ビシクロ［３．１．０］ヘキサノールの調製方法
式（Ｉ）：の化合物の調製方法であり、二級アミン塩基の０．０５から０．７５当量およびアルキルリチウム塩基の少なくとも１当量の存在下における、式（ＩＩ）のエポキシドの分子内シクロプロパン化を含む前記方法（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、水素またはＣ１−４アルキルである、またはＲ１およびＲ２は、結合してＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７シクロアルケニル環を形成する。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロプロピル環を含む二環アルコールを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不飽和末端エポキシドからのビシクロ［３．１．０］ヘキサノールの調製が、Ｈｏｄｇｓｏｎらの ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００４，１２６，８６６４−８６６５”に記載されている。多様なビシクロ［３．１．０］ヘキサノールが８から２０時間の反応時間で６９％から８１％の収率において調製された。反応は、０℃でリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）（２当量）をエポキシドに滴下することにより立体特異的様式において進行する。Ｈｏｄｇｓｏｎらの更なる刊行物（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｎｏ５２）において、反応は適切なクロロヒドリンから進行し、これは、クロロヒドリンのリチウムアルコキシドが生成しそれによりエポキシドがインサイチュー（原位置）で得られ、これから二環アルコールが生成すると仮説を立てられている。この刊行物において、ブチルリチウム（３．５当量）をクロロヒドリンおよびテトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（２．５当量）との混合物に添加する。用いるブチルリチウムまたはＴＭＰの量が少量であると収率には不利であったことが述べられている。残念なことに、ＴＭＰは、高価な試薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この度、ビシクロ［３．１．０］アルカノールは、ＴＭＰおよび著しく還元されたブチルリチウムの化学量論量の触媒量を用いて不飽和末端エポキシドから高収率で調製され得ることが見出された。更に、反応を実施するために、溶媒は先に述べたものより比例して少ない量にする必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
の化合物の調製方法であり、二級アミン塩基の０．０５から０．７５当量およびアルキルリチウム塩基の少なくとも１当量の存在下における、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、水素もしくはＣ１−４アルキルである、またはＲ１およびＲ２は、結合してＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７シクロアルケニル環を形成する。）
のエポキシドの分子内シクロプロパン化を含む前記方法、を提供する。適切には、該二級アミン塩基は、ジイソプロピルアミンまたはテトラメチルピペリジンであり、好ましくはテトラメチルピペリジンである。好都合には、該アルキルリチウム塩基は、１当量超過で存在するブチルリチウムである。適切にはブチルリチウムの１．０から１．２５当量、および好ましくは約１．１当量が存在する。該アルキルリチウム塩基は、該二級アミン塩基を脱プロトン化する働きをし、それにより該エポキシドの脱プロトン化および環化の誘発を促進する。従って、エポキシド存在下におけるアルキルリチウムの濃度を最小限に抑えるために、該アルキルリチウムをゆっくり加えることが好ましい。
【０００７】
適切には、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、好ましくは各々が水素である。
【０００８】
適切には０．１から０．５当量のＴＭＰが存在する。本発明の１つの実施形態において、０．５当量のＴＭＰが存在する。
【０００９】
通常、反応は、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５から５０容量、および好都合には１０容量）などのエーテルなどの適した非反応性溶媒中で実施される。
【００１０】
望むならば、エポキシドは、インサイチュー（原位置）で形成され得る。
【００１１】
本発明の１つの実施形態において、エポキシドおよびＴＭＰ（０．５当量）を、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５から５０容量、および好都合には１０容量）などのエーテル系溶媒などの適した溶媒中で混合し、混合物を、好都合には−２０℃から５℃に、および適切には−５℃から０℃に冷却する。次に、ｎ−ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウム（１．１当量）を、温度を低く、好ましくは０℃以下に保ちながら、および反応が完了するまで反応混合物をこの温度に保ちながら加える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
反応を実施するためのその他の適した溶媒は、ジエチルエーテルなどのその他のエーテル系溶媒およびヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒を含む。もう１つの適したエーテル系溶媒は、ＴＨＦである。
【００１３】
本明細書において、「当量」は、エポキシド１モル当たりに用いるＴＭＰのモル数を指し、「容量」は、エポキシド１キログラム当たりに用いられる、リットルで表した溶媒の量を指す。
【００１４】
反応混合物は適切には、好ましくは０℃以下の低温を保ちながら、例えば希塩酸などの希鉱酸などの希酸を添加することにより反応を停止する。ｐＨは適切には、反応停止の間、４．５から７．０の間に維持される。次に、有機相が集められ、例えば更なる希酸で洗浄され得る。代わりに、反応は、酢酸などの有機酸で停止され得、この場合ＴＭＰの酢酸塩がろ過され、ろ液が、更なる過程において用いられ得る。二環アルコールの総収率は、水相を適した有機溶媒、好都合には、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルなどの、反応に用いた溶媒で抽出することにより増大し得る。場合により、有機相は、有機抽出物と合併し得る。
【００１５】
以下の実施例は、本発明の方法を例示する役割をする。
【００１６】
（実施例）
【実施例１】
【００１７】
【化５】
【００１８】
Ｒ−（＋）−エポキシド（１）（１００ｇ、１．０１９モル）を乾燥ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解した。この溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７１．９６ｇ、０．５０９モル）を加え、反応混合物を−５℃から０℃の間に冷却した。ｎ−ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中の２．３Ｍ、４８７ｍＬ、１．１２１モル）を、温度を０℃未満に保ちながら４時間かけて添加した。得られた溶液をこの温度で、ＧＣ分析により測定して全ての出発物質エポキシドが消費されるまで（約４時間）熟成させた。反応混合物を、内部温度を０℃未満に保ちながら３Ｎ ＨＣｌ（５４３ｍＬ）の添加により注意深く反応を停止した。水相を分離し、有機相を３Ｎ ＨＣｌ（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）で逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、約４５０ｍＬの総容量まで濃縮した。最終有機層はＧＣ分析により２の８４．８ｇ（８６％収率）を含んでいた。
【実施例２】
【００１９】
Ｒ−（＋）−エポキシド（１）（１ｇ、０．０１モル）を乾燥ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７２ｇ、０．００５モル）を加え、反応混合物を−５℃から０℃の間に冷却した。ｎ−ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、８．１６ｍＬ、０．００２モル）を、温度を０℃未満に保ちながら４時間かけて添加した。得られた溶液をこの温度で、ＧＣ分析により測定して全ての出発物質エポキシドが消費されるまで（約４時間）熟成した。反応混合物を、内部温度を０℃未満に保ちながら３Ｎ ＨＣｌ（５４３ｍＬ）の添加により注意深く反応を停止した。水相を分離し、有機相を３Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（５ｍＬおよび２．５ｍＬ）で逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、約４．５ｍＬの総容量まで濃縮した。最終有機層はＧＣ分析により２の０．９７ｇ（９７％収率）を含んでいた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロプロピル環を含む二環アルコールを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不飽和末端エポキシドからのビシクロ［３．１．０］ヘキサノールの調製が、Ｈｏｄｇｓｏｎらの ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００４，１２６，８６６４−８６６５”に記載されている。多様なビシクロ［３．１．０］ヘキサノールが８から２０時間の反応時間で６９％から８１％の収率において調製された。反応は、０℃でリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）（２当量）をエポキシドに滴下することにより立体特異的様式において進行する。Ｈｏｄｇｓｏｎらの更なる刊行物（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｎｏ５２）において、反応は適切なクロロヒドリンから進行し、これは、クロロヒドリンのリチウムアルコキシドが生成しそれによりエポキシドがインサイチュー（原位置）で得られ、これから二環アルコールが生成すると仮説を立てられている。この刊行物において、ブチルリチウム（３．５当量）をクロロヒドリンおよびテトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（２．５当量）との混合物に添加する。用いるブチルリチウムまたはＴＭＰの量が少量であると収率には不利であったことが述べられている。残念なことに、ＴＭＰは、高価な試薬である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
この度、ビシクロ［３．１．０］アルカノールは、ＴＭＰおよび著しく還元されたブチルリチウムの化学量論量の触媒量を用いて不飽和末端エポキシドから高収率で調製され得ることが見出された。更に、反応を実施するために、溶媒は先に述べたものより比例して少ない量にする必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化３】
の化合物の調製方法であり、二級アミン塩基の０．０５から０．７５当量およびアルキルリチウム塩基の少なくとも１当量の存在下における、式（ＩＩ）：
【０００６】
【化４】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、水素もしくはＣ１−４アルキルである、またはＲ１およびＲ２は、結合してＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７シクロアルケニル環を形成する。）
のエポキシドの分子内シクロプロパン化を含む前記方法、を提供する。適切には、該二級アミン塩基は、ジイソプロピルアミンまたはテトラメチルピペリジンであり、好ましくはテトラメチルピペリジンである。好都合には、該アルキルリチウム塩基は、１当量超過で存在するブチルリチウムである。適切にはブチルリチウムの１．０から１．２５当量、および好ましくは約１．１当量が存在する。該アルキルリチウム塩基は、該二級アミン塩基を脱プロトン化する働きをし、それにより該エポキシドの脱プロトン化および環化の誘発を促進する。従って、エポキシド存在下におけるアルキルリチウムの濃度を最小限に抑えるために、該アルキルリチウムをゆっくり加えることが好ましい。
【０００７】
適切には、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択され、好ましくは各々が水素である。
【０００８】
適切には０．１から０．５当量のＴＭＰが存在する。本発明の１つの実施形態において、０．５当量のＴＭＰが存在する。
【０００９】
通常、反応は、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５から５０容量、および好都合には１０容量）などのエーテルなどの適した非反応性溶媒中で実施される。
【００１０】
望むならば、エポキシドは、インサイチュー（原位置）で形成され得る。
【００１１】
本発明の１つの実施形態において、エポキシドおよびＴＭＰ（０．５当量）を、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５から５０容量、および好都合には１０容量）などのエーテル系溶媒などの適した溶媒中で混合し、混合物を、好都合には−２０℃から５℃に、および適切には−５℃から０℃に冷却する。次に、ｎ−ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウム（１．１当量）を、温度を低く、好ましくは０℃以下に保ちながら、および反応が完了するまで反応混合物をこの温度に保ちながら加える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
反応を実施するためのその他の適した溶媒は、ジエチルエーテルなどのその他のエーテル系溶媒およびヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒を含む。もう１つの適したエーテル系溶媒は、ＴＨＦである。
【００１３】
本明細書において、「当量」は、エポキシド１モル当たりに用いるＴＭＰのモル数を指し、「容量」は、エポキシド１キログラム当たりに用いられる、リットルで表した溶媒の量を指す。
【００１４】
反応混合物は適切には、好ましくは０℃以下の低温を保ちながら、例えば希塩酸などの希鉱酸などの希酸を添加することにより反応を停止する。ｐＨは適切には、反応停止の間、４．５から７．０の間に維持される。次に、有機相が集められ、例えば更なる希酸で洗浄され得る。代わりに、反応は、酢酸などの有機酸で停止され得、この場合ＴＭＰの酢酸塩がろ過され、ろ液が、更なる過程において用いられ得る。二環アルコールの総収率は、水相を適した有機溶媒、好都合には、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテルなどの、反応に用いた溶媒で抽出することにより増大し得る。場合により、有機相は、有機抽出物と合併し得る。
【００１５】
以下の実施例は、本発明の方法を例示する役割をする。
【００１６】
（実施例）
【実施例１】
【００１７】
【化５】
【００１８】
Ｒ−（＋）−エポキシド（１）（１００ｇ、１．０１９モル）を乾燥ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルＭＴＢＥ（１Ｌ）に溶解した。この溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７１．９６ｇ、０．５０９モル）を加え、反応混合物を−５℃から０℃の間に冷却した。ｎ−ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中の２．３Ｍ、４８７ｍＬ、１．１２１モル）を、温度を０℃未満に保ちながら４時間かけて添加した。得られた溶液をこの温度で、ＧＣ分析により測定して全ての出発物質エポキシドが消費されるまで（約４時間）熟成させた。反応混合物を、内部温度を０℃未満に保ちながら３Ｎ ＨＣｌ（５４３ｍＬ）の添加により注意深く反応を停止した。水相を分離し、有機相を３Ｎ ＨＣｌ（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（５００ｍＬおよび２５０ｍＬ）で逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、約４５０ｍＬの総容量まで濃縮した。最終有機層はＧＣ分析により２の８４．８ｇ（８６％収率）を含んでいた。
【実施例２】
【００１９】
Ｒ−（＋）−エポキシド（１）（１ｇ、０．０１モル）を乾燥ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．７２ｇ、０．００５モル）を加え、反応混合物を−５℃から０℃の間に冷却した。ｎ−ＨｅｘＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、８．１６ｍＬ、０．００２モル）を、温度を０℃未満に保ちながら４時間かけて添加した。得られた溶液をこの温度で、ＧＣ分析により測定して全ての出発物質エポキシドが消費されるまで（約４時間）熟成した。反応混合物を、内部温度を０℃未満に保ちながら３Ｎ ＨＣｌ（５４３ｍＬ）の添加により注意深く反応を停止した。水相を分離し、有機相を３Ｎ ＨＣｌ（１．７ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（５ｍＬおよび２．５ｍＬ）で逆抽出した。次に、有機抽出物を合わせ、約４．５ｍＬの総容量まで濃縮した。最終有機層はＧＣ分析により２の０．９７ｇ（９７％収率）を含んでいた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物の調製方法であり、二級アミン塩基の０．０５から０．７５当量およびアルキルリチウム塩基の少なくとも１当量の存在下における、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、水素またはＣ１−４アルキルである、またはＲ１およびＲ２は結合してＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７シクロアルケニル環を形成する。）
のエポキシドの分子内シクロプロパン化を含む、前記方法。
【請求項２】
二級アミン塩基が、ジイソプロピルアミンまたはテトラメチルピペリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
二級アミン塩基が、テトラメチルピペリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
０．１から０．５当量のテトラメチルピペリジンが存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルキルリチウム塩基が、ブチルリチウムである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ブチルリチウムの１当量超過が存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エポキシド存在下におけるアルキルリチウムの濃度を最小限に抑えるために、アルキルリチウムをゆっくり加える、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エポキシドおよびテトラメチルピペリジンを最初に適した溶媒中で混合し、次に混合物を冷却し、反応が完了するまで低温を保ちながらｎ−ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウムを加える、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、エーテル系溶媒中で実施される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
の化合物の調製方法であり、二級アミン塩基の０．０５から０．７５当量およびアルキルリチウム塩基の少なくとも１当量の存在下における、式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、水素またはＣ１−４アルキルである、またはＲ１およびＲ２は結合してＣ３−７シクロアルキル環またはＣ３−７シクロアルケニル環を形成する。）
のエポキシドの分子内シクロプロパン化を含む、前記方法。
【請求項２】
二級アミン塩基が、ジイソプロピルアミンまたはテトラメチルピペリジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
二級アミン塩基が、テトラメチルピペリジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
０．１から０．５当量のテトラメチルピペリジンが存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルキルリチウム塩基が、ブチルリチウムである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ブチルリチウムの１当量超過が存在する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エポキシド存在下におけるアルキルリチウムの濃度を最小限に抑えるために、アルキルリチウムをゆっくり加える、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
エポキシドおよびテトラメチルピペリジンを最初に適した溶媒中で混合し、次に混合物を冷却し、反応が完了するまで低温を保ちながらｎ−ブチルリチウムまたはｎ−ヘキシルリチウムを加える、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、エーテル系溶媒中で実施される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５０３０４６（Ｐ２００９−５０３０４６Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２４５９３（Ｐ２００８−５２４５９３）
【出願日】平成１８年８月１日（２００６．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０２２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５１１１
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１日（２００６．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／０５０２２７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１５１１１
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]