ヒドロキシアルキルデンプン誘導体およびその調製方法
本発明は、ヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）をＨＡＳの場合により酸化された還元末端を介して、アミノ基とは別に特別に保護されたカルボニル基、すなわちアセタール基またはケタール基を含む架橋性化合物のアミノ基Ｍと反応させるステップを含む、ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の調製の方法に関するものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）を、このＨＡＳの還元末端の炭素原子Ｃ＊を介して、式（ＩＩ）
【化２】
（ＩＩ）
で示す架橋化合物のアミノ基Ｍと反応させるステップ
（Ａは、アセタール基またはケタール基であり、Ｌは、ＭとＡを架橋するスペーサであり、またＣ＊は、前記ＨＡＳのＭとの反応の前に場合によっては酸化される）と、
式（ＩＩＩ）
【化３】
（ＩＩＩ）
に示すＨＡＳ誘導体を得るステップ
（Ｘは、前記場合によっては酸化されるＨＡＳの還元末端の炭素原子Ｃ＊を介したアミノ基ＭとＨＡＳとの反応から生じた官能基であり、
ＨＡＳ’が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である）と
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈ基であり、ｎが整数、好ましくは０、１、２、３、４、５または６である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが式（ＩＩａ）
【化４】
（ＩＩａ）
に示す残基である
（Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルもしくはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群よりは選択され、より好ましくは場合により置換され、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、もしくはエトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化５】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−であり）
に示す環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基ＭのＮ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨである）
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ２がＯであり、Ａ３がＨであり、Ａ１およびＡ２がそれぞれエチルであるか、またはＡ１およびＡ２が式（ＩＩｂ）による環を形成して、Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて−（ＣＨ２）２−である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノ基Ｍが式（ＩＩｃ）
【化６】
（ＩＩｃ）
による基であり、
Ｙが、存在しないか、または
【化７】
からなる群より選択される化学部分であるかのどちらかであり、Ｇが、ＯまたはＳまたはＮＨであり、２個存在する場合には、各Ｇが独立して、ＯまたはＳまたはＮＨであり、Ｏが好ましく、
Ｒ’が、Ｈまたはヒドロキシ基またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、および置換アルキルアリールからなる群より選択される有機残基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アミノ基Ｍが、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−ＮＨ−またはＨ３Ｃ−ＮＨ−Ｏ−、好ましくはＨ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｏ−、またはＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳがその酸化還元末端を介して架橋性化合物のＨ２Ｎ−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が０〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳが、好ましくは水性系において、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物のＨ２Ｎ−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が４〜７の範囲のｐＨにて２０〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）のステップにおいて、前記反応が、ＨＡＳ誘導体を得るために還元剤、好ましくはＮａＣＮＢＨ３の存在下で実施され、Ｘが−ＣＨ２−ＮＨ−である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳが、好ましくは水性系において、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物Ｈ２Ｎ−Ｏ−またはＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が４．５〜６．５の範囲のｐＨにて５〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−または−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化８】
（ＩＩｄ）
による少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択され）からなる群より選択される有機残基、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基、さらに好ましくはＨまたはアルキル、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０の、好ましくは１〜１０の、さらに好ましくは１〜６の、さらに好ましくは１〜４の、さらに好ましくは２の整数である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０の整数であり、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくは、Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌが、少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１は、ｎ２と等しいか又はｎ２とは異なり、前記スペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して架橋性化合物の前記アミノ基Ｍに結合される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−であり、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−であり、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｌが、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され、最も好ましくは、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）による架橋化合物Ｍ−Ｌ−Ａが、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２およびＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択され、好ましくは、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択され、さらに好ましくは、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２および、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）による前記架橋化合物Ｍ−Ｌ−Ａが１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）によるＨＡＳ誘導体を生物活性剤Ｈ２Ｎ−ＢＡ’のアミノ基と、Ａ基を介して、還元的アミノ化によって反応させて、式（ＩＶ）
【化９】
（ＩＶ）
の前記ＨＡＳ誘導体を得るステップをさらに含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉｉ）のステップの前に、式（ＩＩＩ）による前記ＨＡＳ誘導体のＡ基が前記対応するアルデヒドまたはケト基に変換される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉｉ）のステップにおいて、前記反応が好ましくは水性系にて、還元剤、好ましくはＮａＣＮＢＨ３の存在下で、０〜３７℃、好ましくは０〜２５℃の範囲の温度および３〜９、好ましくは３〜７、さらに好ましくは３〜７以下の範囲のｐＨにて実施され、および（ｉｉ）のステップにおいて、前記ＨＡＳ誘導体の生物活性剤ＢＡに対する前記モル比が、前記ＨＡＳ誘導体の数平均分子量（Ｍｎ）に基づいて、０．１：１〜２００：１当量、好ましくは１：１〜５０：１当量である請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物活性化合物ＢＡが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、例えば組換えヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば組換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）などのＧ−ＣＳＦ、インターフェロン（ＩＮＦ）、例えば組換えヒトＩＦＮα（ｒｈＩＦＮα）または組換えヒトＩＦＮβ（ｒｈＩＦＮβ）などのＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮガンマ、第ＶＩＩ因子、例えば組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ｒｈＦＶＩＩａ）、第ＩＸ因子、例えば組換えヒト第ＩＸ因子（ｒｈＦＩＸ）、成長ホルモン（ＧＨ）、例えば組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、Ｆａｂ断片、例えばヒト免疫グロブリンＧ分子に由来するＦａｂ断片（ｈＦａｂ）、免疫グロブリンＧ、例えばマウス免疫グロブリンＧ（ｍＩｇＧ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、アスパラギナーゼ、例えば組換えアスパラギナーゼ（ｒＡｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ｒｈＬｅｐｔｉｎ）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、α−１−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）
【化１０】
（ＩＩＩ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）誘導体であって、
Ａが、アセタールまたはケタール基であり、Ｌが、ＸおよびＡを架橋するスペーサであり、
Ｘが、式（ＩＩ）
Ｍ−Ｌ−Ａ（ＩＩ）
で示す架橋性化合物のアミノ基Ｍと、式（Ｉ）
【化１１】
（Ｉ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）とによるＨＡＳの炭素原子Ｃ＊を介した反応から生じる官能基であり、Ｃ＊が、ＨＡＳとＭとの反応の前に場合によっては酸化され、
ＨＡＳ’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であるＨＡＳ誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈ基であり、ｎが整数、好ましくは０、１、２、３、４、５または６である請求項２５に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である請求項２５または２６に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２８】
Ａが式（ＩＩａ）
【化１２】
（ＩＩａ）
で示す残基であり、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルまたはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群より選択され、さらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化１３】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−である）
による環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基ＭのＮ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨである請求項２５〜２７に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２９】
Ｘが、ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−および−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される請求項２５〜２８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３０】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化１４】
（ＩＩｄ）
で示す少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択される）からなる群より選択される有機残基であり、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは２の整数である請求項２５〜２９に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３１】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくはＬが−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３２】
Ｌが少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１は、ｎ２と等しいかまたは異なり、おおびスペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して前記架橋性化合物の前記アミノ基Ｍに結合される請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３３】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項３１に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３４】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３５】
Ｌが、
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、からなる群より選択され、さらに好ましくは
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項３４に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３６】
構造式
【化１５】
を有する請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項３７】
構造式
【化１６】
を有する請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項３８】
式（ＩＶ）
【化１７】
（ＩＶ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）誘導体であって、
Ｘが、アミド基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ではなく、
Ｘが、式（ＩＩ）
Ｍ−Ｌ−Ａ（ＩＩ）
で示す架橋性化合物のアミノ基Ｍと、式（Ｉ）
【化１８】
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）とによる前記ＨＡＳの炭素原子Ｃ＊を介した反応から生じる官能基であって、Ｃ＊が、前記ＨＡＳとＭの反応の前に場合によっては酸化され、最も好ましくは酸化されず、
ＨＡＳ’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であり、
Ａが、式（ＩＩａ）
【化１９】
（ＩＩａ）
で示す残基であり
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルまたはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群よりは選択され、さらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化２０】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−である）
で示す環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、または前記アミノ基Ｍの前記Ｎ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨであり、
Ｌが、ＭおよびＡを架橋するスペーサであり、
ＢＡ’が、ＢＡのアミノ基と、ＡとまたはＡに対応するアルデヒド基またはケト基とによる還元的アミノ化を介した反応後に残存する生物活性剤ＢＡ’−ＮＨ２の残部であるＨＡＳ誘導体。
【請求項３９】
Ｘが、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、および−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−からなる群より選択され、より好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−からなる群より選択され、最も好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択される請求項３８に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４０】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化２１】
（ＩＩｄ）
で示す少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択される）からなる群より選択される有機残基であり、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは２の整数である請求項３８または３９に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４１】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくは、Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４２】
Ｌが少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１が、ｎ２と等しいかまたは異なり、およびスペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して架橋性化合物のアミノ基Ｍに結合される請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４３】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項４２に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４４】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４５】
Ｌが、
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され、最も好ましくは
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項４４に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４６】
構造式
【化２２】
を有する請求項３８〜４０のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４７】
前記生物活性化合物ＢＡが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項３８〜４６のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４８】
前記タンパク質が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、例えば組換えヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば組換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）などのＧ−ＣＳＦ、インターフェロン（ＩＮＦ）、例えば組換えヒトＩＦＮα（ｒｈＩＦＮα）または組換えヒトＩＦＮβ（ｒｈＩＦＮβ）などのＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮガンマ、第ＶＩＩ因子、例えば組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ｒｈＦＶＩＩａ）、第ＩＸ因子、例えば組換えヒト第ＩＸ因子（ｒｈＦＩＸ）、成長ホルモン（ＧＨ、例えば組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、Ｆａｂ断片、例えばヒト免疫グロブリンＧ分子に由来するＦａｂ断片（ｈＦａｂ）、免疫グロブリンＧ、例えばマウス免疫グロブリンＧ（ｍＩｇＧ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、アスパラギナーゼ、例えば組換えアスパラギナーゼ（ｒアスパラギナーゼ）、レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ｒｈレプチン）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、α−１−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である、請求項４７に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４９】
治療または予防剤としての請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項５０】
ヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項５１】
請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳを治療的有効量で含む製薬組成物。
【請求項１】
ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
（Ｉ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）を、このＨＡＳの還元末端の炭素原子Ｃ＊を介して、式（ＩＩ）
【化２】
（ＩＩ）
で示す架橋化合物のアミノ基Ｍと反応させるステップ
（Ａは、アセタール基またはケタール基であり、Ｌは、ＭとＡを架橋するスペーサであり、またＣ＊は、前記ＨＡＳのＭとの反応の前に場合によっては酸化される）と、
式（ＩＩＩ）
【化３】
（ＩＩＩ）
に示すＨＡＳ誘導体を得るステップ
（Ｘは、前記場合によっては酸化されるＨＡＳの還元末端の炭素原子Ｃ＊を介したアミノ基ＭとＨＡＳとの反応から生じた官能基であり、
ＨＡＳ’が、ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基である）と
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈ基であり、ｎが整数、好ましくは０、１、２、３、４、５または６である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ａが式（ＩＩａ）
【化４】
（ＩＩａ）
に示す残基である
（Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルもしくはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群よりは選択され、より好ましくは場合により置換され、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、もしくはエトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化５】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−であり）
に示す環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基ＭのＮ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨである）
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ２がＯであり、Ａ３がＨであり、Ａ１およびＡ２がそれぞれエチルであるか、またはＡ１およびＡ２が式（ＩＩｂ）による環を形成して、Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて−（ＣＨ２）２−である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アミノ基Ｍが式（ＩＩｃ）
【化６】
（ＩＩｃ）
による基であり、
Ｙが、存在しないか、または
【化７】
からなる群より選択される化学部分であるかのどちらかであり、Ｇが、ＯまたはＳまたはＮＨであり、２個存在する場合には、各Ｇが独立して、ＯまたはＳまたはＮＨであり、Ｏが好ましく、
Ｒ’が、Ｈまたはヒドロキシ基またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、および置換アルキルアリールからなる群より選択される有機残基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アミノ基Ｍが、Ｈ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−ＮＨ−またはＨ３Ｃ−ＮＨ−Ｏ−、好ましくはＨ２Ｎ−、Ｈ２Ｎ−Ｏ−、またはＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳがその酸化還元末端を介して架橋性化合物のＨ２Ｎ−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が０〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳが、好ましくは水性系において、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物のＨ２Ｎ−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が４〜７の範囲のｐＨにて２０〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）のステップにおいて、前記反応が、ＨＡＳ誘導体を得るために還元剤、好ましくはＮａＣＮＢＨ３の存在下で実施され、Ｘが−ＣＨ２−ＮＨ−である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
（ｉ）のステップにおいて、ＨＡＳが、好ましくは水性系において、その非酸化還元末端を介して架橋性化合物Ｈ２Ｎ−Ｏ−またはＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である前記アミノ基Ｍと反応して、前記反応が４．５〜６．５の範囲のｐＨにて５〜８０℃の範囲の温度で実施され、Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−または−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化８】
（ＩＩｄ）
による少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択され）からなる群より選択される有機残基、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基、さらに好ましくはＨまたはアルキル、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０の、好ましくは１〜１０の、さらに好ましくは１〜６の、さらに好ましくは１〜４の、さらに好ましくは２の整数である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｌが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０の整数であり、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくは、Ｌが、−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌが、少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１は、ｎ２と等しいか又はｎ２とは異なり、前記スペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して架橋性化合物の前記アミノ基Ｍに結合される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−であり、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−であり、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｌが、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され、最も好ましくは、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）による架橋化合物Ｍ−Ｌ−Ａが、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２およびＨ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択され、好ましくは、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択され、さらに好ましくは、
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２および、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩ）による前記架橋化合物Ｍ−Ｌ−Ａが１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）によるＨＡＳ誘導体を生物活性剤Ｈ２Ｎ−ＢＡ’のアミノ基と、Ａ基を介して、還元的アミノ化によって反応させて、式（ＩＶ）
【化９】
（ＩＶ）
の前記ＨＡＳ誘導体を得るステップをさらに含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
（ｉｉ）のステップの前に、式（ＩＩＩ）による前記ＨＡＳ誘導体のＡ基が前記対応するアルデヒドまたはケト基に変換される請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ｉｉ）のステップにおいて、前記反応が好ましくは水性系にて、還元剤、好ましくはＮａＣＮＢＨ３の存在下で、０〜３７℃、好ましくは０〜２５℃の範囲の温度および３〜９、好ましくは３〜７、さらに好ましくは３〜７以下の範囲のｐＨにて実施され、および（ｉｉ）のステップにおいて、前記ＨＡＳ誘導体の生物活性剤ＢＡに対する前記モル比が、前記ＨＡＳ誘導体の数平均分子量（Ｍｎ）に基づいて、０．１：１〜２００：１当量、好ましくは１：１〜５０：１当量である請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生物活性化合物ＢＡが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記タンパク質が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、例えば組換えヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば組換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）などのＧ−ＣＳＦ、インターフェロン（ＩＮＦ）、例えば組換えヒトＩＦＮα（ｒｈＩＦＮα）または組換えヒトＩＦＮβ（ｒｈＩＦＮβ）などのＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮガンマ、第ＶＩＩ因子、例えば組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ｒｈＦＶＩＩａ）、第ＩＸ因子、例えば組換えヒト第ＩＸ因子（ｒｈＦＩＸ）、成長ホルモン（ＧＨ）、例えば組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、Ｆａｂ断片、例えばヒト免疫グロブリンＧ分子に由来するＦａｂ断片（ｈＦａｂ）、免疫グロブリンＧ、例えばマウス免疫グロブリンＧ（ｍＩｇＧ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、アスパラギナーゼ、例えば組換えアスパラギナーゼ（ｒＡｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ｒｈＬｅｐｔｉｎ）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、α−１−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
式（ＩＩＩ）
【化１０】
（ＩＩＩ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）誘導体であって、
Ａが、アセタールまたはケタール基であり、Ｌが、ＸおよびＡを架橋するスペーサであり、
Ｘが、式（ＩＩ）
Ｍ−Ｌ−Ａ（ＩＩ）
で示す架橋性化合物のアミノ基Ｍと、式（Ｉ）
【化１１】
（Ｉ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）とによるＨＡＳの炭素原子Ｃ＊を介した反応から生じる官能基であり、Ｃ＊が、ＨＡＳとＭとの反応の前に場合によっては酸化され、
ＨＡＳ’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であるＨＡＳ誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈ基であり、ｎが整数、好ましくは０、１、２、３、４、５または６である請求項２５に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２７】
前記ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）である請求項２５または２６に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２８】
Ａが式（ＩＩａ）
【化１２】
（ＩＩａ）
で示す残基であり、
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルまたはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキル、またはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群より選択され、さらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化１３】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−である）
による環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、またはアミノ基ＭのＮ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨである請求項２５〜２７に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項２９】
Ｘが、ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−からなる群より選択され、好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−および−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−からなる群より選択される請求項２５〜２８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３０】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化１４】
（ＩＩｄ）
で示す少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択される）からなる群より選択される有機残基であり、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは２の整数である請求項２５〜２９に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３１】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくはＬが−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３２】
Ｌが少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１は、ｎ２と等しいかまたは異なり、おおびスペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して前記架橋性化合物の前記アミノ基Ｍに結合される請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３３】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項３１に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３４】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項３０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３５】
Ｌが、
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、からなる群より選択され、さらに好ましくは
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項３４に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項３６】
構造式
【化１５】
を有する請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項３７】
構造式
【化１６】
を有する請求項２５〜３０のいずれか一項に記載のヒドロキシアルキルデンプン誘導体。
【請求項３８】
式（ＩＶ）
【化１７】
（ＩＶ）
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）誘導体であって、
Ｘが、アミド基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ではなく、
Ｘが、式（ＩＩ）
Ｍ−Ｌ−Ａ（ＩＩ）
で示す架橋性化合物のアミノ基Ｍと、式（Ｉ）
【化１８】
で示すヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）とによる前記ＨＡＳの炭素原子Ｃ＊を介した反応から生じる官能基であって、Ｃ＊が、前記ＨＡＳとＭの反応の前に場合によっては酸化され、最も好ましくは酸化されず、
ＨＡＳ’が、前記ヒドロキシアルキルデンプン分子の残部であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素または直鎖もしくは分枝ヒドロキシアルキル基であり、
Ａが、式（ＩＩａ）
【化１９】
（ＩＩａ）
で示す残基であり
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立して、ＯまたはＳまたはＮＲｘ、好ましくはＯであり、Ｒｘが、Ｈまたはメチル、エチルまたはｎ−プロピルもしくはｉ−プロピルなどのプロピルなどの低級アルキルまたはＣ（Ｏ）−Ｒｙであり、Ｒｙが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１４アリールからなる群よりは選択され、さらに好ましくは場合により置換された、好ましくは非置換であるメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選択され、Ｒｘが好ましくはＨであり、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、１，１，１−トリクロロエチル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、エトキシベンジルであるか、または式（ＩＩｂ）
【化２０】
（ＩＩｂ）
（Ａ１およびＡ２がひとまとめにされて、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））−である）
で示す環を形成し、
Ａ３が、Ｈもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ベンジルであるか、または前記アミノ基Ｍの前記Ｎ原子もしくはＬに含まれる好適な原子と共に環を形成し、Ａ３が好ましくはＨであり、
Ｌが、ＭおよびＡを架橋するスペーサであり、
ＢＡ’が、ＢＡのアミノ基と、ＡとまたはＡに対応するアルデヒド基またはケト基とによる還元的アミノ化を介した反応後に残存する生物活性剤ＢＡ’−ＮＨ２の残部であるＨＡＳ誘導体。
【請求項３９】
Ｘが、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、および−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−からなる群より選択され、より好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−および−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−からなる群より選択され、最も好ましくは−ＣＨ２−ＮＨ−からなる群より選択される請求項３８に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４０】
ＭおよびＡを架橋するＬが、式（ＩＩｄ）
【化２１】
（ＩＩｄ）
で示す少なくとも１個の構造単位を含む、好ましくは式（ＩＩｄ）による構造単位からなるスペーサであり、
Ｌ１およびＬ２がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、および残基−Ｏ−Ｒ”（Ｒ”は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリールからなる群より選択される）からなる群より選択される有機残基であり、好ましくはＨまたはアルキルおよび置換アルキルからなる群より選択される有機残基であり、さらに好ましくはＨまたはアルキルであり、さらに好ましくはＨであり、
ｎが、１〜２０、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜４、さらに好ましくは２の整数である請求項３８または３９に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４１】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１〜２０、好ましくは１〜１０の整数であり、さらに好ましくは、Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ２−である請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４２】
Ｌが少なくとも１個の構造単位−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ２−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２を含み、ｎ１が、ｎ２と等しいかまたは異なり、およびスペーサＬが、−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ１−を介して架橋性化合物のアミノ基Ｍに結合される請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４３】
Ｌが−（（ＣＬ１Ｌ２）２−Ｏ）ｍ−（ＣＬ１Ｌ２）−、好ましくは−（（ＣＨ２）２−Ｏ）ｍ−ＣＨ２−であり、ｍが１、２または３であり、さらに好ましくは２または３である請求項４２に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４４】
Ｌが−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＬ１Ｌ２）ｎ−、好ましくは−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−であり、各ｎがそれぞれ独立して、好ましくは１〜４の範囲、さらに好ましくは１〜３の範囲である請求項４０に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４５】
Ｌが、
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択され、最も好ましくは
−（ＣＨ２）３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−からなる群より選択される請求項４４に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４６】
構造式
【化２２】
を有する請求項３８〜４０のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４７】
前記生物活性化合物ＢＡが、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質の機能性誘導体、断片またはミメティック、小型分子化合物またはオリゴヌクレオチドである請求項３８〜４６のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４８】
前記タンパク質が、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、例えば組換えヒトＥＰＯ（ｒｈＥＰＯ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば組換えヒトＧ−ＣＳＦ（ｒｈＧ−ＣＳＦ）などのＧ−ＣＳＦ、インターフェロン（ＩＮＦ）、例えば組換えヒトＩＦＮα（ｒｈＩＦＮα）または組換えヒトＩＦＮβ（ｒｈＩＦＮβ）などのＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮガンマ、第ＶＩＩ因子、例えば組換えヒト第ＶＩＩａ因子（ｒｈＦＶＩＩａ）、第ＩＸ因子、例えば組換えヒト第ＩＸ因子（ｒｈＦＩＸ）、成長ホルモン（ＧＨ、例えば組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、Ｆａｂ断片、例えばヒト免疫グロブリンＧ分子に由来するＦａｂ断片（ｈＦａｂ）、免疫グロブリンＧ、例えばマウス免疫グロブリンＧ（ｍＩｇＧ）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、アスパラギナーゼ、例えば組換えアスパラギナーゼ（ｒアスパラギナーゼ）、レプチン、例えば組換えヒトレプチン（ｒｈレプチン）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、α−１−アンチトリプシン、抗体、または抗体断片、または他のタンパク質骨格である、請求項４７に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項４９】
治療または予防剤としての請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項５０】
ヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳ誘導体。
【請求項５１】
請求項３８〜４８のいずれか一項に記載のＨＡＳを治療的有効量で含む製薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【公表番号】特表２０１１−５０６６５２（Ｐ２０１１−５０６６５２Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３７３３２（Ｐ２０１０−５３７３３２）
【出願日】平成２０年１２月１５日（２００８．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０６６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７１５４
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０５１８７２０８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１５日（２００８．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０６６０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７１５４
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０５１８７２０８）フレセニウス・カビ・ドイッチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (2)
【Ｆターム（参考）】
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