ネルフィナビル用の投与レジメン
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを投与することを含む哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記ネルフィナビルを食物と共に投与する、前記治療方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００３年２月１０日に出願された米国仮出願６０／４４６，４４４（これは、その全体を参照することにより本明細書に包含される）による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、食物を伴わないネルフィナビルの投与に比べてネルフィナビルの生物学的利用能が増加するように食物と組み合わせてネルフィナビルを投与することによる、ＡＩＤＳの治療方法全般を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ＡＩＤＳの病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、内在性のプロテアーゼ（１型ＨＩＶプロテアーゼ）を有するレトロウイルスである。前記ＨＩＶプロテアーゼは、非感染形から感染形へのウイルスの成熟において重要である。前記ＨＩＶプロテアーゼの阻害は、翻訳後プロセシングを妨げ、そのため、未成熟で非感染のウイルス粒子が放出される。いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が公知である。
【０００４】
前記阻害剤の一つは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシ−フェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド メタンスルホン酸塩〔これは、ネルフィナビルメシレート又はネルフィナビルとしても知られており、及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ファイザー・カンパニーの１つ）から商標ビラセプト［Ｖｉｒａｃｅｐｔ］（登録商標）として販売されている〕である。ネルフィナビル、並びにその製造及び使用方法は、以下の特許：ＵＳＰ５，４８４，９２６（１９９６年１月１６日発行）、５，９５２，３４３（１９９９年９月１４日発行）、及び６，１６２，８１２（２０００年１２月１９日発行）（これらは、参照することによりその全体が本明細書に包含される）に開示されている。
【０００５】
Ｓｈｅｔｔｙら（１９９６）は、ネルフィナビルメシレートの経口的生物学的利用能が、餌を与えたラット、イヌ、及びサルにおいては４３％であったが、一晩絶食させた動物においては２９％であったことを観察した［Ｓｈｅｔｔｙら，ＡＧ１３４３（ヒト免疫不全ウィルス１型プロテアーゼ阻害剤）の前臨床薬物動態及び組織分布 Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０（１），１１０，１１２（１９９６）］。前記餌を与えた状態は、医薬投与３０分前の食事からなった（同文献１１１頁）。
【０００６】
Ｋｕｒｏｗｓｋｉら（２００２）は、パン、ジャム、バター、牛乳、及び紅茶を含む軽い朝食と共に投与したときに、パン、チーズ、バター、牛乳、コーンフレーク、ヨーグルト、及び紅茶の標準的朝食と共に投与したときよりも、ネルフィナビル投与によりもたらされるＡＵＣ０−１２ｈ（１２時間にわたる積分された血しょう濃度）が１３％低かったことを報告した［Ｋｕｒｏｗｓｋｉら，ネルフィナビル １日２回投与の薬物動態における食事摂取の限定的効果 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．７，４５３，４５４（２００２）］。前記著者は、この差を統計学的に有意であると考えているものの、彼らは、それを、臨床的に関連性のあるものと考えていなかった（同文献）。残っている試験された３つのパラメーター、すなわち、Ｃ投与後１時間、Ｃｍａｘ、及びＣ１２時間に関して、前記の異なる２つの朝食に有意な効果が発見されなかった。前記軽い朝食は、脂肪１３ｇを含み、３５０ｋｃａｌであった。前記標準的朝食は、脂肪３５ｇを含み、８００ｋｃａｌであった（同文献）。
【０００７】
Ａａｒｎｏｕｔｓｅら（２００３）は、食事摂取が、ネルフィナビル及びネルフィナビル＋Ｍ８（ネルフィナビルの活性代謝産物）に対するＣｍｉｎ値並びにＡＵＣ２４ｈ，ｃｏｒｒにおいて、有意な効果があることを報告した［Ａａｒｎｏｕｔｓｅら，健常人ボランティアにおけるネルフィナビルと低用量リトナビルの１日１回併用の薬物動態、食事摂取条件及び認容性 Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，１１５，１２０（２００３）］。「Ａａｒｎｏｕｔｓｅら（２００３）」では、完全な朝食が、６１０ｋｃａｌ、脂肪３３％（約２２ｇ）、タンパク質１６％（約２４ｇ）、及び炭水化物５１％を有していた（同文献１１６頁）。軽い朝食が、２７１ｋｃａｌ、脂肪３７％（約１１ｇ）、タンパク質２４％（約１６ｇ）、及び炭水化物３９％を有していた（同文献１１７頁）。
【０００８】
Ｑｕａｒｔらは、絶食条件下でのネルフィナビルの単回投与量の投与は、前記医薬を食物と共に投与したときに観察されるＡＵＣ（血しょう濃度−時間プロファイル下面積）値の２７〜５０％のＡＵＣ値となることを発見した［Ｑｕａｒｔら，新規プロテアーゼ阻害剤ＡＧ１３４３のフェーズＩ安全性、認容性、薬物動態及び食事の影響の研究 Ｎａｔｌ Ｃｏｎｆ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ Ｒｅｌａｔ．Ｉｎｆｅｃｔ．（２ｎｄ）１６７（１９９５）］。
【０００９】
Ｐｅｔｅｒｓｅｎらは、食物摂取が、ネルフィナビル薬物動態において大きな効果を有し、最も多く食物を摂取した後に最も高いレベルに達すること、食物摂取が増えると共にＭ８濃度が上昇するが、ネルフィナビルの１５〜２０％にとどまること、及び薬物動態における異なる量の脂肪の寄与については、更なる研究が必要であることを発見した［Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，ネルフィナビルの薬物動態［ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）［商標］２５０ｍｇ 錠剤］：単回投与ＰＫパラメータにおける食事摂取の影響 Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ａｂｓｔｒａｃｔ５４４（Ｆｅｂ．１０−１４，２００３）］。
【００１０】
ビラセプト（商標）ネルフィナビルに関するフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）の記載（２００１年１１月改正）は、食物と共に投与することを推奨している。前記参考文献ＰＤＲは、絶食条件と比較して食事条件では、最大血しょう濃度及びＡＵＣが２〜３倍高かったことを開示している。評価された前記食事は、脂肪由来の１５３〜３１３Ｋｃａｌを含む５１７〜７５９ｋｃａｌを有していた（同文献）。従って、ネルフィナビル投与に対する中程度の食物摂取の利点は示されているが、ネルフィナビルに対する脂肪摂取及び高カロリー摂取の効果は、充分に研究されていない。
【００１１】
或る種のＨＩＶ治療剤は、生物学的利用能において、強い食物の影響を示す。エファビレンツ、ＡＺＴ、ｄｄＣ、及びｄｄｌを含む、或る種の抗ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、空の胃に投与することが推奨されている。他の逆転写酵素阻害剤は、食物と共に又は食物を伴わずに摂取することができる。ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、それらの食物の影響において一様でない。インジナビル［Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ］は、食物なしで、多量の水で投与することが推奨されている。対照的に、サキナビル［ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ］（別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）は、高脂肪食と共に投与することが推奨されている。アンプレナビル［Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ］及びロピナビル［ｌｏｐｉｎａｖｉｒ］は、食物と共に又は食物を伴わずに摂取することができる。プロテアーゼ阻害剤における食物の異なる前記影響は、胃腸管からの前記プロテアーゼ阻害剤の吸収及びプロセシングの基礎をなす共通の機構の欠如を示唆している。
【００１２】
プロテアーゼ阻害剤、例えば、ネルフィナビルの投与量の最適化は、副作用を最小化することと、ＨＩＶに対する効果を確実にすることの両方が望ましい。プロテアーゼ阻害剤療法は、しばしば、副作用、例えば、下痢、脂肪再分布、インスリン耐性、糖尿病、及び高脂血症と関連付けられている［Ｌｅｎｈａｒｄら，食物脂質はマウスにおけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤誘発代謝性変化を変質させる Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．２３６１（２０００）］。更にネルフィナビルを含むＨＩＶレジメンのウイルス学的失敗は、ネルフィナビルの低い血しょうレベルに関連付けられている［Ｂｕｒｇｅｒら，ネルフィナビル（ＮＥＬＦＩＮＡＶＩＲ）1250ｍｇ ＢＩＤ治療における治療医薬の監視（ＴＤＭ）−未処置患者は１年後治療結果が改善：ＡＴＨＥＮＡ，２ｄ Ｉｎｔ’ｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＨＩＶ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（２００１），Ａｂｓｔｒａｃｔ６．２ｂの結果］。従って、望ましくない副作用をもたらすことのある過剰なネルフィナビル血しょうレベルにならないように治療効果をもたらす改良されたネルフィナビル療法に対する需要がある。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、一態様においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルは、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む食物と共に投与される、前記治療方法に関する。
【００１４】
本発明は、別の態様において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物が、少なくとも約５００ｋｃａｌで、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む、前記治療方法に関する。
【００１５】
本発明は、更に別の態様において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルを、約５００ｋｃａｌ以上のカロリーを含み、かつ、エネルギー量で約５０％を以上の脂肪を含む食物と共に摂取する、前記治療方法に関する。
【００１６】
また、本発明は、治療に有効な経口投与量のネルフィナビル、並びに高脂肪食で少なくとも８００ｋｃａｌを含む食物と共に前記投与量を投与するための指示を含む印刷されたラベルを含む、キットにも関する。更に本発明は、脂肪：ネルフィナビルが少なくとも約２５：１の重量比である脂肪及び治療有効量のネルフィナビルを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を治療するための治療組成物に関する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一態様において、ＨＩＶの治療が必要な哺乳動物に、食物と共に医薬組成物中のネルフィナビルの治療有効量を投与することを含み、そして前記食物が、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む、哺乳動物におけるＨＩＶの治療方法に関する。あるいは、前記食物は、約９００ｋｃａｌ以上又は約１０００ｋｃａｌ以上のカロリーを含むことができる。前記哺乳動物は、好ましくはヒトである。
【００１８】
本発明の方法において、好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することによってＨＩＶを治療する。より好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも１日２回投与する。別の好ましい治療条件は、１日３回のネルフィナビル投与を含む。好ましくは、ネルフィナビル治療を、少なくとも２週間継続する。より好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも４週間投与する。別の好ましい治療期間は、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、及び少なくとも１年間である。
【００１９】
ネルフィナビルの投与は、食物を伴うことが好ましい。好ましくは、ネルフィナビルを、食物の摂取の３０分前から２時間後の間に投与する。より好ましくは、ネルフィナビルを、食物の摂取の３０分前から１時間後の間に投与する。更に好ましくは、ネルフィナビルの投与は、食物の摂取とほぼ同時である。好ましくは、ネルフィナビルを、本明細書に記載の食事の１つと共に、少なくとも１日１回投与する。より好ましくは、ネルフィナビルのそれぞれの投与が本明細書に記載の食事の１つを伴う条件で、ネルフィナビルを、少なくとも１日２回投与する。また、ネルフィナビルのそれぞれの投与が本明細書に記載の食事の１つを伴う条件で、ネルフィナビルを１日３回投与することも好ましい。
【００２０】
本発明の好ましい食事の１つは、少なくとも８００ｋｃａｌである。より好ましくは、ネルフィナビルを、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そしてエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量が以下の範囲、すなわち、脂肪約４０％〜約５０％の間、脂肪約５０％〜約６０％の間、脂肪約６０％〜約７０％の間、脂肪約７０％〜約８０％の間、脂肪約８０％〜約９０％の間、及び脂肪約９０％〜約１００％の間の１つである食物と一緒に投与する。また、好ましくは、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そしてエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量のレベルが：４０％以上の脂肪、５０％以上の脂肪、６０％以上の脂肪、７０％以上の脂肪、８０％以上の脂肪、及び約９０％以上の脂肪の少なくとも１つである食物と共にネルフィナビルを投与することも好ましい。また、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そして脂肪の量が、以下のリスト、すなわち脂肪３６ｇ〜５５ｇ、脂肪４０ｇ〜５５ｇ、及び少なくとも約５５ｇの脂肪を含む食物と共にネルフィナビルを投与することもできる。
【００２１】
本発明の別の方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中のネルフィナビルの治療有効量を経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物は、少なくとも約５００ｋｃａｌであり、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む前記治療方法である。好ましくは、前記食物は、少なくとも約５００ｋｃａｌを含み、以下の範囲、すなわち、脂肪約５０％〜約６０％の間、脂肪約６０％〜約７０％の間、脂肪約７０％〜約８０％の間、脂肪約８０％〜約９０％の間、及び脂肪約９０％〜約１００％の間のエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量を有する。また、好ましくは、カロリーが少なくとも約５００ｋｃａｌあり、かつエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量が以下のレベル、すなわち、約６０％以上の脂肪、約７０％以上の脂肪、約８０％以上の脂肪、及び約９０％以上の脂肪の少なくとも１つである食事を伴うネルフィナビルの投与である。また、ネルフィナビルは少なくとも約５００ｋｃａｌで、且つ以下のリスト、すなわち、脂肪３６ｇ〜５５ｇ、脂肪４０ｇ〜５５ｇ、及び少なくとも約５５ｇの脂肪を含む食物と共に、投与できる。また、好ましくは、エネルギー量で脂肪少なくとも約５０％で、かつ少なくとも６００ｋｃａｌ、少なくとも７００ｋｃａｌ、少なくとも８００ｋｃａｌ、少なくとも９００ｋｃａｌ、又は少なくとも１０００ｋｃａｌを含む食物を伴う、ネルフィナビルの投与である。
【００２２】
本発明の方法において、食物を伴うネルフィナビルの医薬組成物の投与は、結果としてネルフィナビルの血しょう濃度の増加をもたらす。前記血しょう濃度は、ＡＵＣとして測定することができる。本発明の方法は、好ましくは、その結果として、食物と共にネルフィナビルを投与した後の時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］において、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きくなるという増加をもたらし、より好ましくは、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約５倍大きい。
【００２３】
一態様において、前記血しょう濃度は、Ｃｍａｘとして測定することができる。前記方法は、絶食した対象と比較して少なくとも約３倍のＣｍａｘ値の増加を更に含むことができる。
本発明の方法の更に別の態様においては、本明細書に記載の食物を伴うネルフィナビル組成物の投与は、ネルフィナビルの代謝産物（ヒドロキシル−ｔ−ブチルアミド，Ｍ８とも称する）の血しょう濃度を増加させる。前記方法は、絶食した対象と比較して少なくとも約３倍、及び好ましくは少なくとも５倍のＭ８のＡＵＣの増加を更に含むことができる。
【００２４】
投与されるネルフィナビルの量は、任意の治療有効量であることができる。例えば、成人に対しては、１日当たり１２５０ｍｇを２回、又は１日当たり７５０ｍｇを３回の投与量が推奨される。小児患者においては、有効投与量は、１日当たり２０〜３０ｍｇ／ｋｇを３回である。ネルフィナビルは、ネルフィナビルの塩、立体異性体、溶媒和物、又はプロドラッグのような、任意の薬剤学的に許容することのできる形態で投与することができる。
【００２５】
本発明の別の態様では、他のＨＩＶ薬剤が投与されていない対象に対して、ネルフィナビルを含む組成物を投与する。特定の態様において、リトナビル、サキナビル、若しくはロピナビル、又はそれらの立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを与えられていない対象に対して、ネルフィナビルを含む組成物を投与する。
【００２６】
更に別の態様では、ＨＩＶ感染に罹病しており、他のＨＩＶ薬剤少なくとも１種、例えば、以下に限定されるものでないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤、又はウイルス融合阻害剤を与えられている対象に対して、ネルフィナビルを投与する。更なるＨＩＶ薬剤は、以下に限定されるものでないが、以下の医薬１つ以上であることができる：レトロビル［Ｒｅｔｒｏｖｉｒ］（商標）（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン又はＡＺＴ）、エピビル［Ｅｐｉｖｉｒ］（商標）（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン又は３ＴＣ）、コンビビル［Ｃｏｍｂｉｖｉｒ］（商標）（３ＴＣと組み合わせたＡＺＴ）、ビデックス［Ｖｉｄｅｘ］（商標）（２’，３’−ジデオキシイノシン又はジダノシン又はｄｄＩ）、ハイビット［Ｈｉｖｉｄ］（商標）（２’，３’−ジデオキシシチジン又はｄｄＣ）、ゼリット［Ｚｅｒｉｔ］（商標）（スタブジン又は２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン又は３’−デオキシチミジン−２’−エン又はｄ４Ｔ）、ザイアゲン［Ｚｉａｇｅｎ］（商標）（アバカビル）、ビラミューン［Ｖｉｒａｍｕｎｅ］（商標）（ネビラピン）、レスクリプター（商標）（デラビルジン）、サスティバ［Ｓｕｓｔｉｖａ］（商標）（エファビレンツ）、プレベオン［Ｐｒｅｖｅｏｎ］（商標）（アデフォビル・ジポボキシル［ｄｉｐｏｖｏｘｉｌ］）、クリキシバン［Ｃｒｉｘｉｖａｎ］（商標）（インジナビル）、アンゲネラーゼ［Ａｎｇｅｎｅｒａｓｅ］（商標）（アンプレナビル）、及びハイドレア［Ｈｙｄｒｅａ］（商標）（ヒドロキシウレア）。
【００２７】
また、本発明は、治療に有効な経口投与量のネルフィナビル、並びに本発明の方法の１つに従って食物と共に前記投与量を投与するための指示を含む印刷物を含む、キットにも関する。例えば、前記印刷物は、高脂肪食で少なくとも８００ｋｃａｌを含む食物と共にネルフィナビルを投与する指示を含むことができる。前記高脂肪食は、脂肪をエネルギー量で少なくとも４０％を含むように指示されていることが好ましい。あるいは、前記印刷物は、少なくとも５００ｋｃａｌかつエネルギー量で脂肪５０％を含む食物と共にネルフィナビルを投与することを指示することができる。別の態様では、前記印刷物は、前記食物が約３６ｇ以上の脂肪を含むことを指示することができる。
【００２８】
また更に別の態様では、本発明は、脂肪及び治療有効量のネルフィナビルとを、少なくとも約２５（脂肪）：１（ネルフィナビル）の重量比で含む、ＨＩＶ治療用治療組成物に関する。また、前記重量比が約３０（脂肪）：１（ネルフィナビル）を超える組成物も好ましい。ネルフィナビルの量は、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの間であることが好ましく、２５０ｍｇから６２５ｍｇの間（上端及び下端を含む）であることがより好ましい。
【実施例】
【００２９】
（実施例１：ネルフィナビル生物学的利用能における合計キロカロリー及び脂肪の評価）
健常者ボランティアにおけるネルフィナビル２５０ｍｇ錠剤製剤の単回投与薬物動態パラメーターにおける合計キロカロリー及び脂肪量の影響を評価するための無作為のフェーズＩオープンラベルクロスオーバー試験を実施した。
【００３０】
（方法）
健常なボランティアを、前記実験に参加させ、そして、ランダムな順番で、少なくとも１週間空けて、以下の処置を受けさせた：
（１）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ，絶食
（２）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事１，１２５Ｋｃａｌ／２０％脂肪＝低カロリー／低脂肪）
（３）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事２，５００ｋｃａｌ／２０％脂肪＝中カロリー／低脂肪）
（４）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事３，１０００ｋｃａｌ／５０％脂肪＝高カロリー／高脂肪）。
【００３１】
ネルフィナビル及びその活性なヒドロキシ−ｔ−ブチルアミド代謝産物（Ｍ８）の血しょう濃度を、検証された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定した。標準的な方法を用いて、血しょう濃度−時間データから、薬物動態パラメーターを決定した。
【００３２】
以下の統計的方法を使用した：
（１）Ｌｏｇ変換されたネルフィナビル濃度−時間プロファイル下面積（ＡＵＣ）が、ネルフィナビル薬物動態における食事のカロリー及び脂肪量の効果を決定するために分析される一次パラメーターであった。
（２）二次パラメーターには、ネルフィナビルＴ１／２、観察された最大血しょう濃度に関する時間（Ｔｍａｘ）、及びｌｏｇ変換されたＣｍａｘ、並びにＭ８薬物動態パラメーターが含まれた。
（３）パラメーター値を、系列、系列内対象、期間、及び治療効果を反映するモデルを用いた分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。ＷｉｎＮＯＮｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて導かれるタイプIII平方和を用いて、統計的検定を実施した。各パラメーターに対して、最小二乗処理平均値を決定した。
（４）ＡＮＯＶＡからの結果を用いて、比（試験／対照）最小二乗処理平均値（ここで、絶食状態における単独ネルフィナビル投与が、前記対照治療である）に対する９０％信頼区間を計算した。
【００３３】
標準化された朝食一食分のメニューは、以下のとおりである。栄養組成データは、標準対照（リリース１４及び特定のブランドに対する製造者の選択されたデータ）に対するＵＳＤＡ栄養データベースからのものである。
【００３４】
【化１】
【００３５】
【化２】
【００３６】
【化３】
【００３７】
前記実験に含まれる全ての対象は、前記特定の制限に自発的に従い、年齢が１８〜６０歳の間（上限及び下限を含む）であり、体重指数（ＢＭＩ）が１８〜３１ｋｇ／ｍ２の間（上限及び下限を含む）であり、そしてＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２血清陰性であった。第１日目に先立つ血清妊娠試験及び各投与前の尿妊娠試験によって検査したところ、全ての女性は妊娠中でなかった。
【００３８】
全ての対象は、表１に記載のスケジュールに従ってネルフィナビルの経口投与量を投与された。
【表１】
【００３９】
ネルフィナビルを、２５０ｍｇ錠剤５つとして、水２４０ｍＬと一緒に投与した。全ての対象に、標準化されたスナックを与え、その夕方に、入院患者施設に収容した。絶食評価用に、対象は、翌朝の投与から少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了する必要があった。食事をした薬物動態評価用に、対象は、前記プロトコルに特定の標準化された朝食一食分（すなわち、食事１、食事２、又は食事３）をとる少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了する必要があった。対象には、彼らの標準化された朝食一食分を完食するのに、３０分間を与えた。その朝、対象が標準化された朝食一食分を完食した直後で及び対象の投与前薬物動態試料を収集した後に、投与を実施した。対象は、投与の１時間前から又は１時間後まで、水を摂取できなかった。標準化された昼食を、朝の投与から少なくとも４時間後に与え、及び標準化された夕食を、朝の投与から少なくとも１０時間後に与えた。
【００４０】
対象は、ランダム化したスケジュールに従って、ネルフィナビルを与えられた。ランダム化コード、対象識別子、及び割り当てられた治療を、各研究者に提供した。
対象は、全ての臨床検査又は薬物動態学評価の前４８時間以内に、激しい運動をしないようにした。
【００４１】
更に、対象は、各投与の開始４８時間前から、各投与後１２時間まで継続してアルコールを摂取しないようにし、実験開始（第１日目）の７日前から実験完了まで継続して、グレープフルーツ及びグレープフルーツを含有する製品を断った。
対象２４人が、前記実験に参加し、そして対象２０人が前記実験を完了した。
【００４２】
（薬物動態）
薬物動態サンプリング用に、留置カテーテル又は直接的静脈穿刺を介して、血液サンプル（それぞれ５ｍＬ）を、ヘパリン化真空管（上部がグリーンの管）中に収集した。各収集の実時間を、原書類上に記録した。各サンプル収集のタイミングは、以下のとおりであった：第１、８、１５、及び２２日目の投与前及び投与後０．５、１、２、３、４、６、８、及び１２時間後。
【００４３】
全ての血液サンプルを、遠心分離まで４℃に維持した（氷又はクライオブロック［ｃｒｙｏｂｌｏｃｋ］を使用）。収集の１時間以内に、血液サンプルを、約１０００×ｇで１５分間遠心分離して、血しょうを分離した。その血しょうサンプルを、二等分し、そして適切にラベル付けされたポリプロピレン輸送管中で貯蔵した。血しょうを、分析まで−２０℃以下で冷凍保存した。
【００４４】
血しょう中のネルフィナビル及びＭ８に対するサンプル分析条件を、表２にまとめる。
【表２】
【００４５】
薬物動態パラメーター値は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて計算した。この実験で決定した薬物動態パラメーターを表３に示す。
【表３】
【００４６】
ネルフィナビルＣｍａｘ及びＡＵＣの記述的統計、並びにＣ１２値を、これらのパラメーター値の変動における種々のＫｃａｌ量の食事の影響を求めるために検討した。
個々のネルフィナビル血しょう濃度は、種々のＫｃａｌ量の食事と共にＢＩＤで投与する間の定常血しょう濃度を予測するために用いられた。このシミュレーションには、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２ノンコンパートメントの重ね合わせを使用した。予測された定常Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値を比較した。
ネルフィナビルにおける食物の影響を、種々のＫｃａｌレベルにおいて観察されるＡＵＣ及びＣｍａｘと、絶食条件下で観察されるＡＵＣ及びＣｍａｘとの間の対数差によって推定した。この実験の主要な指標は、絶食条件と比較した各カロリー摂取群間のＡＵＣにおける対数差である。
【００４７】
絶食条件下における６２５ｍｇの生物学的同等性について２×２交さ実験の結果に基づき、ｌｏｇ−ＡＵＣに対する二乗平均平方根誤差は、交さＡＮＯＶＡモデルから０．４である。２種のＫｃａｌレベルの間の平均ＡＵＣにおける３５％差は、ｌｏｇ−ＡＵＣにおける０．３平均差と等しかった。５％第一種過誤及び両側検定により、前記実験における２１対象は、任意のカロリーレベル２つの間の平均ＡＵＣにおける３５％差の検出において、９０％の検出力を有することが好ましい。
【００４８】
（薬物動態の結果）
絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与の比較における薬物動態パラメーター値を、表４にまとめ、そして図１〜７において示す。
【表４】
【００４９】
こうして、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づくと、ネルフィナビルの生物学的利用能は、食事１、２、及び３を伴う投与の後では、絶食対象における生物学的利用能と比較して、それぞれ、２．２、３．１、及び５．２倍高かった。
【００５０】
カロリー量を増加させていく食事を伴うネルフィナビルの投与は、ネルフィナビルの観察された最大血しょう濃度値に達する時間（ｔｍａｘ）がより長く、Ｃｍａｘ値がより高くという結果になった。平均ｔｍａｘ値は、低、中、及び高カロリー食と一緒に投与した場合に、絶食対象における平均ｔｍａｘ値と比較して、それぞれ、約１、１．５、及びほぼ２時間長かった；平均Ｃｍａｘ値は、それぞれ、２、２．３、及び３．３倍高かった。一般的に、カロリー量は、平均値が３．６〜５．６時間であるネルフィナビル半減期（ｔ1/2）値において、重大な影響はなかった。
【００５１】
図１に示すように、高カロリー／高脂肪食と共に投薬を受ける対象におけるネルフィナビルＣ１２値は、絶食対象におけるＣｍａｘ値よりも高かった。更に、食事を伴う投与は、ネルフィナビル血しょう濃度における変動性を減少させる。ネルフィナビルＣ１２値の平均及び変動係数（％ＣＶ）は、以下のとおりであった：
絶食： ０．４１μｇ／ｍＬ（１２１％）
１２５Ｋｃａｌ／脂肪２０％： ０．６５μｇ／ｍＬ（５５％）
５００ｋｃａｌ／脂肪２０％： １．１９μｇ／ｍＬ（５１％）
１０００ｋｃａｌ／脂肪５０％： ２．０７μｇ／ｍＬ（４２％）。
【００５２】
薬物動態に関する結果の概要を表５に示す。
【表５】
【００５３】
それぞれの治療に対する平均血しょうネルフィナビル濃度−時間プロファイルを、図１に示す。絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与との比較における、平均ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、後出の表に示す：
【００５４】
図２は、ネルフィナビルの経口投与量１２５０ｍｇの投与後の個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−∞）値を（もしあるならば、関連する食事のエネルギー量の関数として）示す。
【００５５】
平均ネルフィナビル血しょう濃度を、伴う食事のカロリー値の関数として、図３に示す。実線は、ＡＵＣ（０−∞）（ｒ２＞０．９７）を表し、そして破線は、Ｃｍａｘ（ｒ２＜０．９５）を表す。
【００５６】
平均フィナビル血しょう濃度を（もしあるならば、伴う食事のタンパク質量の関数として）図４に示す。実線は、ＡＵＣ（０−∞）（ｒ２＞０．９９）を表し、そして破線は、Ｃｍａｘ（ｒ２＜０．９５）を表す。
【００５７】
各処置に対する平均血しょうＭ８濃度−時間プロファイルを、図６に示す。平均Ｍ８薬物動態パラメーター値を、比及び信頼区間と共に、表６に記載する。個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−∞）の値を、図７に記載する。
【００５８】
（カロリー量の影響）
この実施例は、最も多い食物摂取の後に最も高いレベルが達成されたので、ネルフィナビル薬物動態学において食物摂取は顕著な影響があることを示す。ＡＵＣ値は、５００〜１０００ｋｃａｌ及び脂肪２０〜５０％を含む食事を伴うネルフィナビルの投与により、絶食状態におけるＡＵＣ値よりも３〜５倍増加した。
【００５９】
代謝産物であるＭ８の血しょう濃度は、大体、ネルフィナビルのそれに追随した。時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づき、Ｍ８の生物学的利用能は、カロリー摂取の増加に伴い、絶食と比較して１．３、１．８、及び４．１倍高かった。食事状態では、Ｍ８ ＡＵＣ／ネルフィナビル ＡＵＣが、１５〜２１％の範囲であった。
【００６０】
ネルフィナビルに対するＭ８のパーセンテージは、食事投与法と絶食投与法との間で同じままであった。
【表６】
【００６１】
（実施例２：ネルフィナビル生物学的利用能における脂肪の評価）
健常者ボランティアのネルフィナビル２５０ｍｇ錠剤製剤の単回投与薬物動態パラメーターにおける脂肪量２０％及び５０％における一定キロカロリーの食事の影響力を評価するための無作為のフェーズＩオープンラベルクロスオーバー３×３試験として、実験を実施した。
【００６２】
（方法）
対象に、１週間の間隔で３回ネルフィナビル１２５０ｍｇを投与し、そして前記投与それぞれの後で２４時間ＰＫプロファイルを収集した。投与前に、各対象に、ラテン方格法を用いて、脂肪量の異なる３種の食事（絶食，脂肪２０％を含む５００ｋｃａｌ，脂肪５０％を含む５００ｋｃａｌ）を指定した。
【００６３】
本実験には、対象２４人が参加し、そして２２人が本実験を完了した。各対象は、第１、８、及び１５日目に、ランダムな順序で、以下の処置を受けた：絶食させ５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤；５００Ｋｃａｌ／脂肪２０％を含む食事と５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤；及び５００ｋｃａｌ／脂肪５０％を含む食事と５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤。
前記中カロリー／低脂肪食は、脂肪２０％（脂肪１１．３グラム）を含む５００ｋｃａｌからなる。前記中カロリー／高脂肪食は、脂肪５０％（脂肪２７．８グラム）を含む５００ｋｃａｌからなる。
【００６４】
対象には、薬物動態評価の朝に、ネルフィナビル１２５０ｍｇ（２５０ｍｇ錠剤５つ）を投与した。血しょう中のネルフィナビル終末半減期（terminal ｔ1/2）は、典型的には、３．５〜５時間である。評価の間のネルフィナビルクリアランスを確実にするために、投与の間に７日間のウォッシュアウトになるように第１、８、及び１５日目にＰＫ評価を実施した。対象は、外来ベースで参加する。ただし、各ＰＫ評価前の夕方には入院患者施設に入ることができ、そして投与後約１６時間は前記入院患者施設内にとどまった。前記対象は、翌朝（８時間後）に、薬物動態学的抜血の最後の２４時間のために、戻った。全ての薬物動態学的評価は、入院患者施設内で実施した。血液サンプルを収集し、そしてネルフィナビル及びＭ８の血しょう濃度について分析した。
【００６５】
絶食評価用に、対象は、翌朝の投与から少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了することを要求された。食事をしたＰＫ評価用に、対象は、前記プロトコルに規定の標準化された朝食一食分をとってから少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了することを必要された。対象には、彼らの標準化された朝食一食分を完食するのに３０分間を与えた。その朝、対象が標準化された朝食一食分を完食した直後でかつ対象の投与前ＰＫ試料を収集した後に、投与を実施した。対象は、投与の１時間前から又は１時間後まで、水を摂取できなかった。標準化された昼食を、朝の投与から少なくとも４時間後に与え、標準化された夕食を、朝の投与から少なくとも１０時間後に与えた。
【００６６】
実際のサンプリング時間を用いて、全てのデータを評価した。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値を、最小二乗平均ｌｏｇ変換値の真数（幾何平均と類似）として計算した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値に対する比及び信頼区間も、ｌｏｇ変換値に基づく。他の全ての薬物動態パラメーターに対する平均値は、最小二乗平均である。これらのパラメーターに対する比及び信頼区間は、無変換の値に基づく。
【００６７】
実施例１と同様に、あらゆる人種、両方の性別で１８〜６０歳（上限及び下限を含む）の健常なボランティアを、前記実験に使用した。体重指数（ＢＭＩ）が１８〜３１ｋｇ／ｍ２（上限及び下限を含む）であり、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１／ＨＩＶ−２に対して血清陰性であるボランティアを選択した。女性は、妊娠中でないか又は受胎調節に関し信頼性のある避妊法を用いているか、外科的不妊手術を施されているか、あるいは閉経後であることを必要とした。
【００６８】
（薬物動態）
血液サンプル（それぞれ５ｍＬ）は、実施例１と同様に収集した。各サンプル収集のタイミングは、以下のとおりであった：第１、８、及び１５日目の投与前及び投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、及び２４時間。全ての血液サンプルを、遠心分離終了まで、４℃（ウェットアイス又はクライオブロックのどちらかを使用）に維持した。収集から１時間以内に血液サンプルを、３０００ｒｐｍ（約２６１９×ｇ）で１５分間遠心分離して、血しょうを分離した。前記血しょうサンプルを、均等に２分割し、そして適切にラベル付けされたポリプロピレン輸送管中で貯蔵した。血しょうを、分析終了まで２０℃以下で冷凍保存した。
血しょう中のネルフィナビル及びＭ８に対するサンプル分析を表７にまとめる。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例１と同様の標準的ノンコンパートメント薬物動態学的方法を用いて、血しょうネルフィナビル及びＭ８濃度−時間データから、薬物動態パラメーター値を計算した。
【００７１】
Ｌｏｇ変換されたネルフィナビルＡＵＣが、ネルフィナビル薬物動態学における食事脂肪量の潜在的効果の評価に使用した第一のパラメーターであった。この分析における第二のパラメーターには、ネルフィナビル終末半減期（ｔ1/2）、最大血しょう濃度到達時間（ｔｍａｘ）、及びｌｏｇ変換されたＣｍａｘ、並びにＭ８薬物動態パラメーターが含まれる。パラメーター値は、系列、系列内対象、期間、及び治療効果を反映するモデルを用いる分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。ＷｉｎＮＯＮｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて導かれるタイプIII平方和を用いて、統計的検定を実施した。各パラメーターに対して、最小二乗処理平均値を決定した。
【００７２】
ＡＮＯＶＡからの結果を用いて、比（試験／対照）最小二乗処理平均値（ここで、絶食状態における単独ネルフィナビル投与が、前記対照治療である）に対する９０％信頼区間を計算した。信頼区間は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて計算した。信頼区間は、データ判定における補助として使用した。ネルフィナビルＣｍａｘ及びＡＵＣの記述的統計を試験して、これらのパラメーター値の変動における種々の脂肪量の食事の影響を決定した。
【００７３】
ネルフィナビル及びＭ８の血しょう濃度を、検証された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定した。標準的ノンコンパートメント法を用いて、血しょう濃度−時間データから薬物動態パラメーターを決定した。
【００７４】
（統計的方法）
Ｌｏｇ変換されたネルフィナビル血しょう濃度−時間プロファイル下面積（ＡＵＣ）値が、ネルフィナビル薬物動態学における食事の脂肪量の影響を決定するために分析される第一のパラメーターであった。対照（絶食）に対する試験（試験食事を伴う）のＡＵＣ並びに観察された最大血しょう濃度（Ｃｍａｘ）値の最小二乗平均の比に対する９０％信頼区間は、ｌｏｇ変換されたデータを用いて計算し、そして対照平均のパーセンテージとして表した。ネルフィナビル暴露と食事の脂肪量との間の関連性を考察した。
【００７５】
（薬物動態の結果）
絶食対象（対照）、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、以下の表８にまとめる。
【表８】
【００７６】
前記表中で使用する用語の定義は、以下のとおりである。「比」は、治療平均値の比〔パーセンテージ（１００％×試験／対照）として表す〕である。「９０％信頼区間」は、治療平均値の比（試験／対照）に対する９０％信頼区間推定〔対照平均のパーセンテージとして表す〕である。
【００７７】
カロリー量が同様で及び脂肪量が２０％及び５０％の食事を伴うネルフィナビルの投与は、その結果として、最大血しょう濃度値到達時間（ｔｍａｘ）がより長くなり、及びＣｍａｘ値がより高くなった。平均ｔｍａｘ値は、脂肪量２０％及び５０％の食事を伴う投与のときに、絶食対象における平均ｔｍａｘ値に比べて、約２時間長かった。平均Ｃｍａｘ値は、脂肪量２０％及び５０％の食事において、それぞれ約２．５倍及び３．８倍高かった。時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づくと、ネルフィナビルの生物学的利用能は、脂肪量２０％及び５０％を含む食事の投与後で、絶食対象における生物学的利用能に比べて、それぞれ、約３倍及び約５倍高かった。ネルフィナビル終末半減期（ｔ1/2）値において、脂肪量は、重大な影響はなかった。絶食対象に対する投与後及び試験食事を伴う投与後のネルフィナビル消失半減期（elimination ｔ1/2）値は、同様であり、平均して約４時間であった。
【００７８】
２０％及び５０％脂肪量の食事を伴うネルフィナビルの投与は、その結果として、血しょう濃度におけるばらつきが、絶食対象のそれと比較してより低かった。ＡＵＣ（０−∞）に対する変動の％係数（ＣＶ）の値は、絶食対象において７５％であり、そして脂肪２０％及び５０％を含む試験食事をとった対象において、それぞれ、４８％及び４３％であった。
【００７９】
Ｍ８血しょう濃度は、大体、ネルフィナビルの血しょう濃度に追随した。脂肪２０％及び５０％を含む試験食事の後は、絶食対象のそれと比べて、平均 Ｍ８ＡＵＣ（０−∞）がそれぞれ３倍及び６．８倍高かった。
【００８０】
（結果）
（ネルフィナビル）
それぞれの治療に対する平均血しょうネルフィナビル濃度−時間プロファイルを、図８に示す。絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与との比較における、平均ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、比及び信頼区間と共に表９に記載する。個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ値を、図９に記載する。Ｍ８濃度−時間プロファイルに対応するデータ、並びにＭ８ Ｍａｘ及びＡＵＣも、それぞれ、図１０及び１１に記載する。
【００８１】
【表９】
【００８２】
表９に記載のパラメーター
比＝治療平均値の比，％（１００％×試験／対照）として表される。
９０％信頼区間＝治療平均値の比（試験／対照）に対する９０％信頼区間推定，対照平均のパーセンテージとして表される。
【００８３】
（結論）
本実施例は、脂肪摂取が、単回投与量暴露後のネルフィナビル薬物動態パラメーターにおいて顕著な効果を有することを示す。ＡＵＣ値は、絶食ＡＵＣと比較した場合に、５００ｋｃａｌで脂肪２０％の朝食ありでは３．２倍増え、そして同Ｋｃａｌであるが脂肪５０％の朝食ありでは、５．２倍増えた。これらの値は、５００ｋｃａｌで脂肪２０％の朝食及び１０００ｋｃａｌで脂肪５０％の朝食に対して予め測定した値と同様であった。従って、食事中の脂肪量は、Ｋｃａｌ量に対する平坦効果を示唆するそのＫｃａｌ量とともに、ネルフィナビルＰＫに影響する。
【００８４】
５００ｋｃａｌ及び１０００ｋｃａｌは、それらが脂肪５０％として投与された場合には血しょう暴露において同じ倍率の増加が生じるという発見は、ネルフィナビルの最適な使用に対する重要な意味合いを有する。５００ｋｃａｌ／５０％脂肪食は、ローストピーナッツ３．５〜４オンス、ココナツクリーム缶詰１カップ足らず、又は種々の米国の朝食ファーストフードとして供給することができる。また、前記脂肪依存性は、その薬剤の最適な投与によりコンプライアンスを向上させるであろう脂肪を伴うネルフィナビルの製剤の開発も可能とする。
【００８５】
また、この実施例は、脂肪摂取の増加と共にＭ８濃度が上昇するが、ネルフィナビルに対するＭ８のパーセンテージは、約１０％と同じであることも示す。
【表１０】
【００８６】
９０％信頼区間（９０％ＣＩ）は、前記ＣＩを上回る比に対して計算されている。ネルフィナビル代謝産物のネルフィナビルに対する血しょうレベルの比を、「Ｍ８ＡＵＣ∞／ネルフィナビルＡＵＣ∞（×１００）」として表す。
【００８７】
特定の及び好ましい態様を参照することにより本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明のルーチン的実験法及び実施を通じて変形及び改変を加えることができることを認められよう。従って、本発明の範囲は、前記の説明により制限されるものでないが、付属する特許請求の範囲及びそれらの均等物により定められるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）経口投与量１２５０ｍｇの投与後の平均ネルフィナビル血しょう濃度時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットを用いる。
【００８９】
【図２】図２は、絶食対象（０Ｋｃａｌ）、低カロリー／低脂肪食を伴う（１２５Ｋｃａｌ）、中カロリー／低脂肪食を伴う（５００Ｋｃａｌ）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（１０００Ｋｃａｌ）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、個々のネルフィナビルＣｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）（下のグラフ）の値である。個々の対象及び平均値を、それぞれ、数字及び三角形によって表す。
【００９０】
【図３】図３は、食事カロリー量の関数としての平均ネルフィナビル血しょう濃度である。ＡＵＣ（０−∞）（菱形，実線）の値は、単位がμｇ・ｈｒ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９７の相関がある。Ｃｍａｘ（四角，破線）の値は、単位がμｇ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．８９の相関がある。ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後に測定した。
【００９１】
【図４】図４は、食事タンパク質量の関数としての平均ネルフィナビル血しょう濃度である。ＡＵＣ（０−∞）（菱形，実線）の値は、単位がμｇ・ｈｒ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９９の相関がある。Ｃｍａｘ（四角，破線）の値は、単位がμｇ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９６の相関がある。ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後に測定した。
【００９２】
【図５】図５は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）経口投与量１２５０ｍｇのＢＩＤ投与後の、シミュレートされた平均ネルフィナビル定常血しょう濃度−時間プロファイルである。棒は、標準誤差を表す。
【００９３】
【図６】図６は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、平均Ｍ８血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットを表す。
【００９４】
【図７】図７は、絶食対象（０Ｋｃａｌ）、低カロリー／低脂肪食を伴う（１２５Ｋｃａｌ中カロリー／低脂肪食を伴う（５００Ｋｃａｌ）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（１０００Ｋｃａｌ）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、個々のＭ８ Ｃｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）（下のグラフ）の値である。個々の対象及び平均値を、それぞれ、数字及び三角形によって表す。
【００９５】
【図８】図８は、実施例２による、絶食対象（黒塗円）、中カロリー／低脂肪食時（白抜円）、及び中カロリー／高脂肪食時（黒塗四角）に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、平均ネルフィナビル血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットである。
【００９６】
【図９】図９は、実施例２による、絶食対象、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、個々のネルフィナビルＣｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）の値（下のグラフ）である。個々の値及び平均値を、それぞれ、白抜円及び三角形で表す。
【００９７】
【図１０】図１０は、実施例２による、絶食対象（黒塗円）、中カロリー／低脂肪食時（白抜円）、及び中カロリー／高脂肪食時（黒塗四角）に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、平均Ｍ８血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットである。
【００９８】
【図１１】図１１は、実施例２による、絶食対象、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、個々のＭ８Ｃｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）の値（下のグラフ）である。個々の値及び平均値を、それぞれ、白抜円及び三角形で表す。
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００３年２月１０日に出願された米国仮出願６０／４４６，４４４（これは、その全体を参照することにより本明細書に包含される）による優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、食物を伴わないネルフィナビルの投与に比べてネルフィナビルの生物学的利用能が増加するように食物と組み合わせてネルフィナビルを投与することによる、ＡＩＤＳの治療方法全般を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ＡＩＤＳの病原体であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、内在性のプロテアーゼ（１型ＨＩＶプロテアーゼ）を有するレトロウイルスである。前記ＨＩＶプロテアーゼは、非感染形から感染形へのウイルスの成熟において重要である。前記ＨＩＶプロテアーゼの阻害は、翻訳後プロセシングを妨げ、そのため、未成熟で非感染のウイルス粒子が放出される。いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が公知である。
【０００４】
前記阻害剤の一つは、［３Ｓ−（３Ｒ＊，４ａＲ＊，８ａＲ＊，２’Ｓ＊，３’Ｓ＊）］−２−［２’ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２”−メチル−３”−ヒドロキシ−フェニル）ペンチル］−デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド メタンスルホン酸塩〔これは、ネルフィナビルメシレート又はネルフィナビルとしても知られており、及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ファイザー・カンパニーの１つ）から商標ビラセプト［Ｖｉｒａｃｅｐｔ］（登録商標）として販売されている〕である。ネルフィナビル、並びにその製造及び使用方法は、以下の特許：ＵＳＰ５，４８４，９２６（１９９６年１月１６日発行）、５，９５２，３４３（１９９９年９月１４日発行）、及び６，１６２，８１２（２０００年１２月１９日発行）（これらは、参照することによりその全体が本明細書に包含される）に開示されている。
【０００５】
Ｓｈｅｔｔｙら（１９９６）は、ネルフィナビルメシレートの経口的生物学的利用能が、餌を与えたラット、イヌ、及びサルにおいては４３％であったが、一晩絶食させた動物においては２９％であったことを観察した［Ｓｈｅｔｔｙら，ＡＧ１３４３（ヒト免疫不全ウィルス１型プロテアーゼ阻害剤）の前臨床薬物動態及び組織分布 Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０（１），１１０，１１２（１９９６）］。前記餌を与えた状態は、医薬投与３０分前の食事からなった（同文献１１１頁）。
【０００６】
Ｋｕｒｏｗｓｋｉら（２００２）は、パン、ジャム、バター、牛乳、及び紅茶を含む軽い朝食と共に投与したときに、パン、チーズ、バター、牛乳、コーンフレーク、ヨーグルト、及び紅茶の標準的朝食と共に投与したときよりも、ネルフィナビル投与によりもたらされるＡＵＣ０−１２ｈ（１２時間にわたる積分された血しょう濃度）が１３％低かったことを報告した［Ｋｕｒｏｗｓｋｉら，ネルフィナビル １日２回投与の薬物動態における食事摂取の限定的効果 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．７，４５３，４５４（２００２）］。前記著者は、この差を統計学的に有意であると考えているものの、彼らは、それを、臨床的に関連性のあるものと考えていなかった（同文献）。残っている試験された３つのパラメーター、すなわち、Ｃ投与後１時間、Ｃｍａｘ、及びＣ１２時間に関して、前記の異なる２つの朝食に有意な効果が発見されなかった。前記軽い朝食は、脂肪１３ｇを含み、３５０ｋｃａｌであった。前記標準的朝食は、脂肪３５ｇを含み、８００ｋｃａｌであった（同文献）。
【０００７】
Ａａｒｎｏｕｔｓｅら（２００３）は、食事摂取が、ネルフィナビル及びネルフィナビル＋Ｍ８（ネルフィナビルの活性代謝産物）に対するＣｍｉｎ値並びにＡＵＣ２４ｈ，ｃｏｒｒにおいて、有意な効果があることを報告した［Ａａｒｎｏｕｔｓｅら，健常人ボランティアにおけるネルフィナビルと低用量リトナビルの１日１回併用の薬物動態、食事摂取条件及び認容性 Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５，１１５，１２０（２００３）］。「Ａａｒｎｏｕｔｓｅら（２００３）」では、完全な朝食が、６１０ｋｃａｌ、脂肪３３％（約２２ｇ）、タンパク質１６％（約２４ｇ）、及び炭水化物５１％を有していた（同文献１１６頁）。軽い朝食が、２７１ｋｃａｌ、脂肪３７％（約１１ｇ）、タンパク質２４％（約１６ｇ）、及び炭水化物３９％を有していた（同文献１１７頁）。
【０００８】
Ｑｕａｒｔらは、絶食条件下でのネルフィナビルの単回投与量の投与は、前記医薬を食物と共に投与したときに観察されるＡＵＣ（血しょう濃度−時間プロファイル下面積）値の２７〜５０％のＡＵＣ値となることを発見した［Ｑｕａｒｔら，新規プロテアーゼ阻害剤ＡＧ１３４３のフェーズＩ安全性、認容性、薬物動態及び食事の影響の研究 Ｎａｔｌ Ｃｏｎｆ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ Ｒｅｌａｔ．Ｉｎｆｅｃｔ．（２ｎｄ）１６７（１９９５）］。
【０００９】
Ｐｅｔｅｒｓｅｎらは、食物摂取が、ネルフィナビル薬物動態において大きな効果を有し、最も多く食物を摂取した後に最も高いレベルに達すること、食物摂取が増えると共にＭ８濃度が上昇するが、ネルフィナビルの１５〜２０％にとどまること、及び薬物動態における異なる量の脂肪の寄与については、更なる研究が必要であることを発見した［Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，ネルフィナビルの薬物動態［ビラセプト（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）［商標］２５０ｍｇ 錠剤］：単回投与ＰＫパラメータにおける食事摂取の影響 Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ａｂｓｔｒａｃｔ５４４（Ｆｅｂ．１０−１４，２００３）］。
【００１０】
ビラセプト（商標）ネルフィナビルに関するフィジシャンズ・デスク・リファレンス（ＰＤＲ）の記載（２００１年１１月改正）は、食物と共に投与することを推奨している。前記参考文献ＰＤＲは、絶食条件と比較して食事条件では、最大血しょう濃度及びＡＵＣが２〜３倍高かったことを開示している。評価された前記食事は、脂肪由来の１５３〜３１３Ｋｃａｌを含む５１７〜７５９ｋｃａｌを有していた（同文献）。従って、ネルフィナビル投与に対する中程度の食物摂取の利点は示されているが、ネルフィナビルに対する脂肪摂取及び高カロリー摂取の効果は、充分に研究されていない。
【００１１】
或る種のＨＩＶ治療剤は、生物学的利用能において、強い食物の影響を示す。エファビレンツ、ＡＺＴ、ｄｄＣ、及びｄｄｌを含む、或る種の抗ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤は、空の胃に投与することが推奨されている。他の逆転写酵素阻害剤は、食物と共に又は食物を伴わずに摂取することができる。ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤は、それらの食物の影響において一様でない。インジナビル［Ｉｎｄｉｎａｖｉｒ］は、食物なしで、多量の水で投与することが推奨されている。対照的に、サキナビル［ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ］（別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）は、高脂肪食と共に投与することが推奨されている。アンプレナビル［Ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ］及びロピナビル［ｌｏｐｉｎａｖｉｒ］は、食物と共に又は食物を伴わずに摂取することができる。プロテアーゼ阻害剤における食物の異なる前記影響は、胃腸管からの前記プロテアーゼ阻害剤の吸収及びプロセシングの基礎をなす共通の機構の欠如を示唆している。
【００１２】
プロテアーゼ阻害剤、例えば、ネルフィナビルの投与量の最適化は、副作用を最小化することと、ＨＩＶに対する効果を確実にすることの両方が望ましい。プロテアーゼ阻害剤療法は、しばしば、副作用、例えば、下痢、脂肪再分布、インスリン耐性、糖尿病、及び高脂血症と関連付けられている［Ｌｅｎｈａｒｄら，食物脂質はマウスにおけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤誘発代謝性変化を変質させる Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．２３６１（２０００）］。更にネルフィナビルを含むＨＩＶレジメンのウイルス学的失敗は、ネルフィナビルの低い血しょうレベルに関連付けられている［Ｂｕｒｇｅｒら，ネルフィナビル（ＮＥＬＦＩＮＡＶＩＲ）1250ｍｇ ＢＩＤ治療における治療医薬の監視（ＴＤＭ）−未処置患者は１年後治療結果が改善：ＡＴＨＥＮＡ，２ｄ Ｉｎｔ’ｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＨＩＶ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｎｏｏｒｄｗｉｊｋ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（２００１），Ａｂｓｔｒａｃｔ６．２ｂの結果］。従って、望ましくない副作用をもたらすことのある過剰なネルフィナビル血しょうレベルにならないように治療効果をもたらす改良されたネルフィナビル療法に対する需要がある。
【発明の開示】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は、一態様においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルは、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む食物と共に投与される、前記治療方法に関する。
【００１４】
本発明は、別の態様において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物が、少なくとも約５００ｋｃａｌで、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む、前記治療方法に関する。
【００１５】
本発明は、更に別の態様において、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビルを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルを、約５００ｋｃａｌ以上のカロリーを含み、かつ、エネルギー量で約５０％を以上の脂肪を含む食物と共に摂取する、前記治療方法に関する。
【００１６】
また、本発明は、治療に有効な経口投与量のネルフィナビル、並びに高脂肪食で少なくとも８００ｋｃａｌを含む食物と共に前記投与量を投与するための指示を含む印刷されたラベルを含む、キットにも関する。更に本発明は、脂肪：ネルフィナビルが少なくとも約２５：１の重量比である脂肪及び治療有効量のネルフィナビルを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を治療するための治療組成物に関する。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一態様において、ＨＩＶの治療が必要な哺乳動物に、食物と共に医薬組成物中のネルフィナビルの治療有効量を投与することを含み、そして前記食物が、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む、哺乳動物におけるＨＩＶの治療方法に関する。あるいは、前記食物は、約９００ｋｃａｌ以上又は約１０００ｋｃａｌ以上のカロリーを含むことができる。前記哺乳動物は、好ましくはヒトである。
【００１８】
本発明の方法において、好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することによってＨＩＶを治療する。より好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも１日２回投与する。別の好ましい治療条件は、１日３回のネルフィナビル投与を含む。好ましくは、ネルフィナビル治療を、少なくとも２週間継続する。より好ましくは、ネルフィナビルを少なくとも４週間投与する。別の好ましい治療期間は、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、及び少なくとも１年間である。
【００１９】
ネルフィナビルの投与は、食物を伴うことが好ましい。好ましくは、ネルフィナビルを、食物の摂取の３０分前から２時間後の間に投与する。より好ましくは、ネルフィナビルを、食物の摂取の３０分前から１時間後の間に投与する。更に好ましくは、ネルフィナビルの投与は、食物の摂取とほぼ同時である。好ましくは、ネルフィナビルを、本明細書に記載の食事の１つと共に、少なくとも１日１回投与する。より好ましくは、ネルフィナビルのそれぞれの投与が本明細書に記載の食事の１つを伴う条件で、ネルフィナビルを、少なくとも１日２回投与する。また、ネルフィナビルのそれぞれの投与が本明細書に記載の食事の１つを伴う条件で、ネルフィナビルを１日３回投与することも好ましい。
【００２０】
本発明の好ましい食事の１つは、少なくとも８００ｋｃａｌである。より好ましくは、ネルフィナビルを、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そしてエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量が以下の範囲、すなわち、脂肪約４０％〜約５０％の間、脂肪約５０％〜約６０％の間、脂肪約６０％〜約７０％の間、脂肪約７０％〜約８０％の間、脂肪約８０％〜約９０％の間、及び脂肪約９０％〜約１００％の間の１つである食物と一緒に投与する。また、好ましくは、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そしてエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量のレベルが：４０％以上の脂肪、５０％以上の脂肪、６０％以上の脂肪、７０％以上の脂肪、８０％以上の脂肪、及び約９０％以上の脂肪の少なくとも１つである食物と共にネルフィナビルを投与することも好ましい。また、カロリーが少なくとも８００ｋｃａｌであり、そして脂肪の量が、以下のリスト、すなわち脂肪３６ｇ〜５５ｇ、脂肪４０ｇ〜５５ｇ、及び少なくとも約５５ｇの脂肪を含む食物と共にネルフィナビルを投与することもできる。
【００２１】
本発明の別の方法は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中のネルフィナビルの治療有効量を経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物は、少なくとも約５００ｋｃａｌであり、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む前記治療方法である。好ましくは、前記食物は、少なくとも約５００ｋｃａｌを含み、以下の範囲、すなわち、脂肪約５０％〜約６０％の間、脂肪約６０％〜約７０％の間、脂肪約７０％〜約８０％の間、脂肪約８０％〜約９０％の間、及び脂肪約９０％〜約１００％の間のエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量を有する。また、好ましくは、カロリーが少なくとも約５００ｋｃａｌあり、かつエネルギー量のパーセンテージにより測定される脂肪量が以下のレベル、すなわち、約６０％以上の脂肪、約７０％以上の脂肪、約８０％以上の脂肪、及び約９０％以上の脂肪の少なくとも１つである食事を伴うネルフィナビルの投与である。また、ネルフィナビルは少なくとも約５００ｋｃａｌで、且つ以下のリスト、すなわち、脂肪３６ｇ〜５５ｇ、脂肪４０ｇ〜５５ｇ、及び少なくとも約５５ｇの脂肪を含む食物と共に、投与できる。また、好ましくは、エネルギー量で脂肪少なくとも約５０％で、かつ少なくとも６００ｋｃａｌ、少なくとも７００ｋｃａｌ、少なくとも８００ｋｃａｌ、少なくとも９００ｋｃａｌ、又は少なくとも１０００ｋｃａｌを含む食物を伴う、ネルフィナビルの投与である。
【００２２】
本発明の方法において、食物を伴うネルフィナビルの医薬組成物の投与は、結果としてネルフィナビルの血しょう濃度の増加をもたらす。前記血しょう濃度は、ＡＵＣとして測定することができる。本発明の方法は、好ましくは、その結果として、食物と共にネルフィナビルを投与した後の時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］において、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きくなるという増加をもたらし、より好ましくは、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約５倍大きい。
【００２３】
一態様において、前記血しょう濃度は、Ｃｍａｘとして測定することができる。前記方法は、絶食した対象と比較して少なくとも約３倍のＣｍａｘ値の増加を更に含むことができる。
本発明の方法の更に別の態様においては、本明細書に記載の食物を伴うネルフィナビル組成物の投与は、ネルフィナビルの代謝産物（ヒドロキシル−ｔ−ブチルアミド，Ｍ８とも称する）の血しょう濃度を増加させる。前記方法は、絶食した対象と比較して少なくとも約３倍、及び好ましくは少なくとも５倍のＭ８のＡＵＣの増加を更に含むことができる。
【００２４】
投与されるネルフィナビルの量は、任意の治療有効量であることができる。例えば、成人に対しては、１日当たり１２５０ｍｇを２回、又は１日当たり７５０ｍｇを３回の投与量が推奨される。小児患者においては、有効投与量は、１日当たり２０〜３０ｍｇ／ｋｇを３回である。ネルフィナビルは、ネルフィナビルの塩、立体異性体、溶媒和物、又はプロドラッグのような、任意の薬剤学的に許容することのできる形態で投与することができる。
【００２５】
本発明の別の態様では、他のＨＩＶ薬剤が投与されていない対象に対して、ネルフィナビルを含む組成物を投与する。特定の態様において、リトナビル、サキナビル、若しくはロピナビル、又はそれらの立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを与えられていない対象に対して、ネルフィナビルを含む組成物を投与する。
【００２６】
更に別の態様では、ＨＩＶ感染に罹病しており、他のＨＩＶ薬剤少なくとも１種、例えば、以下に限定されるものでないが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドアナログ逆転写酵素阻害剤、又はウイルス融合阻害剤を与えられている対象に対して、ネルフィナビルを投与する。更なるＨＩＶ薬剤は、以下に限定されるものでないが、以下の医薬１つ以上であることができる：レトロビル［Ｒｅｔｒｏｖｉｒ］（商標）（３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン又はＡＺＴ）、エピビル［Ｅｐｉｖｉｒ］（商標）（２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン又は３ＴＣ）、コンビビル［Ｃｏｍｂｉｖｉｒ］（商標）（３ＴＣと組み合わせたＡＺＴ）、ビデックス［Ｖｉｄｅｘ］（商標）（２’，３’−ジデオキシイノシン又はジダノシン又はｄｄＩ）、ハイビット［Ｈｉｖｉｄ］（商標）（２’，３’−ジデオキシシチジン又はｄｄＣ）、ゼリット［Ｚｅｒｉｔ］（商標）（スタブジン又は２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン又は３’−デオキシチミジン−２’−エン又はｄ４Ｔ）、ザイアゲン［Ｚｉａｇｅｎ］（商標）（アバカビル）、ビラミューン［Ｖｉｒａｍｕｎｅ］（商標）（ネビラピン）、レスクリプター（商標）（デラビルジン）、サスティバ［Ｓｕｓｔｉｖａ］（商標）（エファビレンツ）、プレベオン［Ｐｒｅｖｅｏｎ］（商標）（アデフォビル・ジポボキシル［ｄｉｐｏｖｏｘｉｌ］）、クリキシバン［Ｃｒｉｘｉｖａｎ］（商標）（インジナビル）、アンゲネラーゼ［Ａｎｇｅｎｅｒａｓｅ］（商標）（アンプレナビル）、及びハイドレア［Ｈｙｄｒｅａ］（商標）（ヒドロキシウレア）。
【００２７】
また、本発明は、治療に有効な経口投与量のネルフィナビル、並びに本発明の方法の１つに従って食物と共に前記投与量を投与するための指示を含む印刷物を含む、キットにも関する。例えば、前記印刷物は、高脂肪食で少なくとも８００ｋｃａｌを含む食物と共にネルフィナビルを投与する指示を含むことができる。前記高脂肪食は、脂肪をエネルギー量で少なくとも４０％を含むように指示されていることが好ましい。あるいは、前記印刷物は、少なくとも５００ｋｃａｌかつエネルギー量で脂肪５０％を含む食物と共にネルフィナビルを投与することを指示することができる。別の態様では、前記印刷物は、前記食物が約３６ｇ以上の脂肪を含むことを指示することができる。
【００２８】
また更に別の態様では、本発明は、脂肪及び治療有効量のネルフィナビルとを、少なくとも約２５（脂肪）：１（ネルフィナビル）の重量比で含む、ＨＩＶ治療用治療組成物に関する。また、前記重量比が約３０（脂肪）：１（ネルフィナビル）を超える組成物も好ましい。ネルフィナビルの量は、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの間であることが好ましく、２５０ｍｇから６２５ｍｇの間（上端及び下端を含む）であることがより好ましい。
【実施例】
【００２９】
（実施例１：ネルフィナビル生物学的利用能における合計キロカロリー及び脂肪の評価）
健常者ボランティアにおけるネルフィナビル２５０ｍｇ錠剤製剤の単回投与薬物動態パラメーターにおける合計キロカロリー及び脂肪量の影響を評価するための無作為のフェーズＩオープンラベルクロスオーバー試験を実施した。
【００３０】
（方法）
健常なボランティアを、前記実験に参加させ、そして、ランダムな順番で、少なくとも１週間空けて、以下の処置を受けさせた：
（１）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ，絶食
（２）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事１，１２５Ｋｃａｌ／２０％脂肪＝低カロリー／低脂肪）
（３）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事２，５００ｋｃａｌ／２０％脂肪＝中カロリー／低脂肪）
（４）ネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇ（朝食 食事３，１０００ｋｃａｌ／５０％脂肪＝高カロリー／高脂肪）。
【００３１】
ネルフィナビル及びその活性なヒドロキシ−ｔ−ブチルアミド代謝産物（Ｍ８）の血しょう濃度を、検証された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定した。標準的な方法を用いて、血しょう濃度−時間データから、薬物動態パラメーターを決定した。
【００３２】
以下の統計的方法を使用した：
（１）Ｌｏｇ変換されたネルフィナビル濃度−時間プロファイル下面積（ＡＵＣ）が、ネルフィナビル薬物動態における食事のカロリー及び脂肪量の効果を決定するために分析される一次パラメーターであった。
（２）二次パラメーターには、ネルフィナビルＴ１／２、観察された最大血しょう濃度に関する時間（Ｔｍａｘ）、及びｌｏｇ変換されたＣｍａｘ、並びにＭ８薬物動態パラメーターが含まれた。
（３）パラメーター値を、系列、系列内対象、期間、及び治療効果を反映するモデルを用いた分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。ＷｉｎＮＯＮｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて導かれるタイプIII平方和を用いて、統計的検定を実施した。各パラメーターに対して、最小二乗処理平均値を決定した。
（４）ＡＮＯＶＡからの結果を用いて、比（試験／対照）最小二乗処理平均値（ここで、絶食状態における単独ネルフィナビル投与が、前記対照治療である）に対する９０％信頼区間を計算した。
【００３３】
標準化された朝食一食分のメニューは、以下のとおりである。栄養組成データは、標準対照（リリース１４及び特定のブランドに対する製造者の選択されたデータ）に対するＵＳＤＡ栄養データベースからのものである。
【００３４】
【化１】
【００３５】
【化２】
【００３６】
【化３】
【００３７】
前記実験に含まれる全ての対象は、前記特定の制限に自発的に従い、年齢が１８〜６０歳の間（上限及び下限を含む）であり、体重指数（ＢＭＩ）が１８〜３１ｋｇ／ｍ２の間（上限及び下限を含む）であり、そしてＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２血清陰性であった。第１日目に先立つ血清妊娠試験及び各投与前の尿妊娠試験によって検査したところ、全ての女性は妊娠中でなかった。
【００３８】
全ての対象は、表１に記載のスケジュールに従ってネルフィナビルの経口投与量を投与された。
【表１】
【００３９】
ネルフィナビルを、２５０ｍｇ錠剤５つとして、水２４０ｍＬと一緒に投与した。全ての対象に、標準化されたスナックを与え、その夕方に、入院患者施設に収容した。絶食評価用に、対象は、翌朝の投与から少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了する必要があった。食事をした薬物動態評価用に、対象は、前記プロトコルに特定の標準化された朝食一食分（すなわち、食事１、食事２、又は食事３）をとる少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了する必要があった。対象には、彼らの標準化された朝食一食分を完食するのに、３０分間を与えた。その朝、対象が標準化された朝食一食分を完食した直後で及び対象の投与前薬物動態試料を収集した後に、投与を実施した。対象は、投与の１時間前から又は１時間後まで、水を摂取できなかった。標準化された昼食を、朝の投与から少なくとも４時間後に与え、及び標準化された夕食を、朝の投与から少なくとも１０時間後に与えた。
【００４０】
対象は、ランダム化したスケジュールに従って、ネルフィナビルを与えられた。ランダム化コード、対象識別子、及び割り当てられた治療を、各研究者に提供した。
対象は、全ての臨床検査又は薬物動態学評価の前４８時間以内に、激しい運動をしないようにした。
【００４１】
更に、対象は、各投与の開始４８時間前から、各投与後１２時間まで継続してアルコールを摂取しないようにし、実験開始（第１日目）の７日前から実験完了まで継続して、グレープフルーツ及びグレープフルーツを含有する製品を断った。
対象２４人が、前記実験に参加し、そして対象２０人が前記実験を完了した。
【００４２】
（薬物動態）
薬物動態サンプリング用に、留置カテーテル又は直接的静脈穿刺を介して、血液サンプル（それぞれ５ｍＬ）を、ヘパリン化真空管（上部がグリーンの管）中に収集した。各収集の実時間を、原書類上に記録した。各サンプル収集のタイミングは、以下のとおりであった：第１、８、１５、及び２２日目の投与前及び投与後０．５、１、２、３、４、６、８、及び１２時間後。
【００４３】
全ての血液サンプルを、遠心分離まで４℃に維持した（氷又はクライオブロック［ｃｒｙｏｂｌｏｃｋ］を使用）。収集の１時間以内に、血液サンプルを、約１０００×ｇで１５分間遠心分離して、血しょうを分離した。その血しょうサンプルを、二等分し、そして適切にラベル付けされたポリプロピレン輸送管中で貯蔵した。血しょうを、分析まで−２０℃以下で冷凍保存した。
【００４４】
血しょう中のネルフィナビル及びＭ８に対するサンプル分析条件を、表２にまとめる。
【表２】
【００４５】
薬物動態パラメーター値は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて計算した。この実験で決定した薬物動態パラメーターを表３に示す。
【表３】
【００４６】
ネルフィナビルＣｍａｘ及びＡＵＣの記述的統計、並びにＣ１２値を、これらのパラメーター値の変動における種々のＫｃａｌ量の食事の影響を求めるために検討した。
個々のネルフィナビル血しょう濃度は、種々のＫｃａｌ量の食事と共にＢＩＤで投与する間の定常血しょう濃度を予測するために用いられた。このシミュレーションには、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ３．２ノンコンパートメントの重ね合わせを使用した。予測された定常Ｃｍａｘ及びＣｍｉｎ値を比較した。
ネルフィナビルにおける食物の影響を、種々のＫｃａｌレベルにおいて観察されるＡＵＣ及びＣｍａｘと、絶食条件下で観察されるＡＵＣ及びＣｍａｘとの間の対数差によって推定した。この実験の主要な指標は、絶食条件と比較した各カロリー摂取群間のＡＵＣにおける対数差である。
【００４７】
絶食条件下における６２５ｍｇの生物学的同等性について２×２交さ実験の結果に基づき、ｌｏｇ−ＡＵＣに対する二乗平均平方根誤差は、交さＡＮＯＶＡモデルから０．４である。２種のＫｃａｌレベルの間の平均ＡＵＣにおける３５％差は、ｌｏｇ−ＡＵＣにおける０．３平均差と等しかった。５％第一種過誤及び両側検定により、前記実験における２１対象は、任意のカロリーレベル２つの間の平均ＡＵＣにおける３５％差の検出において、９０％の検出力を有することが好ましい。
【００４８】
（薬物動態の結果）
絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与の比較における薬物動態パラメーター値を、表４にまとめ、そして図１〜７において示す。
【表４】
【００４９】
こうして、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づくと、ネルフィナビルの生物学的利用能は、食事１、２、及び３を伴う投与の後では、絶食対象における生物学的利用能と比較して、それぞれ、２．２、３．１、及び５．２倍高かった。
【００５０】
カロリー量を増加させていく食事を伴うネルフィナビルの投与は、ネルフィナビルの観察された最大血しょう濃度値に達する時間（ｔｍａｘ）がより長く、Ｃｍａｘ値がより高くという結果になった。平均ｔｍａｘ値は、低、中、及び高カロリー食と一緒に投与した場合に、絶食対象における平均ｔｍａｘ値と比較して、それぞれ、約１、１．５、及びほぼ２時間長かった；平均Ｃｍａｘ値は、それぞれ、２、２．３、及び３．３倍高かった。一般的に、カロリー量は、平均値が３．６〜５．６時間であるネルフィナビル半減期（ｔ1/2）値において、重大な影響はなかった。
【００５１】
図１に示すように、高カロリー／高脂肪食と共に投薬を受ける対象におけるネルフィナビルＣ１２値は、絶食対象におけるＣｍａｘ値よりも高かった。更に、食事を伴う投与は、ネルフィナビル血しょう濃度における変動性を減少させる。ネルフィナビルＣ１２値の平均及び変動係数（％ＣＶ）は、以下のとおりであった：
絶食： ０．４１μｇ／ｍＬ（１２１％）
１２５Ｋｃａｌ／脂肪２０％： ０．６５μｇ／ｍＬ（５５％）
５００ｋｃａｌ／脂肪２０％： １．１９μｇ／ｍＬ（５１％）
１０００ｋｃａｌ／脂肪５０％： ２．０７μｇ／ｍＬ（４２％）。
【００５２】
薬物動態に関する結果の概要を表５に示す。
【表５】
【００５３】
それぞれの治療に対する平均血しょうネルフィナビル濃度−時間プロファイルを、図１に示す。絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与との比較における、平均ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、後出の表に示す：
【００５４】
図２は、ネルフィナビルの経口投与量１２５０ｍｇの投与後の個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−∞）値を（もしあるならば、関連する食事のエネルギー量の関数として）示す。
【００５５】
平均ネルフィナビル血しょう濃度を、伴う食事のカロリー値の関数として、図３に示す。実線は、ＡＵＣ（０−∞）（ｒ２＞０．９７）を表し、そして破線は、Ｃｍａｘ（ｒ２＜０．９５）を表す。
【００５６】
平均フィナビル血しょう濃度を（もしあるならば、伴う食事のタンパク質量の関数として）図４に示す。実線は、ＡＵＣ（０−∞）（ｒ２＞０．９９）を表し、そして破線は、Ｃｍａｘ（ｒ２＜０．９５）を表す。
【００５７】
各処置に対する平均血しょうＭ８濃度−時間プロファイルを、図６に示す。平均Ｍ８薬物動態パラメーター値を、比及び信頼区間と共に、表６に記載する。個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ（０−∞）の値を、図７に記載する。
【００５８】
（カロリー量の影響）
この実施例は、最も多い食物摂取の後に最も高いレベルが達成されたので、ネルフィナビル薬物動態学において食物摂取は顕著な影響があることを示す。ＡＵＣ値は、５００〜１０００ｋｃａｌ及び脂肪２０〜５０％を含む食事を伴うネルフィナビルの投与により、絶食状態におけるＡＵＣ値よりも３〜５倍増加した。
【００５９】
代謝産物であるＭ８の血しょう濃度は、大体、ネルフィナビルのそれに追随した。時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づき、Ｍ８の生物学的利用能は、カロリー摂取の増加に伴い、絶食と比較して１．３、１．８、及び４．１倍高かった。食事状態では、Ｍ８ ＡＵＣ／ネルフィナビル ＡＵＣが、１５〜２１％の範囲であった。
【００６０】
ネルフィナビルに対するＭ８のパーセンテージは、食事投与法と絶食投与法との間で同じままであった。
【表６】
【００６１】
（実施例２：ネルフィナビル生物学的利用能における脂肪の評価）
健常者ボランティアのネルフィナビル２５０ｍｇ錠剤製剤の単回投与薬物動態パラメーターにおける脂肪量２０％及び５０％における一定キロカロリーの食事の影響力を評価するための無作為のフェーズＩオープンラベルクロスオーバー３×３試験として、実験を実施した。
【００６２】
（方法）
対象に、１週間の間隔で３回ネルフィナビル１２５０ｍｇを投与し、そして前記投与それぞれの後で２４時間ＰＫプロファイルを収集した。投与前に、各対象に、ラテン方格法を用いて、脂肪量の異なる３種の食事（絶食，脂肪２０％を含む５００ｋｃａｌ，脂肪５０％を含む５００ｋｃａｌ）を指定した。
【００６３】
本実験には、対象２４人が参加し、そして２２人が本実験を完了した。各対象は、第１、８、及び１５日目に、ランダムな順序で、以下の処置を受けた：絶食させ５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤；５００Ｋｃａｌ／脂肪２０％を含む食事と５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤；及び５００ｋｃａｌ／脂肪５０％を含む食事と５×２５０ｍｇネルフィナビル錠剤。
前記中カロリー／低脂肪食は、脂肪２０％（脂肪１１．３グラム）を含む５００ｋｃａｌからなる。前記中カロリー／高脂肪食は、脂肪５０％（脂肪２７．８グラム）を含む５００ｋｃａｌからなる。
【００６４】
対象には、薬物動態評価の朝に、ネルフィナビル１２５０ｍｇ（２５０ｍｇ錠剤５つ）を投与した。血しょう中のネルフィナビル終末半減期（terminal ｔ1/2）は、典型的には、３．５〜５時間である。評価の間のネルフィナビルクリアランスを確実にするために、投与の間に７日間のウォッシュアウトになるように第１、８、及び１５日目にＰＫ評価を実施した。対象は、外来ベースで参加する。ただし、各ＰＫ評価前の夕方には入院患者施設に入ることができ、そして投与後約１６時間は前記入院患者施設内にとどまった。前記対象は、翌朝（８時間後）に、薬物動態学的抜血の最後の２４時間のために、戻った。全ての薬物動態学的評価は、入院患者施設内で実施した。血液サンプルを収集し、そしてネルフィナビル及びＭ８の血しょう濃度について分析した。
【００６５】
絶食評価用に、対象は、翌朝の投与から少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了することを要求された。食事をしたＰＫ評価用に、対象は、前記プロトコルに規定の標準化された朝食一食分をとってから少なくとも１０時間前の一晩絶食を完了することを必要された。対象には、彼らの標準化された朝食一食分を完食するのに３０分間を与えた。その朝、対象が標準化された朝食一食分を完食した直後でかつ対象の投与前ＰＫ試料を収集した後に、投与を実施した。対象は、投与の１時間前から又は１時間後まで、水を摂取できなかった。標準化された昼食を、朝の投与から少なくとも４時間後に与え、標準化された夕食を、朝の投与から少なくとも１０時間後に与えた。
【００６６】
実際のサンプリング時間を用いて、全てのデータを評価した。平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値を、最小二乗平均ｌｏｇ変換値の真数（幾何平均と類似）として計算した。Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値に対する比及び信頼区間も、ｌｏｇ変換値に基づく。他の全ての薬物動態パラメーターに対する平均値は、最小二乗平均である。これらのパラメーターに対する比及び信頼区間は、無変換の値に基づく。
【００６７】
実施例１と同様に、あらゆる人種、両方の性別で１８〜６０歳（上限及び下限を含む）の健常なボランティアを、前記実験に使用した。体重指数（ＢＭＩ）が１８〜３１ｋｇ／ｍ２（上限及び下限を含む）であり、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）−１／ＨＩＶ−２に対して血清陰性であるボランティアを選択した。女性は、妊娠中でないか又は受胎調節に関し信頼性のある避妊法を用いているか、外科的不妊手術を施されているか、あるいは閉経後であることを必要とした。
【００６８】
（薬物動態）
血液サンプル（それぞれ５ｍＬ）は、実施例１と同様に収集した。各サンプル収集のタイミングは、以下のとおりであった：第１、８、及び１５日目の投与前及び投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、及び２４時間。全ての血液サンプルを、遠心分離終了まで、４℃（ウェットアイス又はクライオブロックのどちらかを使用）に維持した。収集から１時間以内に血液サンプルを、３０００ｒｐｍ（約２６１９×ｇ）で１５分間遠心分離して、血しょうを分離した。前記血しょうサンプルを、均等に２分割し、そして適切にラベル付けされたポリプロピレン輸送管中で貯蔵した。血しょうを、分析終了まで２０℃以下で冷凍保存した。
血しょう中のネルフィナビル及びＭ８に対するサンプル分析を表７にまとめる。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例１と同様の標準的ノンコンパートメント薬物動態学的方法を用いて、血しょうネルフィナビル及びＭ８濃度−時間データから、薬物動態パラメーター値を計算した。
【００７１】
Ｌｏｇ変換されたネルフィナビルＡＵＣが、ネルフィナビル薬物動態学における食事脂肪量の潜在的効果の評価に使用した第一のパラメーターであった。この分析における第二のパラメーターには、ネルフィナビル終末半減期（ｔ1/2）、最大血しょう濃度到達時間（ｔｍａｘ）、及びｌｏｇ変換されたＣｍａｘ、並びにＭ８薬物動態パラメーターが含まれる。パラメーター値は、系列、系列内対象、期間、及び治療効果を反映するモデルを用いる分散分析法（ＡＮＯＶＡ）によって評価した。ＷｉｎＮＯＮｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて導かれるタイプIII平方和を用いて、統計的検定を実施した。各パラメーターに対して、最小二乗処理平均値を決定した。
【００７２】
ＡＮＯＶＡからの結果を用いて、比（試験／対照）最小二乗処理平均値（ここで、絶食状態における単独ネルフィナビル投与が、前記対照治療である）に対する９０％信頼区間を計算した。信頼区間は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．１を用いて計算した。信頼区間は、データ判定における補助として使用した。ネルフィナビルＣｍａｘ及びＡＵＣの記述的統計を試験して、これらのパラメーター値の変動における種々の脂肪量の食事の影響を決定した。
【００７３】
ネルフィナビル及びＭ８の血しょう濃度を、検証された高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によって測定した。標準的ノンコンパートメント法を用いて、血しょう濃度−時間データから薬物動態パラメーターを決定した。
【００７４】
（統計的方法）
Ｌｏｇ変換されたネルフィナビル血しょう濃度−時間プロファイル下面積（ＡＵＣ）値が、ネルフィナビル薬物動態学における食事の脂肪量の影響を決定するために分析される第一のパラメーターであった。対照（絶食）に対する試験（試験食事を伴う）のＡＵＣ並びに観察された最大血しょう濃度（Ｃｍａｘ）値の最小二乗平均の比に対する９０％信頼区間は、ｌｏｇ変換されたデータを用いて計算し、そして対照平均のパーセンテージとして表した。ネルフィナビル暴露と食事の脂肪量との間の関連性を考察した。
【００７５】
（薬物動態の結果）
絶食対象（対照）、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、以下の表８にまとめる。
【表８】
【００７６】
前記表中で使用する用語の定義は、以下のとおりである。「比」は、治療平均値の比〔パーセンテージ（１００％×試験／対照）として表す〕である。「９０％信頼区間」は、治療平均値の比（試験／対照）に対する９０％信頼区間推定〔対照平均のパーセンテージとして表す〕である。
【００７７】
カロリー量が同様で及び脂肪量が２０％及び５０％の食事を伴うネルフィナビルの投与は、その結果として、最大血しょう濃度値到達時間（ｔｍａｘ）がより長くなり、及びＣｍａｘ値がより高くなった。平均ｔｍａｘ値は、脂肪量２０％及び５０％の食事を伴う投与のときに、絶食対象における平均ｔｍａｘ値に比べて、約２時間長かった。平均Ｃｍａｘ値は、脂肪量２０％及び５０％の食事において、それぞれ約２．５倍及び３．８倍高かった。時間０から外挿法によって推定される無限時間までの血しょう濃度−時間プロファイル下面積［ＡＵＣ（０−∞）］値に基づくと、ネルフィナビルの生物学的利用能は、脂肪量２０％及び５０％を含む食事の投与後で、絶食対象における生物学的利用能に比べて、それぞれ、約３倍及び約５倍高かった。ネルフィナビル終末半減期（ｔ1/2）値において、脂肪量は、重大な影響はなかった。絶食対象に対する投与後及び試験食事を伴う投与後のネルフィナビル消失半減期（elimination ｔ1/2）値は、同様であり、平均して約４時間であった。
【００７８】
２０％及び５０％脂肪量の食事を伴うネルフィナビルの投与は、その結果として、血しょう濃度におけるばらつきが、絶食対象のそれと比較してより低かった。ＡＵＣ（０−∞）に対する変動の％係数（ＣＶ）の値は、絶食対象において７５％であり、そして脂肪２０％及び５０％を含む試験食事をとった対象において、それぞれ、４８％及び４３％であった。
【００７９】
Ｍ８血しょう濃度は、大体、ネルフィナビルの血しょう濃度に追随した。脂肪２０％及び５０％を含む試験食事の後は、絶食対象のそれと比べて、平均 Ｍ８ＡＵＣ（０−∞）がそれぞれ３倍及び６．８倍高かった。
【００８０】
（結果）
（ネルフィナビル）
それぞれの治療に対する平均血しょうネルフィナビル濃度−時間プロファイルを、図８に示す。絶食対象に対する、試験食事を伴うネルフィナビル投与との比較における、平均ネルフィナビル薬物動態パラメーター値を、比及び信頼区間と共に表９に記載する。個々のＣｍａｘ及びＡＵＣ値を、図９に記載する。Ｍ８濃度−時間プロファイルに対応するデータ、並びにＭ８ Ｍａｘ及びＡＵＣも、それぞれ、図１０及び１１に記載する。
【００８１】
【表９】
【００８２】
表９に記載のパラメーター
比＝治療平均値の比，％（１００％×試験／対照）として表される。
９０％信頼区間＝治療平均値の比（試験／対照）に対する９０％信頼区間推定，対照平均のパーセンテージとして表される。
【００８３】
（結論）
本実施例は、脂肪摂取が、単回投与量暴露後のネルフィナビル薬物動態パラメーターにおいて顕著な効果を有することを示す。ＡＵＣ値は、絶食ＡＵＣと比較した場合に、５００ｋｃａｌで脂肪２０％の朝食ありでは３．２倍増え、そして同Ｋｃａｌであるが脂肪５０％の朝食ありでは、５．２倍増えた。これらの値は、５００ｋｃａｌで脂肪２０％の朝食及び１０００ｋｃａｌで脂肪５０％の朝食に対して予め測定した値と同様であった。従って、食事中の脂肪量は、Ｋｃａｌ量に対する平坦効果を示唆するそのＫｃａｌ量とともに、ネルフィナビルＰＫに影響する。
【００８４】
５００ｋｃａｌ及び１０００ｋｃａｌは、それらが脂肪５０％として投与された場合には血しょう暴露において同じ倍率の増加が生じるという発見は、ネルフィナビルの最適な使用に対する重要な意味合いを有する。５００ｋｃａｌ／５０％脂肪食は、ローストピーナッツ３．５〜４オンス、ココナツクリーム缶詰１カップ足らず、又は種々の米国の朝食ファーストフードとして供給することができる。また、前記脂肪依存性は、その薬剤の最適な投与によりコンプライアンスを向上させるであろう脂肪を伴うネルフィナビルの製剤の開発も可能とする。
【００８５】
また、この実施例は、脂肪摂取の増加と共にＭ８濃度が上昇するが、ネルフィナビルに対するＭ８のパーセンテージは、約１０％と同じであることも示す。
【表１０】
【００８６】
９０％信頼区間（９０％ＣＩ）は、前記ＣＩを上回る比に対して計算されている。ネルフィナビル代謝産物のネルフィナビルに対する血しょうレベルの比を、「Ｍ８ＡＵＣ∞／ネルフィナビルＡＵＣ∞（×１００）」として表す。
【００８７】
特定の及び好ましい態様を参照することにより本発明を説明してきたが、当業者であれば、本発明のルーチン的実験法及び実施を通じて変形及び改変を加えることができることを認められよう。従って、本発明の範囲は、前記の説明により制限されるものでないが、付属する特許請求の範囲及びそれらの均等物により定められるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）経口投与量１２５０ｍｇの投与後の平均ネルフィナビル血しょう濃度時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットを用いる。
【００８９】
【図２】図２は、絶食対象（０Ｋｃａｌ）、低カロリー／低脂肪食を伴う（１２５Ｋｃａｌ）、中カロリー／低脂肪食を伴う（５００Ｋｃａｌ）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（１０００Ｋｃａｌ）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、個々のネルフィナビルＣｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）（下のグラフ）の値である。個々の対象及び平均値を、それぞれ、数字及び三角形によって表す。
【００９０】
【図３】図３は、食事カロリー量の関数としての平均ネルフィナビル血しょう濃度である。ＡＵＣ（０−∞）（菱形，実線）の値は、単位がμｇ・ｈｒ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９７の相関がある。Ｃｍａｘ（四角，破線）の値は、単位がμｇ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．８９の相関がある。ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後に測定した。
【００９１】
【図４】図４は、食事タンパク質量の関数としての平均ネルフィナビル血しょう濃度である。ＡＵＣ（０−∞）（菱形，実線）の値は、単位がμｇ・ｈｒ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９９の相関がある。Ｃｍａｘ（四角，破線）の値は、単位がμｇ／ｍＬであり、そしてｒ２＞０．９６の相関がある。ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後に測定した。
【００９２】
【図５】図５は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）経口投与量１２５０ｍｇのＢＩＤ投与後の、シミュレートされた平均ネルフィナビル定常血しょう濃度−時間プロファイルである。棒は、標準誤差を表す。
【００９３】
【図６】図６は、絶食対象（黒塗円）、低カロリー／低脂肪食を伴う（白抜円）、中カロリー／低脂肪食を伴う（黒塗四角）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（白抜四角）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、平均Ｍ８血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットを表す。
【００９４】
【図７】図７は、絶食対象（０Ｋｃａｌ）、低カロリー／低脂肪食を伴う（１２５Ｋｃａｌ中カロリー／低脂肪食を伴う（５００Ｋｃａｌ）、及び高カロリー／高脂肪食を伴う（１０００Ｋｃａｌ）ネルフィナビル経口投与量１２５０ｍｇの投与後の、個々のＭ８ Ｃｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）（下のグラフ）の値である。個々の対象及び平均値を、それぞれ、数字及び三角形によって表す。
【００９５】
【図８】図８は、実施例２による、絶食対象（黒塗円）、中カロリー／低脂肪食時（白抜円）、及び中カロリー／高脂肪食時（黒塗四角）に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、平均ネルフィナビル血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットである。
【００９６】
【図９】図９は、実施例２による、絶食対象、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、個々のネルフィナビルＣｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）の値（下のグラフ）である。個々の値及び平均値を、それぞれ、白抜円及び三角形で表す。
【００９７】
【図１０】図１０は、実施例２による、絶食対象（黒塗円）、中カロリー／低脂肪食時（白抜円）、及び中カロリー／高脂肪食時（黒塗四角）に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、平均Ｍ８血しょう濃度−時間プロファイルである。上のグラフ及び下のグラフは、それぞれ、直線プロット及び片対数プロットである。
【００９８】
【図１１】図１１は、実施例２による、絶食対象、中カロリー／低脂肪食時、及び中カロリー／高脂肪食時に対するネルフィナビル錠剤５×２５０ｍｇの投与後の、個々のＭ８Ｃｍａｘ（上のグラフ）及びＡＵＣ（０−∞）の値（下のグラフ）である。個々の値及び平均値を、それぞれ、白抜円及び三角形で表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルが、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む食物と共に投与される、前記治療方法。
【請求項２】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記食物が、エネルギー量で４０％以上の脂肪を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
食物を伴うネルフィナビル投与後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態での投与後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物が、少なくとも約５００ｋｃａｌで、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む、前記治療方法。
【請求項７】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
食物と一緒にネルフィナビルを投与した後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルを、約５００ｋｃａｌ以上のカロリーを含み、かつ、エネルギー量で約５０％以上の脂肪を含む食物と共に摂取する、前記治療方法。
【請求項１１】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記食物が、エネルギー量で約６０％以上の脂肪を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
食物と一緒にネルフィナビルを投与した後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
脂肪：ネルフィナビルが、少なくとも約２５：１の重量比である脂肪及び治療有効量のネルフィナビルを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）治療用の治療組成物。
【請求項１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルが、８００ｋｃａｌ以上のカロリーを含む食物と共に投与される、前記治療方法。
【請求項２】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記食物が、エネルギー量で４０％以上の脂肪を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
食物を伴うネルフィナビル投与後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態での投与後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、食物と共に摂取される医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを経口的に投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、前記食物が、少なくとも約５００ｋｃａｌで、かつエネルギー量で少なくとも約５０％の脂肪を含む、前記治療方法。
【請求項７】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
食物と一緒にネルフィナビルを投与した後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療が必要な哺乳動物に、医薬組成物中の治療有効量のネルフィナビル又はその立体異性体、溶媒和物、塩、若しくはプロドラッグを、少なくとも１日１回、少なくとも２週間にわたって投与することを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の治療方法であって、少なくとも１日１回の前記ネルフィナビルを、約５００ｋｃａｌ以上のカロリーを含み、かつ、エネルギー量で約５０％以上の脂肪を含む食物と共に摂取する、前記治療方法。
【請求項１１】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取の３０分前から２時間後の間である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ネルフィナビルの投与が、食物の摂取とほぼ同時である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記食物が、エネルギー量で約６０％以上の脂肪を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
食物と一緒にネルフィナビルを投与した後の、時間０から外挿法によって推定される無限時間までの曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞）］が、絶食した状態で投与した後のＡＵＣ（０−∞）よりも少なくとも約３倍大きい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
脂肪：ネルフィナビルが、少なくとも約２５：１の重量比である脂肪及び治療有効量のネルフィナビルを含む、哺乳動物におけるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）治療用の治療組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００６−５１７２２１（Ｐ２００６−５１７２２１Ａ）
【公表日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０２４１１（Ｐ２００６−５０２４１１）
【出願日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９２５１
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月２０日（２００６．７．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１月２９日（２００４．１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００４／０００３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９２５１
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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