ビグアナイド系薬物の内服製剤
ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩およびスクラロースを含有する内服製剤であって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、服用感の改善されたビグアナイド系薬物を含有する内服製剤に関する。
【背景技術】
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、インスリン非依存型の糖尿病等の治療に有効であり、その優れた薬効のため広く用いられている。現在、製剤としては日本、欧州等で錠剤、米国においては錠剤及び液剤が上市されている。
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。また、小児においても、錠剤の大きさによっては服用が困難である場合があった。また、特にメトホルミン製剤においては、１回あたり２５０ｍｇ（日本）、あるいは５００ｍｇ〜１０００ｍｇ（米国）と非常に多量に服用する必要があること、薬物自体が苦み・刺激等を有していること等の問題があった。これらの問題点を解決した服用しやすい製剤は、コンプライアンスの向上を図ることができることから、開発が期待されている。一方、忙しい現代社会において服用時に水を必要としない製剤は、時間および場所を選ばずに服用することができるという点から、便利な製剤として、開発が期待されている。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、前述したように独特の苦味、刺激等の不快な味を有する。これらのことが、これまで錠剤以外の経口用剤型への展開を困難なものにしていた。これまでに苦味等を有する薬剤の不快な味の遮断または軽減に関する方法としては、多くの方法が提案されている。
固形製剤においては、糖衣錠、フィルムコート錠、カプセル剤等の剤型にすることが一般的に利用されている。しかしながら、前述したようにメトホルミンのように投与量の多い薬物においてはその容量ゆえにこれらの手法は服用性の改善にはなり得ない。
また、散剤、細粒剤、顆粒剤等においては、甘味剤または香料を添加する方法が知られているほか、製剤法の工夫としては、マイクロカプセル化、胃溶性コーティング剤による粉末コーティング方法、低融点のロウ状固体との共融物とのスプレードライ法および苦み性薬物との配合物にレシチンを添加する方法等が用いられている。しかしながら、単に甘味剤や香料の添加では、メトホルミンの不快な味を改善することはできない。その他の製剤的な工夫は複雑な工程のためにコストが高くなるうえに効果が十分でなかったり、口腔内で全く崩壊しない為にざらつくなど味以外の服用性という面で明らかに劣る。また、レシチンに関しては医療用の添加剤として使用可能な品質の原料を現在のところ入手できない。
一方、固形製剤以外に適用できる経口製剤技術としては内服用液剤がある。内服液剤は錠剤や顆粒剤といった固形製剤に比べれば服用しやすい剤型ではあるが、液体であるため、メトホルミンの苦味・刺激等の不快な味のマスクの問題は一層深刻である。
メトホルミンの内服製剤に関しては有機酸を苦味マスク剤として含有する方法（特表２００２−５１２９５３号公報（対応特許 米国特許第６５１７８７０号明細書））が知られている。同法は服用時に口腔内で崩壊させない製剤や、口腔内で崩壊あるいは溶解状態で服用する製剤であってもメトホルミンの含有濃度が低い場合にはある程度有効な手段であるが、高濃度のメトホルミンを含有する場合には不快な味を十分にマスクすることはできない。また、メトホルミンの内服液剤に関しては甘味剤、ポリヒドロキシアルコール及びアルキルヒドロキシエチルセルロースを含有する方法や甘味剤、無機酸、炭酸塩を含有してｐＨを４〜９に調整する方法（米国特許第６５５９１８７号明細書）が知られているが、これらの方法ではメトホルミンの不快な味を十分にはマスクし得ない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、多量に服用しなければならないビグアナイド系薬物の、苦み・刺激等の不快感が少ない製剤、とりわけ高濃度でも不快感が少なく服用しやすい製剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビグアナイド系薬物に有機酸（またはその塩）およびスクラロースを加えた内服製剤とすることによって、他の甘味剤を用いた場合より服用感の大幅に改善された内服製剤が得られること、すなわち当該内服製剤はフィルムコーティング、外層の形成、包接化等の技術を使用しなくとも、ビグアナイド系薬物の苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤となることを見いだした。さらに検討を重ねた結果、高齢患者、小児でも容易に服用でき、また服用に際して水の摂取が不要である内服製剤を見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に挙げるとおりである。
［１］ ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩、およびスクラロースを含有する内服製剤。
［２］ ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である［１］記載の内服製剤。
［３］ ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである［１］記載の内服製剤。
［４］ 剤型が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［５］ 剤型が液剤、ゼリー剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［６］ 剤型が液剤である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［７］ 剤型がドライシロップ、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、さらに水溶性糖アルコールを含有する［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［８］ 有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である［１］〜［７］のいずれか記載の内服製剤。
［９］ （１）有機酸またはその薬学上許容される塩、および（２）スクラロースを添加することにより、ビグアナイド系薬物を含有する内服製剤の不快な味をマスクする方法。
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明においてビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬物を表し、塩酸塩等の薬学上許容される塩の形のものも含まれる。具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。好ましいビグアナイド系薬物としては、メトホルミンまたはその薬学上許容される塩が挙げられ、さらに好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。
本発明における有機酸としては、例えばリンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸またはこれらの混合物が挙げられ、これらはその薬学上許容される塩の形で使用してもよい。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの複塩が挙げられ、また、酸性水素が残存する酸性塩（例えば、クエン酸二ナトリウムなど）であってもよい。有機酸またはその薬学上許容される塩としては、水和物等の溶媒和物も含まれる。好ましい有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等の２または３のカルボキシル基を有する有機酸が挙げられ、特に好ましくは、リンゴ酸、クエン酸が挙げられる。ビグアナイド系薬物と有機酸またはその塩の重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．０１〜１：５０が挙げられ、好ましくは１：０．０１〜１：４０が挙げられ、より好ましくは１：０．０１〜１：１０が挙げられ、さらに好ましくは１：０．０２〜１：２が挙げられ、特に好ましくは１：０．０５〜１：１または１：０．０２〜１：０．２（細粒）が挙げられる。
スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）とは、ショ糖由来の甘味剤であって、ショ糖のハロゲン化によって得られる４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロースである。本発明におけるビグアナイド系薬物とスクラロースの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．００１〜１：５が挙げられ、好ましくは、１：０．００５〜１：１が挙げられ、特に好ましくは１：０．０１〜１：０．３が挙げられる。
本発明におけるビグアナイド系薬物の濃度としては、特に限定されるものではないが、例えば液剤の場合には、好ましくは５０〜３５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである液剤の場合には、より好ましくは８０〜３００ｍｇ／ｍＬが挙げられ、特に好ましくは１００〜２５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。本発明によれば、例えば１５０〜２５０ｍｇ／ｍＬ、または２００〜２５０ｍｇ／ｍＬといった高濃度の液剤であっても、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。また、例えば水なしで服用可能な口腔内崩壊型の製剤の場合には、２５〜７００ｍｇ／ｇが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである口腔内崩壊型の製剤の場合には、好ましくは１００〜７００ｍｇ／ｇが挙げられ、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／ｇが挙げられ、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇ／ｇ、特に好ましくは２５０〜４００ｍｇ／ｇが挙げられる。 本明細書において、ｐＨとは、液剤である場合はその液のｐＨを、また液剤以外の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に溶解もしくは分散した際のｐＨのことである。ｐＨは液剤の場合には、適量の塩酸および／または水酸化ナトリウムを加えることにより調整できる。服用時の味、および製剤中の薬物の安定性の観点より、ｐＨを３〜９の範囲になるように調製することが好ましい。さらに好ましいｐＨとしては、５〜８の範囲が挙げられる。
本発明における内服製剤としては、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠等の剤型が挙げられる。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間、場所を選ばすに服用できる液剤、ゼリー剤、グミ剤、チュワブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠が挙げられる。
本内服製剤においては、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。特に、ビグアナイド系薬物の効能を考えると、摂取後実質的に血糖値を上昇させない添加剤が好ましい。例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。エリスリトールを添加した場合、服用感がさらに優れた製剤が得られ、好ましい。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠など、水なしで服用可能な経口固形剤の場合には水溶性糖アルコールの添加により口腔内での崩壊性、溶解性が向上し、服用感がさらに良好になる。
本発明における水溶性糖アルコールとは、例えば糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコール等が挙げられる。水溶性糖アルコールの例としてはソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましい水溶性糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはエリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。本発明におけるビグアナイド系薬物と水溶性糖アルコールの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．１〜１：１０が挙げられ、好ましくは、１：０．５〜１：５が挙げられ、特に好ましくは１：１〜１：３が挙げられる。 また、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトミックスフルーツ等の着香剤・香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
本発明の内服製剤の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば、固形製剤の場合は、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠の場合には流動層造粒、転動流動層造粒法が服用性の観点から好ましい。
【実施例】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ２０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例２］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１３ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例３］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例４］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ２０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、２０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例５］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１５ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例６］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ２００ｇ
クエン酸 ８ｇ
スクラロース ２０ｇ
エリスリトール ６００ｇ
トウモロコシデンプン ５ｇ
香料（ヨーグルトミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン２００ｇ、クエン酸８ｇ、スクラロース２０ｇおよびエリスリトール６００ｇを混合し、トウモロコシデンプン５ｇを精製水４９５ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が５００ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（ヨーグルトミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
［実施例７］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ３００ｇ
クエン酸 ９ｇ
スクラロース ２１ｇ
エリスリトール ５１０ｇ
トウモロコシデンプン ２．８ｇ
香料（レモンミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン３００ｇ、クエン酸９ｇ、スクラロース２１ｇおよびエリスリトール５１０ｇを混合し、トウモロコシデンプン２．８ｇを精製水２７７．２ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が２８０ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（レモンミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
比較例１
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ５００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６９ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例２
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ７００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６８ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、７％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例３
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ８００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、８％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例４
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウ厶 ２００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例５
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ４７．５ｇ
マクロゴール４００ ８３．１２５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．３５６２５ｇ
サッカリンナトリウム ２．９７ｇ
クエン酸 ０．２８５ｇ
安息香酸カリウム ０．５２８２ｇ
７０％ソルビトール水溶液 １９０ｇ
チェリーエッセンス ０．４７５ｇ
精製水 適量
全量４７５ｍＬ
マクロゴール４００に、塩酸メトホルミン、ヒドロキシエチルセルロース、サッカリンナトリウム、クエン酸、安息香酸カリウム、７０％ソルビトール水溶液、チェリーエッセンスを混合溶解または分散したのち、精製水を加えて１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
比較例６
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
炭酸水素カリウム ５０ｍｇ
サッカリンナトリウム ２７．５ｍｇ
キシリトール ４０００ｍｇ
チェリーエッセンス ２．７５ｍｇ
濃塩酸 ０．０４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、炭酸カリウム、サッカリンナトリウム、キシリトール、チェリーエッセンスおよび濃塩酸を混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ４．５）。
比較例７
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ステビアスイート９５Ｓ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ステビアスイート９５Ｓ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例８
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
アセスルファムＫ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、アセスルファムＫ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例９
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ） １０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ソーマチン、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例１０
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
スクラロース １００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、スクラロースおよびレモンエッセンスを溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
試験例１
官能試験
実施例１〜５および比較例１〜１０で調製した塩酸メトホルミン液剤を用いて、５人のパネラーによる官能試験を実施した。官能試験は３０分おきに１剤ずつ２０秒間口に含んで評価し、評価後に製剤を吐き出し、水で口内を十分ゆすいで行った。結果を表１に示す。
本発明の内服製剤の態様の例である、有機酸（またはその塩）およびスクラロースを加えたメトホルミン液剤（実施例１〜５）は、甘味剤としてスクラロース以外の高甘味度甘味剤を用いた液剤（比較例１〜４および比較例７〜９）に比較して、顕著に苦みがマスクされた製剤であった。さらに、米国特許第６５５９１８７号明細書に記載のメトホルミン液剤（比較例５および６）、あるいは、スクラロースを含有するが有機酸を含まないメトホルミン液剤（比較例１０）と比較しても、実施例１〜５の液剤は顕著に苦みがマスクされた製剤であった。また、本発明による口腔内崩壊型細粒（実施例６、７）は、水なしで服用しても苦味を感じず、口どけ、舌触りも良好であった。
試験例２
実施例２で調製した塩酸メトホルミン液剤に適量の１Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨをそれぞれ３、４、５、６、７、８および９に調整した液剤について味を確認したが、いずれのｐＨにおいても塩酸メトホルミン特有の苦味を感じることはなかった。
最も苦み・刺激等の不快感を感じやすい液剤においても、不快感が激減し、容易に多量のビグアナイド系薬物を服用することが可能であった。従って、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠等の他の剤型でも、口中に含んだ際の不快感は感じられるものではない。
試験例３
本発明による口腔内崩壊型細粒（実施例６、７）について水なしで服用する際の官能試験を５人のパネラーで実施したところ、５人とも全く苦味を感じず、口どけ、舌触りも良好であった。
【産業上の利用可能性】
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することが可能となる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となる。
【技術分野】
本発明は、服用感の改善されたビグアナイド系薬物を含有する内服製剤に関する。
【背景技術】
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、インスリン非依存型の糖尿病等の治療に有効であり、その優れた薬効のため広く用いられている。現在、製剤としては日本、欧州等で錠剤、米国においては錠剤及び液剤が上市されている。
近年、高齢化社会が進み、生理的諸機能の低下または老人性痴呆症などにより、食物摂取機能（咀嚼、嚥下など）の低下したまたは障害のある高齢者が増加している。このような高齢の患者に対して、錠剤で経口投与を行った場合、服用が困難である等の問題が生じてきている。また、小児においても、錠剤の大きさによっては服用が困難である場合があった。また、特にメトホルミン製剤においては、１回あたり２５０ｍｇ（日本）、あるいは５００ｍｇ〜１０００ｍｇ（米国）と非常に多量に服用する必要があること、薬物自体が苦み・刺激等を有していること等の問題があった。これらの問題点を解決した服用しやすい製剤は、コンプライアンスの向上を図ることができることから、開発が期待されている。一方、忙しい現代社会において服用時に水を必要としない製剤は、時間および場所を選ばずに服用することができるという点から、便利な製剤として、開発が期待されている。
メトホルミン等のビグアナイド系薬物は、前述したように独特の苦味、刺激等の不快な味を有する。これらのことが、これまで錠剤以外の経口用剤型への展開を困難なものにしていた。これまでに苦味等を有する薬剤の不快な味の遮断または軽減に関する方法としては、多くの方法が提案されている。
固形製剤においては、糖衣錠、フィルムコート錠、カプセル剤等の剤型にすることが一般的に利用されている。しかしながら、前述したようにメトホルミンのように投与量の多い薬物においてはその容量ゆえにこれらの手法は服用性の改善にはなり得ない。
また、散剤、細粒剤、顆粒剤等においては、甘味剤または香料を添加する方法が知られているほか、製剤法の工夫としては、マイクロカプセル化、胃溶性コーティング剤による粉末コーティング方法、低融点のロウ状固体との共融物とのスプレードライ法および苦み性薬物との配合物にレシチンを添加する方法等が用いられている。しかしながら、単に甘味剤や香料の添加では、メトホルミンの不快な味を改善することはできない。その他の製剤的な工夫は複雑な工程のためにコストが高くなるうえに効果が十分でなかったり、口腔内で全く崩壊しない為にざらつくなど味以外の服用性という面で明らかに劣る。また、レシチンに関しては医療用の添加剤として使用可能な品質の原料を現在のところ入手できない。
一方、固形製剤以外に適用できる経口製剤技術としては内服用液剤がある。内服液剤は錠剤や顆粒剤といった固形製剤に比べれば服用しやすい剤型ではあるが、液体であるため、メトホルミンの苦味・刺激等の不快な味のマスクの問題は一層深刻である。
メトホルミンの内服製剤に関しては有機酸を苦味マスク剤として含有する方法（特表２００２−５１２９５３号公報（対応特許 米国特許第６５１７８７０号明細書））が知られている。同法は服用時に口腔内で崩壊させない製剤や、口腔内で崩壊あるいは溶解状態で服用する製剤であってもメトホルミンの含有濃度が低い場合にはある程度有効な手段であるが、高濃度のメトホルミンを含有する場合には不快な味を十分にマスクすることはできない。また、メトホルミンの内服液剤に関しては甘味剤、ポリヒドロキシアルコール及びアルキルヒドロキシエチルセルロースを含有する方法や甘味剤、無機酸、炭酸塩を含有してｐＨを４〜９に調整する方法（米国特許第６５５９１８７号明細書）が知られているが、これらの方法ではメトホルミンの不快な味を十分にはマスクし得ない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、多量に服用しなければならないビグアナイド系薬物の、苦み・刺激等の不快感が少ない製剤、とりわけ高濃度でも不快感が少なく服用しやすい製剤を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討を行った結果、ビグアナイド系薬物に有機酸（またはその塩）およびスクラロースを加えた内服製剤とすることによって、他の甘味剤を用いた場合より服用感の大幅に改善された内服製剤が得られること、すなわち当該内服製剤はフィルムコーティング、外層の形成、包接化等の技術を使用しなくとも、ビグアナイド系薬物の苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤となることを見いだした。さらに検討を重ねた結果、高齢患者、小児でも容易に服用でき、また服用に際して水の摂取が不要である内服製剤を見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に挙げるとおりである。
［１］ ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩、およびスクラロースを含有する内服製剤。
［２］ ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である［１］記載の内服製剤。
［３］ ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである［１］記載の内服製剤。
［４］ 剤型が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［５］ 剤型が液剤、ゼリー剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［６］ 剤型が液剤である［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［７］ 剤型がドライシロップ、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、さらに水溶性糖アルコールを含有する［１］〜［３］のいずれか記載の内服製剤。
［８］ 有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である［１］〜［７］のいずれか記載の内服製剤。
［９］ （１）有機酸またはその薬学上許容される塩、および（２）スクラロースを添加することにより、ビグアナイド系薬物を含有する内服製剤の不快な味をマスクする方法。
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明においてビグアナイド系薬物とは、ビグアナイド骨格を有する薬物を表し、塩酸塩等の薬学上許容される塩の形のものも含まれる。具体的にはメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンまたはこれらの薬学上許容される塩が挙げられる。好ましいビグアナイド系薬物としては、メトホルミンまたはその薬学上許容される塩が挙げられ、さらに好ましくは塩酸メトホルミンが挙げられる。
本発明における有機酸としては、例えばリンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸またはこれらの混合物が挙げられ、これらはその薬学上許容される塩の形で使用してもよい。塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの複塩が挙げられ、また、酸性水素が残存する酸性塩（例えば、クエン酸二ナトリウムなど）であってもよい。有機酸またはその薬学上許容される塩としては、水和物等の溶媒和物も含まれる。好ましい有機酸としては、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸等の２または３のカルボキシル基を有する有機酸が挙げられ、特に好ましくは、リンゴ酸、クエン酸が挙げられる。ビグアナイド系薬物と有機酸またはその塩の重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．０１〜１：５０が挙げられ、好ましくは１：０．０１〜１：４０が挙げられ、より好ましくは１：０．０１〜１：１０が挙げられ、さらに好ましくは１：０．０２〜１：２が挙げられ、特に好ましくは１：０．０５〜１：１または１：０．０２〜１：０．２（細粒）が挙げられる。
スクラロース（ｓｕｃｒａｌｏｓｅ）とは、ショ糖由来の甘味剤であって、ショ糖のハロゲン化によって得られる４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシ−ガラクトスクロースである。本発明におけるビグアナイド系薬物とスクラロースの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．００１〜１：５が挙げられ、好ましくは、１：０．００５〜１：１が挙げられ、特に好ましくは１：０．０１〜１：０．３が挙げられる。
本発明におけるビグアナイド系薬物の濃度としては、特に限定されるものではないが、例えば液剤の場合には、好ましくは５０〜３５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである液剤の場合には、より好ましくは８０〜３００ｍｇ／ｍＬが挙げられ、特に好ましくは１００〜２５０ｍｇ／ｍＬが挙げられる。本発明によれば、例えば１５０〜２５０ｍｇ／ｍＬ、または２００〜２５０ｍｇ／ｍＬといった高濃度の液剤であっても、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することができる。また、例えば水なしで服用可能な口腔内崩壊型の製剤の場合には、２５〜７００ｍｇ／ｇが挙げられる。ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである口腔内崩壊型の製剤の場合には、好ましくは１００〜７００ｍｇ／ｇが挙げられ、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／ｇが挙げられ、さらに好ましくは２００〜５００ｍｇ／ｇ、特に好ましくは２５０〜４００ｍｇ／ｇが挙げられる。 本明細書において、ｐＨとは、液剤である場合はその液のｐＨを、また液剤以外の内服製剤である場合は製剤に対し１０倍量（ｗ／ｗ）の水に溶解もしくは分散した際のｐＨのことである。ｐＨは液剤の場合には、適量の塩酸および／または水酸化ナトリウムを加えることにより調整できる。服用時の味、および製剤中の薬物の安定性の観点より、ｐＨを３〜９の範囲になるように調製することが好ましい。さらに好ましいｐＨとしては、５〜８の範囲が挙げられる。
本発明における内服製剤としては、液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠等の剤型が挙げられる。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間、場所を選ばすに服用できる液剤、ゼリー剤、グミ剤、チュワブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠が挙げられる。
本内服製剤においては、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般に医薬品添加剤として添加されるものが挙げられる。特に、ビグアナイド系薬物の効能を考えると、摂取後実質的に血糖値を上昇させない添加剤が好ましい。例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロース等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。エリスリトールを添加した場合、服用感がさらに優れた製剤が得られ、好ましい。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠など、水なしで服用可能な経口固形剤の場合には水溶性糖アルコールの添加により口腔内での崩壊性、溶解性が向上し、服用感がさらに良好になる。
本発明における水溶性糖アルコールとは、例えば糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコール等が挙げられる。水溶性糖アルコールの例としてはソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらはその２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。好ましい水溶性糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトール、特に好ましくはエリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。本発明におけるビグアナイド系薬物と水溶性糖アルコールの重量比としては、特に限定されるものではないが、例えば１：０．１〜１：１０が挙げられ、好ましくは、１：０．５〜１：５が挙げられ、特に好ましくは１：１〜１：３が挙げられる。 また、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトミックスフルーツ等の着香剤・香料を配合することもでき、その場合は、より好ましい服用感が得られる。
本発明の内服製剤の製造方法としては、公知の方法が挙げられるが、例えば、固形製剤の場合は、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法、湿式打錠法、直接打錠法等が挙げられる。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠の場合には流動層造粒、転動流動層造粒法が服用性の観点から好ましい。
【実施例】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、更に具体的に説明するが、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ２０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例２］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１３ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例３］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例４］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ２０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
スクラロース ５０ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、２０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例５］
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ４０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
スクラロース ５ｍｇ
エリスリトール ３０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．１５ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、スクラロース、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
［実施例６］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ２００ｇ
クエン酸 ８ｇ
スクラロース ２０ｇ
エリスリトール ６００ｇ
トウモロコシデンプン ５ｇ
香料（ヨーグルトミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン２００ｇ、クエン酸８ｇ、スクラロース２０ｇおよびエリスリトール６００ｇを混合し、トウモロコシデンプン５ｇを精製水４９５ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が５００ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（ヨーグルトミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
［実施例７］
塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒
塩酸メトホルミン ３００ｇ
クエン酸 ９ｇ
スクラロース ２１ｇ
エリスリトール ５１０ｇ
トウモロコシデンプン ２．８ｇ
香料（レモンミクロン） ０．８ｇ
塩酸メトホルミン３００ｇ、クエン酸９ｇ、スクラロース２１ｇおよびエリスリトール５１０ｇを混合し、トウモロコシデンプン２．８ｇを精製水２７７．２ｇに溶解したものを９５℃まで加熱し、常温まで冷却したのち総重量が２８０ｇになるよう精製水を追加した結合液で流動層造粒機にて造粒、乾燥し細粒剤を得た。これに香料（レモンミクロン）０．８ｇを配合し、塩酸メトホルミン口腔内崩壊型細粒を調製した。
比較例１
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ５００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６９ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、５％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例２
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ７００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６８ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、７％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例３
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ８００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム １００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５ｍｇ
エリスリトール １０００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．６７ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、レモンエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、８％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例４
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウ厶 ２００ｍｇ
サッカリンナトリウム ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
ミックスフルーツエッセンス ２０ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ ０．３６ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、サッカリンナトリウム、エリスリトール、ミックスフルーツエッセンスおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例５
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン ４７．５ｇ
マクロゴール４００ ８３．１２５ｇ
ヒドロキシエチルセルロース ０．３５６２５ｇ
サッカリンナトリウム ２．９７ｇ
クエン酸 ０．２８５ｇ
安息香酸カリウム ０．５２８２ｇ
７０％ソルビトール水溶液 １９０ｇ
チェリーエッセンス ０．４７５ｇ
精製水 適量
全量４７５ｍＬ
マクロゴール４００に、塩酸メトホルミン、ヒドロキシエチルセルロース、サッカリンナトリウム、クエン酸、安息香酸カリウム、７０％ソルビトール水溶液、チェリーエッセンスを混合溶解または分散したのち、精製水を加えて１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
比較例６
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
炭酸水素カリウム ５０ｍｇ
サッカリンナトリウム ２７．５ｍｇ
キシリトール ４０００ｍｇ
チェリーエッセンス ２．７５ｍｇ
濃塩酸 ０．０４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、炭酸カリウム、サッカリンナトリウム、キシリトール、チェリーエッセンスおよび濃塩酸を混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ４．５）。
比較例７
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 １６０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ステビアスイート９５Ｓ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ステビアスイート９５Ｓ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例８
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
アセスルファムＫ ５０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、アセスルファムＫ、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例９
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
リンゴ酸 ８０ｍｇ
クエン酸三ナトリウム ２００ｍｇ
ソーマチン（Ｔｈａｕｍａｔｉｎ） １０ｍｇ
エリスリトール ４０００ｍｇ
１Ｎ ＮａＯＨ １．４ｍＬ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、リンゴ酸、クエン酸三ナトリウム、ソーマチン、エリスリトールおよび１Ｎ ＮａＯＨを混合溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した（ｐＨ５）。
比較例１０
塩酸メトホルミン液剤
塩酸メトホルミン １０００ｍｇ
スクラロース １００ｍｇ
レモンエッセンス １０ｍｇ
精製水 適量
全量１０ｍＬ
精製水に、塩酸メトホルミン、スクラロースおよびレモンエッセンスを溶解または分散し、１０％塩酸メトホルミン液剤を調製した。
試験例１
官能試験
実施例１〜５および比較例１〜１０で調製した塩酸メトホルミン液剤を用いて、５人のパネラーによる官能試験を実施した。官能試験は３０分おきに１剤ずつ２０秒間口に含んで評価し、評価後に製剤を吐き出し、水で口内を十分ゆすいで行った。結果を表１に示す。
本発明の内服製剤の態様の例である、有機酸（またはその塩）およびスクラロースを加えたメトホルミン液剤（実施例１〜５）は、甘味剤としてスクラロース以外の高甘味度甘味剤を用いた液剤（比較例１〜４および比較例７〜９）に比較して、顕著に苦みがマスクされた製剤であった。さらに、米国特許第６５５９１８７号明細書に記載のメトホルミン液剤（比較例５および６）、あるいは、スクラロースを含有するが有機酸を含まないメトホルミン液剤（比較例１０）と比較しても、実施例１〜５の液剤は顕著に苦みがマスクされた製剤であった。また、本発明による口腔内崩壊型細粒（実施例６、７）は、水なしで服用しても苦味を感じず、口どけ、舌触りも良好であった。
試験例２
実施例２で調製した塩酸メトホルミン液剤に適量の１Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨをそれぞれ３、４、５、６、７、８および９に調整した液剤について味を確認したが、いずれのｐＨにおいても塩酸メトホルミン特有の苦味を感じることはなかった。
最も苦み・刺激等の不快感を感じやすい液剤においても、不快感が激減し、容易に多量のビグアナイド系薬物を服用することが可能であった。従って、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠等の他の剤型でも、口中に含んだ際の不快感は感じられるものではない。
試験例３
本発明による口腔内崩壊型細粒（実施例６、７）について水なしで服用する際の官能試験を５人のパネラーで実施したところ、５人とも全く苦味を感じず、口どけ、舌触りも良好であった。
【産業上の利用可能性】
本発明によって、苦み・刺激等の不快感が改善され、服用感が優れたビグアナイド系薬物の内服製剤を提供することが可能となる。これによって、成人はもとより、老人、小児等あらゆる年齢層の患者にとって、十分な量のビグアナイド系薬物を容易に服用することが可能となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩、およびスクラロースを含有する内服製剤。
【請求項２】
ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である請求項１記載の内服製剤。
【請求項３】
ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである請求項１記載の内服製剤。
【請求項４】
剤型が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項５】
剤型が液剤、ゼリー剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項６】
剤型が液剤である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項７】
剤型がドライシロップ、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、さらに水溶性糖アルコールを含有する請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項８】
有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である請求項１〜７のいずれか記載の内服製剤。
【請求項１】
ビグアナイド系薬物、有機酸またはその薬学上許容される塩、およびスクラロースを含有する内服製剤。
【請求項２】
ビグアナイド系薬物がメトホルミンまたはその薬学上許容される塩である請求項１記載の内服製剤。
【請求項３】
ビグアナイド系薬物が塩酸メトホルミンである請求項１記載の内服製剤。
【請求項４】
剤型が液剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項５】
剤型が液剤、ゼリー剤、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項６】
剤型が液剤である請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項７】
剤型がドライシロップ、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒または口腔内崩壊錠であり、さらに水溶性糖アルコールを含有する請求項１〜３のいずれか記載の内服製剤。
【請求項８】
有機酸がリンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはこれらの混合物である請求項１〜７のいずれか記載の内服製剤。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７２７１７
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１７５６３（Ｐ２００５−５１７５６３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１４４８
【国際出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１４４８
【国際出願日】平成１７年１月２６日（２００５．１．２６）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
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