより薬学的に受容可能な組成物を調製するプロセスを含む。他の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を接触させるプロセスにより生成された生成物を含む。
【０１１３】
（ＡＤを合成するための方法）
下の図解Ａは、ＡＤおよび形態１のＡＤ結晶を作るための代表的なプロセスの作業工程図を示す。
【０１１４】
【化１】
【０１１５】
図解Ａおよび以下の記載に示されるプロセスの工程は、望まれれば、その規模を拡大または縮小し得る。
【０１１６】
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチルの合成法）
実施態様において、図解Ａ、工程１に示されるｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチルの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、トルエン（２．６９ｋｇ）中の、亜リン酸ジエチル（０．８ｋｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（０．２２ｋｇ）、およびトリエチルアミン（０．０６ｋｇ）の混合物を、撹拌しながら８７℃（８４〜１１０℃）まで２時間加熱し、次いで還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで１時間還流したままにする。反応の完了は、ＴＬＣによりモニターされ（検出し得る亜リン酸ジエチルがごく微量であるか全くない）、そして１Ｈ ＮＭＲがδ８．４〜８．６ ｐｐｍに１％にすぎない亜リン酸ジエチルのピークを示すことにより確認する。溶液を約１℃（−２〜４℃）まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｋｇ）を加え、次いで１０℃にすぎない温度でトリエチルアミン（０．８２ｋｇ）をゆっくりと加える（発熱反応で、約３〜６時間にわたる）。生成する混合物を２２℃（１９〜２５℃）まで加温し、そして反応が完了するまで少なくとも５時間（代表的には、約１６〜２４時間）撹拌する。反応の完了は、ＴＬＣによりモニターされ（検出し得るｐ−トルエンスルホニルクロリドがごく微量であるか全くない）、そして１Ｈ ＮＭＲにより確認する（δ７．９ ｐｐｍのｐ−トルエンスルホニルクロリドの二重線がもはや検出されない）。固体を濾過により除去し、そしてトルエン（０．３４ｋｇ）で洗う。合わせた洗液および濾液を、水で２回（各１．１５ｋｇ）、または必要に応じて、水（１．１５ｋｇ）、５％の炭酸ナトリウム水溶液（３．３８ｋｇ）、および水で２回（各１．１５ｋｇ）の順でのいずれかで洗う。乳濁液が生じる場合、ブラインを最初の有機／水混合物に加えてもよい。５０℃にすぎない有機相を、減圧蒸留し（ＬＯＤに対して１０％にすぎず、および水含有量は、ＫＦ（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定により０．５％にすぎない）、表題化合物を、トルエンを除いて約８５〜９５％の純度の油状物として得る。油状物は冷却すると粘性になり得る。
【０１１７】
（９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンの合成法）
実施態様において、図解Ａ、工程２に示される９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、水酸化ナトリウム（６ｇ）を、ＤＭＦ（２．５ｋｇ）中のアデニン（１．０ｋｇ）および溶融した炭酸エチレン（０．７２ｋｇ、融点３７〜３９℃）のスラリーに加え、そして混合物を、反応が完了するまで撹拌しながら１２５℃（９５℃〜還流）まで加熱する（混合物の温度が１１０℃〜還流の場合約３〜９時間、または９５〜１１０℃の場合約１５〜４８時間）。反応の完了は、ＨＰＬＣによりモニターされる（０．５％にすぎないアデニンが残存する）。混合物を５０℃以下まで冷却し、そしてトルエン（３．２ｋｇ）で希釈する。生成するスラリーを３℃（０〜６℃）まで冷却し、そして少なくとも２時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）トルエンで２回（各０．６ｋｇ）洗う。フィルターケーキを減圧下３５〜７０℃で乾燥し（１Ｈ ＮＭＲまたはＬＯＤにより、２％にすぎないトルエン）、そして必要に応じて粉砕して、表題化合物を白色〜白っぽい色の粉末性固体として得る。
【０１１８】
（９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンの合成法）
この化合物を、ナトリウムアルコキシド（Ｃ１〜６アルキル）、および９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを含む組成物を使用して調製する。ナトリウムアルコキシド、代表的にはナトリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｉ−プロポキシドを、ＤＭＦのような溶媒中、約２０〜３０℃の温度で、約１〜４時間にわたり、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンと接触させる。合成は、代表的には、１モル当量の９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンと、約１．２〜２．２モル当量のナトリウムアルコキシドとで良好な結果を与える。
【０１１９】
実施態様において、図解Ａ、工程３に示される９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン（１．０ｋｇ）およびＤＭＦ（４．７９ｋｇ）のスラリーを３０〜６０分間約１３０℃（１２５〜１３５℃）まで加温する。反応容器の内容物を、激しく撹拌しながら約２５℃（２０〜３０℃）まで急速に冷
却し、そして激しく撹拌しかつ内容物温度を２５℃（２０〜３０℃）に維持しながら、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９３９ｋｇ）を約１〜３時間かけて小分けして加える。すべてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えてしまった後、約１５〜４５分間撹拌と温度を維持する。次いで、反応容器の内容物を約−１０℃（−１３〜０℃）まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチル（純度を基準にして２．２５ｋｇ）のＤＭＦ（１．２２ｋｇ）溶液を約５〜１０時間かけて加える。混合物を、反応が完了するまで（代表的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチルの最後の部分を加えてしまった後約０．５〜２時間）約−５℃（−１０〜０℃）に保つ。反応の完了は、ＨＰＬＣによりモニターされる（３％にすぎない９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンが残存する）。氷酢酸（０．６７ｋｇ）を、容器温度を２０℃にすぎない温度に制御しながら加える。約２２℃（１５〜２５℃）の混合物を約１５〜４５分間撹拌する。クエンチされた混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、次いで内容物を４０℃以下まで冷却する。塩化メチレン（１６．０ｋｇ）を加え、そして２０℃（１５〜２５℃）で内容物を少なくとも１時間撹拌する。ＤＭＦ含有量対固体総量（ＮａＯＴｓ（ナトリウムトシレート）、ＮａＯＡｃ、Ｅｔ２ＰＭＥＡ）が２０％よりも大きい（１Ｈ
ＮＭＲにより）場合、混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（１６ｋｇ）を加え、そして約２０℃（１５〜２５℃）で反応容器内容物を少なくとも１時間撹拌する。珪藻土（０．５ｋｇ）を加え、そして内容物（これは約２０℃（１５〜２５℃）にある）を少なくとも１時間撹拌する。濾過により固体を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回（それぞれ約１ｋｇ）洗う。８０℃にすぎない濾液および洗液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、反応容器の内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（５．０ｋｇ）を残渣に加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。８０℃にすぎない生成する溶液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮する。塩化メチレン（７．０ｋｇ）を加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。ジエチルＰＭＥＡに対するＤＭＦ含有量が１２％よりも大きい場合、８０℃にすぎない混合物を減圧下濃縮し、内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（７．０ｋｇ）を加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。混合物を、約２５℃（２２〜３０℃）で、約１５〜４５分間撹拌することにより水（０．８ｋｇ）で洗う。４時間で相を分離させ、次いで相を分離する。水相を、溶液を約２５℃（２２〜３０℃）に維持しながら、塩化メチレン（１回の洗浄あたり１．５ｋｇ）で約１５〜４５分間撹拌することにより２回逆抽出し、続いて少なくとも２時間で相を分離させる。次いで、８０℃にすぎない合わせた有機相を蒸留が止むまで減圧下濃縮する。トルエン（３．０ｋｇ）を加え、約２５℃（２２〜３０℃）で約１５〜４５分間撹拌し、そして８０℃にすぎない生成する混合物を減圧下共沸させる。トルエン（３．０ｋｇ）を加え、そして混合物を約８０℃（７５〜８５℃）まで加熱し、約１５〜４５分間撹拌し、約６０〜９０分かけて３０℃以下まで冷却し、次いで約０℃（−３〜６℃）まで冷却する。約０℃でゆっくりと撹拌しながら少なくとも１２時間後、生成するスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷（約０〜６℃）トルエンで３回（１回の洗浄あたり０．２ｋｇ）洗う。湿ったケーキを減圧下約５０℃（３５〜６５℃）で乾燥し、そして乾燥した生成物を粉砕する。生成物の乾燥を、水の除去についてモニターする（ＫＦ滴定により０．３％にすぎない水が検出される）。不活性雰囲気を、工程３の間中維持する。
【０１２０】
（ＰＭＥＡの合成法）
１つの実施態様において、図解Ａ、工程４に示されるＰＭＥＡの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、ジエチルＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、アセトニトリル（２．００ｋｇ）、およびブロモトリメチルシラン（１．６３ｋｇ）の混合物を、撹拌しながら還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで約１〜３時間還流を維持する。反応の完了を、３１Ｐ ＮＭＲまたはＨＰＬＣによりモニターする（ジエチルＰＭＥＡが検出されず、そして２％以下のモノエチルＰＭＥＡが検出される）。８０℃以下の溶液を減圧下蒸留して半固体にし、これを水（２．００ｋｇ）中にと
り、そして撹拌しながら約３０〜６０分間約５５℃（５２〜５８℃）に加温して全ての固体を溶解する。得られる混合物を約２２℃（１９〜２５℃）に冷却し、水性水酸化ナトリウムでｐＨ３．２に調整し、内容物を、粘稠度が薄くなるまで（約１５〜１２０分間）約７５℃（７２〜７８℃）に加熱し、約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくとも３時間（３〜６時間）撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを水（１．００ｋｇ）で洗う。湿ったケーキを水（３．７５ｋｇ）中に懸濁させ、そして懸濁液を激しく撹拌しながら約７５℃（７２〜７８℃）に加熱する。約２時間撹拌後、スラリーを約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくともさらに２時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを、２部の水（１回の洗浄あたり０．５０ｋｇ）および２部のアセトン（１回の洗浄あたり１．００ｋｇ）で連続して洗う。単離した固体を約９０℃以下で真空中で乾燥して低水分含有量（ＫＦ滴定により０．５％以下の水が検出される）にし、白色結晶としてＰＭＥＡを提供する。生成物を粉砕して微粒子の大きさにする。
【０１２１】
（ＡＤの合成法）
例示的なＡＤの調製法は、１モル当量のＰＭＥＡを約５．６８〜５６．８当量のＮＭＰの量／当量ＰＭＥＡ中に懸濁する工程、およびＰＭＥＡを懸濁した後、約２〜５モル当量、しばしば約２．５〜３．５、通常は約３モル当量のトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）を、穏やかにまたは中程度に撹拌しながら溶液に加える工程を含む。次いで、約３〜６モル当量、しばしば約４．５〜５．５モル当量、通常は約５当量のクロロメチルピバレートを加え、反応混合物を得る。本発明者は、通常反応混合物を室温で調製する。反応混合物を加熱し、６６℃未満の、代表的には約２８〜６５℃、通常は約５５〜６５℃の間の温度に約２〜４時間維持して反応を進行させる。反応混合物を約２８〜６５℃に加熱するために必要とする時間は重要ではなく、そして反応混合物の体積および混合物を加熱するために使用される装置の能力に依存して変化し得る。穏やかなまたは中程度の撹拌が反応の間にわたって固体を懸濁状態に維持し、そしてこの事が反応容器中の反応物質の大量の飛びはねを最小限にする。この方法は、代表的には所定の条件下、列挙された反応物質の反応プロセスにより生成されるＡＤを含む生成物をもたらす。
【０１２２】
１つの実施態様において、図解Ａ、工程５に示されるＰＭＥＡのＡＤへの転換が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、１−メチル−２−ピロリジノン（３．１５ｋｇ）、ＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、トリエチルアミン（１．１１ｋｇ）、およびクロロメチルピバレート（２．７６ｋｇ）の混合物を約６０±３℃（６６℃以下）に加熱し、そして中程度の撹拌を使用して、３１ＰＮＭＲまたはＨＰＬＣにより示されるように（１５％以下のモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）、反応が完了するまで４時間以下（１〜４時間）撹拌する。混合物を酢酸イソプロピル（１２．００ｋｇ）で希釈し、２５±３℃に冷却し、そして約３０分間撹拌する。固体を濾過により除去し、そして酢酸イソプロピル（５．０ｋｇ）で洗う。合わせた有機物を、水（１回の洗浄あたり３．７０ｋｇ）で２回、２５±３℃の混合物温度で１５〜４５分間混合物を中程度に撹拌することにより洗う。合わせた水性洗液を、酢酸イソプロピル（１回の抽出あたり４．００ｋｇ）で２回、２５±３℃の混合物温度で、約１５〜４５分間撹拌することにより逆抽出する。２５±３℃の合わせた有機物を、水（１．８０ｋｇ）で１５〜４５分間撹拌することにより洗い、次いで約３５±５℃（４０℃以下）の有機物を減圧下濃縮して最初の体積のほぼ４０％にする。ポリッシング濾過（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１μｍフィルター）、および１．５ｋｇの酢酸イソプロピルでの先の洗浄後、色の薄い油状物が約３５±５℃（５０℃以下）で有機物として残るまで、有機物の減圧濃縮を再開する。油状物は代表的に、約６〜４５％の、通常は約３０〜４２％のＡＤを含む。
【０１２３】
（ＡＤ結晶化のための方法）
有機油状物からのＡＤの結晶化は、通常以下によりなし遂げられる：（１）ＡＤ合成反応中、反応物質として存在するＰＭＥＡの量と比較して相対的に少ない体積のＮＭＰ、す
なわちＰＭＥＡ１グラムあたり約１０ｍＬ未満のＮＭＰを使用すること、および／または（２）減圧蒸留のために十分な時間、すなわち通常は少なくとも約４〜６時間を許可することにより減圧蒸留後の有機油状物中に混入した（ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）ままである酢酸イソプロピルの量を最小限にすることにより。反応開始材料、例えばＮＭＰまたはＰＭＥＡの、油中の凝集体は、結晶化溶媒の約２〜２０％と説明され得るが、しかし一般に約１〜２％である。有機油状物から結晶が調製される場合、約２０〜４５％、しばしば約３０〜４２％、そして通常は約３５〜４２％のＡＤが結晶化溶媒を加える前に油状物中に存在している。
【０１２４】
必要に応じて、ＡＤが過飽和溶液から結晶化される。結晶核形成はこのような過飽和溶液中で生じ、そして容易に結晶形成を導く。結晶核形成の速度は代表的に、過飽和の程度および温度が上昇すると増加する。過飽和溶液は代表的に、温度の変化（通常はそれを下げる）、溶媒のエバポレーション、または溶媒の組成の変更（例えば、混和性の非溶媒または貧溶媒を加えることによる）により調製される。これらの方法の組合せ（例えば、溶質濃度を増加しながら溶液の冷却も行うために減圧下でのエバポレーションを使用する）もまた、過飽和ＡＤ溶液を生成する。
【０１２５】
結晶性ＡＤは、通常は、少なくとも約６％の、代表的には少なくとも約３０％の、通常は少なくとも約３５％のＡＤを含む結晶化混合物中のＡＤ溶液から、ＡＤ組成物中に結晶を形成させることにより調製される。普通、結晶化は、約６〜４５％のＡＤおよび約５５〜９４％の結晶化溶媒を含むＡＤ溶液を調製することにより行われる。ＡＤの溶解性の上限は、大抵の結晶化溶媒について、室温で約１０〜４１％である。ＡＤはいくつかの結晶化溶媒おいて無条件に溶解性ではなく（例えばジ−ｎ−ブチルエーテル中のＡＤの溶解性は、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満である）、そしてこれらの溶媒をＡＤ溶液へ加えることは、溶液の飽和または過飽和の程度を増加させる。通常、結晶化溶媒中、溶解性の上限に近い量のＡＤを含む有機溶液を使用する。より少ない量（約６％）は、確実に結晶を得るために溶液に必要とされるＡＤの最小量である。特定の溶媒（例えば、メタノールまたはＣＨ２Ｃｌ２）は、約５０％より多いＡＤを含有し得る。
【０１２６】
結晶化が行われる温度は重要ではなく、そして結晶化プロセスが通常ある範囲の温度にわたり自発的に進行するので、変更し得る。約３５℃、特に約４５〜５０℃より高い温度での結晶化は、収率の低下および／または結晶に伴う不純物の増加をもたらし得る。結晶化は一般に、約−５℃〜約５０℃、しばしば約０〜３５℃、通常は約４〜２３℃の温度範囲で行われる。必要に応じて、結晶の収率を上げるために、または結晶形成速度を促進するために約−５℃より低い結晶化温度が使用され得るが、しかし低温プロセスは副生成物の増加をもたらし得る。従って、ほぼ周囲温度（約１５〜２３℃）で、または大抵の冷却装置または方法が容易に到達し得る代表的な冷却温度（約０〜４℃）でのいずれかで溶媒を使用することが、一般により簡便でありそして経済的である。溶液が相対的に低い濃度、すなわち約１０〜２０％のＡＤを含む場合、相対的に低い温度、すなわち約０〜１５℃での結晶化がしばしば結晶の収率を向上させる。
【０１２７】
ＡＤおよび結晶化溶媒（単数または複数）を含む溶液を室温より高い温度、好ましくは約３５℃に加熱することは、恐らく結晶核形成速度を増加させることにより、結晶化を促進するようである。結晶化混合物を約３５℃に加熱するための時間は重要ではなく、そして使用される装置の能力に依存して変化し得、通常は約２０〜４５分の間にわたる。次いで加熱が中止され、そして冷却することにより、または温度を下げることにより、約１０〜１２０分間温度が下げられる。この時間の間、結晶が形成し、そして少なくとも約４〜３６時間の間にわたり形成し続ける。結晶化は通常、結晶化混合物が３５℃に達した直後にまたは少し後に始まる。本発明者は、溶液が３５℃に達した後温度を約０〜２３℃に下げることにより、結晶化を行う。穏やか〜中程度の撹拌を伴うかまたは伴わない、代表的
には穏やかな撹拌を伴う結晶化は、慣用的に良好な結果を与える。
【０１２８】
目に見えるほどの結晶化は通常、約５分〜約７２時間の間にわたり生じ、そして約１０〜１６時間が、使用された溶媒に関わらず慣用的に良好な結果を与える。結晶化の時間は重要ではなく、そして変化し得るが、比較的短い結晶化時間（約３０〜９０分）はＡＤの回収の減少をもたらし得る。結晶化溶媒を、他の有機溶媒（例えばＮＭＰ）を含む反応混合物へ加える場合、結晶化は、通常、いったん温度が約３５℃またはそれ以下に達してしまうと直ちに始まり、そして溶液は濁った状態になる。
【０１２９】
結晶化は、一般的な研究所または製造プラント装置（例えば、丸底フラスコ、三角フラスコ、ステンレス鋼反応容器、またはガラス裏打ち反応容器）中で行われる。通常、機械的撹拌および温度制御のための標準的な研究室規模、または商業的規模の製造装置を使用して結晶化が行われる。
【０１３０】
２種の異なる溶媒を含む結晶化系を使用する場合、一般に、最も極性の高い溶媒が最初にＡＤに加えられ、続いてより極性の低い溶媒が加えられる。必要に応じて、最初の結晶化溶媒を加えた後に、未溶解成分がもしあれば、例えば濾過または遠心分離により溶液から除去される。例えば、ＡＤとＡＤ合成反応由来の成分とを含む有機溶液から形態１の結晶を調製するために、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する場合、通常アセトンを最初に加える。同様に、ジ−ｎ−ブチルエーテルを加える前にｎ−ブタノールが加えられ、またはジ−ｎ−プロピルエーテルの前に酢酸エチルが加えられる。第一の極性溶媒を含む溶液は、存在し得るモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの析出のために濁った状態になり得る。次いで、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡは、標準的な物理的方法（例えば、濾過または遠心分離）により溶液から除去され得、続いて第二の溶媒（例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル）が加えられる。
【０１３１】
形態１の結晶を調製するために本発明者が使用する結晶化溶媒は、一般に約０．２％未満の水を含む。結晶化溶媒中に、かなりの量（すなわち約１〜２％）の水が存在する場合、結晶化プロセスは様々な量の形態２の結晶（これもまた、形態１の結晶と一緒に回収される）を生成する。結晶化反応中に存在する水の量は、必要に応じて、従来の手段により減少され、これは無水試薬を使用すること、またはモレキュラーシーブもしくは他の公知の乾燥剤を使用して溶媒を乾燥することによるものを含む。必要に応じて、ＡＤを含む有機溶媒中 （例えば、上記で記載される有機油状物のような副生成物および溶媒を含むＡＤ合成反応より）
に存在し得る水の量が、結晶化溶媒を加える前に、水を減らすために酢酸イソプロピルのような共溶媒との共沸を使用することにより減少される。
【０１３２】
実施態様において、図解Ａ、工程６に示される形態１のＡＤの結晶化が、以下のように記載される。上記で記載されるＡＤを含む色の薄い油状物を、３５±３℃に加熱して、アセトン（１．０ｋｇ）に溶解し、そして温度を約３２〜３８℃に保持しおよび中程度に撹拌しながら、ジ−ｎ−ブチルエーテル（５．００ｋｇ）で約４倍に希釈する。透明な溶液を約３０〜６０分にわたり（９０分以下）約２５〜３０℃に冷却し、少量の形態１のＡＤ結晶（約５ｇ）をシード添加し、次いで内容物を、中程度に撹拌したまま約３０〜６０分にわたり（９０分以下）、２２±３℃に冷却する。混合物の中程度の撹拌を、最小で約１５時間、２２±３℃で続ける。生成するスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを、予め混合したアセトン（０．２７ｋｇ）のジ−ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）溶液（１：９ｖ／ｖ）で洗う。必要に応じて、湿った固体を、予め混合したアセトン（０．５７ｋｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（４．９２ｋｇ）を加え、撹拌しながら内容物の温度を約１５〜２４時間２２±３℃に保持することにより、さらに精製する。次いで、固体を濾過し、そしてフィルターケーキを予め混合したアセトン（０．２７ｋｇ）およびジ−
ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）で洗う。３５℃以下（約２５〜３５℃）に保持されたフィルターケーキを、約１〜３日間減圧で乾燥し（０．５％以下のＬＯＤ）、形態１のＡＤを白色〜オフホワイトの粉末状固体として得る。乾燥した生成物を粉砕する。
【０１３３】
本発明は形態２の結晶を調製する方法を含む。水和物は結晶化を妨げない量の水を含むが水和に必須の水を提供する結晶化溶媒からのＡＤの結晶化により得られ得るが、形態２の結晶は、形態１の結晶を水和することにより簡便に調製される。水は氷、液体の水、または水蒸気として存在し得る。代表的には、形態２の結晶の形成のための条件下、形態１の結晶と物理的に接触した状態に置かれる。形態１の結晶は必要に応じて、形態１から形態２の結晶への完全な転換を得るための少なくとも約７５％の相対湿度で、ガス中（例えば、空気、二酸化炭素、または窒素）水蒸気と接触させられる。形態１の結晶は通常、形態２への完全な転換を得るために、約１〜１０日間、約１８〜３０℃で、または代表的には室温で、少なくとも約７５％の相対湿度で空気と接触させられる。しかしながら、形態１の結晶は本質的に、空気中室温で５４％の相対湿度では非吸湿性であり、１３日間曝露した後も、水の含有量は増加しない。
【０１３４】
形態１から形態２の結晶への水和のプロセスは、形態１および形態２のＡＤ結晶の混合物を含む組成物を生成し、ここで形態１のＡＤ結晶の割合は、形態２であるＡＤとつり合いをとって、約１００％から０％まで変化する。従って、形態２の結晶の割合は、転換プロセスの間０％から１００％に増加する。これらの組成物は、タブレットのような処方物を含み得る。
【０１３５】
上記で注記されるように、形態２の結晶はまた、水の存在下、例えば約２〜５％の水が結晶化溶媒（単数または複数）中に存在するＡＤ結晶化（それ以外は、形態１の結晶を作るために使用される）を行うことにより調製される。結晶化は、基本的に形態１の結晶について上記で記載されたように、例えば約４〜３６時間にわたり約０〜２３℃で生じる。このような調製物は、いくらかの形態１の結晶を含み得るが、しかし残存するどのような形態１の結晶も、必要に応じて、上記で記載されるように水蒸気に曝露することにより、または結晶化溶媒へさらに十分な水を加えることにより、形態２の結晶へ転換される。
【０１３６】
通常、形態３の結晶は、ＡＤの無水メタノール溶液中で結晶を成長させることにより調製される。十分な非晶質のまたは結晶性ＡＤを、約１０〜１５分間室温で混合することによりメタノール中のＡＤを得るか、または固体のＡＤを溶解して溶液を得るために必要であるので少なくとも約１００〜１５０ｍｇのＡＤ／ｍＬメタノールを用いる。室温でのＡＤのメタノールへの溶解性は、６００ｍｇ／ｍＬよりも大きい。次いで、結晶化は約４〜約４８時間、約−５℃〜約２５℃の温度で、通常は約０〜２３℃の温度で進行する。
【０１３７】
単独の結晶化溶媒として酢酸イソプロピルを使用して得られる結晶は、代表的に主として柱状晶であり、これはかなり長いものであり得る、すなわち約５００μｍの長さまで測定され、わずかに針状晶もまた存在する。図８は、酢酸イソプロピル中、約１５℃より高い温度での結晶化により得られた、約２０〜５００μｍの長さの柱状結晶を示す。
【０１３８】
過飽和ＡＤ溶液からの、および飽和または幾分未飽和のＡＤ溶液からの結晶化は、必要に応じてＡＤのシード結晶を溶液へ加えることにより促進または向上されるが、しかしシード結晶は必須ではない。例えば、少量の結晶性形態１のＡＤを上記で記載されるような有機溶液、例えば結晶化溶媒が加えられているが、しかし３５℃まで加熱されていない有機油状物へ加えることにより、形態１のＡＤ結晶が得られる。シード結晶は形態１の結晶の形成を促進する。形態２および形態３の結晶が同様に、適切な溶液（例えば、形態２の結晶について酢酸エチルおよび約２％の水を含む有機溶液、または形態３の結晶について、無水メタノールのＡＤの飽和溶液）にそれぞれの結晶形態をシード添加することにより
、得られ得る。シード結晶として使用される結晶の量は、必要に応じて、最適な結果を得るために変更される。一般に、１ＬのＡＤ再結晶化溶液あたり約０．１〜０１．０ｇの結晶が十分である。
【０１３９】
必要に応じて、結晶性ＡＤは希望通りに、例えば結晶の純度を上げるために再結晶され得る。
【０１４０】
例えば、形態１のＡＤは、上記で記載された形態１の結晶を調製するために使用されたのと基本的に同じ方法により再結晶される。例えば、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する再結晶化は、結晶性ＡＤをアセトン中に約０．２〜０．４ｇ／ｍＬ、約２０〜３５℃で溶解し、続いて必要に応じて未溶解の成分を、例えば溶液（これは通常濁りを帯びている）を濾過または遠心分離することにより除去することにより、なし遂げられる。未溶解の成分は、代表的にはモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡである。次いで、溶液を約３５〜４０℃に加温し、そして再結晶に最初に使用された結晶０．２〜０．４ｇあたり約５．２〜６．２ｍＬ（通常は約５．７ｍＬ）の温（約３５〜４０℃）ジ−ｎ−ブチルエーテルを加える。次いで、再結晶化混合物は約４〜４．５時間かけて室温まで冷却される。再結晶化混合物は、相対的に少ない容量、例えば約１〜３Ｌが使用される場合に、より早く室温まで冷える。混合物を冷却する時間は重要ではなく、そして変化し得る。
【０１４１】
一般に、再結晶化はジ−ｎ−ブチルエーテルの添加および混合が完了したすぐ後に始まり、次いで再結晶化は約４〜３６時間、通常は約６〜２４時間進行させられる。室温で約４〜３６時間の再結晶化からさらに得られる結晶は、通常再結晶化混合物を約４〜１０℃に冷却し、そして混合物を低温に約１〜６時間放置することにより得られる。通常、再結晶化に使用されるＡＤの量は、飽和またはほぼ飽和した溶液を形成するのに十分である、すなわち、アセトンを使用して約０．４ｇ／ｍＬである。ＡＤのアセトンへの溶解は、中程度に撹拌して約２〜８分で完了する。この最初の混合期間後に未溶解のままである材料は除去および廃棄され、続いて溶媒対のより極性の低い第二の溶媒が、第一の結晶化溶媒を含む混合物へ加えられる。
【０１４２】
必要に応じて、アセトンのような単一の溶媒を使用して形態１の結晶が再結晶される。この実施態様において、十分な結晶を室温で溶媒に溶解して飽和またはほぼ飽和した溶液を得、続いて未溶解の生物を除去する。次いで、混合物を３５℃に加温し、そしてそれを、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒対を使用する再結晶化について記載されたように冷却させる。
【０１４３】
形態２の結晶の再結晶化は、形態１の結晶の再結晶化について記載されたように進行するが、しかし再結晶化溶媒に溶解した形態２の結晶を使用する。再結晶化から得られる形態１の結晶は、必要に応じて、形態１から形態２の結晶への転換について本明細書中で記載されたように、形態２の結晶へ転換される。形態２から形態１の結晶への再結晶化もまた、なし遂げられ得る。この場合、モレキュラーシーブまたは他の溶媒乾燥手段が必要に応じて、形態２の結晶が第一の溶媒に溶解された後および再結晶化プロセスの間、存在する水の量を抑えるために使用され得る。形態２の結晶はまた、約１〜２％の水を含む溶媒を使用して再結晶されて、直接形態２の結晶を得る。
【０１４４】
メタノール中の形態３の再結晶化が、形態３の結晶の調製について本明細書中で記載されたのと同じ方法で行われる。飽和またはほぼ飽和したメタノール溶液、すなわち少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのＡＤが、結晶を調製するために使用される。
【０１４５】
必要に応じて、特定の有機および無機酸をＡＤのアデノシンにある塩基性中心へ酸付加することで塩が調製される。一般に、酸の塩は標準的な方法により調製され、この方法は
、ＡＤ遊離塩基を、選択された酸または酸の対イオンを含む水性、水性−アルコール、または水性−有機溶液に溶解する工程、必要に応じて結晶化させる工程、および必要に応じて溶液をエバポレート、撹拌、または冷却する工程を伴うことを含む。通常、遊離塩基は酸または対イオンを含む有機溶液中で反応させられ、その場合、塩は通常直接分離するか、または溶液に結晶をシード添加する、もしくは溶液を濃縮することで塩の析出を容易にし得る。実施態様は、ＡＤ、溶媒（通常は結晶化溶媒）、およびスルホン酸（例えば、Ｃ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ４〜１６ヘテロアリールスルホン酸、またはＣ１〜１６アルキルスルホン酸など）を含む溶液を含む。実施態様はまた、ＡＤ、溶媒（通常は結晶化溶媒）、およびカルボン酸（例えば、トリカルボン酸、ジカルボン酸、またはモノカルボン酸など、任意のそれらのカルボン酸は約１〜１２個の炭素原子を含む）を含む溶液を含む。
【０１４６】
（薬学的処方物および投与経路）
代表的には形態１の結晶性ＡＤ（本明細書中以下で活性成分として示す）を含む、本発明の組成物は、処置されるべき状況に適した任意の経路により投与され、適した経路は、経口、直腸、経鼻、局所（眼球、頬、および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄膜下、および硬膜外を含む）を含む。一般に、本発明の組成物は経口で投与されるが、しかし結晶性ＡＤを含む組成物は、上記で注記される任意の他の経路により投与され得る。
【０１４７】
ＡＤについては純粋な化合物として投与されることが可能ではあるが、それが薬学的処方物として存在することが好ましい。本発明の処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（「受容可能な賦形剤」）と一緒にＡＤを、および必要に応じて他の治療的成分を含む。賦形剤（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であり、そして患者に有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。
【０１４８】
処方物は、局所投与または全身投与に適したものを含み、投与は、経口、経直腸、経鼻、経頬、経舌下、経膣、または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄膜下、および硬膜外を含む）投与を含む。処方物は、単位投薬形態にあり、そして薬学の分野で周知の任意の方法により調製される。このような方法は、活性成分を、１種またはそれ以上の付随成分を構成するキャリアまたは賦形剤と会合した状態にする工程を包含する。一般に、処方物は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアあるいは両方と、均一におよび密接に会合した状態にし、次いで必要であれば生成物を乾燥または成形することにより調製される。
【０１４９】
経口投与に適した本発明の処方物は、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、カシェ剤、または錠剤のような別個の単位として調製され得、それぞれ予め決められた量の活性成分を；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として含む。活性成分はまた、丸薬、舐剤、または軟膏として存在し得る。
【０１５０】
本発明の処方物は、ＡＤおよび受容可能な賦形剤を含む組成物を含む。このような賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、保存料、分散剤、平滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）（抗接着剤）、および潤滑剤を含む。このような組成物は必要に応じて、錠剤およびカプセルを含む単位投薬を含む。このような組成物は必要に応じて、約５〜２５０ｍｇ、通常は約５〜１５０ｍｇのＡＤを含む錠剤を含み、錠剤１個あたり約６０ｍｇまたは１２０ｍｇを含む錠剤を含む。このような錠剤は必要に応じて、約１〜１０％の結合剤、約０．５〜１０％の崩壊剤、約５０〜６０％の希釈剤、または約０．２５〜５％の潤滑剤を含む。このような組成物はまた、液体（例えば水）、ＡＤ、ならびに結合剤、希釈剤、分散剤、および崩壊剤からなる群より選択される１種またはそれ以上の受容可能な賦形剤を含む、湿潤顆粒
を含む。
【０１５１】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の付随成分または賦形剤とともに、圧縮または鋳造により作成され得る。錠剤は代表的に、錠剤１個あたり約５〜２５０ｍｇ、通常は約３０〜１２０ｍｇの、および通常は主に形態１のＡＤの結晶性ＡＤを含み（例えば、錠剤１個あたり約６０ｍｇ、または錠剤１個あたり約１２０ｍｇの形態１のＡＤ）、ここでごく限られた量（通常は約２０％未満）のみの形態２の結晶、他の結晶の型、または非晶質ＡＤが存在する。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒のような自由に流動する形態にあるＡＤを、必要に応じて結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存料、界面活性剤、または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。鋳造錠剤は、適切な機械で、粉末化化合物の混合物（通常は液体希釈剤で湿らされている）を鋳造することにより作製され得る。錠剤は必要に応じて、コーティングおよびプリントされるか、エンボス加工されるか、または折り加工（ｓｃｏｒｅｄ）され得、そしてその中の活性成分のゆっくりとしたまたは調節された放出を提供するように処方され得る。実施態様は、結晶性ＡＤ、代表的には形態１または形態２、および受容可能な賦形剤（例えばラクトース、ゼラチン化前の澱粉、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含む、乾燥した湿潤顆粒）を含む混合物を圧縮するプロセスにより作成された生成物を含む。
【０１５２】
結晶性ＡＤおよび賦形剤（単数または複数）を含む処方物はまた、Ｌ−カルニチンまたはＬ−カルニチンの塩、例えばＬ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩（２：１）を含み得る。インビボでの、ＡＤのピバロイルオキシメチル部分からのピバレートの放出は、患者のＬ−カルニチンの濃度を下げるようである。Ｌ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩およびＡＤを含む錠剤は、ＡＤを摂取している患者において、Ｌ−カルニチンの消耗に対するピバレートの効果を減少し得る。含まれるべきＬ−カルニチンの量は、患者における消耗の程度を考慮して臨床医に明らかである。
【０１５３】
錠剤または関連した投薬形態のための代表的な処方物成分は、１種またはそれ以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、または潤滑剤を含む。これらの賦形剤は、処方物の安定性を増加し、製造の間の錠剤圧縮、または摂取後の処方物の崩壊を促進する。錠剤は代表的に、混合物中ＡＤとともに１種またはそれ以上の賦形剤を湿潤顆粒化し、続いて顆粒を湿潤粉砕し、そして乾燥による減少が約３％またはそれより少なくなるまで乾燥することにより作成される。ゼラチン化前の澱粉またはポビドンのような加工処理を向上させる結合剤が、必要に応じて約１〜１０％のレベルで存在する。微結晶のセルロースまたはコスカルメロースナトリウム（ｃｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）のような架橋セルロースのような崩壊剤が、必要に応じて、錠剤の崩壊を容易にするために約０．５〜５％のレベルで存在する。単糖類または二糖類のような希釈剤が、必要に応じて、ＡＤの物理的性質を遮蔽するために、または錠剤の崩壊を容易にするために、約４０〜６０％のレベルで存在する。ステアリン酸マグネシウム、タルク、または二酸化ケイ素のような潤滑剤が、必要に応じて、製造中の錠剤の取り出しを容易にするために、約０．２５〜１０％のレベルで存在する。錠剤は、必要に応じて、ＡＤの貯蔵で放出され得るホルムアルデヒドを捕獲するために、リジンまたはゼラチンのようなスカベンジャーを含み得る。賦形剤は、以下で記載された；例えば、「ゼラチン化前の澱粉」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、４９１〜４９３頁；「クロスカルメロースナトリウム」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、１４１〜１４２頁；「ラクトース一水和物」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、２５２〜２６１頁；「タルク」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、５１９〜５２１頁；「ステアリン酸マグネシウム」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、２８０〜２８２頁。
【０１５４】
形態１のＡＤの処方物の貯蔵のための代表的な容器は、容器中に存在する水の量を制限する。代表的な単位処方物または投薬は、シリカゲルまたは活性炭、あるいは両方のような乾燥剤とともにパッケージングされる。容器は代表的に誘導密閉（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｓｅａｌｅｄ）される。シリカゲル単独のパッケージングは、ＡＤを含む錠剤の周囲温度での貯蔵に十分な乾燥剤である。ＡＤは、１分子あたり２個のピバロイルオキシメチル部分を含む。従って、シリカゲルは、単一の乾燥剤として、１個以上のピバロイルオキシメチル部分を含む治療薬剤のような化合物に適している。容器の水透過特性は以下で記載されてきた；例えば、Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ−−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ、章、ＵＳＰ ２３、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、１２６０１ Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ２０８５２、１７８７頁（１９９５）。
【０１５５】
目または他の表面組織、たとえば口および皮膚の感染について、処方物は、好ましくは、例えば０．０１〜１０％ｗ／ｗ（０．１％と５％との間の範囲で、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗの増加幅で活性成分（単数または複数）を含む）の量で、好ましくは０．２〜３％ｗ／ｗで、および最も好ましくは０．５〜２％ｗ／ｗで活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして、塗布される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水−混和性軟膏ベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油クリームベースとともにクリームに処方され得る。
【０１５６】
望まれる場合、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物など）を含み得る。局所用処方物は、望ましくは、活性成分の皮膚または他の罹患領域を通して吸収または浸透を向上する化合物を含み得る。このような上皮浸透のエンハンサーの例は、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。
【０１５７】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その相は乳化剤（その他排出促進薬として知られるもの）のみを含み得るが、それは望ましくは少なくとも１種の乳化剤の、脂肪または油との、あるいは脂肪および油両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。ともに、安定剤（単数または複数）を伴う、または伴わない乳化剤（単数または複数）は乳化ワックスを作り上げ、そしてワックスは油および脂肪と一緒に乳化軟膏ベースを作り上げる。これはクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０１５８】
本発明の処方物における使用に適した排出促進薬および乳濁液安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１５９】
処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品的性質を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適した粘稠度を持つ、べたつかず、シミを付けず、そして洗い落とせる製品であるべきである。直鎖または分岐鎖のモノ−またはジ−塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドなど）が使用され得、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、要求される性質に依存して、単独または組合せで使用され得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンのような高融点脂質あるいは他の鉱物油が使用され得る。
【０１６０】
目への局所的投与に適した処方物はまた、点眼薬を含み、ここで活性成分は適したキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁されている。活性成分は、このような処方物中、０．０１〜２０％の濃度で、いくつかの実施態様において０．１〜１０％で、およびその他で約１．０％ｗ／ｗで適切に存在する。
【０１６１】
口中の局所的投与に適した処方物は、以下を含む：味付けされたベース（通常はショ糖およびアカシア）またはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアのような不活性なベース中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含む口内洗浄剤。
【０１６２】
直腸投与のための処方物は、例えばココア油脂またはサリチル酸を含む適したベースを持つ坐剤として提示され得る。
【０１６３】
鼻または吸入投与に適した処方物（ここでキャリアは固体である）は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを持つ粉末を含む（３０ミクロン、３５ミクロン、などのような５ミクロンの増加幅で、２０と５００との間の範囲の粒子径を含む）。キャリアが液体である場合の、例えば鼻スプレーとしてまたは点鼻薬として投与に適した処方物は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エーロゾル投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療的薬剤とともに送達され得る。吸入治療は、計量用量の吸入器により容易に投与される。
【０１６４】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて当該分野で適切であることが知られているようなキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー処方物として提示され得る。
【０１６５】
非経口投与に適した処方物は、滅菌されており、そして水性または非水性注入溶液を含む。これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を目的のレシピエントの血液と等浸透圧にする溶質を含み得；そして水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁剤および濃化剤を含み得る。処方物は、単位用量または複数回の用量を含む容器中（例えば、密閉されたアンプル管、およびエラストマー留め具付きのバイアル）に存在し得、そして使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば注入のための水）を加えることだけを必要とする、凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵され得る。即席の注入溶液および懸濁液が、先に記載される種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬処方物は、上記で列挙されたような１日あたりの用量または一日あたりの単位副用量、あるいはそれらの適切な分割分の活性成分を含むものである。
【０１６６】
上記で特に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型に関連した
当該分野で普通の他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適したものは香味剤を含み得る。
【０１６７】
本発明はさらに、上記で定義されるような少なくとも１種の活性成分を、それらの獣医学的キャリアと一緒に含む、獣医学的組成物を提供する。
【０１６８】
獣医学的キャリアは、組成物をネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、および他の動物に投与するという目的に有用である材料であり、そして固体、液体、または気体の材料であり得る。これらはいいかえると獣医学の分野において不活性または受容可能であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
【０１６９】
本発明の化合物は、マトリックスまたは吸収性材料および活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む徐放性の薬学的処方物を提供するために使用され得、ここで活性成分の放出は、投薬する頻度をより少なくさせるように、または化合物の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように、制御および調節され得る。個々の単位で１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む、経口投与に適合された、徐放性処方物は、従来の方法に従って調製され得る。
【０１７０】
本明細書中に列挙される全ての参考文献は、限定付きで参考として特別に援用される。
【実施例】
【０１７１】
以下の実施例は本発明をさらに例示をし、そして本発明を制限するものではない。
【０１７２】
実施例１．形態１の結晶の調製。磁気撹拌子を備えた５００ｍｌの一つ口丸底フラスコに、ＰＭＥＡ（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下、これに、Ｎ−メチルピロリジノン（１０９．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．６ｇ、６９．８ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、そして生成する懸濁液を激しく撹拌した。ピバル酸クロロメチル（７５．２ｇ、７２．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌している懸濁液を４５℃の油浴中に１８．５時間置いた。生成する、濃厚な淡黄色懸濁液を酢酸イソプロピル（１．０Ｌ）で希釈し、そして１時間撹拌した。固体を濾過（「Ｃ」ガラスフリットを有するＫｉｍａｘガラス漏斗）により除去し、そしてさらに酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗った。洗液を濾液と合わせ、そしてこの有機相を水で抽出した（２００ｍＬ×２）。水性抽出物を合わせ、そして酢酸イソプロピルで逆抽出した（２５０ｍＬ×２）。全ての有機相を合わせると、１９７５ｍＬになった。酢酸イソプロピルを加えて有機相の全体積を２．０Ｌにした。この実験の内部コントロールの目的のため、有機相を１．０Ｌの２つに等分した。一方を、ブラインでの洗浄および硫酸ナトリウム処理を使用して後処理し、他方をこれらの工程なしに進めた（以下を参照のこと）。
【０１７３】
この新規手順のための１．０Ｌの有機相サンプルを、標準（Ｂｕｃｈｉ）ロータリーエバポレーターを使用して、手順の間中４５℃の浴温および５０〜７０ｍｍの減圧を用いて直接油状物に濃縮した。油状物の重量は３２．４ｇであり、そしてこれは視認される塩が存在せず完全に透明であるようであった。油状物をアセトン（２５ｍＬ）で希釈すると、再び視認される析出した塩が存在せず完全に透明な溶液が得られた。室温で約３時間放置した後、溶液は依然として完全に透明なままであった。この溶液を４５℃に設定した油浴中に置き、そして内部温度を４０℃近くに保ちながらジ−ｎ−ブチルエーテル（１４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いでフラスコを油浴から出し、そして室温まで冷却させて、室温で約１６時間撹拌して、形態１のＡＤの析出を得た。固体生成物を濾過（「Ｍ」ガラスフリットを有するＫｉｍａｘガラス漏斗）により収集した。固体を９０％のジ−ｎ−ブチルエーテル中１０％のアセトン溶液（ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）で洗い、そして減圧オーブン中で１２時間乾燥した（周囲温度、窒素流出、２８”の減圧）。これは、１２．２ｇの
白色固体（５０ｍｍｏｌの反応規模を基準にして、理論収率４８．８％）を与え、外部標準に対して９９．８％純度のＡＤとして同定された（ＨＰＬＣ）。
【０１７４】
残る１．０Ｌの有機相を、上記の結果に対するコントロールとして使用し、そして以下のように後処理した。この有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し（２５ｇ、乾燥時間１２時間）、そして上記で記載されるように濃縮した。これは２７．４ｇの油状物を与え、それを上記で記載されるようにアセトン（２５ｍＬ）およびブチルエーテル（１３５ｍＬ）から結晶化した。固体を、上記で記載されるように濾過により集めて乾燥し、１２．３ｇの白色固体（理論収率４８．９％）を与え、外部標準に対して９８．７％純度のＡＤとして同定された（ＨＰＬＣ）。
【０１７５】
実施例２．形態１の結晶の調製。ガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ、モデル番号Ｐ２０−３０−１５０−１１５）中、室温で、９．７ｋｇのＮＭＰを３ｋｇのＰＭＥＡに加え、そしてＮＭＰを加えた後、混合物を中程度に撹拌した。使用した中程度の撹拌は、固体のＰＭＥＡを懸濁液に保つのに、そして反応容器の内容物が壁にしぶきを上げるのを防ぐのに十分であった。次いで５．６ｋｇのＴＥＡを加え、続いて８．３ｋｇのピバル酸クロロメチルを加えた。次いで、反応容器へ供給するために使用した輸送路から残留材料を洗うために、さらに２．７ｋｇのＮＭＰを加えた。温度を約４８℃に調節し、そして中程度に撹拌しながら温度を１８時間３８〜４８℃の間に維持した。反応が完了した後、室温で４８ｋｇの酢酸イソプロピルを反応容器へ加え、そして得られる混合物を、中程度に撹拌しながら、４３〜４８℃で１時間維持し、それから濾過して固体を除去した（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）
フィルター、直径１５．５”、Ｋａｖｏｎ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｌｌ、ＮＪ、モデル番号１０５８−Ｄ）。３０ガロンの容器をさらに１２ｋｇの酢酸イソプロピルでフィルターを通して先に洗った。濾液をガラスで内張された５０ガロンの鋼の反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ、モデル番号Ｐ２４−５０−１５０−１０５）に移し、その間温度を４３〜４８℃に維持した。続く工程の間に温度を室温まで下げた。
【０１７６】
次いで、混合物を２２ｋｇの水で約１．５〜２分間激しく撹拌することにより洗った。撹拌を止め、そして相を完全に分離させた（約１０分）。下の水相（約２６Ｌ）をガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器へ移した。別の２２ｋｇの水を、５０ガロンの反応容器中に残った有機相へ加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌した。撹拌を止め、そして相を完全に分離させた（約１時間４０分）。下の水相をガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器へ移した（ここでこれは水性洗液の両方を含んだ）。２４ｋｇの酢酸イソプロピルを３０ガロンの反応容器中の水性洗液へ加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌し、続いて十分な時間の間撹拌を止め完全に相を分離させた（約１０分）。上の有機相を残しておき、そして５０ガロンの反応容器中に先に残しておいた有機相と混合した。２４ｋｇの酢酸イソプロピルを、３０ガロンの反応容器中の水性洗液に加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌し、続いて十分な時間の間撹拌を止め完全に相を分離させた（約２０分）。上の有機相を残しておき、そして５０ガロンの反応容器中に先に残しておいた有機相と混合した。次いで、合わせた有機相をブライン溶液（７ｋｇの水、３．９ｋｇのＮａＣｌ）で約１．５〜２分間激しく撹拌することにより洗い、続いて撹拌を止めて相を完全に分離させた（約５分）。ブライン相を廃棄した。１８ｋｇの硫酸ナトリウムを反応容器へ加え、そして混合物を約１．５〜２分間激しく撹拌し、次いで１時間静置した。有機相は、この時点で９８．５ｋｇの重量であった。
【０１７７】
次いで、反応容器の内容物を穏やかに撹拌し、そしてバッグフィルター（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆｅｌｔ ａｎｄ Ｆｉｌｔｅｒ Ｃｏ．、モデル番号ＲＭ Ｃ Ｓ／Ｓ １２２）で濾過した。ＡＤを含む有機溶液を、汚れのない５０ガロンの反応容器へ移し、そして揮発性の有機物を、５０〜５５Ｌの凝縮物が収集されるまで、２６〜３０”Ｈｇの減圧で
３３〜４１℃で、減圧蒸留により除去した。有機相を、５０ガロンの反応容器から汚れのない３０ガロンの反応容器へ、紡績綿布カートリッジを含むカートリッジフィルター（Ｍｅｍｔｅｃ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｃｏｒｐ．、モデル番号９１００４４）で減圧濾過を介して移し、そして８．６ｋｇの酢酸イソプロピルで先に洗った。溶液を一晩５℃に保ち、次いで減圧下２６℃〜４１℃で３時間濃縮して、約７〜９Ｌの油状物を得た。５．４ｋｇのアセトンを油状物に加え、透明な溶液を得た。次いで、溶液を撹拌し、そして４３℃に加温して、２７ｋｇの室温のジ−ｎ−ブチルエーテルを約４分かけて加え、続いて加温して温度を４３℃に戻した。さらに１５ｋｇのジ−ｎ−ブチルエーテルを約４分かけて加え、そして温度を４３℃〜４４℃に戻した。この時点から、温度を約７時間１５分かけて２０℃まで下げた。この間に、ＡＤの結晶が反応容器中に形成した。結晶を濾過（ブフナー漏斗）により回収し、そして乾燥した。２．４０ｋｇのＡＤを得た（４５．１％）。
【０１７８】
実施例３．形態１の結晶の調製。１２Ｌの三口丸底フラスコに５４６．３ｇのＰＭＥＡ（２モル）を投入し、続いて２．１８ＬのＮＭＰを室温で投入した。機械によるゆっくりとした撹拌（固体のＰＭＥＡが懸濁しているのを保つのに十分であるが、フラスコの内容物を跳ね上げない）を開始してＰＭＥＡを懸濁させ、次いで １．３９ＬのＴＥＡをフラスコに投入し、続いて１．４４Ｌのピバロイルオキシメチルクロリドを加えた。次いで、フラスコを窒素でパージし、そして反応系を３０〜４５分かけて６０℃に加熱した。反応系は６０℃で、穏やかな撹拌を２〜２．５時間維持した。反応の完了をＨＰＬＣにより確認した。フラスコに７．４８Ｌの冷（０〜３℃）酢酸イソプロピルを投入することにより反応を停止させた。このときＡＤの収率は範囲規格化（ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）により６５〜６８％に達した。撹拌を中程度の撹拌に上げ（中程度の渦流、しかし内容物の跳ね上げはない）、そして混合物を中程度に撹拌しながら室温で３０分維持した。この間に固体（例えば、ＴＥＡ・ＨＣｌ、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）が溶液から析出した。
【０１７９】
次いで、反応混合物を焼結ガラス漏斗（４０〜６０μｍ）を使用して濾過し、そしてフィルターケーキを室温で２．５１Ｌの酢酸イソプロピルで洗った。
【０１８０】
次いで、濾液を室温で２．０Ｌの飲用水で２回抽出した。合わせた水相を、２．５１Ｌの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した（室温）。全ての有機相を合わせ、そして９８５ｍＬの飲用水で１回抽出した。有機相を単離し、そして約３０ｍｍＨｇの減圧で３５〜３９℃の温度で、約１〜２時間減圧濃縮し、１．２４ｋｇの黄色油状物を得た。
【０１８１】
油状物を、１２Ｌの三口フラスコに移し、そして約３０分かけて室温まで冷却した。フラスコに６２８ｍＬの室温のアセトンを投入し、次いで３．１４Ｌのジ−ｎ−ブチルエーテルを投入した。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして溶液を約５〜２０分かけて３５℃に加熱した。温度が３５℃に達した時点で、加熱をやめてそれ以上温度を上げなかった。溶液を約３０分かけて３０℃（２０〜２９℃）より下まで冷却した。冷却期間の間に、ゆっくりとした撹拌を続けながら、形態１の結晶が結晶化混合物中に形成され、続いて室温で１４〜２０時間ゆっくりとした撹拌を続けた。次いで、結晶を濾過し（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）、そしてフィルターケーキを２Ｌの１０％アセトン９０％ジ−ｎ−ブチルエーテル（ｖ／ｖ）溶液で洗った。ケーキを、乾燥オーブン中、窒素を吹き出しながら室温で、一定重量が得られるまで（約２日）乾燥した。
【０１８２】
得られた形態１のＡＤの収率は、ＰＭＥＡより理論収率５０〜５４％であり、そして純度は、範囲規格化より、ＨＰＬＣにより９７〜９８．５％であった。
【０１８３】
実施例４．形態１の結晶の調製。３Ｌの三口丸底フラスコに、２７３．１４ｇのＰＭＥＡ（１モル）を投入し、続いて室温で１．０９ＬのＮＭＰを投入した。機械によるゆっく
りとした撹拌（固体のＰＭＥＡが懸濁しているのを保つのに十分であるが、フラスコの内容物を跳ね上げない）を開始してＰＭＥＡを懸濁させ、次いで ０．４１８ＬのＴＥＡ（３当量）をフラスコに投入し、続いて０．７２Ｌのピバロイルオキシメチルクロリド（５当量）を加えた。次いで、フラスコを窒素でパージし、そして反応系を３０〜４５分かけて６０℃に加熱した。反応系は６０℃で、穏やかな撹拌を２〜２．５時間維持した。反応の完了をＨＰＬＣにより確認した。フラスコに３．７４Ｌの冷（０〜３℃）酢酸イソプロピルを投入することにより反応を停止させた。このときＡＤの収率は範囲規格化（ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）により６８〜７０％に達した。撹拌を中程度の撹拌に上げ（中程度の渦流、しかし内容物の跳ね上げはない）、そして混合物を中程度に撹拌しながら室温で３０分放置した。この間に固体（例えば、ＴＥＡ・ＨＣｌ、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）が溶液から析出した。反応混合物を焼結ガラス漏斗（４０〜６０μｍ）を使用して濾過し、そしてフィルターケーキを１．２６Ｌの酢酸イソプロピルで洗った（室温）。次いで、濾液を室温で各抽出に対して１．０１Ｌの飲用水で２回抽出した。合わせた水相を、１．２６Ｌの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した（室温）。全ての有機相を合わせ、そして４９２ｍＬの飲用水で１回抽出した。有機相を単離し、そして約３０ｍｍＨｇの減圧で３５〜３９℃の温度で、約１〜２時間減圧濃縮し、０．６ｋｇの黄色油状物を得た。油状物を、３Ｌの三口フラスコに移し、そして約３０分かけて温度を下げることにより室温まで冷却した。次いで、フラスコに３１４ｍＬのアセトン（室温）を投入し、次いで１．５７Ｌのジ−ｎ−ブチルエーテルを投入した。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして溶液を約５〜２０分かけて３５℃に加熱した。温度が３５℃に達した時点で、加熱をやめてそれ以上温度を上げなかった。溶液を約３０分かけて３０℃より下（２０〜２９℃）まで冷却した。冷却期間の間に、ゆっくりとした撹拌を続ける間に、形態１の結晶が結晶化混合物中に形成した。さらに１．１５Ｌの量の室温のジ−ｎ−ブチルエーテルを結晶化混合物へ加えた。中程度の撹拌を室温で約１６時間続けた。次いで、結晶を濾過し（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）、そしてケーキを１Ｌの１０％アセトン９０％ジ−ｎ−ブチルエーテル（ｖ／ｖ）溶液で洗い、次いでこの溶液を濾過により除去した。ケーキを、乾燥オーブン中、窒素を吹き出しながら室温で、一定重量が得られるまで（約２日）乾燥した。
【０１８４】
得られた形態１のＡＤの収率は、ＰＭＥＡからの理論収率の５５〜５８％であり、そして純度は、範囲規格化より、ＨＰＬＣにより９９〜１００％であった。
【０１８５】
実施例５．結晶化溶媒として酢酸イソプロピルを使用する、ＡＤの結晶の調製。撹拌装置を備えた５００ｍＬの三口フラスコ中、窒素下、室温で４３．７ｍＬのＮＭＰをＰＭＥＡ（１０．９３ｇ）へ加えた。混合物を撹拌してＰＭＥＡを懸濁させた。次いで、室温でＴＥＡ（２７．９ｍＬ）を加え、続いて室温でピバロイルオキシメチルクロリド（２８．９ｍＬ）を加えた。温度を４５℃へ上げ、そして懸濁液を４５℃で１２時間撹拌した。得られる濃厚な黄色懸濁液を、室温で酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして室温で７５分間激しく撹拌した。固体を「Ｃ」焼結ガラスフリットで濾過することにより除去し、そして固体を室温で５０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗った。濾液を合わせ、そして１回の洗浄あたり４０ｍＬ使って、脱イオン水で２回洗った。合わせた洗液を、１回の抽出あたり４０ｍＬの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した。全ての有機相を合わせ、２０ｍＬの脱イオン水で１回洗い、そして水相および有機相を分離させ、そして１７℃で２時間接触させたままにした。この時間の間に、長い柱状様の結晶が水相−有機相界面に形成されるのが観測された。結晶を「Ｍ」焼結ガラスフリットを使用して濾過することにより収集して乾燥し、５１２ｍｇの長い柱状結晶を得た。
【０１８６】
実施例６．ＨＰＬＣによるＡＤの分析。結晶性の形態１のＡＤを、純度を評価するために、単離するためにまたは副生成物を同定するために、およびＡＤのための参照標準としての副生成物の使用を例示するために、ＨＰＬＣにより分析した。存在する化合物のレベ
ルを、範囲規格化方法により分析した。ＨＰＬＣ分析を、標準またはサンプル調製の１２時間以内に行った。
【０１８７】
固定量サンプルインジェクター、可変波長吸光度検出器および電子積分器を備えた液体クロマトグラフを、カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅ Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ（登録商標） Ｃ８、７μｍ、細孔径１００Å、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）、Ａｌｌｔｅｃｈ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）、およびガードカラム（２０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）、Ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒ Ｃ８粒子で乾燥充填、Ａｌｌｔｅｃｈ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）とともに使用した。クロマトグラフィー品質の水を使用した。使用した化学薬品は、クロマトグラフィーグレードのアセトニトリル（Ｂｕｒｄｉｃｋ
＆ Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｍｕｓｋｅｇｏｎ、ＭＩ）、無水の分析グレードのリン酸二水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）（ＫＨ２ＰＯ４、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）、無水の分析グレードのリン酸水素二カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ）（Ｋ２ＨＰＯ４、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）、およびＡ．Ｃ．Ｓ．試薬グレードのリン酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）であった。リン酸カリウム水溶液は、使用前に濾過（０．４５μｍのナイロン６６膜フィルター、Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）および脱気した。これらの成分および化合物の等価物もまた使用され得る。等価な装置および／または試薬もまた、同様な結果を得るために使用され得る。
【０１８８】
リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０：アセトニトリル７０：３０ｖ／ｖ）からなる移動相Ａを、１４００ｍＬの２００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０）を６００ｍＬのアセトニトリルと混合することにより調製した。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０：アセトニトリル５０：５０ｖ／ｖ）からなる移動相Ｂを、１０００ｍＬの２００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０）を１０００ｍＬのアセトニトリルと混合することにより調製した。
【０１８９】
サンプルの分析の前に、ＨＰＬＣのカラムを、１分あたり１．２ｍＬで１時間、室温で、移動相Ａで平衡化した。副生成物を含むＡＤのサンプル５μＬ（約１ｍｇ／ｍＬ溶液）を、室温でおよび１分間１００％の移動相Ａを使用して１分あたり１．２ｍＬの流速で２５分の作業で分析し、続いて１００％の移動相Ｂまで１９分で直線状の勾配をつけた。次いで、カラムを１００％の移動相Ｂで５分間保った。
【０１９０】
ＡＤを含むサンプルを、約２５ｍｇのＡＤサンプルまたは調製物を正確に重量測定し、そしてＡＤを最終体積２５．０ｍＬのサンプル溶媒に溶解することにより調製した。サンプル溶媒を、２００ｍＬのリン酸カリウム緩衝液（１Ｌの水あたり３．４０ｇのリン酸二水素カリウム、リン酸でｐＨ ３．０に調整）を８００ｍＬのアセトニトリルと混合し、そして室温に平衡化することにより調製した。化合物を、それらの溶出時間および／またはそれらの保持時間を基に同定する。ＡＤは通常、そのような勾配から約９．８分で溶出し、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡは約６．７分で溶出し、そしてＰＭＥＡは約３．５分で溶出する。
【０１９１】
実施例７．形態１の結晶の物理的特徴付け。形態１の結晶を、回折計（Ｎｉｃｏｌｅｔ自動化パッケージで自動化されたＧＥモデルＸＲＤ−５）中にマウントされたアルミニウムホルダー中に、約１００〜１５０ｍｇの結晶を載せることにより、ＸＲＤにより分析した。形態１の結晶を、標準焦点銅極Ｘ線管（Ｖａｒｉｃａｎ ＣＡ−８）をグラファイトモノクロメーター（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）およびシンチレーション検出器とともに使用して、４０ＫＶでおよび−２０ｍＡで操作されたＸ線発生器にさらすことにより、１．５秒あたり０．０５°のスキャン速度で４°と３５°との間の角２θでスキャンした。計算のために使用されたＸ線の波長の加重平均値は、ＣｕＫαの１．５４１８３８Åで
あった。形態１のＡＤ結晶は、角２θ中に、約６．９、１１．８、１２．７、１５．７、１７．２、２０．７、２１．５、２２．５、および２３．３に現れる特徴的なＸＲＤピークを示す。形態１について例示的なＸＲＤパターンを図１に示す。
【０１９２】
形態１の結晶をまた、示差走査熱量測定により分析し、図２に示されるような、ほぼ９９．８℃に始まりを有するほぼ１０２．０℃での特徴的な吸熱転移をもつ温度記録を示した。温度記録を、窒素雰囲気下、１分あたり１０℃のスキャン速度を使用して得た。サンプルは、ＤＳＣ装置の容器中に密閉されておらず、そしてその代わりに、ＤＳＣ装置中大気圧で分析された。熱量測定のスキャンを、示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデル２２００のコントローラー付きのモデルＤＳＣ２９１０）を使用して得た。温度記録を得るために、ほぼ５ｍｇのＡＤを使用した。示差走査熱量測定は、記載されてきている（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法８９１、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤを参照のこと）。
【０１９３】
形態１の結晶の融点は、従来の融点分析により測定した。分析を、モデルＦＰ
８１測定セルを備えたＭｅｔｔｌｅｒモデル ＦＰ ９０ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを使用して、製造者の使用説明書に従って行った。サンプルを６３℃の開始温度で３０秒間平衡化し、続いて温度を１．０℃／分で上昇させた。形態１の結晶は９９．１℃〜１００．７℃の範囲にわたり融けた。
【０１９４】
形態１の結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル１６５０ ＦＴ−ＩＲ 分光光度計を使用して、製造者の使用説明書に従って得た。約１０重量％（５ｍｇ）の形態１の結晶と約９０重量％（５０ｍｇ）の乾燥（減圧下６０℃で一晩）臭化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＩＲグレード）とを含む半透明のペレットを、２つの粉末を一緒に挽いて微細な粉末を得ることにより調製した。ＩＲ分光法は記載されてきている（例えば、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法１９７、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｒ．Ｔ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、４０５〜４１２頁、１９７３を参照のこと）。サンプルを用いてスキャンする前に、分光光度計サンプルチャンバーを、約６ｐ．ｓ．ｉの高純度窒素ガスで少なくとも５分間パージして、バックグラウンドスキャンにおける二酸化炭素の吸収の干渉を≦３％にまで減少させる。形態１の結晶は、臭化カリウム中で、センチメートルの逆数でほぼ３３２５〜３２７５、３０５０、２８００〜１７５０、１７００、１６２５、１５７５〜１５２５、１２００〜１１５０、１０７５、および８７５に現れる特徴的なバンドを持つ赤外吸収スペクトルを示した。形態１について例示的な赤外吸収スペクトルを図３に示す。
【０１９５】
形態１の結晶は通常、乾燥した場合、不透明な白色またはオフホワイトの粉末のように見える。所定の調製から得られた結晶は、通常多分散系であり、そしてタブレット状晶、針状晶、板状晶、ならびにタブレット状晶、針状晶、および板状晶の凝集物を含む晶癖の範囲を有する。形態１の結晶は代表的に、大きさにおいて、約１μｍ〜約３００μｍの範囲の長さであり、そして例外的に割れたまたは角張った縁を持つタブレットの形状である。結晶化溶媒としてアセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する調製から、低温（通常、約２〜４℃）で得られる形態１の結晶は、代表的に凝集物であり、それらは主に針状晶を、そしていくつかの板状晶を含む。図４〜７は、１５℃より上の温度で、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル中の結晶化から得られた形態１の結晶を示す。これらの写真は、大きさにおいて、約１０μｍ〜約２５０μｍの範囲の長さであるタブレットまたは板状の、および針状の結晶を示す。図９は、約２〜４の間の温度で、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル中の結晶化から得られた形態１の結晶を示す写真である。写真は、直
径において約３０μｍ〜約１２０μｍの範囲である板状および針状結晶凝集物を示す。凝集物中の個々の結晶は角張った縁を有する。
【０１９６】
形態１の結晶は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により１％未満の水含有量を有することが見いだされた。本発明者らは、水含有量分析を基本的に記載されるように行った（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０、１６１９〜１６２１頁、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎを参照のこと）。
【０１９７】
実施例８．形態２の結晶の調製。形態１の結晶を、室温で３日間、相対湿度９４％の空気中でインキュベートすることにより、形態２の二水和物へ転換した。形態１から形態２への転換の間、形態１および形態２の結晶の混合物が得られ、これは、最初の形態１の調製物において検出されない形態２から、経時的に増加した。３日間のインキュベーションの終わりに、最終的な形態２の調製物は検出可能な形態１の結晶を含まなかった。
【０１９８】
実施例９．形態２の結晶の物理的特徴付け。形態２の結晶を、形態１の結晶について使用したのと同じ方法により、ＸＲＤにより分析した。形態２のＡＤ結晶は、角２θ中に、ほぼ８．７〜８．９、９．６、１６．３、１８．３、１８．９、１９．７、２１．０、２１．４、２２．０、２４．３、２７．９、３０．８、および３２．８に現れる特徴的なＸＲＤピークを有した。形態２について例示的なＸＲＤパターンを図１１に示す。
【０１９９】
形態２の結晶をまた、形態１の結晶を分析するために使用したのと同じ方法により、示差走査熱量測定により分析し、図１２に示されるような、約６９．５℃に始まりを有する約７２．７℃での特徴的な吸熱転移をもつ温度記録を示した。
【０２００】
形態２の結晶の融点は、従来の融点分析により測定した。分析を、形態１について記載されるのと同じ方法を使用して行った。形態２の結晶は７０．９℃〜７１．８℃の範囲にわたり融けた。
【０２０１】
形態２の結晶のＩＲスペクトルを、形態１の結晶について記載されるものと同じ方法を使用して得た。ＩＲスペクトルは図１３に示され、そして以下の特徴的な吸収バンドを示す。これらは、センチメートルの逆数でほぼ３３００〜３３５０、３０５０、２８００〜１７５０、１７００、１６２５、１５７５〜１５２５、１２００〜１１５０、１０７５、および８７５に現れる。これらのバンドは、形態１の結晶に伴うものと類似しているが、しかし形態２はさらに、ほぼ３５００に、水に伴うＯ−Ｈ結合伸縮バンドを示す。
【０２０２】
形態２の結晶は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により６．７％の水含有量を有することが見いだされた。本発明者らは、水含有量分析を基本的に記載されるように行った（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０、１６１９〜１６２１頁、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎを参照のこと）。
【０２０３】
実施例１０．形態３の結晶の調製。溶液を得るために、十分な形態１の結晶（約２５０ｍｇ）を、室温で無水メタノール（約２ｍＬ）に溶解した。結晶が溶解するまで約１０〜１５分間混合することにより、溶液を得た。溶液を撹拌しないで１０〜４８時間放置し、次いで形態３の結晶を溶液から回収した。
【０２０４】
実施例１１．形態３の結晶の物理的特徴付け。形態３の結晶を、形態１について使用したのと同じ方法により、ＸＲＤにより分析した。結晶性形態３のＡＤ結晶は、角２θ中に、基本的にほぼ８．１、８．７、１４．１、１６．５、１７．０、１９．４、２１．１、２２．６、２３．４、２４．２、２５．４、および３０．９に現れるＸＲＤピークを有するように特徴づけられた。形態３について例示的なＸＲＤパターンを図１４に示す。
【０２０５】
実施例１２．ＰＭＥＡの合成および精製。ＡＤの合成および結晶化のために使用するＰＭＥＡは、生成物の収量および純度を上げるために精製した。５４８．８ｇのジエチルＰＭＥＡを含む１２Ｌの三口丸底フラスコに、室温で６３７．５ｍＬのアセトニトリルを投入した。中程度の撹拌（中程度の渦流、フラスコ内容物の跳ね上げがほとんどまたは全く無い）により、ジエチルＰＭＥＡを溶解した。フラスコを窒素でパージし、そして８０３．８ｇのブロモトリメチルシランをゆっくりと加えた（約２〜５分）。フラスコ内容物を、ＨＰＬＣの範囲規格化分析により残存するモノエチルＰＭＥＡが≦１％になるまで、２時間加熱還流（６５℃）した。揮発性成分を、≦８０℃および約２０ｍｍＨｇで蒸留除去した。次いで、フラスコに１５００ｍＬの室温の水を投入した。次いで、フラスコ中の溶液のｐＨを、２５％ｗ／ｖのＮａＯＨで３．２に調整した。次いで、フラスコ内容物を７５℃に２時間加熱し、次いで内容物を１５〜２０分かけて３〜４℃に冷却して３〜３．５時間３〜４℃に保った。次いで、フラスコ内容物をガラスフリットフィルターで濾過し、そしてケーキを１５０ｍＬの冷水（３〜４℃）で洗った。洗ったケーキを、汚れのない１２Ｌの三口フラスコに移し、そしてフラスコに２０２５ｍＬの水を投入し、そしてフラスコを７５℃に加熱してその温度に２時間保った。加熱を止め、そしてフラスコを冷却して３〜３．５時間３〜４℃に保った。次いで、フラスコ内容物をガラスフリットフィルターで濾過し、そしてケーキを１５０ｍＬの冷水（３〜４℃）で洗い、次いで１０５０ｍＬの室温のアセトンで洗った。ケーキを、６５〜７０℃で約２０ｍｍＨｇで加熱することにより一定重量まで乾燥した。ＰＭＥＡ収率は、範囲規格化または外部標準ＨＰＬＣ分析のいずれかにより、９９％の純度を有する８５．４％であった。
【０２０６】
実施例１３．形態１の単結晶Ｘ線結晶学。
【０２０７】
約２００ｍｇのロット８４０−Ｄ−１のＡＤ薬物物質を、２００ｍｇのアセトンに溶解した。溶液を約６０℃に加熱した。周囲温度のジ−ｎ−ブチルエーテルを、析出の最初の痕跡が現れるまで、６０℃の溶液へゆっくりと加えた。次いで、混合物を振盪しそして約６０℃に再加熱して、透明なおよび均一な溶液を形成した。溶液を一晩で周囲温度まで冷却させ、そして周囲温度で約２日間保った。得られる結晶は、非常に多分散系であり、あるものは１ｍｍまでの長さを有した。上清をデカントし、そして残った結晶を、４サイクルかけて合計で約１ｍＬのジ−ｎ−ブチルエーテルで洗い、残留する上清を除去した。ほぼ１５０×２００×３２０μｍの寸法を有する結晶を、単結晶Ｘ線回折を使用して分析にかけた。
【０２０８】
全ての測定を、グラファイトモノクロメーターを通したＭｏ−Ｋα照射（λ＝０．７１０６９Å）を用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＳＭＡＲＴ 回折計（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で行った。結晶をＰａｒａｔｏｎｅ Ｎ（登録商標）炭化水素油を使用してガラスファイバーに取り付けた。データの取得を−１３５±１℃で行った。逆格子空間（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｓｐａｃｅ）の任意の半球についてのフレームを、１フレームあたり１０秒数えて、１フレームあたり０．３°のｗスキャンを使用して、収集した。
【０２０９】
５１．６°の最大２θまで測定しきった５９６７点の積分した反射を平均して、３２０５点のフリーデル固有反射（Ｒｉｎｔ＝０．０４４）を得た。水素原子無しの正確な異方性で構造を解析した。水素原子を理想化された位置に導入した。完全マトリックスの最小二乗最適化の最終サイクルは、Ｉ＞３σを有する２４３８点の観測された反射、および３０６個の可変パラメーターに基づき、Ｒ＝０．０４８（Ｒｗ＝０．０５４）で収束した。
【０２１０】
３．００＜２θ＜４５．００°の範囲で、Ｉ＞１０σを有する３２４２点の反射の測定された位置を使用して、最小二乗最適化から得られた格子定数および配向マトリックスは
、以下のように明記されるＣ−中心単斜格子に一致した：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【０２１１】
以下の表は、研究から得られたデータを示す。ＡＤの図は、図２７および２８に示される。
【０２１２】
【表１】
【０２１３】
【表２】
【０２１４】
【表３】
【０２１５】
実施例１４．形態４の結晶の調製。形態１のＡＤ（１０．０５ｇ）を、加温（約３５℃）しながらイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いでガラスフリット（Ｍフリット、ＡＳＴＭ １０〜１５μｍ）で濾過した。濾液を、溶解したフマル酸（２．３３ｇ）を含む約３５℃のイソプロパノール（４９ｍＬ）の撹拌した溶液に加え、そして混合物を室温まで自然に冷却させた。形態４の結晶、ＡＤ・フマル酸（１：１）が、ＡＤ溶液をイソプロパノール溶液へ加えたすぐ後から、混合物中に自然発生的に形成した。結晶を室温で２日間形成させて、濾過により回収し、そして窒素下室温で減圧乾燥した。
【０２１６】
実施例１５．形態４の結晶の調製。形態１のＡＤ（１００５．１ｇ）を温（約４５℃）
イソプロパノール（３．０Ｌ）に溶解した。温ＡＤ溶液を、中程度に撹拌しながら約２０分かけて、１２Ｌのフラスコ中約４５℃の溶解したフマル酸（２３３．０ｇ）を含むイソプロパノール（６．０Ｌ）の撹拌した溶液へ加えた。混合物の温度を４０〜４５℃で１０分間維持し、そしてたくさんの析出物が形成された時点で加温を止めた。全てのＡＤ溶液を加えた数分後、混合物は濁った状態になり、次いで数分後析出物がたくさんになり、この時点で撹拌を止めた（混合物温度４２℃）。数時間析出物を形成させた。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして約２時間続け、続いて１２Ｌのフラスコをゆっくりとした撹拌を続けながら一晩室温の水に浸けて、混合物の冷却を促進した。析出物を第一の濾過（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）および第二の濾過（Ｍガラスフリット）により回収し、そして窒素下室温で減圧乾燥した。
【０２１７】
実施例１６．有機および無機酸からの結晶性ＡＤ塩の調製。形態１のＡＤ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、加温（＜４０℃）しながらイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。２ｍＬの、または酸を溶解するために必要であるようなより多い量のイソプロピルアルコールに溶解した酸（１．０ｍｍｏｌ）を、ＡＤ溶液へ加えた。溶液を、室温で、しっかりとキャップしたシンチレーションバイアルに貯蔵した。いくつかの場合、溶液がキャップされたすぐ後（約１分）に、析出した塩が観察された。他の塩については、析出は、溶液がキャップされた数ヶ月後までの時点で形成し始めた。全ての１３種の塩についての融点を以下に示す。９種の塩についてのＸＲＤデータ（角２θ）もまた以下に示す。ＸＲＤデータは、これらの塩について最も高い強度のピークのほとんどを示す。
【０２１８】
【表４】
【０２１９】
実施例１７．ＡＤ処方物。形態１のＡＤをいくつかの賦形剤とともに、以下のようにタブレット１個あたり３０、６０または１２０ｍｇのＡＤを含むタブレット中に処方した。
【０２２０】
【表５】
【０２２１】
形態１のＡＤを含むタブレットを、クロスカルメロースナトリウム、ゼラチン化前の澱粉、およびラクトース一水和物を造粒機中で調合することにより作った。水を加え、そして適した湿潤顆粒化が形成されるまで内容物を造粒機中で混合した。湿潤顆粒を粉砕し、乾燥機中で３％以下の乾燥減少の水分含有量まで乾燥し、そして乾燥した顆粒を、粉砕機を通過させた。粉砕された顆粒を顆粒外賦形剤（ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびタルク）と合わせ、そして調合機中で調合して粉末調合物を得た。ステアリン酸マグネシウムを加え、調合機中で調合し、そしてタブレットに圧縮した。タブレットを高密度ポリエチレンまたはガラスのボトルに、ポリエステル繊維の梱包物質および必要に応じてシリカゲル乾燥剤とともに充填した。
【０２２２】
実施例１８．ＡＤ処方物。形態１のＡＤをいくつかの賦形剤とともに処方して、以下のように、それぞれ１００ｍｇの重量を持ち、そしてタブレット１個あたり２５または５０ｍｇのＡＤのいずれかを含むタブレットにした。タブレットを、上記で記載されるものと類似の様式で湿潤顆粒化により調製した。
【０２２３】
【表６】
【０２２４】
本発明は、結晶性形態のアデフォビルジピボキシルおよび結晶を調製するための方法を提供する。本発明の組成物および方法は、結晶性アデフォビルジピボキシルの大規模合成に、またはそれらの治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する。本発明の組成物は、アデフォビルジピボキシルの無水結晶形態を含む。
【０２２５】
（発明の効果）
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【０２２６】
また、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度、および好ましくは少なくとも約９８％の純度を有する高純度アデフォビルジピボキシルが提供される。
【０２２７】
さらに、アデフォビルジピボキシル合成の間に造られる副生成物を除去する、あるいは最小限にする、アデフォビルジピボキシル合成法が提供される。
【０２２８】
高価かつ時間を消費するカラムクロマトグラフィーを使用しない、アデフォビルジピボキシルの精製法もまた、提供される。
【０２２９】
本発明の特に好ましい実施形態では、以下の方法などが提供される。
【０２３０】
（１） ９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンを、１−メチル−２−ピロリジノン中のクロロメチルピバレートおよびトリアルキルアミンと接触させる工程、ならびにアデフォビルジピボキシルを回収する工程を含む、アデフォビルジピボキシルを調製するための方法。
【０２３１】
（２） 前記トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、上記項１に記載の方法。
【０２３２】
（３） １モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、５．６〜５６．８モル当量の１−メチル−２−ピロリジノンを接触させる工程を含む、上記項２に記載の方法。
【０２３３】
（４） １モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、２〜５モル当量のトリエチルアミンを接触させる工程を含む、上記項１に記載の方法。
【０２３４】
（５） ０％〜２％の塩を含む９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンをク
ロロメチルピバレートと接触させる工程を含む方法。
【０２３５】
（６） 前記塩がＮａＢｒまたはＫＢｒである、上記項６に記載の方法。
【０２３６】
（７） ナトリウムアルコキシドおよび９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを接触させる工程を含む、９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンを調製するための方法。
【産業上の利用可能性】
【０２３７】
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の詳細な説明）
（発明の属する技術分野）
本発明は、ヌクレオチドアナログ９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）−メトキシ］ホスフィニル］メトキシ］エチル］アデニン（「アデフォビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）」すなわち「ＡＤ」）、およびその使用に関する。本発明はまた、ＡＤの合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来の技術）
ＡＤは、親化合物９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニン（「ＰＭＥＡ」）のビス−ピバロイルオキシメチルエステルであり、これは動物において、およびヒトにおいて抗ウイルス活性を有する。ＡＤおよびＰＭＥＡは、例えば以下において記載されてきている：米国特許第４，７２４，２３３号、および同第４，８０８，７１６号、欧州特許第４８１，２１４号、Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ （１９９５）１４（３〜５）：５６３〜５６５、Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８９）５４：２１９０〜２２０１、Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）５２：２８０１〜２８０９、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８）５３：２７５３〜２７７７、Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（１９９２）１９：２６７〜２７３；Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７：１８５７〜１８６４。これまで、ＡＤは非晶質または無定形形態としてのみ提供されてきた。結晶性材料として調製されたことは報告されてこなかった。
【０００３】
有機化合物をそれ自体で結晶化させるための方法が、Ｊ．Ａ．Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ、Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、第二版、１９７７、Ｄ．Ｃ．Ｈｅａｔｈ ａｎｄ Ｃｏ．、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ、４３〜５１頁；Ａ．Ｓ．Ｍｙｅｒｓｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ、１９９３、Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ−Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ、Ｓｔｏｎｅｈａｍ、ＭＡ、１〜１０１頁）に記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，７２４，２３３号
【特許文献２】米国特許第４，８０８，７１６号
【特許文献３】欧州特許第４８１，２１４号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ （１９９５）１４（３〜５）：５６３〜５６５
【非特許文献２】Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８９）５４：２１９０〜２２０１
【非特許文献３】Ｈｏｌｙら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８７）５２：２８０１〜２８０９
【非特許文献４】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８８）５３：２７５３〜２７７７
【非特許文献５】Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（１９９２）１９：２６７〜２７３
【非特許文献６】Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）３７：１８５７〜１８６４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、以下の目的の１つ以上に合致する１つ以上の組成物または方法を提供する。
【０００７】
本発明の主要な目的は、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のＡＤを含む組成物を提供することである。
【０００８】
別の目的は、ＡＤを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するＡＤを提供することである。
【０００９】
別の目的は、ＡＤの貯蔵安定形態を提供することである。
【００１０】
別の目的は、直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るＡＤを提供することである。
【００１１】
別の目的は、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度、および好ましくは少なくとも約９８％の純度を有する高純度ＡＤを提供することである。
【００１２】
別の目的は、ＡＤ合成の間に造られる副生成物を除去あるいは最小限にすることである。
【００１３】
別の目的は、高価かつ時間を消費するカラムクロマトグラフィーを使用しない、ＡＤの精製法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、以下に説明するようなアデフォビルジピボキシルを調製するための方法などが提供され、そのことにより上記課題が解決される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】形態１の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２】形態１の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図３】形態１の結晶のフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【図４】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図５】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図６】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図７】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図８】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図９】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図１０】倍率１００×での形態１の結晶の実施態様を示す写真であり、１２８％引き伸ばして造られた写真の複写である。
【図１１】形態２の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１２】形態２の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１３】形態２の結晶のフーリエ変換赤外吸収スペクトルを示す。
【図１４】形態３の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１５】形態３の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１６】形態４の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１７】形態４の結晶の示差走査熱量測定により得られる温度記録を示す。
【図１８】ＡＤヘミ硫酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図１９】ＡＤ臭化水素酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２０】ＡＤ硝酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２１】ＡＤメシレート塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２２】ＡＤエチルスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２３】ＡＤβ−ナフチレンスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２４】ＡＤα−ナフチレンスルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２５】（Ｓ）−カンファースルホン酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２６】ＡＤコハク酸塩の結晶のＸＲＤパターンを示す。
【図２７】ＡＤの模式図である。
【図２８】ＡＤの模式図である。
【図２９】ＡＤのＸＲＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、結晶性ＡＤを提供することにより、特に以下の形態を提供することにより、その主要な目的をなし遂げる：無水結晶性形態（以後「形態１」）、水和型Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・２Ｈ２Ｏ（以後「形態２」）、メタノール溶媒和型Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・ＣＨ３ＯＨ（以後「形態３」）、フマル酸塩または複合体Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・Ｃ４Ｈ４Ｏ４（以後「形態４」）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）または複合体、臭化水素酸塩または複合体、塩酸塩または複合体、硝酸塩または複合体、メシレート（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）塩または複合体、エチルスルホン酸塩（Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ）または複合体、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体、コハク酸塩または複合体、マレイン酸塩または複合体、アスコルビン酸塩または複合体、およびニコチン酸塩または複合体。
【００１９】
本発明の実施態様は、以下を含む：（１）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約６．９、約１１．８、約１２．７、約１５．７、約１７．２、約２０．７、約２１．５、約２２．５、および約２３．３の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れる粉末Ｘ−線回折（「ＸＲＤ」）スペクトルを本質的に有する、結晶性形態１のＡＤ；（２）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約８．７〜８．９、約９．６、約１６．３、約１８．３、約１８．９、約１９．７、約２１．０、約２１．４、約２２．０、約２４．３、約２７．９、約３０．８、および約３２．８の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態２のＡＤ；（３）Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約８．１、約８．７、約１４．１、約１６．５、約１７．０、約１９．４、約２１．１、約２２．６、約２３．４、約２４．２、約２５．４、および約３０．９の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態３のＡＤ；ならびに、Ｃｕ−Ｋα照射を使用し、角２θで、約９．８、約１５．２、約１５．７、約１８．１、約１８．３、約２１．０、約２６．３、および約３１．７の任意の１つ以上に（任意の組合せで）現れるＸＲＤスペクトルを本質的に有する、結晶性形態４のＡＤ。
【００２０】
本発明の実施態様は、図４〜１０のいずれか１つ以上に示される結晶形態を有するＡＤ結晶を含む。
【００２１】
他の実施態様において、本発明は、約６〜４５％のＡＤおよび約５５〜９４％の結晶化溶媒を含む結晶化溶液から結晶が形成され得ることによるＡＤ結晶の生成法を提供し、ここで結晶化溶媒は以下からなる群より選択される：（１）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、アセトン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（２）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（３）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ｔ−ブタノール：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（４）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、塩化メチレン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（５）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ジエチルエーテル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（６）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロフラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（７）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（８）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロピラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（９）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物、（１０）ｔ−ブチル−メチルエーテル、（１１）ジエチルエーテル、（１２）ジ−ｎ−ブチルエーテル、（１３）ｔ−ブタノール、（１４）トルエン、（１５）酢酸イソプロピル、（１６）酢酸エチル、（１７）本質的に以下からなる混合物：（Ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第一のジアルキルエーテルからなる第一の結晶化溶媒、ここでＲ１は１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ２は２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であるか、あるいはＲ１とＲ２との両方が一緒になって連結されて五員、六員、七員、または八員環を形成するが、ただしジアルキルエーテルはメチル−エチルエーテルではない、および（Ｂ）以下からなる群より選択される第二の結晶化溶媒：（ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第二のジアルキルエーテル、ここで第二のジアルキルエーテルは第一のジアルキルエーテルと異なっているが、しかしメチルエチルエーテルではない、（ｂ）トルエン、（ｃ）テトラヒドロフラン、（ｄ）ｔ−ブタノール、（ｅ）酢酸エチル、（ｆ）塩化メチレン、（ｇ）酢酸プロピル、および（ｈ）イソプロパノール。
【００２２】
本発明の実施態様は、精製結晶性ＡＤ（例えば、形態１および／または形態２）を含む。本発明の実施態様はまた、結晶性ＡＤ（例えば、形態１および／または形態２）および１つ以上の化合物（例えば、薬学的賦形剤、または結晶性ＡＤを含む反応混合物中に存在する化合物など）を含む組成物を含む。
【００２３】
本発明の実施態様は、ＡＤをメタノールに溶解する工程、および結晶を形成させ得る工程を含む、ＡＤ結晶の生成法を含む。
【００２４】
別の実施態様は、薬学的組成物、または以下を含む使用に適した結晶性ＡＤである：例えば、ヒトまたは動物における、レトロウイルス感染（ＨＩＶ、ＳＩＶ、ＦＩＶ）、またはＢ型肝炎ウイルス、または他のヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｕｓ）感染、あるいはＤＮＡウイルス感染（ヒトサイトメガロウイルスまたはヘルペスウイルス、例えばＨＳＶ１またはＨＳＶ２）のような、ＰＭＥＡが活性であることが知られているウイルス性状態を処置するための、１つ以上の形態１、形態２、形態３、および／または形態４のＡＤ、ならびに薬学的に受容可能なキャリア。
【００２５】
本発明は、水の存在下ＡＤ結晶を形成する工程を含む、結晶性形態２のＡＤの生成法を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、ＡＤを調製するための方法は、ＰＭＥＡをＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ、１−メチル−２−ピロリジノン）中のクロロメチルピバレートおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）のようなトリアルキルアミンと接触させる工程、およびＡＤを回収する工程を含む。
【００２７】
さらなる実施態様において、約２％未満の塩を含むＰＭＥＡ組成物が提供され、これは約２％未満の塩を含むＰＭＥＡを接触させる工程を含む方法において使用され得る。
【００２８】
さらなる実施態様において、液体、形態１のアデフォビルジピボキシル、および受容可能な賦形剤を含む混合物から湿潤顆粒を調製する工程、および必要に応じて湿潤顆粒を乾燥する工程を含むプロセスにより、ＡＤ生成物が得られる。
【００２９】
（課題を解決するための手段）
本発明は、結晶性アデフォビルジピボキシルを含む組成物を包含する。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は上記結晶性アデフォビルジピボキシルが無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３１】
１つの実施態様において、実質的に以下のように明記されるＣ−中心単斜格子を含む組成物を提供する：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【００３２】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて６．９に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３３】
１つの実施態様において、約１０２℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００３４】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルが水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３５】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．６、約１８．３、約２２．０、および約３２．８に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３６】
１つの実施態様において、約７３℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００３７】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがメタノール溶媒和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・ＣＨ３ＯＨのアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００３８】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約８．１、約１９．４、約２５．４、および約３０．９に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００３９】
１つの実施態様において、約８５℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００４０】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがフマル酸塩または複合体、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４のアデフォビルジピボキシルである組成物を提供する。
【００４１】
１つの実施態様において、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．８、約１５．２、約２６．３、および約３１．７に現れるＸ−線粉末回折スペクトルピークを有する組成物を提供する。
【００４２】
１つの実施態様において、約１４８℃にＤＳＣ吸熱転移を有する組成物を提供する。
【００４３】
１つの実施態様において、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩を含む組成物を提供する。
【００４４】
１つの実施態様において、上記結晶性塩が有機酸の塩である組成物を提供する。
【００４５】
１つの実施態様において、上記結晶性塩が無機酸の塩である組成物を提供する。
【００４６】
１つの実施態様において、上記結晶性アデフォビルジピボキシルがヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、硝酸塩、メシレート、エタンスルホン酸塩、β−ナフチレンスルホン酸塩、α−ナフチレンスルホン酸塩、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩、コハク酸、マレイン酸、アスコルビン酸、またはニコチン酸からなる群より選択される、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩である組成物を提供する。
【００４７】
１つの実施態様において、薬学的に受容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
【００４８】
本発明は、被験体に抗ウイルス有効量の上記組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００４９】
本発明は、結晶化溶媒とアデフォビルジピボキシルを接触させる工程を含む方法を包含する。
【００５０】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが溶液中にある、方法を提供する。
【００５１】
１つの実施態様において、上記結晶化溶媒が前記溶液と混合されて第二の溶液を得、これが結晶を形成させる方法を提供する。
【００５２】
本発明は、約６〜４５％のアデフォビルジピボキシルおよび５５〜９４％の結晶化溶媒を含む溶液からアデフォビルジピボキシルを結晶化する工程を含む方法であって、ここで該結晶化溶媒は以下からなる群より選択される方法を包含する：（１）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、アセトン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（２）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（３）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ｔ−ブタノール：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（４）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、塩化メチレン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（５）約１：１０ｖ／ｖと約１０：１ｖ／ｖとの間の、ジエチルエーテル：ジ−ｎ−プロピルエーテルの混合物、（６）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロフラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（７）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（８）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、テトラヒドロピラン：ジ−ｎ−ブチルエーテルの混合物、（９）約１：１０ｖ／ｖと約１：３ｖ／ｖとの間の、酢酸エチル：ジエチルエーテルの混合物、（１０）ｔ−ブチル−メチルエーテル、（１１）ジエチルエーテル、（１２）ジ−ｎ−ブチルエーテル、（１３）ｔ−ブタノール、（１４）トルエン、（１５）酢酸イソプロピル、（１６）酢酸エチル、および（１７）本質的に以下からなる混合物：（Ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第一のジアルキルエーテルからなる第一の結晶化溶媒、ここでＲ１は１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ２は２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基でありＲ１およびＲ２は同一または異なる、あるいはＲ１とＲ２との両方が一緒になって連結されて五員、六員、七員、または八員環を形成するが、ただしジアルキルエーテルはメチル−エチルエーテルではない、および（Ｂ）以下からなる群より選択される第二の結晶化溶媒：（ａ）式Ｒ１−Ｏ−Ｒ２の第二のジアルキルエーテル、ここで第二のジアルキルエーテルは第一のジアルキルエーテルと異なっている、（ｂ）トルエン、（ｃ）テトラヒドロフラン、（ｄ）ｔ−ブタノール、（ｅ）酢酸エチル、（ｆ）塩化メチレン、（ｇ）酢酸プロピル、および（ｈ）イソプロパノール。
【００５３】
本発明は、アデフォビルジピボキシルの結晶を水の存在下で形成する工程を含む、水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルを調製するための方法を包含する。
１つの実施態様において、上記水和型、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ・２Ｈ２Ｏのアデフォビルジピボキシルが、（１）無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルの結晶を水和する工程、および／または（２）アデフォビルジピボキシルを水の存在下で結晶化する工程により生成される方法を提供する。
【００５４】
本発明は、アデフォビルジピボキシルを含む結晶をフマル酸の存在下で形成する工程を含む、フマル酸塩または複合体、Ｃ２０Ｈ３２Ｎ５Ｏ８Ｐ１・Ｃ４Ｈ４Ｏ４のアデフォビルジピボキシルを調製するための方法を包含する。
【００５５】
１つの実施態様において、本発明は、９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンを、１−メチル−２−ピロリジノン中のクロロメチルピバレートおよびトリアルキルアミンと接触させる工程、ならびにアデフォビルピバロキシルを回収する工程を含む、アデフォビルジピボキシルを調製するための方法を提供する。
【００５６】
１つの実施態様において、上記トリアルキルアミンがトリエチルアミンである方法を提供する。
【００５７】
１つの実施態様において、１モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、約５．６〜５６．８モル当量の１−メチル−２−ピロリジノンを接触させる工程を含む方法を提供する。
【００５８】
１つの実施態様において、１モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、約２〜５モル当量のトリエチルアミンを接触させる工程を含む方法を提供する。
【００５９】
本発明は、約２％未満の塩を含む９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンをクロロメチルピバレートと接触させる工程を含む方法を包含する。
【００６０】
１つの実施態様において、上記塩がＮａＢｒまたはＫＢｒである方法を提供する。
【００６１】
本発明は、無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルおよび薬学的に受容可能な賦形剤を含む混合物を圧縮するプロセスにより製造される生成物を包含する。
【００６２】
１つの実施態様において、上記圧縮が錠剤をもたらす生成物を提供する。
【００６３】
本発明の生成物は、液体、無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシル、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む混合物から湿潤顆粒を調製するプロセスにより製造される湿潤顆粒生成物を包含する。
【００６４】
１つの実施態様において、上記液体が水である生成物を提供する。
【００６５】
１つの実施態様において、上記プロセスがさらに湿潤顆粒を乾燥する工程を含生成物を提供する。
【００６６】
本発明は、アデフォビルジピボキシル、２０ｍｇのゼラチン化前の澱粉、２４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、２４ｍｇのタルク、および４ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤を構成する組成物であって、ここで該アデフォビルジピボキシルは少なくとも約７０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を包含する。
【００６７】
１つの実施態様において、上記錠剤が６０ｍｇのアデフォビルジピボキシルおよび２６８ｍｇのラクトース一水和物を含む組成物を提供する。
【００６８】
１つの実施態様において、上記錠剤が約４００ｍｇの重量である記載の組成物を提供する。
【００６９】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが少なくとも約８０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を提供する。
【００７０】
１つの実施態様において、上記錠剤が１２０ｍｇのアデフォビルジピボキシルおよび２０８ｍｇのラクトース一水和物を含む組成物を提供する。
【００７１】
１つの実施態様において、上記錠剤が約４００ｍｇの重量である組成物を提供する。
【００７２】
１つの実施態様において、上記アデフォビルジピボキシルが少なくとも８０％の無水結晶性形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物を提供する。
【００７３】
本発明は、ナトリウムアルコキシドおよび９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを接触させる工程を含む、９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンを調製するための方法を包含する。
（発明の実施の形態）
【００７４】
他に示されない限り、温度は摂氏度（℃）である。室温は約１８〜２３℃を意味する。
【００７５】
本明細書中で使用されるように、アルキルは直線状、分岐、および環状飽和炭化水素を意味する。「アルキル」または「アルキル部分」は、本明細書中で使用されるように、そうでないと記述されない限り、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個のノルマル、第二級、第三級、または環状構造を含む炭化水素である。用語Ｃ１〜１０アルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロブチルメチル、１−シクロプロピル−１−エチル、２−シクロプロピル−１−エチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、１−シクロブチル−１−エチル、２−シクロブチル−１−エチル、１−シクロプロピル−１−プロピル、２−シクロプロピル−１−プロピル、３−シクロプロピル−１−プロピル、２−シクロプロピル−２−プロピル、および１−シクロプロピル−２−プロピルである。
【００７６】
「アルコキシド」は、本明細書中で使用されるように、そうでないと記述されない限り、酸素原子に連結された、本明細書中でアルキルについて定義されるとおりの１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含む炭化水素である。例は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＯＣＨ（Ｃ２Ｈ５）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００７７】
「トリアルキルアミン」は、３個のＣ１〜６アルキル部分で置換された窒素原子を意味し、それらは独立して選択される。例は、１、２、または３個の、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３部分で置換された窒素である。
【００７８】
本明細書中で使用されるように、「ヘテロアリール」は、例として、そして制限ではなく以下に記載されるこれらのヘテロ環を含む：Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０〜現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、（１９６０）８２：５５６６。
【００７９】
ヘテロ環式環の例は、例として、そして制限ではなく以下を含む：ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアンスレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、およびイサチノイル。
【００８０】
例として、そして制限ではなく、炭素結合ヘテロ環は、以下の位置で結合している：ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、またはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位。さらにより代表的には、炭素結合ヘテロ環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルを含む。
【００８１】
例として、そして制限ではなく、窒素結合ヘテロ環は以下の位置で結合している：アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位。さらにより代表的には、窒素結合ヘテロ環は、１−アジリジル、１−アゼチジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルを含む。
【００８２】
本明細書中で使用されるように、ＡＤすなわち「結晶性材料」、「結晶性」、または「結晶」は、実質的に全ての構成分子（単数または複数）が一定の三次元空間パターンまたは格子にある整列された配列を有する固体のＡＤを意味する。結晶性または結晶ＡＤは、１種類の、または１種類より多い組成物、例えばＡＤ・フマル酸、またはＡＤ・２Ｈ２Ｏを含み得る。結晶性材料または結晶は、１種または１種より多い結晶晶癖で、例えば、タブレット状晶（ｔａｂｌｅｔ）、柱状晶、板状晶、または針状晶で生じ得る。
【００８３】
他に明快にまたは文脈で記述されない限り、百分率の量を重量％（ｗ／ｗ）として表す。従って、少なくとも約４０％のＡＤを含む溶液は、少なくとも約４０％ｗ／ｗのＡＤを含む溶液である。０．１％の水を含む固体のＡＤは、固体に伴う０．１％ｗ／ｗの水を意味する。
【００８４】
非晶質ＡＤを実質的に含まない結晶性ＡＤは、約６０％より多いＡＤが組成物中に結晶性材料として存在する固体組成物を意味する。そのような組成物は、代表的に、少なくとも約８０％、通常は少なくとも約９０％の１種より多いＡＤ結晶形態を、残りのＡＤが非晶質ＡＤとして存在するままで、含む。
【００８５】
本発明の組成物は、必要に応じて、本明細書中の化合物の塩を含み、これは、例えば電荷を帯びていない部分または一価のアニオンを含む薬学的に受容可能な塩を含む。塩（単数または複数）は、無機または有機酸のような適切なアニオンの組合せにより誘導されるものを含む。適した酸は、安定な塩を形成するのに十分な酸性を有するもの、好ましくは低毒性の酸を含む。例えば、特定の有機および無機酸、例えばＨＦ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４の、または有機スルホン酸、有機カルボン酸の塩基性中心、代表的にはアミンへの酸付加から本発明の塩を形成し得る。例示的な有機スルホン酸は、以下のようなＣ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ６〜１６ヘテロアリールスルホン酸、およびＣ１〜１６アルキルスルホン酸（例えば、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、（Ｓ）−カンファー、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルスルホン酸）を含む。例示的な有機カルボン酸は、以下のようなＣ１〜１６アルキル、Ｃ６〜１６アリールカルボン酸、およびＣ４〜１６ヘテロアリールカルボン酸（例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイヒ酸、サリチル酸、および２−フェノキシ安息香酸）を含む。塩はまた、１種以上のアミノ酸との本発明の化合物の塩を含む。多くのアミノ酸、特にタンパク質の成分として見いだされる天然に生じるアミノ酸が適しているが、アミノ酸は代表的には、塩基性または酸性基を持つ側鎖を有するもの（例えば、リジン、アルギニン、またはグルタミン酸）、または中性の基を持つ側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンなど）である。塩は、通常、特に哺乳動物細胞に対して、生物学的に適合可能であるか、薬学的に受容可能であるか、または非毒性である。生物学的に毒性である塩は、一般に、本発明の化合物の合成的中間体とともに使用される。ＡＤの塩は、代表的に、本明細書中で記載される形態４のような結晶である。
【００８６】
実施態様は、方法の工程または操作が行われるときに過渡的に生じる組成物を含む。例えば、ナトリウムアルコキシドが９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン溶液と接触させられるとき、混合の開始の組成物は、ごくわずかな量のナトリウムアルコキシドを含む。この組成物は、一般に、溶液を混合するのに十分な撹拌の前、不均一の混合物として存在する。そのような組成物は、通常、ごくわずかな反応生成物を含み、そして大部分は反応物質を含む。同様に、反応が進行するにつれて、反応物質、生成物、および副生成物の割合は、互いに相対的に変化する。これらの過渡的組成物は、プロセスの工程が行われる時に出現してくる中間体であり、そしてそれらは本発明の実施態様として明白に含まれる。
【００８７】
本発明は、２種類以上の異なる結晶型または形態の混合物、例えば形態１および形態２の結晶、形態１、形態２、および形態４の結晶、または形態２および形態４の結晶を含む組成物を含む。形態１および形態２のＡＤ結晶の混合物は、薬学的処方物またはそれらの製品中に存在し得、そして代表的には、そのような混合物は、少なくとも約７０％で、通常は少なくとも約９０％で形態１を含むが、しかしいくつかの場合において、そのような混合物の約７０％までが、形態２および／または無定形ＡＤを含み得る。
【００８８】
（ＡＤの結晶形態）
ＡＤは記載されるように（Ｓｔａｒｒｅｔｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）１９：１８５７〜１８６４）調製されそして回収され、そしてメタノール（約４％）と塩化メチレン（約９６％）の溶液中のシリカゲルカラムから、減圧下約３５℃でのロータリーエバポレーションにより回収されることで、非晶質または無定形固体として沈澱する。ここで、本発明者らはＡＤが結晶形態で調製され得ることを発見した。
【００８９】
本発明者らは、いくつかの異なる結晶性ＡＤ形態を同定した。本発明者らは、いくつかの方法により、通常はＸＲＤおよびＤＳＣ温度記録により、それらを特徴付けた。研究者らは、結晶組成物の特徴付けるために、または同定するために、通常ＸＲＤを使用する（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法９４１、１８４３〜１８４５頁、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，
Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ；Ｓｔｏｕｔら、Ｘ−ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ、ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．１９６８を参照のこと）。結晶性化合物から得られる回折パターンは、しばしば所定の結晶形態のための診断材料であるが、弱いまたはごく弱い回折のピークは、結晶の連続したバッチから得られる複製された回折パターンにおいて常に現れるとは限らない。このことは、特に他の結晶形態がサンプル中に認めうる量で存在する、例えば形態１の結晶が一部水和して形態２の結晶になってしまった時の事例である。特に低角Ｘ−線入射角（低２θ）におけるバンドの相対的強度は、例えば、結晶晶癖、粒子の大きさ、および測定の他の条件における違いから生じる好適な配向効果によって変化し得る。従って、回折ピークの相対的強度は、問題の結晶形態の決定的な診断材料ではない。代わりに、ＡＤ結晶が本明細書中で記載される形態の中の１つであるかどうかを決定するためにピークの強度よりもそれらの相対的な位置を調べるべきである。異なるサンプルにおける個別のＸＲＤピークは一般に、幅広いピークについて約０．３〜１度の角２θの範囲内に位置する。幅広いＸＲＤピークは、互いに密接に位置する２個以上の個別のピークからなり得る。鋭い孤立したピークについては、そのピークは通常連続したＸＲＤ分析において約０．１度の角２θの範囲内に見いだされる。連続したＸＲＤ分析で化合物のＸＲＤスペクトルを測定するために同じ装置を使用すると仮定するならば、ＸＲＤピークの配置における差異は、主にサンプル調製またはサンプル自身の純度における差異によるものである。配置されるとおりの所定の位置で、例えば約６．９で、鋭い孤立したＸＲＤピークを同定する場合、これはそのピークが６．９±０．１にあることを意味する。配置されるとおりの所定の位置で、所定の２θの値について幅広いＸＲＤピークを同定する場合、これはそのピークがその２θ値±０．３にあることを意味する。
【００９０】
本明細書中の高純度ＡＤ参照サンプルにおいて観測される全てのバンドを頼りにする必要はないことに注意されたい；単一のバンドでさえ、例えば形態１について６．９がＡＤの所定の結晶形態の診断材料であり得る。同定は、バンドの位置および一般的なパターン、特に種々の結晶形態に対して独自のバンドの選択に焦点を絞るべきである。
【００９１】
結晶性ＡＤを同定するために必要に応じて使用され得るさらなる診断用技術は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、融点測定、および赤外吸収分光法（ＩＲ）を含む。ＤＳＣは、結晶構造が変化するかまたはそれが溶解するときに結晶が熱を吸収するかまたは放出する熱的転移温度を測定する。熱的転移温度および融点は、代表的には、連続分析で約２℃の範囲内、通常は約１℃の範囲内にある。本発明者らが、化合物が所定の値でＤＳＣピークまたは融点を有すると記述する場合、それは、ＤＳＣピークまたは融点が±２℃の範囲内にあることを意味する。ＤＳＣは、異なるＡＤの結晶形態を区別するための代替的手段を提供する。異なる結晶形態が、それらの異なる転移温度プロフィールに基づいて、少なくとも部分的に、同定され得る。ＩＲは、分子中に、光に対する応答として振動する基に伴う特定の化学結合の存在により引き起こされる赤外光の吸収を測定する。従って、ＤＳＣおよび／またはＩＲは、ＡＤ結晶を説明するために使用し得る物理化学的情報を提供し得る。
【００９２】
（形態１）
単結晶Ｘ−線結晶学が、形態１のＡＤを特徴づけるために使用された。３．００＜２θ＜４５．００°の範囲中Ｉ＞１０σで測定された３２４２個の反射点を使用して最小二乗最適化から得られた格子定数および配向マトリックス（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ ｍａｔｒｉｘ）は、以下のように明記されるＣ−中心単斜格子に一致した：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【００９３】
形態１のＸＲＤパターンは通常、約６．９に、代表的には約６．９および約２０．７に、またはより代表的には、約６．９、約１５．７、および約２０．７に、そして普通は少なくとも約６．９、約１１．８、約１５．７、および約２０．７にピーク（単数または複数）を示す。代表的には、約６．９のＸＲＤピーク、または通常は（１）このピーク＋１個または２個のピークの足されたピーク、もしくは（２）約６．９のピーク＋異なる示差走査熱量測定データまたは融点データと相まった１個または２個の他のピークのいずれかは、形態１の結晶を他の形態から区別するために、または形態１自身を同定するために十分である。形態１のスペクトルは一般に、約６．９、約１１．８、約１２．７、約１５．７、約１７．２、約２０．７、約２１．５、約２２．５、および約２３．３にピークを有する。形態１のＸＲＤパターンは通常、約６．９および／または１１．８および／または１５．７および／または１７．２および／または２０．７および／または２３．３の任意の１つ（または組合せ）にピーク（単数または複数）を示す。図１は、代表的な形態１の結晶のＸ−線回折パターンを示す。しかしながら、図１〜２６は例示に過ぎ無いこと、および他の結晶性ＡＤ調製物の診断的描写がこれらの図からはずれ得ることが理解されるべきである。
【００９４】
形態１のＡＤは無水物であり、水をほとんど含まないか、または検出されない。一般に、形態１の結晶は普通、約１％未満の、代表的には約０．５％未満の、そして通常約０．２％未満の水を含む。その上さらに、形態１の結晶は普通、約２０％未満の、代表的には約１０％未満の、しばしば約１％未満の、そして通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。しばしば、形態１の結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態１のＡＤは代表的には、結晶化浴から適切に回収される場合に、結晶化溶媒を実質的に含まない、すなわち代表的には約１％未満、通常は約０．６％未満であり、そしてそれは格子同調（ｌａｔｔｉｃｅ−ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）溶媒分子を含まない。
【００９５】
形態１の結晶は一般に、約２５〜１５０μｍ、通常は約３０〜８０μｍの光散乱による中央値サイズ（ｍｅｄｉａｎ ｓｉｚｅ）を有する。個別の形態１の調製物は通常、約１〜２００μｍの範囲の長さを有し、そして調製物中個別の結晶について約６０〜２００μｍの代表的な最大寸法を有する結晶を含む。いくつかの形態１の調製物において、調製物中約１〜１０％の結晶が２５０μｍよりも大きい最大寸法を有する。図４〜１０において示される形態１の結晶は代表的に、タブレット状晶、板状晶、針状晶、および／または不規則な晶癖を有する。形態１の結晶の凝集がまた、約２５〜１５０μｍの代表的な直径範囲で生じる。
【００９６】
形態１の結晶は、約１０２℃でＤＳＣ吸熱転移を（図２を参照のこと）、および本質的に図３に描画されるようなＩＲスペクトルを表す。異なる形態１の結晶調製物は、約０．１５〜０．６０ｇ／ｍＬ、通常は約０．２５〜０．５０ｇ／ｍＬのかさ密度を、約０．１０〜２．２０ｍ２／ｇ、通常は約０．２０〜０．６０ｍ２／ｇの表面積とともに有する。従って、形態１のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約６．９および／または１１．８および／または１５．７および／または２０．７の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１０２℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態１のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて６．９±０．１、１１．８±０．１、１５．７±０．１、１７．２±０．１、２０．７±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１０２．０±２℃で測定されるような吸熱転移ピークおよび／または９９．８±２℃の吸熱開始により特徴づけられる。
【００９７】
（形態２）
形態２のＸＲＤパターン（その例は図１１に描画される）は通常、約２２．０に、代表的には約１８．３および約２２．０に、またはより代表的には約９．６、約１８．３および約２２．０に、そして普通は少なくとも約９．６、約１８．３、約２２．０、および約３２．８にピーク（単数または複数）を示す。代表的にはこれらの４個の特徴的なＸＲＤピークのうちの任意の３個もしくは４個、あるいは通常（１）４個のピーク、または（２）これらのピークのうちの異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態２の結晶を他の形態から区別するために、または形態２自身を同定するために十分である。形態２のＸＲＤパターンは通常、約８．７〜８．９、約９．６、約１６．３、約１８．３、約１８．９、約１９．７、約２１．０〜２１．３、約２１．４、約２２．０、約２４．３、約２７．９、約３０．８、および約３２．８の任意の１つ（または組合せ）にピーク（単数または複数）を示す。
【００９８】
形態２の結晶はＡＤ二水和物であり、そしてそれらは通常、水以外の検出可能な結晶化溶媒を基本的に含まない。形態２の結晶は普通、約３０％未満、代表的には約１０％未満、しばしば約１％未満、通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。一般に、結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態２の結晶は代表的に、光散乱により約１５〜８５μｍ、普通約２５〜８０μｍの中央値サイズを有する。個別の形態２の調製物は通常、約１〜３００μｍの範囲の長さを有する結晶を含む。形態２の結晶は、約７３℃でＤＳＣ吸熱転移を（図１２を参照のこと）、および実質的に図１３において示されるようなＩＲスペクトルを有する。従って、形態２のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約９．６および／または約１８．３および／または約２２．０および／または約３２．８の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約７３℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態２のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．６±０．１、１８．３±０．１、２２．０±０．１、２４．３±０．１および３２．８±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約７２．７±２℃で測定されるような吸熱転移ピークおよび／または６９．５±２℃の吸熱開始により特徴づけられる。
【００９９】
（形態３）
図１４において示されるもののような形態３のＸＲＤパターンは通常、約８．１に、代表的には約８．１および約２５．４に、またはより代表的には約８．１、約１９．４、および約２５．４にピークを示す。代表的には、これらの３個の特徴的なＸＲＤピークのうち任意の１個または２個、あるいは通常は（１）これらのピークのうち３個もしくは４個、または（２）これらのピークのうち異なる走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態３の結晶を他の形態から区別するために、または形態３自身を同定するために十分である。形態３のＡＤは、示差走査熱量測定により測定されるように約８５℃で吸熱転移を有する（図１５）。形態３のスペクトルは普通、約８．１、約８．７、約１４．１、約１６．５、約１７．０、約１９．４、約２１．１、約２２．６、約２３．４、約２４．２、約２５．４、および約３０．９の任意の１つ（または組合せ）にピークを有する。
【０１００】
形態１および２とは異なり、形態３の結晶は約１当量のメタノールを結晶格子中に含む。メタノールは代表的には、結晶化溶媒により付与される。しかしながら、形態３は基本的に他の検出可能な溶媒または水を含まない。形態３の結晶は普通、約２０％未満の、代表的には約１０％未満の、しばしば約１％未満の、通常約０．１％未満の非晶質ＡＤを含む。結晶は、ＤＳＣ、ＸＲＤ、または倍率１００×での偏光顕微鏡検査により検出可能である非晶質ＡＤを含まない。形態３の結晶は代表的に、光散乱により約２０〜１５０μｍ、普通約３０〜１２０μｍの中央値サイズを有する。個別の形態３調製物は通常、約１〜３００μｍの範囲の長さを有する結晶を含む。
【０１０１】
（形態４）
図１６において示されるもののような形態４のＸＲＤパターンは通常、約２６．３に、代表的には約２６．３および約３１．７に、または代表的には約２６．３、約３１．７、および約１５．２に、または通常約２６．３、約３１．７、約１５．２、および約２１．０にピークを示す。代表的には、これらの４個の特徴的なＸＲＤピーク、あるいは通常（１）これらのピークのうち３個、または（２）これらのピークのうち異なる示差走査熱量測定データまたは融点データと相まった２個もしくは３個のいずれかは、形態４の結晶を他の形態から区別するために、または形態４自身を同定するために十分である。形態４のＡＤは、示差走査熱量測定により測定されるように約１２１℃および約１４８℃で吸熱転移を有する（図１７）。形態４のスペクトルは普通、約９．８、約１５．２、約１５．７、約１８．１、約１８．３、約２１．０、約２６．３、約３１．７の任意の１つ（または組合せ）にピークを有する。従って、形態４のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて約１５．２および／または約２１．０および／または約２６．３および／または約３１．７の任意の１つ（または組合せ）に現れるＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１２１．３℃および約１４８．４℃で測定されるような吸熱転移により特徴づけられる。あるいは、形態４のＡＤは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１８．１±０．１、２１．０±０．１、２６．３±０．１および３１．７±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および示差走査熱量測定により約１２１．３±２℃および１４８．４±２℃で測定されるような吸熱転移ピークにより特徴づけられる。
【０１０２】
（有機および無機酸の結晶性塩）
図１８〜２６は、ＡＤと有機および無機酸との結晶性塩、またはあるいは複合体から得られたＸＲＤスペクトルを示す。これらの塩は、ヘミ硫酸塩または複合体（図１８）、臭化水素酸塩または複合体（図１９）、硝酸塩または複合体（図２０）、メシレート（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）塩または複合体（図２１）、スルホン酸エチル塩（Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ）または複合体（図２２）、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体（図２３）、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体（図２４）、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体（図２５）、およびコハク酸塩または複合体（図２６）である。これらのＸＲＤスペクトルは、化合物を特徴付け、そして各化合物を他の結晶性形態から識別させる多数のピークを示す。
【０１０３】
図１８は、ヘミ硫酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．０、約９．５、約１２．０、約１４．６、約１６．４、約１７．０、約１７．５〜１７．７、約１８．３、約１９．０、約２０．２、約２２．７、約２４．１、および約２８．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。塩または複合体は、約１３１〜１３４℃の融点を有する。従って、塩または複合体は、これらの特有のＸＲＤピーク４個を約１２．０、約１４．６、約１６．４、および約１７．５〜１７．７に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３１〜１３４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのヘミ硫酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて８．０±０．１、１２．０±０．１、１４．６±０．１、１６．４±０．１、および１７．５〜１７．７±０．３に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３１〜１３４±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０４】
図１９は、臭化水素酸塩または複合体が、角２θにおいて、約１３．２、約１４．３、約１５．９、約１７．８、約２０．７、約２１．８、約２７．２、および約２８．１の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。塩または複合体は、加熱すると約１９６〜１９９℃で分解する。従って、塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１３．２、約１４．３、約１７．８、および約２８．１に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして加熱すると約１９６〜１９９℃で分解するものとして特徴づけられる。あるいは、ＡＤの臭化水素酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて１３．２±０．１、１４．３±０．１、１７．８±０．１、２０．７±０．１、および２７．２±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１９６〜１９９±２．０℃の分解点により特徴づけられる。
【０１０５】
図２０は、硝酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．０、約９．７、約１４．１、約１５．２、約１６．７、約１７．１、約１８．３、約１８．９、約１９．４、約２０．０、約２１．２、約２２．３、約２３．２、約２４．９、約２７．６、約２８．２、約２９．４、および約３２．６の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、加熱すると約１３５〜１３６℃で分解する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１４．１、約２３．２、約２９．４、および約３２．６に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３１〜１３４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤの硝酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて８．０±０．１、１４．１±０．１、２３．２±０．１、２９．４±０．１、および３２．６±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３５〜１３６±２℃の分解点により特徴づけられる。
【０１０６】
図２１は、メシレート塩または複合体が、角２θにおいて、約４．８、約１５．５、約１６．２、約１７．５、約１８．５、約２０．２、約２４．８、約２５．４、および約２９．５の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１３８〜１３９℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．８、約１５．５、約２０．２、および約２４．８に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３８〜１３９℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのメシレートは、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて４．８±０．１、１５．５±０．１、１６．２±０．１、２０．２±０．１、および２４．８±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３８〜１３９±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０７】
図２２は、エチルスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約４．４、約８．８、約１８．８、約２３．０〜２３．３、および約２７．３の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１３２〜１３３℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．４、約８．８、約１８．８、および約２７．３に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１３２〜１３３℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのエチルスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて４．４±０．１、８．８±０．１、１８．８±０．１、２３．０〜２３．３±０．３、および２７．３±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１３２〜１３３±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０８】
図２３は、β−ナフチレンスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約９．８、約１３．１、約１６．３、約１７．４、約１９．６、約２１．６〜２２．３、約２３．４、約２４．１〜２４．５、および約２６．６の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１５６〜１５７℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約１３．１、約１７．４、約２３．４、および約２６．２に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１５６〜１５７℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのβ−ナフチレンスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１３．１±０．１、１７．４±０．１、２３．４±０．１、および２６．２±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１５６〜１５７±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１０９】
図２４は、α−ナフチレンスルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約８．３、約９．８、約１１．５、約１５．６、約１６．３、約１６．７〜１７．４、約１９．６、約２１．０、約２２．９、約２３．７、約２５．０、および約２６．１の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１２２〜１２８℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約９．８、約１５．６、約１９．６、および約２６．１に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１２２〜１２８℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのα−ナフチレンスルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．８±０．１、１５．６±０．１、１９．６±０．１、２１．０±０．１、および２６．１±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１２２〜１２８±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１０】
図２５は、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩または複合体が、角２θにおいて、約５．４、約６．５、約１３．７、約１５．５、約１６．８〜１７．２、約１９．６、約２０．４〜２０．７、約２１．２、約２３．１、約２６．１、約２７．５、約２８．４、約３１．３、および約３２．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１６０〜１６１℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約５．４、約６．５、約１３．７、および約１６．８〜１７．２に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１６０〜１６１℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤの（Ｓ）−カンファースルホン酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて５．４±０．１、６．５±０．１、１３．７±０．１、１６．８〜１７．２±０．３、および１９．６±０．１に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１６０〜１６１±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１１】
図２６は、コハク酸塩または複合体が、角２θにおいて、約４．７、約９．５、約１０．６、約１４．９、約１６．３、約１７．４、約１７．９、約１９．９、約２０．８、約２２．１、約２３．９〜２４．２、約２６．５、約２７．６、および約２８．２の任意の１つ（または組合せ）に、特有のＸＲＤピークを有することを示す。この塩または複合体は、約１２２〜１２４℃の融点を有する。従って、この塩または複合体は、４個の特有のＸＲＤピークを約４．７、約９．５、約１４．９、および約１７．４に有するものとして特徴づけられる。化合物はさらに、これらのＸＲＤピークのうちの３個または４個を有し、そして約１２２〜１２４℃の融点を有するものとして特徴づけられ得る。あるいは、ＡＤのコハク酸塩は、Ｃｕ−Ｋα照射を使用して、角２θにおいて９．５±０．１、１４．９±０．１、１６．３±０．１、１７．４±０．１、および２３．９〜２４．２±０．３に現れる明らかなＸＲＤスペクトルピーク、および１２２〜１２４±２℃の融点により特徴づけられる。
【０１１２】
本発明の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を含む組成物を含む。他の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を接触させることにより薬学的に受容可能な組成物を調製するプロセスを含む。他の実施態様は、アデフォビルジピボキシルの結晶性塩（例えば、上記で特徴づけられるような塩）および薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）を接触させるプロセスにより生成された生成物を含む。
【０１１３】
（ＡＤを合成するための方法）
下の図解Ａは、ＡＤおよび形態１のＡＤ結晶を作るための代表的なプロセスの作業工程図を示す。
【０１１４】
【化１】
【０１１５】
図解Ａおよび以下の記載に示されるプロセスの工程は、望まれれば、その規模を拡大または縮小し得る。
【０１１６】
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチルの合成法）
実施態様において、図解Ａ、工程１に示されるｐ−トルエンスルホニルオキシメチルホスホン酸ジエチルの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、トルエン（２．６９ｋｇ）中の、亜リン酸ジエチル（０．８ｋｇ）、パ
ラホルムアルデヒド（０．２２ｋｇ）、およびトリエチルアミン（０．０６ｋｇ）の混合物を、撹拌しながら８７℃（８４〜１１０℃）まで２時間加熱し、次いで還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで１時間還流したままにする。反応の完了は、ＴＬＣによりモニターされ（検出し得る亜リン酸ジエチルがごく微量であるか全くない）、そして１Ｈ ＮＭＲがδ８．４〜８．６ ｐｐｍに１％にすぎない亜リン酸ジエチルのピークを示すことにより確認する。溶液を約１℃（−２〜４℃）まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｋｇ）を加え、次いで１０℃にすぎない温度でトリエチルアミン（０．８２ｋｇ）をゆっくりと加える（発熱反応で、約３〜６時間にわたる）。生成する混合物を２２℃（１９〜２５℃）まで加温し、そして反応が完了するまで少なくとも５時間（代表的には、約１６〜２４時間）撹拌する。反応の完了は、ＴＬＣによりモニターされ（検出し得るｐ−トルエンスルホニルクロリドがごく微量であるか全くない）、そして１Ｈ ＮＭＲにより確認する（δ７．９ ｐｐｍのｐ−トルエンスルホニルクロリドの二重線がもはや検出されない）。固体を濾過により除去し、そしてトルエン（０．３４ｋｇ）で洗う。合わせた洗液および濾液を、水で２回（各１．１５ｋｇ）、または必要に応じて、水（１．１５ｋｇ）、５％の炭酸ナトリウム水溶液（３．３８ｋｇ）、および水で２回（各１．１５ｋｇ）の順でのいずれかで洗う。乳濁液が生じる場合、ブラインを最初の有機／水混合物に加えてもよい。５０℃にすぎない有機相を、減圧蒸留し（ＬＯＤに対して１０％にすぎず、および水含有量は、ＫＦ（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ）滴定により０．５％にすぎない）、表題化合物を、トルエンを除いて約８５〜９５％の純度の油状物として得る。油状物は冷却すると粘性になり得る。
【０１１７】
（９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンの合成法）
実施態様において、図解Ａ、工程２に示される９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、水酸化ナトリウム（６ｇ）を、ＤＭＦ（２．５ｋｇ）中のアデニン（１．０ｋｇ）および溶融した炭酸エチレン（０．７２ｋｇ、融点３７〜３９℃）のスラリーに加え、そして混合物を、反応が完了するまで撹拌しながら１２５℃（９５℃〜還流）まで加熱する（混合物の温度が１１０℃〜還流の場合約３〜９時間、または９５〜１１０℃の場合約１５〜４８時間）。反応の完了は、ＨＰＬＣによりモニターされる（０．５％にすぎないアデニンが残存する）。混合物を５０℃以下まで冷却し、そしてトルエン（３．２ｋｇ）で希釈する。生成するスラリーを３℃（０〜６℃）まで冷却し、そして少なくとも２時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）トルエンで２回（各０．６ｋｇ）洗う。フィルターケーキを減圧下３５〜７０℃で乾燥し（１Ｈ ＮＭＲまたはＬＯＤにより、２％にすぎないトルエン）、そして必要に応じて粉砕して、表題化合物を白色〜白っぽい色の粉末性固体として得る。
【０１１８】
（９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンの合成法）
この化合物を、ナトリウムアルコキシド（Ｃ１〜６アルキル）、および９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを含む組成物を使用して調製する。ナトリウムアルコキシド、代表的にはナトリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｉ−プロポキシドを、ＤＭＦのような溶媒中、約２０〜３０℃の温度で、約１〜４時間にわたり、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンと接触させる。合成は、代表的には、１モル当量の９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンと、約１．２〜２．２モル当量のナトリウムアルコキシドとで良好な結果を与える。
【０１１９】
実施態様において、図解Ａ、工程３に示される９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニン（１．０ｋｇ）およびＤＭＦ（４．７９ｋｇ）のスラリーを３０〜６０分間約１３０℃（１２５〜１３５℃）まで加温する。反応容器の内容物を、激しく撹拌しながら約２５℃（２０〜３０℃）まで急速に冷
却し、そして激しく撹拌しかつ内容物温度を２５℃（２０〜３０℃）に維持しながら、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９３９ｋｇ）を約１〜３時間かけて小分けして加える。すべてのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加えてしまった後、約１５〜４５分間撹拌と温度を維持する。次いで、反応容器の内容物を約−１０℃（−１３〜０℃）まで冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチル（純度を基準にして２．２５ｋｇ）のＤＭＦ（１．２２ｋｇ）溶液を約５〜１０時間かけて加える。混合物を、反応が完了するまで（代表的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホン酸ジエチルの最後の部分を加えてしまった後約０．５〜２時間）約−５℃（−１０〜０℃）に保つ。反応の完了は、ＨＰＬＣによりモニターされる（３％にすぎない９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンが残存する）。氷酢酸（０．６７ｋｇ）を、容器温度を２０℃にすぎない温度に制御しながら加える。約２２℃（１５〜２５℃）の混合物を約１５〜４５分間撹拌する。クエンチされた混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、次いで内容物を４０℃以下まで冷却する。塩化メチレン（１６．０ｋｇ）を加え、そして２０℃（１５〜２５℃）で内容物を少なくとも１時間撹拌する。ＤＭＦ含有量対固体総量（ＮａＯＴｓ（ナトリウムトシレート）、ＮａＯＡｃ、Ｅｔ２ＰＭＥＡ）が２０％よりも大きい（１Ｈ
ＮＭＲにより）場合、混合物を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（１６ｋｇ）を加え、そして約２０℃（１５〜２５℃）で反応容器内容物を少なくとも１時間撹拌する。珪藻土（０．５ｋｇ）を加え、そして内容物（これは約２０℃（１５〜２５℃）にある）を少なくとも１時間撹拌する。濾過により固体を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で３回（それぞれ約１ｋｇ）洗う。８０℃にすぎない濾液および洗液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮し、反応容器の内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（５．０ｋｇ）を残渣に加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。８０℃にすぎない生成する溶液を、蒸留が止むまで減圧下濃縮する。塩化メチレン（７．０ｋｇ）を加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。ジエチルＰＭＥＡに対するＤＭＦ含有量が１２％よりも大きい場合、８０℃にすぎない混合物を減圧下濃縮し、内容物を４０℃以下まで冷却し、塩化メチレン（７．０ｋｇ）を加え、そして約２５℃（２０〜４０℃）で内容物を撹拌して固体を溶解する。混合物を、約２５℃（２２〜３０℃）で、約１５〜４５分間撹拌することにより水（０．８ｋｇ）で洗う。４時間で相を分離させ、次いで相を分離する。水相を、溶液を約２５℃（２２〜３０℃）に維持しながら、塩化メチレン（１回の洗浄あたり１．５ｋｇ）で約１５〜４５分間撹拌することにより２回逆抽出し、続いて少なくとも２時間で相を分離させる。次いで、８０℃にすぎない合わせた有機相を蒸留が止むまで減圧下濃縮する。トルエン（３．０ｋｇ）を加え、約２５℃（２２〜３０℃）で約１５〜４５分間撹拌し、そして８０℃にすぎない生成する混合物を減圧下共沸させる。トルエン（３．０ｋｇ）を加え、そして混合物を約８０℃（７５〜８５℃）まで加熱し、約１５〜４５分間撹拌し、約６０〜９０分かけて３０℃以下まで冷却し、次いで約０℃（−３〜６℃）まで冷却する。約０℃でゆっくりと撹拌しながら少なくとも１２時間後、生成するスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを冷（約０〜６℃）トルエンで３回（１回の洗浄あたり０．２ｋｇ）洗う。湿ったケーキを減圧下約５０℃（３５〜６５℃）で乾燥し、そして乾燥した生成物を粉砕する。生成物の乾燥を、水の除去についてモニターする（ＫＦ滴定により０．３％にすぎない水が検出される）。不活性雰囲気を、工程３の間中維持する。
【０１２０】
（ＰＭＥＡの合成法）
１つの実施態様において、図解Ａ、工程４に示されるＰＭＥＡの合成が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、ジエチルＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、アセトニトリル（２．００ｋｇ）、およびブロモトリメチルシラン（１．６３ｋｇ）の混合物を、撹拌しながら還流するまで加熱し、そして反応が完了するまで約１〜３時間還流を維持する。反応の完了を、３１Ｐ ＮＭＲまたはＨＰＬＣによりモニターする（ジエチルＰＭＥＡが検出されず、そして２％以下のモノエチルＰＭＥＡが検出される）。８０℃以下の溶液を減圧下蒸留して半固体にし、これを水（２．００ｋｇ）中にと
り、そして撹拌しながら約３０〜６０分間約５５℃（５２〜５８℃）に加温して全ての固体を溶解する。得られる混合物を約２２℃（１９〜２５℃）に冷却し、水性水酸化ナトリウムでｐＨ３．２に調整し、内容物を、粘稠度が薄くなるまで（約１５〜１２０分間）約７５℃（７２〜７８℃）に加熱し、約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくとも３時間（３〜６時間）撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを水（１．００ｋｇ）で洗う。湿ったケーキを水（３．７５ｋｇ）中に懸濁させ、そして懸濁液を激しく撹拌しながら約７５℃（７２〜７８℃）に加熱する。約２時間撹拌後、スラリーを約３℃（０〜６℃）に冷却し、そして少なくともさらに２時間撹拌する。スラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを、２部の水（１回の洗浄あたり０．５０ｋｇ）および２部のアセトン（１回の洗浄あたり１．００ｋｇ）で連続して洗う。単離した固体を約９０℃以下で真空中で乾燥して低水分含有量（ＫＦ滴定により０．５％以下の水が検出される）にし、白色結晶としてＰＭＥＡを提供する。生成物を粉砕して微粒子の大きさにする。
【０１２１】
（ＡＤの合成法）
例示的なＡＤの調製法は、１モル当量のＰＭＥＡを約５．６８〜５６．８当量のＮＭＰの量／当量ＰＭＥＡ中に懸濁する工程、およびＰＭＥＡを懸濁した後、約２〜５モル当量、しばしば約２．５〜３．５、通常は約３モル当量のトリエチルアミン（「ＴＥＡ」）を、穏やかにまたは中程度に撹拌しながら溶液に加える工程を含む。次いで、約３〜６モル当量、しばしば約４．５〜５．５モル当量、通常は約５当量のクロロメチルピバレートを加え、反応混合物を得る。本発明者は、通常反応混合物を室温で調製する。反応混合物を加熱し、６６℃未満の、代表的には約２８〜６５℃、通常は約５５〜６５℃の間の温度に約２〜４時間維持して反応を進行させる。反応混合物を約２８〜６５℃に加熱するために必要とする時間は重要ではなく、そして反応混合物の体積および混合物を加熱するために使用される装置の能力に依存して変化し得る。穏やかなまたは中程度の撹拌が反応の間にわたって固体を懸濁状態に維持し、そしてこの事が反応容器中の反応物質の大量の飛びはねを最小限にする。この方法は、代表的には所定の条件下、列挙された反応物質の反応プロセスにより生成されるＡＤを含む生成物をもたらす。
【０１２２】
１つの実施態様において、図解Ａ、工程５に示されるＰＭＥＡのＡＤへの転換が以下のように記載される。不活性雰囲気（例えば、窒素）を有する反応容器中、１−メチル−２−ピロリジノン（３．１５ｋｇ）、ＰＭＥＡ（１．００ｋｇ）、トリエチルアミン（１．１１ｋｇ）、およびクロロメチルピバレート（２．７６ｋｇ）の混合物を約６０±３℃（６６℃以下）に加熱し、そして中程度の撹拌を使用して、３１ＰＮＭＲまたはＨＰＬＣにより示されるように（１５％以下のモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）、反応が完了するまで４時間以下（１〜４時間）撹拌する。混合物を酢酸イソプロピル（１２．００ｋｇ）で希釈し、２５±３℃に冷却し、そして約３０分間撹拌する。固体を濾過により除去し、そして酢酸イソプロピル（５．０ｋｇ）で洗う。合わせた有機物を、水（１回の洗浄あたり３．７０ｋｇ）で２回、２５±３℃の混合物温度で１５〜４５分間混合物を中程度に撹拌することにより洗う。合わせた水性洗液を、酢酸イソプロピル（１回の抽出あたり４．００ｋｇ）で２回、２５±３℃の混合物温度で、約１５〜４５分間撹拌することにより逆抽出する。２５±３℃の合わせた有機物を、水（１．８０ｋｇ）で１５〜４５分間撹拌することにより洗い、次いで約３５±５℃（４０℃以下）の有機物を減圧下濃縮して最初の体積のほぼ４０％にする。ポリッシング濾過（ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（１μｍフィルター）、および１．５ｋｇの酢酸イソプロピルでの先の洗浄後、色の薄い油状物が約３５±５℃（５０℃以下）で有機物として残るまで、有機物の減圧濃縮を再開する。油状物は代表的に、約６〜４５％の、通常は約３０〜４２％のＡＤを含む。
【０１２３】
（ＡＤ結晶化のための方法）
有機油状物からのＡＤの結晶化は、通常以下によりなし遂げられる：（１）ＡＤ合成反応中、反応物質として存在するＰＭＥＡの量と比較して相対的に少ない体積のＮＭＰ、す
なわちＰＭＥＡ１グラムあたり約１０ｍＬ未満のＮＭＰを使用すること、および／または（２）減圧蒸留のために十分な時間、すなわち通常は少なくとも約４〜６時間を許可することにより減圧蒸留後の有機油状物中に混入した（ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）ままである酢酸イソプロピルの量を最小限にすることにより。反応開始材料、例えばＮＭＰまたはＰＭＥＡの、油中の凝集体は、結晶化溶媒の約２〜２０％と説明され得るが、しかし一般に約１〜２％である。有機油状物から結晶が調製される場合、約２０〜４５％、しばしば約３０〜４２％、そして通常は約３５〜４２％のＡＤが結晶化溶媒を加える前に油状物中に存在している。
【０１２４】
必要に応じて、ＡＤが過飽和溶液から結晶化される。結晶核形成はこのような過飽和溶液中で生じ、そして容易に結晶形成を導く。結晶核形成の速度は代表的に、過飽和の程度および温度が上昇すると増加する。過飽和溶液は代表的に、温度の変化（通常はそれを下げる）、溶媒のエバポレーション、または溶媒の組成の変更（例えば、混和性の非溶媒または貧溶媒を加えることによる）により調製される。これらの方法の組合せ（例えば、溶質濃度を増加しながら溶液の冷却も行うために減圧下でのエバポレーションを使用する）もまた、過飽和ＡＤ溶液を生成する。
【０１２５】
結晶性ＡＤは、通常は、少なくとも約６％の、代表的には少なくとも約３０％の、通常は少なくとも約３５％のＡＤを含む結晶化混合物中のＡＤ溶液から、ＡＤ組成物中に結晶を形成させることにより調製される。普通、結晶化は、約６〜４５％のＡＤおよび約５５〜９４％の結晶化溶媒を含むＡＤ溶液を調製することにより行われる。ＡＤの溶解性の上限は、大抵の結晶化溶媒について、室温で約１０〜４１％である。ＡＤはいくつかの結晶化溶媒おいて無条件に溶解性ではなく（例えばジ−ｎ−ブチルエーテル中のＡＤの溶解性は、約０．３ｍｇ／ｍＬ未満である）、そしてこれらの溶媒をＡＤ溶液へ加えることは、溶液の飽和または過飽和の程度を増加させる。通常、結晶化溶媒中、溶解性の上限に近い量のＡＤを含む有機溶液を使用する。より少ない量（約６％）は、確実に結晶を得るために溶液に必要とされるＡＤの最小量である。特定の溶媒（例えば、メタノールまたはＣＨ２Ｃｌ２）は、約５０％より多いＡＤを含有し得る。
【０１２６】
結晶化が行われる温度は重要ではなく、そして結晶化プロセスが通常ある範囲の温度にわたり自発的に進行するので、変更し得る。約３５℃、特に約４５〜５０℃より高い温度での結晶化は、収率の低下および／または結晶に伴う不純物の増加をもたらし得る。結晶化は一般に、約−５℃〜約５０℃、しばしば約０〜３５℃、通常は約４〜２３℃の温度範囲で行われる。必要に応じて、結晶の収率を上げるために、または結晶形成速度を促進するために約−５℃より低い結晶化温度が使用され得るが、しかし低温プロセスは副生成物の増加をもたらし得る。従って、ほぼ周囲温度（約１５〜２３℃）で、または大抵の冷却装置または方法が容易に到達し得る代表的な冷却温度（約０〜４℃）でのいずれかで溶媒を使用することが、一般により簡便でありそして経済的である。溶液が相対的に低い濃度、すなわち約１０〜２０％のＡＤを含む場合、相対的に低い温度、すなわち約０〜１５℃での結晶化がしばしば結晶の収率を向上させる。
【０１２７】
ＡＤおよび結晶化溶媒（単数または複数）を含む溶液を室温より高い温度、好ましくは約３５℃に加熱することは、恐らく結晶核形成速度を増加させることにより、結晶化を促進するようである。結晶化混合物を約３５℃に加熱するための時間は重要ではなく、そして使用される装置の能力に依存して変化し得、通常は約２０〜４５分の間にわたる。次いで加熱が中止され、そして冷却することにより、または温度を下げることにより、約１０〜１２０分間温度が下げられる。この時間の間、結晶が形成し、そして少なくとも約４〜３６時間の間にわたり形成し続ける。結晶化は通常、結晶化混合物が３５℃に達した直後にまたは少し後に始まる。本発明者は、溶液が３５℃に達した後温度を約０〜２３℃に下げることにより、結晶化を行う。穏やか〜中程度の撹拌を伴うかまたは伴わない、代表的
には穏やかな撹拌を伴う結晶化は、慣用的に良好な結果を与える。
【０１２８】
目に見えるほどの結晶化は通常、約５分〜約７２時間の間にわたり生じ、そして約１０〜１６時間が、使用された溶媒に関わらず慣用的に良好な結果を与える。結晶化の時間は重要ではなく、そして変化し得るが、比較的短い結晶化時間（約３０〜９０分）はＡＤの回収の減少をもたらし得る。結晶化溶媒を、他の有機溶媒（例えばＮＭＰ）を含む反応混合物へ加える場合、結晶化は、通常、いったん温度が約３５℃またはそれ以下に達してしまうと直ちに始まり、そして溶液は濁った状態になる。
【０１２９】
結晶化は、一般的な研究所または製造プラント装置（例えば、丸底フラスコ、三角フラスコ、ステンレス鋼反応容器、またはガラス裏打ち反応容器）中で行われる。通常、機械的撹拌および温度制御のための標準的な研究室規模、または商業的規模の製造装置を使用して結晶化が行われる。
【０１３０】
２種の異なる溶媒を含む結晶化系を使用する場合、一般に、最も極性の高い溶媒が最初にＡＤに加えられ、続いてより極性の低い溶媒が加えられる。必要に応じて、最初の結晶化溶媒を加えた後に、未溶解成分がもしあれば、例えば濾過または遠心分離により溶液から除去される。例えば、ＡＤとＡＤ合成反応由来の成分とを含む有機溶液から形態１の結晶を調製するために、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する場合、通常アセトンを最初に加える。同様に、ジ−ｎ−ブチルエーテルを加える前にｎ−ブタノールが加えられ、またはジ−ｎ−プロピルエーテルの前に酢酸エチルが加えられる。第一の極性溶媒を含む溶液は、存在し得るモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡの析出のために濁った状態になり得る。次いで、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡは、標準的な物理的方法（例えば、濾過または遠心分離）により溶液から除去され得、続いて第二の溶媒（例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル）が加えられる。
【０１３１】
形態１の結晶を調製するために本発明者が使用する結晶化溶媒は、一般に約０．２％未満の水を含む。結晶化溶媒中に、かなりの量（すなわち約１〜２％）の水が存在する場合、結晶化プロセスは様々な量の形態２の結晶（これもまた、形態１の結晶と一緒に回収される）を生成する。結晶化反応中に存在する水の量は、必要に応じて、従来の手段により減少され、これは無水試薬を使用すること、またはモレキュラーシーブもしくは他の公知の乾燥剤を使用して溶媒を乾燥することによるものを含む。必要に応じて、ＡＤを含む有機溶媒中 （例えば、上記で記載される有機油状物のような副生成物および溶媒を含むＡＤ合成反応より）
に存在し得る水の量が、結晶化溶媒を加える前に、水を減らすために酢酸イソプロピルのような共溶媒との共沸を使用することにより減少される。
【０１３２】
実施態様において、図解Ａ、工程６に示される形態１のＡＤの結晶化が、以下のように記載される。上記で記載されるＡＤを含む色の薄い油状物を、３５±３℃に加熱して、アセトン（１．０ｋｇ）に溶解し、そして温度を約３２〜３８℃に保持しおよび中程度に撹拌しながら、ジ−ｎ−ブチルエーテル（５．００ｋｇ）で約４倍に希釈する。透明な溶液を約３０〜６０分にわたり（９０分以下）約２５〜３０℃に冷却し、少量の形態１のＡＤ結晶（約５ｇ）をシード添加し、次いで内容物を、中程度に撹拌したまま約３０〜６０分にわたり（９０分以下）、２２±３℃に冷却する。混合物の中程度の撹拌を、最小で約１５時間、２２±３℃で続ける。生成するスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキを、予め混合したアセトン（０．２７ｋｇ）のジ−ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）溶液（１：９ｖ／ｖ）で洗う。必要に応じて、湿った固体を、予め混合したアセトン（０．５７ｋｇ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル（４．９２ｋｇ）を加え、撹拌しながら内容物の温度を約１５〜２４時間２２±３℃に保持することにより、さらに精製する。次いで、固体を濾過し、そしてフィルターケーキを予め混合したアセトン（０．２７ｋｇ）およびジ−
ｎ−ブチルエーテル（２．４ｋｇ）で洗う。３５℃以下（約２５〜３５℃）に保持されたフィルターケーキを、約１〜３日間減圧で乾燥し（０．５％以下のＬＯＤ）、形態１のＡＤを白色〜オフホワイトの粉末状固体として得る。乾燥した生成物を粉砕する。
【０１３３】
本発明は形態２の結晶を調製する方法を含む。水和物は結晶化を妨げない量の水を含むが水和に必須の水を提供する結晶化溶媒からのＡＤの結晶化により得られ得るが、形態２の結晶は、形態１の結晶を水和することにより簡便に調製される。水は氷、液体の水、または水蒸気として存在し得る。代表的には、形態２の結晶の形成のための条件下、形態１の結晶と物理的に接触した状態に置かれる。形態１の結晶は必要に応じて、形態１から形態２の結晶への完全な転換を得るための少なくとも約７５％の相対湿度で、ガス中（例えば、空気、二酸化炭素、または窒素）水蒸気と接触させられる。形態１の結晶は通常、形態２への完全な転換を得るために、約１〜１０日間、約１８〜３０℃で、または代表的には室温で、少なくとも約７５％の相対湿度で空気と接触させられる。しかしながら、形態１の結晶は本質的に、空気中室温で５４％の相対湿度では非吸湿性であり、１３日間曝露した後も、水の含有量は増加しない。
【０１３４】
形態１から形態２の結晶への水和のプロセスは、形態１および形態２のＡＤ結晶の混合物を含む組成物を生成し、ここで形態１のＡＤ結晶の割合は、形態２であるＡＤとつり合いをとって、約１００％から０％まで変化する。従って、形態２の結晶の割合は、転換プロセスの間０％から１００％に増加する。これらの組成物は、タブレットのような処方物を含み得る。
【０１３５】
上記で注記されるように、形態２の結晶はまた、水の存在下、例えば約２〜５％の水が結晶化溶媒（単数または複数）中に存在するＡＤ結晶化（それ以外は、形態１の結晶を作るために使用される）を行うことにより調製される。結晶化は、基本的に形態１の結晶について上記で記載されたように、例えば約４〜３６時間にわたり約０〜２３℃で生じる。このような調製物は、いくらかの形態１の結晶を含み得るが、しかし残存するどのような形態１の結晶も、必要に応じて、上記で記載されるように水蒸気に曝露することにより、または結晶化溶媒へさらに十分な水を加えることにより、形態２の結晶へ転換される。
【０１３６】
通常、形態３の結晶は、ＡＤの無水メタノール溶液中で結晶を成長させることにより調製される。十分な非晶質のまたは結晶性ＡＤを、約１０〜１５分間室温で混合することによりメタノール中のＡＤを得るか、または固体のＡＤを溶解して溶液を得るために必要であるので少なくとも約１００〜１５０ｍｇのＡＤ／ｍＬメタノールを用いる。室温でのＡＤのメタノールへの溶解性は、６００ｍｇ／ｍＬよりも大きい。次いで、結晶化は約４〜約４８時間、約−５℃〜約２５℃の温度で、通常は約０〜２３℃の温度で進行する。
【０１３７】
単独の結晶化溶媒として酢酸イソプロピルを使用して得られる結晶は、代表的に主として柱状晶であり、これはかなり長いものであり得る、すなわち約５００μｍの長さまで測定され、わずかに針状晶もまた存在する。図８は、酢酸イソプロピル中、約１５℃より高い温度での結晶化により得られた、約２０〜５００μｍの長さの柱状結晶を示す。
【０１３８】
過飽和ＡＤ溶液からの、および飽和または幾分未飽和のＡＤ溶液からの結晶化は、必要に応じてＡＤのシード結晶を溶液へ加えることにより促進または向上されるが、しかしシード結晶は必須ではない。例えば、少量の結晶性形態１のＡＤを上記で記載されるような有機溶液、例えば結晶化溶媒が加えられているが、しかし３５℃まで加熱されていない有機油状物へ加えることにより、形態１のＡＤ結晶が得られる。シード結晶は形態１の結晶の形成を促進する。形態２および形態３の結晶が同様に、適切な溶液（例えば、形態２の結晶について酢酸エチルおよび約２％の水を含む有機溶液、または形態３の結晶について、無水メタノールのＡＤの飽和溶液）にそれぞれの結晶形態をシード添加することにより
、得られ得る。シード結晶として使用される結晶の量は、必要に応じて、最適な結果を得るために変更される。一般に、１ＬのＡＤ再結晶化溶液あたり約０．１〜０１．０ｇの結晶が十分である。
【０１３９】
必要に応じて、結晶性ＡＤは希望通りに、例えば結晶の純度を上げるために再結晶され得る。
【０１４０】
例えば、形態１のＡＤは、上記で記載された形態１の結晶を調製するために使用されたのと基本的に同じ方法により再結晶される。例えば、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する再結晶化は、結晶性ＡＤをアセトン中に約０．２〜０．４ｇ／ｍＬ、約２０〜３５℃で溶解し、続いて必要に応じて未溶解の成分を、例えば溶液（これは通常濁りを帯びている）を濾過または遠心分離することにより除去することにより、なし遂げられる。未溶解の成分は、代表的にはモノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡである。次いで、溶液を約３５〜４０℃に加温し、そして再結晶に最初に使用された結晶０．２〜０．４ｇあたり約５．２〜６．２ｍＬ（通常は約５．７ｍＬ）の温（約３５〜４０℃）ジ−ｎ−ブチルエーテルを加える。次いで、再結晶化混合物は約４〜４．５時間かけて室温まで冷却される。再結晶化混合物は、相対的に少ない容量、例えば約１〜３Ｌが使用される場合に、より早く室温まで冷える。混合物を冷却する時間は重要ではなく、そして変化し得る。
【０１４１】
一般に、再結晶化はジ−ｎ−ブチルエーテルの添加および混合が完了したすぐ後に始まり、次いで再結晶化は約４〜３６時間、通常は約６〜２４時間進行させられる。室温で約４〜３６時間の再結晶化からさらに得られる結晶は、通常再結晶化混合物を約４〜１０℃に冷却し、そして混合物を低温に約１〜６時間放置することにより得られる。通常、再結晶化に使用されるＡＤの量は、飽和またはほぼ飽和した溶液を形成するのに十分である、すなわち、アセトンを使用して約０．４ｇ／ｍＬである。ＡＤのアセトンへの溶解は、中程度に撹拌して約２〜８分で完了する。この最初の混合期間後に未溶解のままである材料は除去および廃棄され、続いて溶媒対のより極性の低い第二の溶媒が、第一の結晶化溶媒を含む混合物へ加えられる。
【０１４２】
必要に応じて、アセトンのような単一の溶媒を使用して形態１の結晶が再結晶される。この実施態様において、十分な結晶を室温で溶媒に溶解して飽和またはほぼ飽和した溶液を得、続いて未溶解の生物を除去する。次いで、混合物を３５℃に加温し、そしてそれを、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル溶媒対を使用する再結晶化について記載されたように冷却させる。
【０１４３】
形態２の結晶の再結晶化は、形態１の結晶の再結晶化について記載されたように進行するが、しかし再結晶化溶媒に溶解した形態２の結晶を使用する。再結晶化から得られる形態１の結晶は、必要に応じて、形態１から形態２の結晶への転換について本明細書中で記載されたように、形態２の結晶へ転換される。形態２から形態１の結晶への再結晶化もまた、なし遂げられ得る。この場合、モレキュラーシーブまたは他の溶媒乾燥手段が必要に応じて、形態２の結晶が第一の溶媒に溶解された後および再結晶化プロセスの間、存在する水の量を抑えるために使用され得る。形態２の結晶はまた、約１〜２％の水を含む溶媒を使用して再結晶されて、直接形態２の結晶を得る。
【０１４４】
メタノール中の形態３の再結晶化が、形態３の結晶の調製について本明細書中で記載されたのと同じ方法で行われる。飽和またはほぼ飽和したメタノール溶液、すなわち少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのＡＤが、結晶を調製するために使用される。
【０１４５】
必要に応じて、特定の有機および無機酸をＡＤのアデノシンにある塩基性中心へ酸付加することで塩が調製される。一般に、酸の塩は標準的な方法により調製され、この方法は
、ＡＤ遊離塩基を、選択された酸または酸の対イオンを含む水性、水性−アルコール、または水性−有機溶液に溶解する工程、必要に応じて結晶化させる工程、および必要に応じて溶液をエバポレート、撹拌、または冷却する工程を伴うことを含む。通常、遊離塩基は酸または対イオンを含む有機溶液中で反応させられ、その場合、塩は通常直接分離するか、または溶液に結晶をシード添加する、もしくは溶液を濃縮することで塩の析出を容易にし得る。実施態様は、ＡＤ、溶媒（通常は結晶化溶媒）、およびスルホン酸（例えば、Ｃ６〜１６アリールスルホン酸、Ｃ４〜１６ヘテロアリールスルホン酸、またはＣ１〜１６アルキルスルホン酸など）を含む溶液を含む。実施態様はまた、ＡＤ、溶媒（通常は結晶化溶媒）、およびカルボン酸（例えば、トリカルボン酸、ジカルボン酸、またはモノカルボン酸など、任意のそれらのカルボン酸は約１〜１２個の炭素原子を含む）を含む溶液を含む。
【０１４６】
（薬学的処方物および投与経路）
代表的には形態１の結晶性ＡＤ（本明細書中以下で活性成分として示す）を含む、本発明の組成物は、処置されるべき状況に適した任意の経路により投与され、適した経路は、経口、直腸、経鼻、局所（眼球、頬、および舌下を含む）、膣、および非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄膜下、および硬膜外を含む）を含む。一般に、本発明の組成物は経口で投与されるが、しかし結晶性ＡＤを含む組成物は、上記で注記される任意の他の経路により投与され得る。
【０１４７】
ＡＤについては純粋な化合物として投与されることが可能ではあるが、それが薬学的処方物として存在することが好ましい。本発明の処方物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（「受容可能な賦形剤」）と一緒にＡＤを、および必要に応じて他の治療的成分を含む。賦形剤（単数または複数）は、処方物の他の成分と適合性であり、そして患者に有害ではないという意味で「受容可能」でなければならない。
【０１４８】
処方物は、局所投与または全身投与に適したものを含み、投与は、経口、経直腸、経鼻、経頬、経舌下、経膣、または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、髄膜下、および硬膜外を含む）投与を含む。処方物は、単位投薬形態にあり、そして薬学の分野で周知の任意の方法により調製される。このような方法は、活性成分を、１種またはそれ以上の付随成分を構成するキャリアまたは賦形剤と会合した状態にする工程を包含する。一般に、処方物は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアあるいは両方と、均一におよび密接に会合した状態にし、次いで必要であれば生成物を乾燥または成形することにより調製される。
【０１４９】
経口投与に適した本発明の処方物は、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、カシェ剤、または錠剤のような別個の単位として調製され得、それぞれ予め決められた量の活性成分を；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは水中油液体乳濁液または油中水液体乳濁液として含む。活性成分はまた、丸薬、舐剤、または軟膏として存在し得る。
【０１５０】
本発明の処方物は、ＡＤおよび受容可能な賦形剤を含む組成物を含む。このような賦形剤は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、保存料、分散剤、平滑剤（ｇｌｉｄａｎｔｓ）（抗接着剤）、および潤滑剤を含む。このような組成物は必要に応じて、錠剤およびカプセルを含む単位投薬を含む。このような組成物は必要に応じて、約５〜２５０ｍｇ、通常は約５〜１５０ｍｇのＡＤを含む錠剤を含み、錠剤１個あたり約６０ｍｇまたは１２０ｍｇを含む錠剤を含む。このような錠剤は必要に応じて、約１〜１０％の結合剤、約０．５〜１０％の崩壊剤、約５０〜６０％の希釈剤、または約０．２５〜５％の潤滑剤を含む。このような組成物はまた、液体（例えば水）、ＡＤ、ならびに結合剤、希釈剤、分散剤、および崩壊剤からなる群より選択される１種またはそれ以上の受容可能な賦形剤を含む、湿潤顆粒
を含む。
【０１５１】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれ以上の付随成分または賦形剤とともに、圧縮または鋳造により作成され得る。錠剤は代表的に、錠剤１個あたり約５〜２５０ｍｇ、通常は約３０〜１２０ｍｇの、および通常は主に形態１のＡＤの結晶性ＡＤを含み（例えば、錠剤１個あたり約６０ｍｇ、または錠剤１個あたり約１２０ｍｇの形態１のＡＤ）、ここでごく限られた量（通常は約２０％未満）のみの形態２の結晶、他の結晶の型、または非晶質ＡＤが存在する。圧縮された錠剤は、適切な機械で、粉末または顆粒のような自由に流動する形態にあるＡＤを、必要に応じて結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存料、界面活性剤、または分散剤と混合して、圧縮することにより調製され得る。鋳造錠剤は、適切な機械で、粉末化化合物の混合物（通常は液体希釈剤で湿らされている）を鋳造することにより作製され得る。錠剤は必要に応じて、コーティングおよびプリントされるか、エンボス加工されるか、または折り加工（ｓｃｏｒｅｄ）され得、そしてその中の活性成分のゆっくりとしたまたは調節された放出を提供するように処方され得る。実施態様は、結晶性ＡＤ、代表的には形態１または形態２、および受容可能な賦形剤（例えばラクトース、ゼラチン化前の澱粉、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含む、乾燥した湿潤顆粒）を含む混合物を圧縮するプロセスにより作成された生成物を含む。
【０１５２】
結晶性ＡＤおよび賦形剤（単数または複数）を含む処方物はまた、Ｌ−カルニチンまたはＬ−カルニチンの塩、例えばＬ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩（２：１）を含み得る。インビボでの、ＡＤのピバロイルオキシメチル部分からのピバレートの放出は、患者のＬ−カルニチンの濃度を下げるようである。Ｌ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩およびＡＤを含む錠剤は、ＡＤを摂取している患者において、Ｌ−カルニチンの消耗に対するピバレートの効果を減少し得る。含まれるべきＬ−カルニチンの量は、患者における消耗の程度を考慮して臨床医に明らかである。
【０１５３】
錠剤または関連した投薬形態のための代表的な処方物成分は、１種またはそれ以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、または潤滑剤を含む。これらの賦形剤は、処方物の安定性を増加し、製造の間の錠剤圧縮、または摂取後の処方物の崩壊を促進する。錠剤は代表的に、混合物中ＡＤとともに１種またはそれ以上の賦形剤を湿潤顆粒化し、続いて顆粒を湿潤粉砕し、そして乾燥による減少が約３％またはそれより少なくなるまで乾燥することにより作成される。ゼラチン化前の澱粉またはポビドンのような加工処理を向上させる結合剤が、必要に応じて約１〜１０％のレベルで存在する。微結晶のセルロースまたはコスカルメロースナトリウム（ｃｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）のような架橋セルロースのような崩壊剤が、必要に応じて、錠剤の崩壊を容易にするために約０．５〜５％のレベルで存在する。単糖類または二糖類のような希釈剤が、必要に応じて、ＡＤの物理的性質を遮蔽するために、または錠剤の崩壊を容易にするために、約４０〜６０％のレベルで存在する。ステアリン酸マグネシウム、タルク、または二酸化ケイ素のような潤滑剤が、必要に応じて、製造中の錠剤の取り出しを容易にするために、約０．２５〜１０％のレベルで存在する。錠剤は、必要に応じて、ＡＤの貯蔵で放出され得るホルムアルデヒドを捕獲するために、リジンまたはゼラチンのようなスカベンジャーを含み得る。賦形剤は、以下で記載された；例えば、「ゼラチン化前の澱粉」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、４９１〜４９３頁；「クロスカルメロースナトリウム」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、１４１〜１４２頁；「ラクトース一水和物」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、２５２〜２６１頁；「タルク」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、５１９〜５２１頁；「ステアリン酸マグネシウム」についての研究論文、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９９４、２８０〜２８２頁。
【０１５４】
形態１のＡＤの処方物の貯蔵のための代表的な容器は、容器中に存在する水の量を制限する。代表的な単位処方物または投薬は、シリカゲルまたは活性炭、あるいは両方のような乾燥剤とともにパッケージングされる。容器は代表的に誘導密閉（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｓｅａｌｅｄ）される。シリカゲル単独のパッケージングは、ＡＤを含む錠剤の周囲温度での貯蔵に十分な乾燥剤である。ＡＤは、１分子あたり２個のピバロイルオキシメチル部分を含む。従って、シリカゲルは、単一の乾燥剤として、１個以上のピバロイルオキシメチル部分を含む治療薬剤のような化合物に適している。容器の水透過特性は以下で記載されてきた；例えば、Ｃｏｎｔａｉｎｅｒｓ−−Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ、章、ＵＳＰ ２３、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、１２６０１ Ｔｗｉｎｂｒｏｏｋ Ｐａｒｋｗａｙ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ ２０８５２、１７８７頁（１９９５）。
【０１５５】
目または他の表面組織、たとえば口および皮膚の感染について、処方物は、好ましくは、例えば０．０１〜１０％ｗ／ｗ（０．１％と５％との間の範囲で、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗの増加幅で活性成分（単数または複数）を含む）の量で、好ましくは０．２〜３％ｗ／ｗで、および最も好ましくは０．５〜２％ｗ／ｗで活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして、塗布される。軟膏に処方される場合、活性成分は、パラフィンまたは水−混和性軟膏ベースのいずれかとともに用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油クリームベースとともにクリームに処方され得る。
【０１５６】
望まれる場合、クリームベースの水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物など）を含み得る。局所用処方物は、望ましくは、活性成分の皮膚または他の罹患領域を通して吸収または浸透を向上する化合物を含み得る。このような上皮浸透のエンハンサーの例は、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログを含む。
【０１５７】
本発明の乳濁液の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その相は乳化剤（その他排出促進薬として知られるもの）のみを含み得るが、それは望ましくは少なくとも１種の乳化剤の、脂肪または油との、あるいは脂肪および油両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた好ましい。ともに、安定剤（単数または複数）を伴う、または伴わない乳化剤（単数または複数）は乳化ワックスを作り上げ、そしてワックスは油および脂肪と一緒に乳化軟膏ベースを作り上げる。これはクリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０１５８】
本発明の処方物における使用に適した排出促進薬および乳濁液安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１５９】
処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧品的性質を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適した粘稠度を持つ、べたつかず、シミを付けず、そして洗い落とせる製品であるべきである。直鎖または分岐鎖のモノ−またはジ−塩基性アルキルエステル（例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドなど）が使用され得、最後の３種が好ましいエステルである。これらは、要求される性質に依存して、単独または組合せで使用され得る。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンのような高融点脂質あるいは他の鉱物油が使用され得る。
【０１６０】
目への局所的投与に適した処方物はまた、点眼薬を含み、ここで活性成分は適したキャリア、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁されている。活性成分は、このような処方物中、０．０１〜２０％の濃度で、いくつかの実施態様において０．１〜１０％で、およびその他で約１．０％ｗ／ｗで適切に存在する。
【０１６１】
口中の局所的投与に適した処方物は、以下を含む：味付けされたベース（通常はショ糖およびアカシア）またはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアのような不活性なベース中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリア中に活性成分を含む口内洗浄剤。
【０１６２】
直腸投与のための処方物は、例えばココア油脂またはサリチル酸を含む適したベースを持つ坐剤として提示され得る。
【０１６３】
鼻または吸入投与に適した処方物（ここでキャリアは固体である）は、例えば１〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを持つ粉末を含む（３０ミクロン、３５ミクロン、などのような５ミクロンの増加幅で、２０と５００との間の範囲の粒子径を含む）。キャリアが液体である場合の、例えば鼻スプレーとしてまたは点鼻薬として投与に適した処方物は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エーロゾル投与に適した処方物は、従来の方法に従って調製され得、そして他の治療的薬剤とともに送達され得る。吸入治療は、計量用量の吸入器により容易に投与される。
【０１６４】
膣投与に適した処方物は、活性成分に加えて当該分野で適切であることが知られているようなキャリアを含む、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー処方物として提示され得る。
【０１６５】
非経口投与に適した処方物は、滅菌されており、そして水性または非水性注入溶液を含む。これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を目的のレシピエントの血液と等浸透圧にする溶質を含み得；そして水性および非水性滅菌懸濁液は、懸濁剤および濃化剤を含み得る。処方物は、単位用量または複数回の用量を含む容器中（例えば、密閉されたアンプル管、およびエラストマー留め具付きのバイアル）に存在し得、そして使用の直前に滅菌液体キャリア（例えば注入のための水）を加えることだけを必要とする、凍結乾燥された（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）状態で貯蔵され得る。即席の注入溶液および懸濁液が、先に記載される種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。好ましい単位投薬処方物は、上記で列挙されたような１日あたりの用量または一日あたりの単位副用量、あるいはそれらの適切な分割分の活性成分を含むものである。
【０１６６】
上記で特に記載された成分に加えて、本発明の処方物は、問題の処方物の型に関連した
当該分野で普通の他の薬剤を含み得、例えば経口投与に適したものは香味剤を含み得る。
【０１６７】
本発明はさらに、上記で定義されるような少なくとも１種の活性成分を、それらの獣医学的キャリアと一緒に含む、獣医学的組成物を提供する。
【０１６８】
獣医学的キャリアは、組成物をネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、および他の動物に投与するという目的に有用である材料であり、そして固体、液体、または気体の材料であり得る。これらはいいかえると獣医学の分野において不活性または受容可能であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路により投与され得る。
【０１６９】
本発明の化合物は、マトリックスまたは吸収性材料および活性成分として１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む徐放性の薬学的処方物を提供するために使用され得、ここで活性成分の放出は、投薬する頻度をより少なくさせるように、または化合物の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように、制御および調節され得る。個々の単位で１種またはそれ以上の本発明の化合物を含む、経口投与に適合された、徐放性処方物は、従来の方法に従って調製され得る。
【０１７０】
本明細書中に列挙される全ての参考文献は、限定付きで参考として特別に援用される。
【実施例】
【０１７１】
以下の実施例は本発明をさらに例示をし、そして本発明を制限するものではない。
【０１７２】
実施例１．形態１の結晶の調製。磁気撹拌子を備えた５００ｍｌの一つ口丸底フラスコに、ＰＭＥＡ（２７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下、これに、Ｎ−メチルピロリジノン（１０９．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０．６ｇ、６９．８ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、そして生成する懸濁液を激しく撹拌した。ピバル酸クロロメチル（７５．２ｇ、７２．０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌している懸濁液を４５℃の油浴中に１８．５時間置いた。生成する、濃厚な淡黄色懸濁液を酢酸イソプロピル（１．０Ｌ）で希釈し、そして１時間撹拌した。固体を濾過（「Ｃ」ガラスフリットを有するＫｉｍａｘガラス漏斗）により除去し、そしてさらに酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）で洗った。洗液を濾液と合わせ、そしてこの有機相を水で抽出した（２００ｍＬ×２）。水性抽出物を合わせ、そして酢酸イソプロピルで逆抽出した（２５０ｍＬ×２）。全ての有機相を合わせると、１９７５ｍＬになった。酢酸イソプロピルを加えて有機相の全体積を２．０Ｌにした。この実験の内部コントロールの目的のため、有機相を１．０Ｌの２つに等分した。一方を、ブラインでの洗浄および硫酸ナトリウム処理を使用して後処理し、他方をこれらの工程なしに進めた（以下を参照のこと）。
【０１７３】
この新規手順のための１．０Ｌの有機相サンプルを、標準（Ｂｕｃｈｉ）ロータリーエバポレーターを使用して、手順の間中４５℃の浴温および５０〜７０ｍｍの減圧を用いて直接油状物に濃縮した。油状物の重量は３２．４ｇであり、そしてこれは視認される塩が存在せず完全に透明であるようであった。油状物をアセトン（２５ｍＬ）で希釈すると、再び視認される析出した塩が存在せず完全に透明な溶液が得られた。室温で約３時間放置した後、溶液は依然として完全に透明なままであった。この溶液を４５℃に設定した油浴中に置き、そして内部温度を４０℃近くに保ちながらジ−ｎ−ブチルエーテル（１４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いでフラスコを油浴から出し、そして室温まで冷却させて、室温で約１６時間撹拌して、形態１のＡＤの析出を得た。固体生成物を濾過（「Ｍ」ガラスフリットを有するＫｉｍａｘガラス漏斗）により収集した。固体を９０％のジ−ｎ−ブチルエーテル中１０％のアセトン溶液（ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）で洗い、そして減圧オーブン中で１２時間乾燥した（周囲温度、窒素流出、２８”の減圧）。これは、１２．２ｇの
白色固体（５０ｍｍｏｌの反応規模を基準にして、理論収率４８．８％）を与え、外部標準に対して９９．８％純度のＡＤとして同定された（ＨＰＬＣ）。
【０１７４】
残る１．０Ｌの有機相を、上記の結果に対するコントロールとして使用し、そして以下のように後処理した。この有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し（２５ｇ、乾燥時間１２時間）、そして上記で記載されるように濃縮した。これは２７．４ｇの油状物を与え、それを上記で記載されるようにアセトン（２５ｍＬ）およびブチルエーテル（１３５ｍＬ）から結晶化した。固体を、上記で記載されるように濾過により集めて乾燥し、１２．３ｇの白色固体（理論収率４８．９％）を与え、外部標準に対して９８．７％純度のＡＤとして同定された（ＨＰＬＣ）。
【０１７５】
実施例２．形態１の結晶の調製。ガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ、モデル番号Ｐ２０−３０−１５０−１１５）中、室温で、９．７ｋｇのＮＭＰを３ｋｇのＰＭＥＡに加え、そしてＮＭＰを加えた後、混合物を中程度に撹拌した。使用した中程度の撹拌は、固体のＰＭＥＡを懸濁液に保つのに、そして反応容器の内容物が壁にしぶきを上げるのを防ぐのに十分であった。次いで５．６ｋｇのＴＥＡを加え、続いて８．３ｋｇのピバル酸クロロメチルを加えた。次いで、反応容器へ供給するために使用した輸送路から残留材料を洗うために、さらに２．７ｋｇのＮＭＰを加えた。温度を約４８℃に調節し、そして中程度に撹拌しながら温度を１８時間３８〜４８℃の間に維持した。反応が完了した後、室温で４８ｋｇの酢酸イソプロピルを反応容器へ加え、そして得られる混合物を、中程度に撹拌しながら、４３〜４８℃で１時間維持し、それから濾過して固体を除去した（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）
フィルター、直径１５．５”、Ｋａｖｏｎ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗａｌｌ、ＮＪ、モデル番号１０５８−Ｄ）。３０ガロンの容器をさらに１２ｋｇの酢酸イソプロピルでフィルターを通して先に洗った。濾液をガラスで内張された５０ガロンの鋼の反応容器（Ｐｆａｕｄｌｅｒ、モデル番号Ｐ２４−５０−１５０−１０５）に移し、その間温度を４３〜４８℃に維持した。続く工程の間に温度を室温まで下げた。
【０１７６】
次いで、混合物を２２ｋｇの水で約１．５〜２分間激しく撹拌することにより洗った。撹拌を止め、そして相を完全に分離させた（約１０分）。下の水相（約２６Ｌ）をガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器へ移した。別の２２ｋｇの水を、５０ガロンの反応容器中に残った有機相へ加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌した。撹拌を止め、そして相を完全に分離させた（約１時間４０分）。下の水相をガラスで内張された３０ガロンの鋼の反応容器へ移した（ここでこれは水性洗液の両方を含んだ）。２４ｋｇの酢酸イソプロピルを３０ガロンの反応容器中の水性洗液へ加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌し、続いて十分な時間の間撹拌を止め完全に相を分離させた（約１０分）。上の有機相を残しておき、そして５０ガロンの反応容器中に先に残しておいた有機相と混合した。２４ｋｇの酢酸イソプロピルを、３０ガロンの反応容器中の水性洗液に加え、そして相を約１．５〜２分間激しく撹拌し、続いて十分な時間の間撹拌を止め完全に相を分離させた（約２０分）。上の有機相を残しておき、そして５０ガロンの反応容器中に先に残しておいた有機相と混合した。次いで、合わせた有機相をブライン溶液（７ｋｇの水、３．９ｋｇのＮａＣｌ）で約１．５〜２分間激しく撹拌することにより洗い、続いて撹拌を止めて相を完全に分離させた（約５分）。ブライン相を廃棄した。１８ｋｇの硫酸ナトリウムを反応容器へ加え、そして混合物を約１．５〜２分間激しく撹拌し、次いで１時間静置した。有機相は、この時点で９８．５ｋｇの重量であった。
【０１７７】
次いで、反応容器の内容物を穏やかに撹拌し、そしてバッグフィルター（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆｅｌｔ ａｎｄ Ｆｉｌｔｅｒ Ｃｏ．、モデル番号ＲＭ Ｃ Ｓ／Ｓ １２２）で濾過した。ＡＤを含む有機溶液を、汚れのない５０ガロンの反応容器へ移し、そして揮発性の有機物を、５０〜５５Ｌの凝縮物が収集されるまで、２６〜３０”Ｈｇの減圧で
３３〜４１℃で、減圧蒸留により除去した。有機相を、５０ガロンの反応容器から汚れのない３０ガロンの反応容器へ、紡績綿布カートリッジを含むカートリッジフィルター（Ｍｅｍｔｅｃ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｃｏｒｐ．、モデル番号９１００４４）で減圧濾過を介して移し、そして８．６ｋｇの酢酸イソプロピルで先に洗った。溶液を一晩５℃に保ち、次いで減圧下２６℃〜４１℃で３時間濃縮して、約７〜９Ｌの油状物を得た。５．４ｋｇのアセトンを油状物に加え、透明な溶液を得た。次いで、溶液を撹拌し、そして４３℃に加温して、２７ｋｇの室温のジ−ｎ−ブチルエーテルを約４分かけて加え、続いて加温して温度を４３℃に戻した。さらに１５ｋｇのジ−ｎ−ブチルエーテルを約４分かけて加え、そして温度を４３℃〜４４℃に戻した。この時点から、温度を約７時間１５分かけて２０℃まで下げた。この間に、ＡＤの結晶が反応容器中に形成した。結晶を濾過（ブフナー漏斗）により回収し、そして乾燥した。２．４０ｋｇのＡＤを得た（４５．１％）。
【０１７８】
実施例３．形態１の結晶の調製。１２Ｌの三口丸底フラスコに５４６．３ｇのＰＭＥＡ（２モル）を投入し、続いて２．１８ＬのＮＭＰを室温で投入した。機械によるゆっくりとした撹拌（固体のＰＭＥＡが懸濁しているのを保つのに十分であるが、フラスコの内容物を跳ね上げない）を開始してＰＭＥＡを懸濁させ、次いで １．３９ＬのＴＥＡをフラスコに投入し、続いて１．４４Ｌのピバロイルオキシメチルクロリドを加えた。次いで、フラスコを窒素でパージし、そして反応系を３０〜４５分かけて６０℃に加熱した。反応系は６０℃で、穏やかな撹拌を２〜２．５時間維持した。反応の完了をＨＰＬＣにより確認した。フラスコに７．４８Ｌの冷（０〜３℃）酢酸イソプロピルを投入することにより反応を停止させた。このときＡＤの収率は範囲規格化（ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）により６５〜６８％に達した。撹拌を中程度の撹拌に上げ（中程度の渦流、しかし内容物の跳ね上げはない）、そして混合物を中程度に撹拌しながら室温で３０分維持した。この間に固体（例えば、ＴＥＡ・ＨＣｌ、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）が溶液から析出した。
【０１７９】
次いで、反応混合物を焼結ガラス漏斗（４０〜６０μｍ）を使用して濾過し、そしてフィルターケーキを室温で２．５１Ｌの酢酸イソプロピルで洗った。
【０１８０】
次いで、濾液を室温で２．０Ｌの飲用水で２回抽出した。合わせた水相を、２．５１Ｌの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した（室温）。全ての有機相を合わせ、そして９８５ｍＬの飲用水で１回抽出した。有機相を単離し、そして約３０ｍｍＨｇの減圧で３５〜３９℃の温度で、約１〜２時間減圧濃縮し、１．２４ｋｇの黄色油状物を得た。
【０１８１】
油状物を、１２Ｌの三口フラスコに移し、そして約３０分かけて室温まで冷却した。フラスコに６２８ｍＬの室温のアセトンを投入し、次いで３．１４Ｌのジ−ｎ−ブチルエーテルを投入した。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして溶液を約５〜２０分かけて３５℃に加熱した。温度が３５℃に達した時点で、加熱をやめてそれ以上温度を上げなかった。溶液を約３０分かけて３０℃（２０〜２９℃）より下まで冷却した。冷却期間の間に、ゆっくりとした撹拌を続けながら、形態１の結晶が結晶化混合物中に形成され、続いて室温で１４〜２０時間ゆっくりとした撹拌を続けた。次いで、結晶を濾過し（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）、そしてフィルターケーキを２Ｌの１０％アセトン９０％ジ−ｎ−ブチルエーテル（ｖ／ｖ）溶液で洗った。ケーキを、乾燥オーブン中、窒素を吹き出しながら室温で、一定重量が得られるまで（約２日）乾燥した。
【０１８２】
得られた形態１のＡＤの収率は、ＰＭＥＡより理論収率５０〜５４％であり、そして純度は、範囲規格化より、ＨＰＬＣにより９７〜９８．５％であった。
【０１８３】
実施例４．形態１の結晶の調製。３Ｌの三口丸底フラスコに、２７３．１４ｇのＰＭＥＡ（１モル）を投入し、続いて室温で１．０９ＬのＮＭＰを投入した。機械によるゆっく
りとした撹拌（固体のＰＭＥＡが懸濁しているのを保つのに十分であるが、フラスコの内容物を跳ね上げない）を開始してＰＭＥＡを懸濁させ、次いで ０．４１８ＬのＴＥＡ（３当量）をフラスコに投入し、続いて０．７２Ｌのピバロイルオキシメチルクロリド（５当量）を加えた。次いで、フラスコを窒素でパージし、そして反応系を３０〜４５分かけて６０℃に加熱した。反応系は６０℃で、穏やかな撹拌を２〜２．５時間維持した。反応の完了をＨＰＬＣにより確認した。フラスコに３．７４Ｌの冷（０〜３℃）酢酸イソプロピルを投入することにより反応を停止させた。このときＡＤの収率は範囲規格化（ａｒｅａ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ）により６８〜７０％に達した。撹拌を中程度の撹拌に上げ（中程度の渦流、しかし内容物の跳ね上げはない）、そして混合物を中程度に撹拌しながら室温で３０分放置した。この間に固体（例えば、ＴＥＡ・ＨＣｌ、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡ）が溶液から析出した。反応混合物を焼結ガラス漏斗（４０〜６０μｍ）を使用して濾過し、そしてフィルターケーキを１．２６Ｌの酢酸イソプロピルで洗った（室温）。次いで、濾液を室温で各抽出に対して１．０１Ｌの飲用水で２回抽出した。合わせた水相を、１．２６Ｌの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した（室温）。全ての有機相を合わせ、そして４９２ｍＬの飲用水で１回抽出した。有機相を単離し、そして約３０ｍｍＨｇの減圧で３５〜３９℃の温度で、約１〜２時間減圧濃縮し、０．６ｋｇの黄色油状物を得た。油状物を、３Ｌの三口フラスコに移し、そして約３０分かけて温度を下げることにより室温まで冷却した。次いで、フラスコに３１４ｍＬのアセトン（室温）を投入し、次いで１．５７Ｌのジ−ｎ−ブチルエーテルを投入した。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして溶液を約５〜２０分かけて３５℃に加熱した。温度が３５℃に達した時点で、加熱をやめてそれ以上温度を上げなかった。溶液を約３０分かけて３０℃より下（２０〜２９℃）まで冷却した。冷却期間の間に、ゆっくりとした撹拌を続ける間に、形態１の結晶が結晶化混合物中に形成した。さらに１．１５Ｌの量の室温のジ−ｎ−ブチルエーテルを結晶化混合物へ加えた。中程度の撹拌を室温で約１６時間続けた。次いで、結晶を濾過し（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）、そしてケーキを１Ｌの１０％アセトン９０％ジ−ｎ−ブチルエーテル（ｖ／ｖ）溶液で洗い、次いでこの溶液を濾過により除去した。ケーキを、乾燥オーブン中、窒素を吹き出しながら室温で、一定重量が得られるまで（約２日）乾燥した。
【０１８４】
得られた形態１のＡＤの収率は、ＰＭＥＡからの理論収率の５５〜５８％であり、そして純度は、範囲規格化より、ＨＰＬＣにより９９〜１００％であった。
【０１８５】
実施例５．結晶化溶媒として酢酸イソプロピルを使用する、ＡＤの結晶の調製。撹拌装置を備えた５００ｍＬの三口フラスコ中、窒素下、室温で４３．７ｍＬのＮＭＰをＰＭＥＡ（１０．９３ｇ）へ加えた。混合物を撹拌してＰＭＥＡを懸濁させた。次いで、室温でＴＥＡ（２７．９ｍＬ）を加え、続いて室温でピバロイルオキシメチルクロリド（２８．９ｍＬ）を加えた。温度を４５℃へ上げ、そして懸濁液を４５℃で１２時間撹拌した。得られる濃厚な黄色懸濁液を、室温で酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして室温で７５分間激しく撹拌した。固体を「Ｃ」焼結ガラスフリットで濾過することにより除去し、そして固体を室温で５０ｍＬの酢酸イソプロピルで洗った。濾液を合わせ、そして１回の洗浄あたり４０ｍＬ使って、脱イオン水で２回洗った。合わせた洗液を、１回の抽出あたり４０ｍＬの酢酸イソプロピルで２回逆抽出した。全ての有機相を合わせ、２０ｍＬの脱イオン水で１回洗い、そして水相および有機相を分離させ、そして１７℃で２時間接触させたままにした。この時間の間に、長い柱状様の結晶が水相−有機相界面に形成されるのが観測された。結晶を「Ｍ」焼結ガラスフリットを使用して濾過することにより収集して乾燥し、５１２ｍｇの長い柱状結晶を得た。
【０１８６】
実施例６．ＨＰＬＣによるＡＤの分析。結晶性の形態１のＡＤを、純度を評価するために、単離するためにまたは副生成物を同定するために、およびＡＤのための参照標準としての副生成物の使用を例示するために、ＨＰＬＣにより分析した。存在する化合物のレベ
ルを、範囲規格化方法により分析した。ＨＰＬＣ分析を、標準またはサンプル調製の１２時間以内に行った。
【０１８７】
固定量サンプルインジェクター、可変波長吸光度検出器および電子積分器を備えた液体クロマトグラフを、カラム（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅ Ａｎｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ（登録商標） Ｃ８、７μｍ、細孔径１００Å、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）、Ａｌｌｔｅｃｈ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）、およびガードカラム（２０ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）、Ｐｅｌｌｉｃｕｌａｒ Ｃ８粒子で乾燥充填、Ａｌｌｔｅｃｈ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）とともに使用した。クロマトグラフィー品質の水を使用した。使用した化学薬品は、クロマトグラフィーグレードのアセトニトリル（Ｂｕｒｄｉｃｋ
＆ Ｊａｃｋｓｏｎ、Ｍｕｓｋｅｇｏｎ、ＭＩ）、無水の分析グレードのリン酸二水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）（ＫＨ２ＰＯ４、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）、無水の分析グレードのリン酸水素二カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ）（Ｋ２ＨＰＯ４、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）、およびＡ．Ｃ．Ｓ．試薬グレードのリン酸（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｐａｒｉｓ、ＫＹ）であった。リン酸カリウム水溶液は、使用前に濾過（０．４５μｍのナイロン６６膜フィルター、Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）および脱気した。これらの成分および化合物の等価物もまた使用され得る。等価な装置および／または試薬もまた、同様な結果を得るために使用され得る。
【０１８８】
リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０：アセトニトリル７０：３０ｖ／ｖ）からなる移動相Ａを、１４００ｍＬの２００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０）を６００ｍＬのアセトニトリルと混合することにより調製した。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０：アセトニトリル５０：５０ｖ／ｖ）からなる移動相Ｂを、１０００ｍＬの２００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ ６．０）を１０００ｍＬのアセトニトリルと混合することにより調製した。
【０１８９】
サンプルの分析の前に、ＨＰＬＣのカラムを、１分あたり１．２ｍＬで１時間、室温で、移動相Ａで平衡化した。副生成物を含むＡＤのサンプル５μＬ（約１ｍｇ／ｍＬ溶液）を、室温でおよび１分間１００％の移動相Ａを使用して１分あたり１．２ｍＬの流速で２５分の作業で分析し、続いて１００％の移動相Ｂまで１９分で直線状の勾配をつけた。次いで、カラムを１００％の移動相Ｂで５分間保った。
【０１９０】
ＡＤを含むサンプルを、約２５ｍｇのＡＤサンプルまたは調製物を正確に重量測定し、そしてＡＤを最終体積２５．０ｍＬのサンプル溶媒に溶解することにより調製した。サンプル溶媒を、２００ｍＬのリン酸カリウム緩衝液（１Ｌの水あたり３．４０ｇのリン酸二水素カリウム、リン酸でｐＨ ３．０に調整）を８００ｍＬのアセトニトリルと混合し、そして室温に平衡化することにより調製した。化合物を、それらの溶出時間および／またはそれらの保持時間を基に同定する。ＡＤは通常、そのような勾配から約９．８分で溶出し、モノ（ＰＯＭ）ＰＭＥＡは約６．７分で溶出し、そしてＰＭＥＡは約３．５分で溶出する。
【０１９１】
実施例７．形態１の結晶の物理的特徴付け。形態１の結晶を、回折計（Ｎｉｃｏｌｅｔ自動化パッケージで自動化されたＧＥモデルＸＲＤ−５）中にマウントされたアルミニウムホルダー中に、約１００〜１５０ｍｇの結晶を載せることにより、ＸＲＤにより分析した。形態１の結晶を、標準焦点銅極Ｘ線管（Ｖａｒｉｃａｎ ＣＡ−８）をグラファイトモノクロメーター（ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）およびシンチレーション検出器とともに使用して、４０ＫＶでおよび−２０ｍＡで操作されたＸ線発生器にさらすことにより、１．５秒あたり０．０５°のスキャン速度で４°と３５°との間の角２θでスキャンした。計算のために使用されたＸ線の波長の加重平均値は、ＣｕＫαの１．５４１８３８Åで
あった。形態１のＡＤ結晶は、角２θ中に、約６．９、１１．８、１２．７、１５．７、１７．２、２０．７、２１．５、２２．５、および２３．３に現れる特徴的なＸＲＤピークを示す。形態１について例示的なＸＲＤパターンを図１に示す。
【０１９２】
形態１の結晶をまた、示差走査熱量測定により分析し、図２に示されるような、ほぼ９９．８℃に始まりを有するほぼ１０２．０℃での特徴的な吸熱転移をもつ温度記録を示した。温度記録を、窒素雰囲気下、１分あたり１０℃のスキャン速度を使用して得た。サンプルは、ＤＳＣ装置の容器中に密閉されておらず、そしてその代わりに、ＤＳＣ装置中大気圧で分析された。熱量測定のスキャンを、示差走査熱量計（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、モデル２２００のコントローラー付きのモデルＤＳＣ２９１０）を使用して得た。温度記録を得るために、ほぼ５ｍｇのＡＤを使用した。示差走査熱量測定は、記載されてきている（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法８９１、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤを参照のこと）。
【０１９３】
形態１の結晶の融点は、従来の融点分析により測定した。分析を、モデルＦＰ
８１測定セルを備えたＭｅｔｔｌｅｒモデル ＦＰ ９０ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを使用して、製造者の使用説明書に従って行った。サンプルを６３℃の開始温度で３０秒間平衡化し、続いて温度を１．０℃／分で上昇させた。形態１の結晶は９９．１℃〜１００．７℃の範囲にわたり融けた。
【０１９４】
形態１の結晶の赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル１６５０ ＦＴ−ＩＲ 分光光度計を使用して、製造者の使用説明書に従って得た。約１０重量％（５ｍｇ）の形態１の結晶と約９０重量％（５０ｍｇ）の乾燥（減圧下６０℃で一晩）臭化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＩＲグレード）とを含む半透明のペレットを、２つの粉末を一緒に挽いて微細な粉末を得ることにより調製した。ＩＲ分光法は記載されてきている（例えば、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２３巻、１９９５、方法１９７、Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｒ．Ｔ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、４０５〜４１２頁、１９７３を参照のこと）。サンプルを用いてスキャンする前に、分光光度計サンプルチャンバーを、約６ｐ．ｓ．ｉの高純度窒素ガスで少なくとも５分間パージして、バックグラウンドスキャンにおける二酸化炭素の吸収の干渉を≦３％にまで減少させる。形態１の結晶は、臭化カリウム中で、センチメートルの逆数でほぼ３３２５〜３２７５、３０５０、２８００〜１７５０、１７００、１６２５、１５７５〜１５２５、１２００〜１１５０、１０７５、および８７５に現れる特徴的なバンドを持つ赤外吸収スペクトルを示した。形態１について例示的な赤外吸収スペクトルを図３に示す。
【０１９５】
形態１の結晶は通常、乾燥した場合、不透明な白色またはオフホワイトの粉末のように見える。所定の調製から得られた結晶は、通常多分散系であり、そしてタブレット状晶、針状晶、板状晶、ならびにタブレット状晶、針状晶、および板状晶の凝集物を含む晶癖の範囲を有する。形態１の結晶は代表的に、大きさにおいて、約１μｍ〜約３００μｍの範囲の長さであり、そして例外的に割れたまたは角張った縁を持つタブレットの形状である。結晶化溶媒としてアセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテルを使用する調製から、低温（通常、約２〜４℃）で得られる形態１の結晶は、代表的に凝集物であり、それらは主に針状晶を、そしていくつかの板状晶を含む。図４〜７は、１５℃より上の温度で、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル中の結晶化から得られた形態１の結晶を示す。これらの写真は、大きさにおいて、約１０μｍ〜約２５０μｍの範囲の長さであるタブレットまたは板状の、および針状の結晶を示す。図９は、約２〜４の間の温度で、アセトンおよびジ−ｎ−ブチルエーテル中の結晶化から得られた形態１の結晶を示す写真である。写真は、直
径において約３０μｍ〜約１２０μｍの範囲である板状および針状結晶凝集物を示す。凝集物中の個々の結晶は角張った縁を有する。
【０１９６】
形態１の結晶は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により１％未満の水含有量を有することが見いだされた。本発明者らは、水含有量分析を基本的に記載されるように行った（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０、１６１９〜１６２１頁、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎを参照のこと）。
【０１９７】
実施例８．形態２の結晶の調製。形態１の結晶を、室温で３日間、相対湿度９４％の空気中でインキュベートすることにより、形態２の二水和物へ転換した。形態１から形態２への転換の間、形態１および形態２の結晶の混合物が得られ、これは、最初の形態１の調製物において検出されない形態２から、経時的に増加した。３日間のインキュベーションの終わりに、最終的な形態２の調製物は検出可能な形態１の結晶を含まなかった。
【０１９８】
実施例９．形態２の結晶の物理的特徴付け。形態２の結晶を、形態１の結晶について使用したのと同じ方法により、ＸＲＤにより分析した。形態２のＡＤ結晶は、角２θ中に、ほぼ８．７〜８．９、９．６、１６．３、１８．３、１８．９、１９．７、２１．０、２１．４、２２．０、２４．３、２７．９、３０．８、および３２．８に現れる特徴的なＸＲＤピークを有した。形態２について例示的なＸＲＤパターンを図１１に示す。
【０１９９】
形態２の結晶をまた、形態１の結晶を分析するために使用したのと同じ方法により、示差走査熱量測定により分析し、図１２に示されるような、約６９．５℃に始まりを有する約７２．７℃での特徴的な吸熱転移をもつ温度記録を示した。
【０２００】
形態２の結晶の融点は、従来の融点分析により測定した。分析を、形態１について記載されるのと同じ方法を使用して行った。形態２の結晶は７０．９℃〜７１．８℃の範囲にわたり融けた。
【０２０１】
形態２の結晶のＩＲスペクトルを、形態１の結晶について記載されるものと同じ方法を使用して得た。ＩＲスペクトルは図１３に示され、そして以下の特徴的な吸収バンドを示す。これらは、センチメートルの逆数でほぼ３３００〜３３５０、３０５０、２８００〜１７５０、１７００、１６２５、１５７５〜１５２５、１２００〜１１５０、１０７５、および８７５に現れる。これらのバンドは、形態１の結晶に伴うものと類似しているが、しかし形態２はさらに、ほぼ３５００に、水に伴うＯ−Ｈ結合伸縮バンドを示す。
【０２０２】
形態２の結晶は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により６．７％の水含有量を有することが見いだされた。本発明者らは、水含有量分析を基本的に記載されるように行った（例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、１９９０、１６１９〜１６２１頁、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎを参照のこと）。
【０２０３】
実施例１０．形態３の結晶の調製。溶液を得るために、十分な形態１の結晶（約２５０ｍｇ）を、室温で無水メタノール（約２ｍＬ）に溶解した。結晶が溶解するまで約１０〜１５分間混合することにより、溶液を得た。溶液を撹拌しないで１０〜４８時間放置し、次いで形態３の結晶を溶液から回収した。
【０２０４】
実施例１１．形態３の結晶の物理的特徴付け。形態３の結晶を、形態１について使用したのと同じ方法により、ＸＲＤにより分析した。結晶性形態３のＡＤ結晶は、角２θ中に、基本的にほぼ８．１、８．７、１４．１、１６．５、１７．０、１９．４、２１．１、２２．６、２３．４、２４．２、２５．４、および３０．９に現れるＸＲＤピークを有するように特徴づけられた。形態３について例示的なＸＲＤパターンを図１４に示す。
【０２０５】
実施例１２．ＰＭＥＡの合成および精製。ＡＤの合成および結晶化のために使用するＰＭＥＡは、生成物の収量および純度を上げるために精製した。５４８．８ｇのジエチルＰＭＥＡを含む１２Ｌの三口丸底フラスコに、室温で６３７．５ｍＬのアセトニトリルを投入した。中程度の撹拌（中程度の渦流、フラスコ内容物の跳ね上げがほとんどまたは全く無い）により、ジエチルＰＭＥＡを溶解した。フラスコを窒素でパージし、そして８０３．８ｇのブロモトリメチルシランをゆっくりと加えた（約２〜５分）。フラスコ内容物を、ＨＰＬＣの範囲規格化分析により残存するモノエチルＰＭＥＡが≦１％になるまで、２時間加熱還流（６５℃）した。揮発性成分を、≦８０℃および約２０ｍｍＨｇで蒸留除去した。次いで、フラスコに１５００ｍＬの室温の水を投入した。次いで、フラスコ中の溶液のｐＨを、２５％ｗ／ｖのＮａＯＨで３．２に調整した。次いで、フラスコ内容物を７５℃に２時間加熱し、次いで内容物を１５〜２０分かけて３〜４℃に冷却して３〜３．５時間３〜４℃に保った。次いで、フラスコ内容物をガラスフリットフィルターで濾過し、そしてケーキを１５０ｍＬの冷水（３〜４℃）で洗った。洗ったケーキを、汚れのない１２Ｌの三口フラスコに移し、そしてフラスコに２０２５ｍＬの水を投入し、そしてフラスコを７５℃に加熱してその温度に２時間保った。加熱を止め、そしてフラスコを冷却して３〜３．５時間３〜４℃に保った。次いで、フラスコ内容物をガラスフリットフィルターで濾過し、そしてケーキを１５０ｍＬの冷水（３〜４℃）で洗い、次いで１０５０ｍＬの室温のアセトンで洗った。ケーキを、６５〜７０℃で約２０ｍｍＨｇで加熱することにより一定重量まで乾燥した。ＰＭＥＡ収率は、範囲規格化または外部標準ＨＰＬＣ分析のいずれかにより、９９％の純度を有する８５．４％であった。
【０２０６】
実施例１３．形態１の単結晶Ｘ線結晶学。
【０２０７】
約２００ｍｇのロット８４０−Ｄ−１のＡＤ薬物物質を、２００ｍｇのアセトンに溶解した。溶液を約６０℃に加熱した。周囲温度のジ−ｎ−ブチルエーテルを、析出の最初の痕跡が現れるまで、６０℃の溶液へゆっくりと加えた。次いで、混合物を振盪しそして約６０℃に再加熱して、透明なおよび均一な溶液を形成した。溶液を一晩で周囲温度まで冷却させ、そして周囲温度で約２日間保った。得られる結晶は、非常に多分散系であり、あるものは１ｍｍまでの長さを有した。上清をデカントし、そして残った結晶を、４サイクルかけて合計で約１ｍＬのジ−ｎ−ブチルエーテルで洗い、残留する上清を除去した。ほぼ１５０×２００×３２０μｍの寸法を有する結晶を、単結晶Ｘ線回折を使用して分析にかけた。
【０２０８】
全ての測定を、グラファイトモノクロメーターを通したＭｏ−Ｋα照射（λ＝０．７１０６９Å）を用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ ＳＭＡＲＴ 回折計（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で行った。結晶をＰａｒａｔｏｎｅ Ｎ（登録商標）炭化水素油を使用してガラスファイバーに取り付けた。データの取得を−１３５±１℃で行った。逆格子空間（ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｓｐａｃｅ）の任意の半球についてのフレームを、１フレームあたり１０秒数えて、１フレームあたり０．３°のｗスキャンを使用して、収集した。
【０２０９】
５１．６°の最大２θまで測定しきった５９６７点の積分した反射を平均して、３２０５点のフリーデル固有反射（Ｒｉｎｔ＝０．０４４）を得た。水素原子無しの正確な異方性で構造を解析した。水素原子を理想化された位置に導入した。完全マトリックスの最小二乗最適化の最終サイクルは、Ｉ＞３σを有する２４３８点の観測された反射、および３０６個の可変パラメーターに基づき、Ｒ＝０．０４８（Ｒｗ＝０．０５４）で収束した。
【０２１０】
３．００＜２θ＜４５．００°の範囲で、Ｉ＞１０σを有する３２４２点の反射の測定された位置を使用して、最小二乗最適化から得られた格子定数および配向マトリックスは
、以下のように明記されるＣ−中心単斜格子に一致した：ａ＝１２．８５Å、ｂ＝２４．５０Å、ｃ＝８．２８Å、β＝１００．２°、Ｚ＝４、空間群Ｃｃ。
【０２１１】
以下の表は、研究から得られたデータを示す。ＡＤの図は、図２７および２８に示される。
【０２１２】
【表１】
【０２１３】
【表２】
【０２１４】
【表３】
【０２１５】
実施例１４．形態４の結晶の調製。形態１のＡＤ（１０．０５ｇ）を、加温（約３５℃）しながらイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いでガラスフリット（Ｍフリット、ＡＳＴＭ １０〜１５μｍ）で濾過した。濾液を、溶解したフマル酸（２．３３ｇ）を含む約３５℃のイソプロパノール（４９ｍＬ）の撹拌した溶液に加え、そして混合物を室温まで自然に冷却させた。形態４の結晶、ＡＤ・フマル酸（１：１）が、ＡＤ溶液をイソプロパノール溶液へ加えたすぐ後から、混合物中に自然発生的に形成した。結晶を室温で２日間形成させて、濾過により回収し、そして窒素下室温で減圧乾燥した。
【０２１６】
実施例１５．形態４の結晶の調製。形態１のＡＤ（１００５．１ｇ）を温（約４５℃）
イソプロパノール（３．０Ｌ）に溶解した。温ＡＤ溶液を、中程度に撹拌しながら約２０分かけて、１２Ｌのフラスコ中約４５℃の溶解したフマル酸（２３３．０ｇ）を含むイソプロパノール（６．０Ｌ）の撹拌した溶液へ加えた。混合物の温度を４０〜４５℃で１０分間維持し、そしてたくさんの析出物が形成された時点で加温を止めた。全てのＡＤ溶液を加えた数分後、混合物は濁った状態になり、次いで数分後析出物がたくさんになり、この時点で撹拌を止めた（混合物温度４２℃）。数時間析出物を形成させた。ゆっくりとした撹拌を開始し、そして約２時間続け、続いて１２Ｌのフラスコをゆっくりとした撹拌を続けながら一晩室温の水に浸けて、混合物の冷却を促進した。析出物を第一の濾過（Ｔｙｖｅｋ（登録商標）フィルター）および第二の濾過（Ｍガラスフリット）により回収し、そして窒素下室温で減圧乾燥した。
【０２１７】
実施例１６．有機および無機酸からの結晶性ＡＤ塩の調製。形態１のＡＤ（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、加温（＜４０℃）しながらイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解した。２ｍＬの、または酸を溶解するために必要であるようなより多い量のイソプロピルアルコールに溶解した酸（１．０ｍｍｏｌ）を、ＡＤ溶液へ加えた。溶液を、室温で、しっかりとキャップしたシンチレーションバイアルに貯蔵した。いくつかの場合、溶液がキャップされたすぐ後（約１分）に、析出した塩が観察された。他の塩については、析出は、溶液がキャップされた数ヶ月後までの時点で形成し始めた。全ての１３種の塩についての融点を以下に示す。９種の塩についてのＸＲＤデータ（角２θ）もまた以下に示す。ＸＲＤデータは、これらの塩について最も高い強度のピークのほとんどを示す。
【０２１８】
【表４】
【０２１９】
実施例１７．ＡＤ処方物。形態１のＡＤをいくつかの賦形剤とともに、以下のようにタブレット１個あたり３０、６０または１２０ｍｇのＡＤを含むタブレット中に処方した。
【０２２０】
【表５】
【０２２１】
形態１のＡＤを含むタブレットを、クロスカルメロースナトリウム、ゼラチン化前の澱粉、およびラクトース一水和物を造粒機中で調合することにより作った。水を加え、そして適した湿潤顆粒化が形成されるまで内容物を造粒機中で混合した。湿潤顆粒を粉砕し、乾燥機中で３％以下の乾燥減少の水分含有量まで乾燥し、そして乾燥した顆粒を、粉砕機を通過させた。粉砕された顆粒を顆粒外賦形剤（ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびタルク）と合わせ、そして調合機中で調合して粉末調合物を得た。ステアリン酸マグネシウムを加え、調合機中で調合し、そしてタブレットに圧縮した。タブレットを高密度ポリエチレンまたはガラスのボトルに、ポリエステル繊維の梱包物質および必要に応じてシリカゲル乾燥剤とともに充填した。
【０２２２】
実施例１８．ＡＤ処方物。形態１のＡＤをいくつかの賦形剤とともに処方して、以下のように、それぞれ１００ｍｇの重量を持ち、そしてタブレット１個あたり２５または５０ｍｇのＡＤのいずれかを含むタブレットにした。タブレットを、上記で記載されるものと類似の様式で湿潤顆粒化により調製した。
【０２２３】
【表６】
【０２２４】
本発明は、結晶性形態のアデフォビルジピボキシルおよび結晶を調製するための方法を提供する。本発明の組成物および方法は、結晶性アデフォビルジピボキシルの大規模合成に、またはそれらの治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する。本発明の組成物は、アデフォビルジピボキシルの無水結晶形態を含む。
【０２２５】
（発明の効果）
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【０２２６】
また、少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度、および好ましくは少なくとも約９８％の純度を有する高純度アデフォビルジピボキシルが提供される。
【０２２７】
さらに、アデフォビルジピボキシル合成の間に造られる副生成物を除去する、あるいは最小限にする、アデフォビルジピボキシル合成法が提供される。
【０２２８】
高価かつ時間を消費するカラムクロマトグラフィーを使用しない、アデフォビルジピボキシルの精製法もまた、提供される。
【０２２９】
本発明の特に好ましい実施形態では、以下の方法などが提供される。
【０２３０】
（１） ９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンを、１−メチル−２−ピロリジノン中のクロロメチルピバレートおよびトリアルキルアミンと接触させる工程、ならびにアデフォビルジピボキシルを回収する工程を含む、アデフォビルジピボキシルを調製するための方法。
【０２３１】
（２） 前記トリアルキルアミンがトリエチルアミンである、上記項１に記載の方法。
【０２３２】
（３） １モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、５．６〜５６．８モル当量の１−メチル−２−ピロリジノンを接触させる工程を含む、上記項２に記載の方法。
【０２３３】
（４） １モル当量の９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンと、２〜５モル当量のトリエチルアミンを接触させる工程を含む、上記項１に記載の方法。
【０２３４】
（５） ０％〜２％の塩を含む９−［２−（ホスホノメトキシ）エチル］アデニンをク
ロロメチルピバレートと接触させる工程を含む方法。
【０２３５】
（６） 前記塩がＮａＢｒまたはＫＢｒである、上記項６に記載の方法。
【０２３６】
（７） ナトリウムアルコキシドおよび９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンを接触させる工程を含む、９−［２−（ジエチルホスホノメトキシ）エチル］アデニンを調製するための方法。
【産業上の利用可能性】
【０２３７】
本発明により、大規模合成について、または治療的投薬中への処方に望ましい性質を有する新規形態のアデフォビルジピボキシルを含む組成物；アデフォビルジピボキシルを含む組成物の製造および処方を容易にする良好な融点、および／または流動特性もしくはかさ密度特性を有するアデフォビルジピボキシル；貯蔵安定形態を有するアデフォビルジピボキシル；直ちに濾過され、そして容易に乾燥され得るアデフォビルジピボキシルが提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書または図面に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書または図面に記載された発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【公開番号】特開２００９−２６３３８９（Ｐ２００９−２６３３８９Ａ）
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１５７３５７（Ｐ２００９−１５７３５７）
【出願日】平成２１年７月１日（２００９．７．１）
【分割の表示】特願２００５−１４５７５４（Ｐ２００５−１４５７５４）の分割
【原出願日】平成１０年７月２３日（１９９８．７．２３）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１日（２００９．７．１）
【分割の表示】特願２００５−１４５７５４（Ｐ２００５−１４５７５４）の分割
【原出願日】平成１０年７月２３日（１９９８．７．２３）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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