ヒドロキシスチレン誘導体及びアセトキシスチレン誘導体の製造方法
【課題】金属触媒や生体触媒などの特別な触媒、あるいは特殊な反応設備を用いることなく簡便に、且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体、及び、アセトキシスチレン誘導体を製造する方法の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【解決手段】一般式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は機能性高分子材料として有用であることが知られているヒドロキシスチレンポリマーの中間原料として有用な化合物であるヒドロキシスチレン誘導体及びアセトキシスチレン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、半導体デバイスの微細化と高集積化を背景として、高解像度と高感度を有するフォトレジスト材料が要望されており、この要望に従って、最近、ＫｒＦ、ＡｒＦエキシマレーザー等の短波長光の化学増幅型レジスト材料が開発されている。なかでも、光照射によって容易に脱離する保護基にて水酸基を保護したポリヒドロキシスチレン類が特に有用であることが知られている。このようなポリヒドロキシスチレン類の原料モノマーとしては、従来、水酸基を保護基で保護した置換オキシスチレン類、特に、アセトキシスチレン類が広く用いられている。
【０００３】
このようなアセトキシスチレン類の製造方法は、従来、種々のものが知られており、例えば、ヒドロキシベンズアルデヒドをアセチル化してアセトキシベンズアルデヒドとし、有機溶剤中、亜鉛金属とトリメチルクロロシランや塩化アセチルのような活性な塩化物を触媒としてジブロモメタンを反応させ、アセトキシスチレンを得る方法が開示されている（特許文献１参照）。また、１-（４-アセトキシフェニル）エチルカルボキシレートを、不活性熱媒中、酸性触媒及び重合防止剤の存在下で、１６０〜２００℃、０．１〜３００ミリバール（１０ｋＰａ〜３０ＭＰａ）で脱カルボン酸反応することにより、４-アセトキシスチレンを製造する方法（特許文献２参照）やパラ-第三級ブトキシスチレンを出発原料として硫酸、リン酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、ポリスチレンスルホン酸等のカチオン交換樹脂等の酸触媒存在下に、無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤と反応させる方法（特許文献３参照）が既に知られている。
【０００４】
しかしながら、上記各方法では目的物であるアセトキシスチレン誘導体を得るまでに多段階の反応が必要であり、また、高価な試薬や特殊な反応行うための設備が必要となることから、経済性および安全性に優れた製法として満足できるものではない。
【０００５】
一方、ヒドロキシ桂皮酸誘導体の脱炭酸反応によりヒドロキシスチレン誘導体が得られることが古くから知られており、この方法で得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化すれば、アセトキシスチレン誘導体が得られる。例えば、4-ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸から4-ヒドロキシ桂皮酸を得た後、キノリン中で銅触媒を添加し、225℃で加熱する。その後、減圧蒸留を行い、不純物のヒドロキノン、重合物を除去することによりp-ヒドロキシスチレンが得られ（非特許文献１参照）、これをアセチル化すれば良い。しかし、この方法で得られるp-ヒドロキシスチレンの収率は４１％と低く、銅触媒の使用や高温での反応など工業化及び経済性の面で満足できるものではない。
【０００６】
また、非特許文献２にはｐ-ヒドロキシ桂皮酸の脱炭酸反応速度に対する水溶液のｐHの影響が詳しく報告されているが、生成物の詳細については明らかではなく、工業的に利用できる方法であるかどうかは不明である。
【０００７】
更に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を脱炭酸しヒドロキシスチレン誘導体を製造する実用的な方法として、米糠から得られるフェルラ酸を利用する方法が種々提案され、微生物によりフェルラ酸を脱炭酸する手法（非特許文献３参照）やマイクロ波エネルギーの利用によりフェルラ酸を脱炭酸し4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンを製造する方法（特許文献４参照）が開示されている。これらの方法で得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化すれば、目的のアセトキシスチレン誘導体が得られる。
【０００８】
しかし、非特許文献３に記載の微生物による製造方法の場合、高濃度での反応は生成物阻害などの弊害を伴い高効率な製造が難しく、経済性と工業化の面で問題がある。また、特許文献４に記載の方法では、エチレングリコールを溶媒として用いた場合に収率８５％と良好であるが、溶媒の種類によりスチレン誘導体の収率が大幅に低下するなど反応の制御が難しいとともに、マイクロ波を照射する特殊な反応設備が必要になるなど工業生産には克服すべき課題が多い。
【０００９】
【特許文献１】特開平８−１５７４１０号公報
【特許文献２】特開平６−１９２１７２号公報
【特許文献３】特開２０００−１７８２２７号公報
【特許文献４】特開２００４−２３１５２４号公報
【非特許文献１】R. C. Sovish, J. Org. Chem., 24, 1345 (1959).
【非特許文献２】L. A. CohenらJ. Am. Chem. Soc., 82, 1907(1960).
【非特許文献３】米光ら、第６回高専シンポジウム、講演要旨集、p97(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、このような状況下、金属触媒や生体触媒などの特別な触媒、あるいは特殊な反応設備を用いることなく簡便に、且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体、及び、アセトキシスチレン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、従来の方法の問題点を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明に至った。すなわち、上記目的を達成するために、本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項１の製造方法」と記す）は、下記の一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
（式（Ｉ）中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【００１３】
本発明の請求項２に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項２の製造方法」と記す）は、請求項１の製造方法において、有機塩基が有機アミンであることを特徴としている。
【００１４】
本発明の請求項３に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項３の製造方法」と記す）は、請求項１または請求項２の製造方法において、疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より 選ばれた少なくとも１種であることを特徴としている。
【００１５】
本発明の請求項４に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項４の製造方法」と記す）は、請求項１乃至請求項３のいずれかの製造方法のヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【００１６】
本発明の請求項５に記載のアセトキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項５のアセトキシスチレン誘導体の製造方法」と記す）は、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたヒドロキシスチレン誘導体とアセチル化剤とを、反応させる工程を備えていることを特徴としている。
【００１７】
本発明のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法では、以下の反応式（１）のように、一般式（Ｉ）のヒドロキシ桂皮酸誘導体から一般式（ＩＩ）のヒドロキシスチレン誘導体が反応生成される。
【００１８】
【化２】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基およびメトキシ基のいずれかである）
【００１９】
更に、本発明のアセトキシスチレン誘導体製造方法では、以下の反応式（２）のように、一般式（II）のヒドロキシスチレン誘導体から一般式（III）のアセトキシスチレン誘導体が生成される。
【００２０】
【化３】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基およびメトキシ基のいずれかである）
【００２１】
上記反応式（１）において一般式（I）で示される４位にヒドロキシル基を有するヒドロキシ桂皮酸誘導体は、その二重結合における立体配置としてトランス体とシス体とが存在し、いずれの異性体を用いてもよいが、その安定性から天然に得られるものを中心にトランス体が主である。
【００２２】
具体的には、4-ヒドロキシ桂皮酸（R1=R2=R3= R4=H）、4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）（R1= R2 =R4=H、R3= OMe）、3,4-ジヒドロキシ桂皮酸（カフェー酸）（R1= R2 =R4=H、R3= OH）、4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ桂皮酸（シナピン酸）（R1= R4=H、R2 =R3= OMe）などが挙げられ、これらのヒドロキシ桂皮酸誘導体からそれぞれ、4-ヒドロキシスチレン、4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレン、3、4-ジヒドロキシスチレン、4-ヒドロキシ-3，５-ジメトキシスチレンがヒドロキシスチレン誘導体として得られる。上記ヒドロキシ桂皮酸誘導体の中でも、特に4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）を用いれば、ヒドロキシスチレン誘導体である4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンを最も高収率で得ることが可能である。
【００２３】
ヒドロキシ桂皮酸誘導体の反応の際に用いる有機塩基は触媒として作用し、特に限定しないが、例えば、直鎖状、分岐状のものが含まれるアルキルアミン（メチル、エチル、炭素数３のアルキル基（ｎ-プロピル、iso-プロピル）、炭素数４のアルキル基（ｎ-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）など炭素数２０までのアルキルアミン）、ピペリジンおよびピロリジンなどの環状アミン類、アニリンなどの芳香族アミン類などをその具体例としてあげる事ができる。これらの中でも特に、請求項２に記載の製造方法のように、有機アミン類を用いることが好ましい。有機アミンは疎水性溶媒に溶解可能であり、ヒドロキシスチレン誘導体を高収率で得ることができるからである。
【００２４】
有機塩基の使用割合は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体に対し、０．０１から５（モル比）、好ましくは、０．０５から２（モル比）である。有機塩基が少ない場合には反応の進行が遅くなり、過剰に用いた場合は製造コスト高につながる。
【００２５】
また、ヒドロキシ桂皮酸誘導体の反応の際に用いる疎水性溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｎ − ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、イソヘキサン、ｎ− ヘプタン、ｎ − オクタン、イソオクタン、ｎ − ノナン、ｎ − デカン、灯油などを用いることができる。これらのうち特に、芳香族系疎
疎水性溶媒のｎ − ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、イソヘキサン、ｎ− ヘプタン、ｎ − オクタン、イソオクタン、ｎ − ノナン、ｎ − デカン、灯油などの群より選ばれた少なくとも１種の疎水性溶媒を用いることにより、効率よく高収率で目的物を得ることが可能となる。
【００２６】
本発明に係るヒドロキシ桂皮酸誘導体の脱炭酸反応には、加熱が必要である。加熱温度は、特に限定されないが、概ね５０℃から２５０℃の加熱により反応が速やかに進行し、より好ましくは１００℃以上の高温である。また、反応は、加熱時においても加圧されない開放系、若しくは加熱中高温である場合に加圧される密閉系のいずれでも行うことができる。反応時の加熱方法は、特に限定されず、オイルバス等通常の加熱方法で構わない。
【００２７】
請求項５に記載のアセトキシスチレン誘導体の製造方法で用いるアセチル化剤としては、一般的に無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチルから選ばれた少なくとも１種を用いることができる。アセチル化反応を効率よく進行せしめるには触媒を用いることが有効であり、触媒の種類は特に限定しないが、アルキルアミン（メチル、エチル、炭素数３のアルキル基（ｎ-プロピル、iso-プロピル）、炭素数４のアルキル基（ｎ-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）など炭素数２０までのアルキルアミン）、ピペリジンおよびピロリジンなどの環状アミン類、アニリンなどの芳香族アミン類、ピリジンなどの含窒素芳香族化合物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、高分子基材に担持された固体塩基などを用いることができる。これらのうち、トリエチルアミン、ピリジン等の疎水性溶媒に溶解するアミン類を使用することが好ましく、その使用割合はヒドロキシスチレン誘導体に対して、０．０５から２（モル比）程度である。また、本発明においては、ヒドロキシスチレン誘導体の製造の際に用いた塩基をそのままアセチル化反応の触媒に利用してもよく、反応の進行状況に応じてアセチル化反応のために触媒を新たに追加することも可能である。
【００２８】
ヒドロキシスチレン誘導体とアセチル化剤との反応終了後は、水洗、乾燥、溶媒を留去することにより９５％以上の純度でアセトキシスチレン誘導体が得られる。さらに、減圧蒸留により高純度のものが得られる。また、反応終了後に直ちに蒸留により精製することも可能である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えているので、工業的に入手可能なヒドロキシ桂皮酸誘導体から脱炭酸反応によりヒドロキシスチレン誘導体を高収率で得ることができる。特に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体として米糠などから得られる天然由来のフェルラ酸を用いた場合には、炭素源が空気中の二酸化炭素であることから、カーボンニュートラルな環境調和型ポリマー用の良好な原料となる。
【００３０】
また、有機塩基が有機アミンである場合には、より高収率でヒドロキシ桂皮酸からヒドロキシスチレン誘導体を得ることができる。
【００３１】
そして、疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より選ばれた少なくとも１種である場合には、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体を得ることが可能となる。
【００３２】
更に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えている場合には、より短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体を得ることが可能となる。
【００３３】
更に、本発明に係るアセトキシチレン誘導体の製造方法は、請求項１乃至４のいずれかの製造方法により得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化剤と反応をさせることより、アセトキシスチレン誘導体を容易かつ高収率で得ることができる。得られたアセトキシスチレン誘導体は、ヒドロキシル基が保護されていることから貯蔵性、重合性が良好であり、高分子材料の良好な原料となる。特に、４-アセトキシ-３-メトキシ構造や３，４-ジアセトキシ構造を有するアセトキシスチレン誘導体は化学合成が困難であることから、フォトレジスト材料などの機能性高分子材料の物性調整用の材料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、本発明の詳細について実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
〈ヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における溶媒の影響〉
ヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における溶媒の種類及び反応温度について比較するため、原料のヒドロキシ桂皮酸誘導体として4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）を0.97g(5.0 mmol)、有機塩基としてトリエチルアミンを用い、表１に示す溶媒、温度、有機塩基使用割合でヒドロキシスチレン誘導体の製造を行った。反応の終点を薄層クロマトグラフィー（TLC）で確認し、原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。
【００３６】
【表１】
※ 24時間の加熱では原料が消失しなかった
【００３７】
上記表１から、上記実験番号１〜１１に用いた各種疎水性溶媒中において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を有機塩基であるトリエチルアミンの存在下で、加熱することによりヒドロキシスチレン誘導体が得られることが分かる。特に実験番号４〜１１に示すように、反応温度100℃以上の場合、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体が得られることがわかる。また、表１における実験番号９〜１１より有機塩基としてのトリエチルアミンの割合を少なくした場合であっても短時間で高収率のヒドロキシスチレン誘導体が得られることが分かる。
【００３８】
（比較例１）
溶媒をトルエンに替えてエチレングリコールとした以外は上記表１における実験番号４と同様の条件で６時間反応を行ったところ、ヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率が約50%となり、残りは不純物であった。
【００３９】
（比較例２）
溶媒をトルエンに替えてジエチレングリコールジメトキシエーテルとした以外は上記表１における実験番号４と同様の条件で反応を行った。その結果、、原料消失までに２４時間以上要し、ヒドロキシスチレン誘導体の収率が約60%であった。
【００４０】
したがって、比較例１，２におけるヒドロキシスチレン誘導体の収率は、ともに上記実施例１における実験番号４のヒドロキシスチレン誘導体の収率である９５％以上より低い収率となった。
【００４１】
（実施例２）
＜ヒドロキシスチレン誘導体の製造における塩基の影響＞
ヒドロキシスチレン誘導体の製造における触媒としての有機塩基の影響を確認するため、有機塩基を表２に示す種類及びヒドロキシ桂皮酸誘導体に対する割合として反応を行った以外は、上記実施例１の表１における実験番号４と同様の条件で反応を行った。原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-３-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。
【００４２】
【表２】
※24時間の加熱では原料が消失せず（途中で分析した結果）
【００４３】
表２から、各種有機塩基、特に有機アミンを用いることにより、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンが得られることがわかる。
【００４４】
（比較例３）
有機塩基に替えて、表３に示した各種塩基をヒドロキシ桂皮酸誘導体に対し０．２（モル比）用いた以外は上記実施例１の表１における実験番号４と同様の条件で反応を行い、原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。結果を表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表３の実験番号１〜３に示す塩基では反応時間を長くしても原料であるヒドロキシ桂皮酸誘導体が消失せず、目的物であるヒドロキシスチレン誘導体はほとんど得られなかった。
【００４７】
上記実施例１，２の結果を参考に、以下の実施例３〜９において各種アセトキシスチレン誘導体の製造を行った。
【００４８】
（実施例３）
＜アセトキシスチレン誘導体の製造＞
ヒドロキシ桂皮酸誘導体としての4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）15.52 g (80 mmol)をトルエン200 mlに分散した後にトリエチルアミン3.3 ml (24 mmol, 0.3（モル比）)を添加し、110 ℃で15時間加熱し、これによりヒドロキシスチレン誘導体を得た。ヒドロキシスチレン誘導体製造の終点をTLCで確認した後に、引き続きアセトキシスチレン誘導体の製造を行うため同一反応容器内にアセチル化剤としての無水酢酸10 mlを加え110℃で5時間反応した。冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去して、アセトキシスチレン誘導体を得た。このアセトキシスチレン誘導体を減圧蒸留により精製し、純度100 %の４-アセトキシ-3-メトキシスチレン14.6ｇ（収率 95%）を得た。得られた４-アセトキシ-3-メトキシスチレンのスペクトルデータは次の通りである。
4-Acetoxy-3-methoxy styrene
oil ; bp 104-105℃/4mmHg; 1H NMR (CDCl3) δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.25 (dd, 1H, J=0.9, 10.8 Hz, =CH2), 5.70 (dd, 1H, J=0.9, 17.6 Hz, =CH), 6.68 (dd, 1H, J=10.8, 17.6 Hz, =CH2), 6.99-7.01 (m, 3H, ArH); 13C NMR (CDCl3) δ= 20.6, 55.8, 109.8, 114.0, 118.9, 122.7, 136.2, 136.6, 151.0, 169.0; MS (ESI-TOF) calcd for [C11H12O3]+ 192.08, found 193.058 [M + H]+.
【００４９】
（実施例４）
4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）0.97g (5 mmol)をトルエン20 mlに分散した後にｎ-ブチルアミン0.1 ml (1 mmol, 0.2 （モル比）)を添加し、110 ℃で5時間加熱し、ヒドロキシスチレン誘導体を製造した。反応の終点をTLCで確認した後、引き続き、この反応容器に無水酢酸0.6 ml、トリエチルアミン0.28ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．４）を加えアセトキシスチレン誘導体の製造するため110℃で3時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去までを行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.79ｇ（収率 82%）を得た。
【００５０】
（実施例５）
疎水性溶剤としてのトルエンに替えてｎ-オクタンを、有機塩基としてのｎ-ブチルアミンに替えてトリエチルアミンを使用し、無水酢酸の添加後のアセトキシスチレン誘導体の製造時トリエチルアミンを添加せず、アセトキシスチレン誘導体の反応時間を4時間とした以外は上記実施例４と同様の条件で反応を行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.82ｇ（収率 89%）を得た。
【００５１】
（実施例６）
疎水性溶剤としてのトルエンに替えて キシレンを、有機塩基としてのｎ-ブチルアミンに替えてトリエチルアミンを使用し、ヒドロキシスチレン誘導体製造のための反応温度を140 ℃とし、無水酢酸の添加後のアセトキシスチレン誘導体の製造時トリエチルアミンを添加せず、アセトキシスチレン誘導体の反応を100℃で4時間とした以外は、上記実施例４と同様の条件で行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.80ｇ（収率 87%）を得た。
【００５２】
（実施例７）
＜密閉系＞
4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）31.07 g (0.16 mol)をトルエン500 mlに分散した後にトリエチルアミン3 ml (21.6mmol, 0.14（モル比）)を添加し、140 ℃で反応器の内圧を0.15 MPaに保ち６時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸17 ml、トリエチルアミン3 ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．１４）を加え110℃で３時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様の洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去、精製を行い、純度100 %の４-アセトキシ-3-メトキシスチレン28.84ｇ（収率 94%）を得た。
【００５３】
（実施例８）
＜密閉系＞
４-ヒドロキシ桂皮酸26.26 g (0.16 mol)をトルエン500 mlに分散した後にトリエチルアミン3 ml (21.6mmol, 0.14 eq)を添加し、140 ℃で反応器の内圧を0.15 MPaに保ち３時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸17 ml、トリエチルアミン3 ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．１４）を加え110℃で３時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去、精製を行い、純度100 % の４-アセトキシスチレン24.0ｇ（収率 92 ％）を得た。得られたスチレン誘導体のスペクトルデータは次の通りである。
4-Acetoxy styrene
oil ; bp 68-70℃/2mmHg; 1H NMR (CDCl3) δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 5.26 (d, 1H, J=12.0 Hz, =CH2), 5.71 (d, 1H, J=20.0 Hz, =CH), 6.71 (dd, 1H, J=12.0, 20.0 Hz, =CH2), 7.05-7.44 (m, 3H, ArH); 13C NMR (CDCl3) δ= 21.0, 113.9, 121.6, 127.1, 135.3, 135.8, 150.1, 169.4; MS (ESI-TOF) calcd for [C10H10O2]+ 162.07, found 163.058 [M + H]+.
【００５４】
（実施例９）
３，４-ジヒドロキシ桂皮酸0.9 g (5 mmol)をトルエン20 mlに分散した後にN-エチルジイソプロピルアミン0.17 ml (1 mmol、0.2 eq)を添加し、100 ℃で20時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸1.5 ml、トリエチルアミン0.5mlを加え90℃で1時間撹拌した。その後の処理は上記実施例４と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去までを行ったところ、粗３，４-ジアセトキシスチレン0.86ｇ（収率 78 ％）を得た。得られたスチレン誘導体のスペクトルデータは次の通りである。
3.4-Diacetoxy styrene
oil ; 1H NMR (CDCl3) δ= 2..29 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 5.27(d, 1H, J=12.0 Hz, =CH2), 5.71 (d, 1H, J=20.0 Hz, =CH), 6.65 (dd, 1H, J=12.0, 20.0 Hz, =CH2), 7.10-7.30 (m, 3H, ArH);
【００５５】
以上実施例３〜９のヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における反応条件を表４に、同じく実施例３〜９のアセトキシスチレン誘導体の製造工程における反応条件及びアセトキシスチレン誘導体の収率を表５にまとめて示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
（実施例１０）
アセトキシスチレン誘導体の安定性を確認するため、４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの４位のアセチル化を行った４-アセトキシ-3-メトキシスチレンについて重クロロホルム溶液（5mg／1ml）を作成し、NMRによりアセトキシスチレン誘導体の製造直後及び室温で一ヶ月保存した後の経時変化を追跡した。結果を図１に示す。
【００５９】
図１より、製造直後と室温での１ヶ月保存後とを比較すると、スペクトルに大きな変化はなく、貯蔵安定性が良好であることがわかった。これは、ヒドロキシル基をアセチル化したためであると考えられる。
【００６０】
（比較例４）
比較例として、４位のアセチル化を行っていない４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンについて同様に重クロロホルム溶液（5mg／1ml）を作成し、ヒドロキシスチレン誘導体の製造直後、及び室温で２日間、５日間、１２日間保存した後の経時変化をNMRにより追跡した。また、ＴＬＣによりヒドロキシスチレン誘導体の製造直後及び室温で１２日間保存後の比較を行った。結果を図２に示す。
【００６１】
図２のＮＭＲスペクトルより、２日、５日、１２日の楕円で示す部分が変化していることがわかる。また、ＴＬＣの確認試験の結果においても製造直後と１２日後とでは変化がみられた。これより、ヒドロキシスチレン誘導体のヒドロキシル基をアセチル化しない場合には、時間の経過と共にヒドロキシスチレン誘導体が自己重合によって安定性が劣ることとなることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法及びアセトキシチレン誘導体の製造方法により得られるヒドロキシスチレン誘導体及びアセトキシスチレン誘導体は、機能性高分子材料として有用であることが知られているヒドロキシスチレンポリマーの中間原料として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】アセトキシスチレン誘導体の重クロロホルム中でのNMRスペクトルの経時変化を示す図である。
【図２】ヒドロキシスチレン誘導体の重クロロホルム中でのNMRスペクトルの経時変化を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は機能性高分子材料として有用であることが知られているヒドロキシスチレンポリマーの中間原料として有用な化合物であるヒドロキシスチレン誘導体及びアセトキシスチレン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、半導体デバイスの微細化と高集積化を背景として、高解像度と高感度を有するフォトレジスト材料が要望されており、この要望に従って、最近、ＫｒＦ、ＡｒＦエキシマレーザー等の短波長光の化学増幅型レジスト材料が開発されている。なかでも、光照射によって容易に脱離する保護基にて水酸基を保護したポリヒドロキシスチレン類が特に有用であることが知られている。このようなポリヒドロキシスチレン類の原料モノマーとしては、従来、水酸基を保護基で保護した置換オキシスチレン類、特に、アセトキシスチレン類が広く用いられている。
【０００３】
このようなアセトキシスチレン類の製造方法は、従来、種々のものが知られており、例えば、ヒドロキシベンズアルデヒドをアセチル化してアセトキシベンズアルデヒドとし、有機溶剤中、亜鉛金属とトリメチルクロロシランや塩化アセチルのような活性な塩化物を触媒としてジブロモメタンを反応させ、アセトキシスチレンを得る方法が開示されている（特許文献１参照）。また、１-（４-アセトキシフェニル）エチルカルボキシレートを、不活性熱媒中、酸性触媒及び重合防止剤の存在下で、１６０〜２００℃、０．１〜３００ミリバール（１０ｋＰａ〜３０ＭＰａ）で脱カルボン酸反応することにより、４-アセトキシスチレンを製造する方法（特許文献２参照）やパラ-第三級ブトキシスチレンを出発原料として硫酸、リン酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、ポリスチレンスルホン酸等のカチオン交換樹脂等の酸触媒存在下に、無水酢酸、塩化アセチル等のアセチル化剤と反応させる方法（特許文献３参照）が既に知られている。
【０００４】
しかしながら、上記各方法では目的物であるアセトキシスチレン誘導体を得るまでに多段階の反応が必要であり、また、高価な試薬や特殊な反応行うための設備が必要となることから、経済性および安全性に優れた製法として満足できるものではない。
【０００５】
一方、ヒドロキシ桂皮酸誘導体の脱炭酸反応によりヒドロキシスチレン誘導体が得られることが古くから知られており、この方法で得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化すれば、アセトキシスチレン誘導体が得られる。例えば、4-ヒドロキシベンズアルデヒドとマロン酸から4-ヒドロキシ桂皮酸を得た後、キノリン中で銅触媒を添加し、225℃で加熱する。その後、減圧蒸留を行い、不純物のヒドロキノン、重合物を除去することによりp-ヒドロキシスチレンが得られ（非特許文献１参照）、これをアセチル化すれば良い。しかし、この方法で得られるp-ヒドロキシスチレンの収率は４１％と低く、銅触媒の使用や高温での反応など工業化及び経済性の面で満足できるものではない。
【０００６】
また、非特許文献２にはｐ-ヒドロキシ桂皮酸の脱炭酸反応速度に対する水溶液のｐHの影響が詳しく報告されているが、生成物の詳細については明らかではなく、工業的に利用できる方法であるかどうかは不明である。
【０００７】
更に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を脱炭酸しヒドロキシスチレン誘導体を製造する実用的な方法として、米糠から得られるフェルラ酸を利用する方法が種々提案され、微生物によりフェルラ酸を脱炭酸する手法（非特許文献３参照）やマイクロ波エネルギーの利用によりフェルラ酸を脱炭酸し4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンを製造する方法（特許文献４参照）が開示されている。これらの方法で得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化すれば、目的のアセトキシスチレン誘導体が得られる。
【０００８】
しかし、非特許文献３に記載の微生物による製造方法の場合、高濃度での反応は生成物阻害などの弊害を伴い高効率な製造が難しく、経済性と工業化の面で問題がある。また、特許文献４に記載の方法では、エチレングリコールを溶媒として用いた場合に収率８５％と良好であるが、溶媒の種類によりスチレン誘導体の収率が大幅に低下するなど反応の制御が難しいとともに、マイクロ波を照射する特殊な反応設備が必要になるなど工業生産には克服すべき課題が多い。
【０００９】
【特許文献１】特開平８−１５７４１０号公報
【特許文献２】特開平６−１９２１７２号公報
【特許文献３】特開２０００−１７８２２７号公報
【特許文献４】特開２００４−２３１５２４号公報
【非特許文献１】R. C. Sovish, J. Org. Chem., 24, 1345 (1959).
【非特許文献２】L. A. CohenらJ. Am. Chem. Soc., 82, 1907(1960).
【非特許文献３】米光ら、第６回高専シンポジウム、講演要旨集、p97(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、このような状況下、金属触媒や生体触媒などの特別な触媒、あるいは特殊な反応設備を用いることなく簡便に、且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体、及び、アセトキシスチレン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、従来の方法の問題点を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明に至った。すなわち、上記目的を達成するために、本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項１の製造方法」と記す）は、下記の一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
（式（Ｉ）中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【００１３】
本発明の請求項２に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項２の製造方法」と記す）は、請求項１の製造方法において、有機塩基が有機アミンであることを特徴としている。
【００１４】
本発明の請求項３に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項３の製造方法」と記す）は、請求項１または請求項２の製造方法において、疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より 選ばれた少なくとも１種であることを特徴としている。
【００１５】
本発明の請求項４に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項４の製造方法」と記す）は、請求項１乃至請求項３のいずれかの製造方法のヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えていることを特徴としている。
【００１６】
本発明の請求項５に記載のアセトキシスチレン誘導体の製造方法（以下、「請求項５のアセトキシスチレン誘導体の製造方法」と記す）は、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたヒドロキシスチレン誘導体とアセチル化剤とを、反応させる工程を備えていることを特徴としている。
【００１７】
本発明のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法では、以下の反応式（１）のように、一般式（Ｉ）のヒドロキシ桂皮酸誘導体から一般式（ＩＩ）のヒドロキシスチレン誘導体が反応生成される。
【００１８】
【化２】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基およびメトキシ基のいずれかである）
【００１９】
更に、本発明のアセトキシスチレン誘導体製造方法では、以下の反応式（２）のように、一般式（II）のヒドロキシスチレン誘導体から一般式（III）のアセトキシスチレン誘導体が生成される。
【００２０】
【化３】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基およびメトキシ基のいずれかである）
【００２１】
上記反応式（１）において一般式（I）で示される４位にヒドロキシル基を有するヒドロキシ桂皮酸誘導体は、その二重結合における立体配置としてトランス体とシス体とが存在し、いずれの異性体を用いてもよいが、その安定性から天然に得られるものを中心にトランス体が主である。
【００２２】
具体的には、4-ヒドロキシ桂皮酸（R1=R2=R3= R4=H）、4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）（R1= R2 =R4=H、R3= OMe）、3,4-ジヒドロキシ桂皮酸（カフェー酸）（R1= R2 =R4=H、R3= OH）、4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ桂皮酸（シナピン酸）（R1= R4=H、R2 =R3= OMe）などが挙げられ、これらのヒドロキシ桂皮酸誘導体からそれぞれ、4-ヒドロキシスチレン、4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレン、3、4-ジヒドロキシスチレン、4-ヒドロキシ-3，５-ジメトキシスチレンがヒドロキシスチレン誘導体として得られる。上記ヒドロキシ桂皮酸誘導体の中でも、特に4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）を用いれば、ヒドロキシスチレン誘導体である4-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンを最も高収率で得ることが可能である。
【００２３】
ヒドロキシ桂皮酸誘導体の反応の際に用いる有機塩基は触媒として作用し、特に限定しないが、例えば、直鎖状、分岐状のものが含まれるアルキルアミン（メチル、エチル、炭素数３のアルキル基（ｎ-プロピル、iso-プロピル）、炭素数４のアルキル基（ｎ-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）など炭素数２０までのアルキルアミン）、ピペリジンおよびピロリジンなどの環状アミン類、アニリンなどの芳香族アミン類などをその具体例としてあげる事ができる。これらの中でも特に、請求項２に記載の製造方法のように、有機アミン類を用いることが好ましい。有機アミンは疎水性溶媒に溶解可能であり、ヒドロキシスチレン誘導体を高収率で得ることができるからである。
【００２４】
有機塩基の使用割合は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体に対し、０．０１から５（モル比）、好ましくは、０．０５から２（モル比）である。有機塩基が少ない場合には反応の進行が遅くなり、過剰に用いた場合は製造コスト高につながる。
【００２５】
また、ヒドロキシ桂皮酸誘導体の反応の際に用いる疎水性溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ヘキサフルオロイソプロパノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルベンゼン、ｎ − ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、イソヘキサン、ｎ− ヘプタン、ｎ − オクタン、イソオクタン、ｎ − ノナン、ｎ − デカン、灯油などを用いることができる。これらのうち特に、芳香族系疎
疎水性溶媒のｎ − ヘキサン、シクロヘキサン、ジメチルシクロヘキサン、イソヘキサン、ｎ− ヘプタン、ｎ − オクタン、イソオクタン、ｎ − ノナン、ｎ − デカン、灯油などの群より選ばれた少なくとも１種の疎水性溶媒を用いることにより、効率よく高収率で目的物を得ることが可能となる。
【００２６】
本発明に係るヒドロキシ桂皮酸誘導体の脱炭酸反応には、加熱が必要である。加熱温度は、特に限定されないが、概ね５０℃から２５０℃の加熱により反応が速やかに進行し、より好ましくは１００℃以上の高温である。また、反応は、加熱時においても加圧されない開放系、若しくは加熱中高温である場合に加圧される密閉系のいずれでも行うことができる。反応時の加熱方法は、特に限定されず、オイルバス等通常の加熱方法で構わない。
【００２７】
請求項５に記載のアセトキシスチレン誘導体の製造方法で用いるアセチル化剤としては、一般的に無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチルから選ばれた少なくとも１種を用いることができる。アセチル化反応を効率よく進行せしめるには触媒を用いることが有効であり、触媒の種類は特に限定しないが、アルキルアミン（メチル、エチル、炭素数３のアルキル基（ｎ-プロピル、iso-プロピル）、炭素数４のアルキル基（ｎ-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）など炭素数２０までのアルキルアミン）、ピペリジンおよびピロリジンなどの環状アミン類、アニリンなどの芳香族アミン類、ピリジンなどの含窒素芳香族化合物、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、高分子基材に担持された固体塩基などを用いることができる。これらのうち、トリエチルアミン、ピリジン等の疎水性溶媒に溶解するアミン類を使用することが好ましく、その使用割合はヒドロキシスチレン誘導体に対して、０．０５から２（モル比）程度である。また、本発明においては、ヒドロキシスチレン誘導体の製造の際に用いた塩基をそのままアセチル化反応の触媒に利用してもよく、反応の進行状況に応じてアセチル化反応のために触媒を新たに追加することも可能である。
【００２８】
ヒドロキシスチレン誘導体とアセチル化剤との反応終了後は、水洗、乾燥、溶媒を留去することにより９５％以上の純度でアセトキシスチレン誘導体が得られる。さらに、減圧蒸留により高純度のものが得られる。また、反応終了後に直ちに蒸留により精製することも可能である。
【発明の効果】
【００２９】
本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法は、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えているので、工業的に入手可能なヒドロキシ桂皮酸誘導体から脱炭酸反応によりヒドロキシスチレン誘導体を高収率で得ることができる。特に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体として米糠などから得られる天然由来のフェルラ酸を用いた場合には、炭素源が空気中の二酸化炭素であることから、カーボンニュートラルな環境調和型ポリマー用の良好な原料となる。
【００３０】
また、有機塩基が有機アミンである場合には、より高収率でヒドロキシ桂皮酸からヒドロキシスチレン誘導体を得ることができる。
【００３１】
そして、疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より選ばれた少なくとも１種である場合には、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体を得ることが可能となる。
【００３２】
更に、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えている場合には、より短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体を得ることが可能となる。
【００３３】
更に、本発明に係るアセトキシチレン誘導体の製造方法は、請求項１乃至４のいずれかの製造方法により得られたヒドロキシスチレン誘導体をアセチル化剤と反応をさせることより、アセトキシスチレン誘導体を容易かつ高収率で得ることができる。得られたアセトキシスチレン誘導体は、ヒドロキシル基が保護されていることから貯蔵性、重合性が良好であり、高分子材料の良好な原料となる。特に、４-アセトキシ-３-メトキシ構造や３，４-ジアセトキシ構造を有するアセトキシスチレン誘導体は化学合成が困難であることから、フォトレジスト材料などの機能性高分子材料の物性調整用の材料として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
以下、本発明の詳細について実施例によって具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
〈ヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における溶媒の影響〉
ヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における溶媒の種類及び反応温度について比較するため、原料のヒドロキシ桂皮酸誘導体として4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）を0.97g(5.0 mmol)、有機塩基としてトリエチルアミンを用い、表１に示す溶媒、温度、有機塩基使用割合でヒドロキシスチレン誘導体の製造を行った。反応の終点を薄層クロマトグラフィー（TLC）で確認し、原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。
【００３６】
【表１】
※ 24時間の加熱では原料が消失しなかった
【００３７】
上記表１から、上記実験番号１〜１１に用いた各種疎水性溶媒中において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を有機塩基であるトリエチルアミンの存在下で、加熱することによりヒドロキシスチレン誘導体が得られることが分かる。特に実験番号４〜１１に示すように、反応温度100℃以上の場合、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体が得られることがわかる。また、表１における実験番号９〜１１より有機塩基としてのトリエチルアミンの割合を少なくした場合であっても短時間で高収率のヒドロキシスチレン誘導体が得られることが分かる。
【００３８】
（比較例１）
溶媒をトルエンに替えてエチレングリコールとした以外は上記表１における実験番号４と同様の条件で６時間反応を行ったところ、ヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率が約50%となり、残りは不純物であった。
【００３９】
（比較例２）
溶媒をトルエンに替えてジエチレングリコールジメトキシエーテルとした以外は上記表１における実験番号４と同様の条件で反応を行った。その結果、、原料消失までに２４時間以上要し、ヒドロキシスチレン誘導体の収率が約60%であった。
【００４０】
したがって、比較例１，２におけるヒドロキシスチレン誘導体の収率は、ともに上記実施例１における実験番号４のヒドロキシスチレン誘導体の収率である９５％以上より低い収率となった。
【００４１】
（実施例２）
＜ヒドロキシスチレン誘導体の製造における塩基の影響＞
ヒドロキシスチレン誘導体の製造における触媒としての有機塩基の影響を確認するため、有機塩基を表２に示す種類及びヒドロキシ桂皮酸誘導体に対する割合として反応を行った以外は、上記実施例１の表１における実験番号４と同様の条件で反応を行った。原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-３-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。
【００４２】
【表２】
※24時間の加熱では原料が消失せず（途中で分析した結果）
【００４３】
表２から、各種有機塩基、特に有機アミンを用いることにより、短時間且つ高収率でヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンが得られることがわかる。
【００４４】
（比較例３）
有機塩基に替えて、表３に示した各種塩基をヒドロキシ桂皮酸誘導体に対し０．２（モル比）用いた以外は上記実施例１の表１における実験番号４と同様の条件で反応を行い、原料消失までの時間および得られたヒドロキシスチレン誘導体である４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの収率をＮＭＲで調べた。結果を表３に示す。
【００４５】
【表３】
【００４６】
表３の実験番号１〜３に示す塩基では反応時間を長くしても原料であるヒドロキシ桂皮酸誘導体が消失せず、目的物であるヒドロキシスチレン誘導体はほとんど得られなかった。
【００４７】
上記実施例１，２の結果を参考に、以下の実施例３〜９において各種アセトキシスチレン誘導体の製造を行った。
【００４８】
（実施例３）
＜アセトキシスチレン誘導体の製造＞
ヒドロキシ桂皮酸誘導体としての4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）15.52 g (80 mmol)をトルエン200 mlに分散した後にトリエチルアミン3.3 ml (24 mmol, 0.3（モル比）)を添加し、110 ℃で15時間加熱し、これによりヒドロキシスチレン誘導体を得た。ヒドロキシスチレン誘導体製造の終点をTLCで確認した後に、引き続きアセトキシスチレン誘導体の製造を行うため同一反応容器内にアセチル化剤としての無水酢酸10 mlを加え110℃で5時間反応した。冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去して、アセトキシスチレン誘導体を得た。このアセトキシスチレン誘導体を減圧蒸留により精製し、純度100 %の４-アセトキシ-3-メトキシスチレン14.6ｇ（収率 95%）を得た。得られた４-アセトキシ-3-メトキシスチレンのスペクトルデータは次の通りである。
4-Acetoxy-3-methoxy styrene
oil ; bp 104-105℃/4mmHg; 1H NMR (CDCl3) δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 5.25 (dd, 1H, J=0.9, 10.8 Hz, =CH2), 5.70 (dd, 1H, J=0.9, 17.6 Hz, =CH), 6.68 (dd, 1H, J=10.8, 17.6 Hz, =CH2), 6.99-7.01 (m, 3H, ArH); 13C NMR (CDCl3) δ= 20.6, 55.8, 109.8, 114.0, 118.9, 122.7, 136.2, 136.6, 151.0, 169.0; MS (ESI-TOF) calcd for [C11H12O3]+ 192.08, found 193.058 [M + H]+.
【００４９】
（実施例４）
4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）0.97g (5 mmol)をトルエン20 mlに分散した後にｎ-ブチルアミン0.1 ml (1 mmol, 0.2 （モル比）)を添加し、110 ℃で5時間加熱し、ヒドロキシスチレン誘導体を製造した。反応の終点をTLCで確認した後、引き続き、この反応容器に無水酢酸0.6 ml、トリエチルアミン0.28ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．４）を加えアセトキシスチレン誘導体の製造するため110℃で3時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去までを行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.79ｇ（収率 82%）を得た。
【００５０】
（実施例５）
疎水性溶剤としてのトルエンに替えてｎ-オクタンを、有機塩基としてのｎ-ブチルアミンに替えてトリエチルアミンを使用し、無水酢酸の添加後のアセトキシスチレン誘導体の製造時トリエチルアミンを添加せず、アセトキシスチレン誘導体の反応時間を4時間とした以外は上記実施例４と同様の条件で反応を行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.82ｇ（収率 89%）を得た。
【００５１】
（実施例６）
疎水性溶剤としてのトルエンに替えて キシレンを、有機塩基としてのｎ-ブチルアミンに替えてトリエチルアミンを使用し、ヒドロキシスチレン誘導体製造のための反応温度を140 ℃とし、無水酢酸の添加後のアセトキシスチレン誘導体の製造時トリエチルアミンを添加せず、アセトキシスチレン誘導体の反応を100℃で4時間とした以外は、上記実施例４と同様の条件で行ったところ、粗４-アセトキシ-3-メトキシスチレン0.80ｇ（収率 87%）を得た。
【００５２】
（実施例７）
＜密閉系＞
4-ヒドロキシ-3-メトキシ桂皮酸（フェルラ酸）31.07 g (0.16 mol)をトルエン500 mlに分散した後にトリエチルアミン3 ml (21.6mmol, 0.14（モル比）)を添加し、140 ℃で反応器の内圧を0.15 MPaに保ち６時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸17 ml、トリエチルアミン3 ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．１４）を加え110℃で３時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様の洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去、精製を行い、純度100 %の４-アセトキシ-3-メトキシスチレン28.84ｇ（収率 94%）を得た。
【００５３】
（実施例８）
＜密閉系＞
４-ヒドロキシ桂皮酸26.26 g (0.16 mol)をトルエン500 mlに分散した後にトリエチルアミン3 ml (21.6mmol, 0.14 eq)を添加し、140 ℃で反応器の内圧を0.15 MPaに保ち３時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸17 ml、トリエチルアミン3 ml（ヒドロキシスチレン誘導体の反応率を１００％とした場合のヒドロキシスチレン誘導体に対するモル比が０．１４）を加え110℃で３時間撹拌した。その後の処理は上記実施例３と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去、精製を行い、純度100 % の４-アセトキシスチレン24.0ｇ（収率 92 ％）を得た。得られたスチレン誘導体のスペクトルデータは次の通りである。
4-Acetoxy styrene
oil ; bp 68-70℃/2mmHg; 1H NMR (CDCl3) δ= 2.30 (s, 3H, CH3), 5.26 (d, 1H, J=12.0 Hz, =CH2), 5.71 (d, 1H, J=20.0 Hz, =CH), 6.71 (dd, 1H, J=12.0, 20.0 Hz, =CH2), 7.05-7.44 (m, 3H, ArH); 13C NMR (CDCl3) δ= 21.0, 113.9, 121.6, 127.1, 135.3, 135.8, 150.1, 169.4; MS (ESI-TOF) calcd for [C10H10O2]+ 162.07, found 163.058 [M + H]+.
【００５４】
（実施例９）
３，４-ジヒドロキシ桂皮酸0.9 g (5 mmol)をトルエン20 mlに分散した後にN-エチルジイソプロピルアミン0.17 ml (1 mmol、0.2 eq)を添加し、100 ℃で20時間加熱した。反応の終点をTLCで確認した後に、無水酢酸1.5 ml、トリエチルアミン0.5mlを加え90℃で1時間撹拌した。その後の処理は上記実施例４と同様に洗浄、乾燥、溶媒の減圧留去までを行ったところ、粗３，４-ジアセトキシスチレン0.86ｇ（収率 78 ％）を得た。得られたスチレン誘導体のスペクトルデータは次の通りである。
3.4-Diacetoxy styrene
oil ; 1H NMR (CDCl3) δ= 2..29 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 5.27(d, 1H, J=12.0 Hz, =CH2), 5.71 (d, 1H, J=20.0 Hz, =CH), 6.65 (dd, 1H, J=12.0, 20.0 Hz, =CH2), 7.10-7.30 (m, 3H, ArH);
【００５５】
以上実施例３〜９のヒドロキシスチレン誘導体の製造工程における反応条件を表４に、同じく実施例３〜９のアセトキシスチレン誘導体の製造工程における反応条件及びアセトキシスチレン誘導体の収率を表５にまとめて示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
（実施例１０）
アセトキシスチレン誘導体の安定性を確認するため、４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンの４位のアセチル化を行った４-アセトキシ-3-メトキシスチレンについて重クロロホルム溶液（5mg／1ml）を作成し、NMRによりアセトキシスチレン誘導体の製造直後及び室温で一ヶ月保存した後の経時変化を追跡した。結果を図１に示す。
【００５９】
図１より、製造直後と室温での１ヶ月保存後とを比較すると、スペクトルに大きな変化はなく、貯蔵安定性が良好であることがわかった。これは、ヒドロキシル基をアセチル化したためであると考えられる。
【００６０】
（比較例４）
比較例として、４位のアセチル化を行っていない４-ヒドロキシ-3-メトキシスチレンについて同様に重クロロホルム溶液（5mg／1ml）を作成し、ヒドロキシスチレン誘導体の製造直後、及び室温で２日間、５日間、１２日間保存した後の経時変化をNMRにより追跡した。また、ＴＬＣによりヒドロキシスチレン誘導体の製造直後及び室温で１２日間保存後の比較を行った。結果を図２に示す。
【００６１】
図２のＮＭＲスペクトルより、２日、５日、１２日の楕円で示す部分が変化していることがわかる。また、ＴＬＣの確認試験の結果においても製造直後と１２日後とでは変化がみられた。これより、ヒドロキシスチレン誘導体のヒドロキシル基をアセチル化しない場合には、時間の経過と共にヒドロキシスチレン誘導体が自己重合によって安定性が劣ることとなることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明にかかるヒドロキシスチレン誘導体の製造方法及びアセトキシチレン誘導体の製造方法により得られるヒドロキシスチレン誘導体及びアセトキシスチレン誘導体は、機能性高分子材料として有用であることが知られているヒドロキシスチレンポリマーの中間原料として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】アセトキシスチレン誘導体の重クロロホルム中でのNMRスペクトルの経時変化を示す図である。
【図２】ヒドロキシスチレン誘導体の重クロロホルム中でのNMRスペクトルの経時変化を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（I）
【化１】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴とするヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
有機塩基が有機アミンであることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より 選ばれた少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
ヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えていることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたを備えていることを特徴とする、アセトキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項１】
下記の一般式（I）
【化１】
（式中、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、ヒドロキシル基及びメトキシ基のいずれかである）で示されるヒドロキシ桂皮酸誘導体を、有機塩基の存在下、疎水性溶媒中で加熱する工程を備えていることを特徴とするヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
有機塩基が有機アミンであることを特徴とする請求項１に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
疎水性溶媒が、トルエン、キシレン、ｎ − ヘキサン、ｎ − オクタン、ｎ − デカン、及び灯油からなる群より 選ばれた少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
ヒドロキシ桂皮酸誘導体を加熱する工程において、ヒドロキシ桂皮酸誘導体を１００℃以上の温度に加熱する工程を備えていることを特徴とする請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載のヒドロキシスチレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の製造方法により製造されたを備えていることを特徴とする、アセトキシスチレン誘導体の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００９−５７２９４（Ｐ２００９−５７２９４Ａ）
【公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２２３５７６（Ｐ２００７−２２３５７６）
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成１９年度、文部科学省、地域科学技術振興事業委託研究「環境調和資源・技術による機能性有機材料の開発」産業活力再生特別措置法第３０条の適用を受けるもの）
【出願人】（５９１０２３５９４）和歌山県 (62)
【出願人】（５９１０６６３６２）築野食品工業株式会社 (31)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）（出願人による申告）国等の委託研究の成果に係る特許出願（平成１９年度、文部科学省、地域科学技術振興事業委託研究「環境調和資源・技術による機能性有機材料の開発」産業活力再生特別措置法第３０条の適用を受けるもの）
【出願人】（５９１０２３５９４）和歌山県 (62)
【出願人】（５９１０６６３６２）築野食品工業株式会社 (31)
【Ｆターム（参考）】
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