ビタミン製剤
有効量の製薬活性成分であって、ビタミン又はその類似体である製薬活性成分と、閉塞性物質と、水性溶媒と、有機共溶媒とを含み、該製薬活性成分が水及び閉塞性物質の両方に不溶性であり、閉塞性物質が閉塞性層を皮膚上に形成するのに十分な量で存在する、製薬エアロゾルフォーム組成物。第２の実施形態において、水中油型エマルジョンはビタミン、閉塞性物質、水性溶媒、及び有機共溶媒を有し、該閉塞性物質は皮膚上に閉塞性層を形成するのに十分な量で存在する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
[0001]本出願は、１９９８年９月１１日に出願されたオーストラリア特許出願第ＰＰ ５８３１号の優先権を主張する、１９９９年９月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ９９／００７３５の国内段階出願として米国特許法第３７１条に基づき出願された、２００１年１月３０日に出願された米国特許第０９／７１９，６６２号、現在米国特許第６，７３０，２８８号の継続である、２００４年１月２７日に出願された米国特許第１０／７６６，２０２号、現在米国特許第７，０２９，６５９号の継続である、２００５年１２月１６日に出願された米国特許第１１／３０３，２９８号の一部継続である。本出願はさらに、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づいて、２００５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６０／６８６，７５２号の利益を主張する。上述の出願のそれぞれの開示は、参照として本明細書に組み入れられている。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]本発明は、製薬活性成分の局所投与のための組成物を提供する。
【０００３】
[0003]製薬活性成分の局所送達のための各種のエアロゾル及び非エアロゾル高速破裂及び低速破裂フォームは、従来技術で知られている。例えばフォーム組成物は、剪断によって容易に破裂する、作動時に安定した均質な膨張性フォームを生成する水性エマルジョン系であり得る。この種の組成物はしばしばエアロゾルフォーム又は「ムース」と呼ばれる。あるいはフォーム組成物は、より力強い摩擦時のみにつぶれる低速破裂フォームであり得る。
【０００４】
[0004]製薬活性成分を局所送達するためにムース組成物を使用することが知られている。このような組成物の例は、製薬活性成分ミノキシジルの局所送達のためのムース組成物を開示するオーストラリア特許出願第８０２５７／８７号にある。しかしながら、このような系が製薬活性成分を送達する効率は、制限されている。
【０００５】
[0005]その上、製薬活性成分を送達するための従来技術で知られている、又は提案された局所ローション及びクリームの大部分は、皮膚上でバリアとして作用する大量のワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）又はある他の閉塞性物質を含有する。このバリアは、皮膚からの水分蒸発を減少させて、角質層中及び表皮中の水分増加をもたらし、製薬活性成分の局所送達を向上させる。
【０００６】
[0006]しかしながら、実際には、このように大量の閉塞性物質をムース製剤中に包含させることは、分配されるときにムース製剤はより安定でないフォームであり、塗布時には閉塞性物質は消費者に許容されるとは考えられない脂肪分の多い粘着性の泡を皮膚上に残すため、望ましくない。
【０００７】
[0007]米国特許第５，００２，６８０号及び同第４，９８１，６７７号において、ワセリンなどの閉塞性物質を含有するムース組成物が開示されている。これらの組成物は、化粧品用途向けであり、その適合性又は製薬活性成分の局所送達を向上させるための別様に関する開示を提供していない。さらに米国特許第４，９８１，６７７号に関して、該製剤はデンプン成分を含む。したがって閉塞性層が形成されることが明らかではない。
【０００８】
[0008]したがって、製薬活性成分の局所送達を向上させて、同時に好ましくは製薬的に簡潔で消費者に許容される組成物をなお提供するムース組成物が提供され得る場合、当分野における著しい進歩となるであろう。
【発明の簡単な概要】
【０００９】
[0009]本発明は、製薬活性成分の向上された局所送達を有し、同時に好ましくは製薬的に簡潔で消費者に許容される組成物をなお提供するムース組成物を提供する。そのようなものとして、一実施形態において、本発明は、製薬エアロゾルフォーム組成物であって、
有効量の製薬活性成分であって、ビタミン又はその類似体である前記製薬活性成分と、
閉塞性物質と、
水性溶媒と、
有機共溶媒とを含み、
該製薬活性成分が水及び閉塞性物質の両方に不溶性であり、閉塞性物質が閉塞性層を皮膚上に形成するのに十分な量で存在する、製薬エアロゾルフォーム組成物を提供する。
【００１０】
[0010]ある態様において、製薬エアロゾルフォーム組成物は、安定剤、例えばビタミンＥ又はその誘導体をさらに含む。好ましくは、製薬活性成分はビタミン又は類似体、例えばカルシポトリエン、トレチノイン又はアシトレチンを含む。
【００１１】
[0011]ある好ましい態様において、製薬エアロゾルフォーム組成物は、さらに乳化剤を含む。閉塞性物質は好ましくはワセリンである。エアロゾルフォームは、約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンの噴霧体ブレンドを有し得る。
【００１２】
[0012]なお別の実施形態において、本発明は局所水中油型エマルジョンを提供し、水相及び油相を有する該エマルジョンは、
ビタミン及びその類似体であって、ビタミン又はその類似体が水相に可溶化され、安定剤が油相に可溶化される、ビタミン又はその類似物質と、
乳化剤と、
閉塞性物質と、
有機共溶媒と、
を含む。
【００１３】
[0013]好ましい態様において、エマルジョンは、加圧容器から放出されたときに泡であるエアロゾルエマルジョンである。ビタミン又はその類似体は通例、ビタミンＡ、ビタミンＤ、又はその類似体である。好ましい態様において、ビタミンＤ又はその類似体は、カルシポトリエンである。他のビタミン類似体としては例えば、ビタミンＡ又はその類似体、例えばトレチノイン又はアシトレチンが挙げられる。
【００１４】
[0014]ある態様において、ビタミン又はその類似体は、プロピレングリコールに最初に可溶化される。ビタミンＥ又はその誘導体は好ましい安定剤である。ビタミン又は類似体は、カルシポトリエン及びトレチノインの組合せであり得る。
【００１５】
[0015]なお別の態様において、ビタミン又は類似物質は、組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する。さらになお別の態様において、エマルジョンは水を、組成物の総重量に基づいて９０％ｗ／ｗまでの量で含む。好ましくは、エマルジョンは水を、組成物の総重量に基づいて約４０％〜約６０％ｗ／ｗの量で含む。
【００１６】
[0016]なお他の態様において、乳化剤は例えば、非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸又はその脂肪酸塩である。一態様において、乳化剤は、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物である。別の態様において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びその混合物から選択される。好ましくは、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である。乳化剤は、組成物の総重量に基づいて約１〜１５重量％の量であり得る。例えば、存在するＣ１４〜Ｃ２２アルコールの量は、組成物の総重量に基づいて約０．５％〜約５％ｗ／ｗである。
【００１７】
[0017]ある他の態様において、組成物の閉塞性物質は、鉱油、グリース、ワセリン、脂肪酸、動物脂肪、植物脂肪、非水溶性ポリマー又はその混合物より選択される。一態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約５５重量％の量で存在する。別の態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の量で存在する。なお別の態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約５重量％〜約５５重量％の量で存在する。局所水中油型エマルジョンは、例えば約ｐＨ４．０〜約９．０の組成物のｐＨを得るために、緩衝剤をさらに含み得る。局所水中油型エマルジョンは、粘度低下剤も含み得る。
【００１８】
[0018]ある他の態様において、エマルジョンは保湿剤をさらに含む。他の実施形態において、エマルジョンは、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジエチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物より選択されるエアロゾル噴霧体をさらに含む。好ましくは、エアロゾル噴霧体は炭化水素を含む。エマルジョンは、クリーム、軟膏、ゲル、後発泡ゲル、ペースト、又はローションであり得る。
【００１９】
[0019]なお別の実施形態において、本発明は、哺乳類の皮膚障害を治療する方法を提供し、該方法は、皮膚障害を治療するために本明細書で述べる組成物のいずれかの局所水中油型エマルジョンを投与するステップを備える。皮膚障害は乾癬であり得る。
【００２０】
[0020]なお別の態様において、本発明は、水相及び油相を有する局所水中油型エマルジョン中でビタミン又はその類似体を安定化させる方法を提供し、該方法は、ビタミン又はその類似体を提供するステップであって、該ビタミン又はその類似体は水相に可溶化されるステップと、前記油相に可溶化される安定剤を提供するステップであって、前記ビタミン及びその類似体が、前記油相に可溶化された前記安定剤の存在によって前記水相中に安定化されるステップとを備える。水に可溶化されたビタミン又はその類似体は好ましくは、プロピレングリコールに最初に可溶化される。
【００２１】
[0021]なお別の実施形態において、本発明は、皮膚障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で述べるような局所水中油型エマルジョンの使用を提供する。
【００２２】
[0022]これら及び他の態様、目的並びに実施形態は、以下の図及び詳細な説明と併せて読んだときに、さらに明らかになるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
Ｉ．製薬組成物及び治療方法
[0031]本発明は一部は、比較的少量の閉塞性物質を含むムース製剤が経皮水分損失をなお減少させることが可能であり、それゆえ理論的により高い薬物皮膚浸透を実施するために皮膚透過性を向上させて、同時に簡潔で消費者に許容される組成物を維持することができるという、驚くべき発見に基づいている。
【００２４】
[0032]非水溶性製薬活性成分は、いずれの適切な種類でもよい。カプサイシン又はピロキシカムなどの鎮痛剤、クロトリマゾール又はミコナゾールニトレートなどの抗真菌剤、ニトロフラゾン又はグラミシジンなどの抗菌剤、ベンゾカイン又はリドカインなどの麻酔剤、アシクロビル又はペンシクロビルなどの抗ウイルス剤、クロタミトン又はフェノールなどの止痒剤、クロルフェニラミン又はトリプロリジンなどの抗ヒスタミン剤、カフェインなどのキサンチン、エストラジオール又はテストステロンなどの性ホルモン、抗炎症剤又はコルチコステロイドが使用され得る。コルチコステロイドは、ベタメタゾンバレラート及びクロベタゾールプロピオナートから成る群の１つ以上から選択され得る。好ましい製薬活性剤はビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ（例えばＤ３）及びその類似体である。
【００２５】
[0033]上述のコルチコステロイドに加えて、本発明の組成物は、参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１２６，９２０号で述べられているコルチコステロイドなどのコルチコステロイドをさらに含み得る。適切なコルチコステロイドとしては例えば、アルクロメタゾンジプロピオナート、フルクロロロンアセトニド、アムシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、フルオシノニド、ベタメタゾンベンゾアート、フルオコルチンブチル、ベタメタゾンジプロピオナート、フルオコルトロン製剤、ベタメタゾンバレラート、フルプレドニデンアセテート、ブデソニド、フルランドレノロン、クロベタゾールプロピオナート、ハルシノニド、クロベタゾンブチラート、ヒドロコルチゾン、デソニド、ヒドロコルチゾンアセテート、デスオキシメタゾン、ヒドロコルチゾンブチラート、ジフロラゾンジアセテート、メチルプレドニゾロンアセテート、ジフルコルトロンバレラート、モメタゾンフロアート、フルメタゾンピバラート、トリアムシノロンアセトニド、及びその薬理学的に有効な混合物が挙げられる。
【００２６】
[0034]活性成分の組合せも本発明の範囲内である。
【００２７】
[0035]ビタミン及びその類似体は、本発明の好ましい活性成分である。本明細書で使用するように、「ビタミン」は、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＫなどのビタミンを含む。
【００２８】
[0036]ビタミンＤ３は、健康な歯及び骨の正常な発達及び維持のために必須である、カルシウムの体吸収を促進する。カルシウムは、脳を含む神経細胞にとっても重要である。ビタミンＤ３は、血中でのカルシウム及びリンホメオスタシスにとって必須である。ビタミンＤ３欠乏は、成人では骨粗鬆症、小児ではくる病を引き起こし得る。ビタミンＤ３の過剰容量は、腸管からのカルシウム吸収上昇と、骨からのカルシウム再吸収をもたらして、血液及び尿中のカルシウムレベルの上昇を引き起こし得る。血中カルシウムの上昇は、心臓及び肺などの軟組織へのカルシウム沈着を引き起こして、それらが機能する能力を低下させ得る。多すぎるビタミンＤ３の摂取のために、腎臓結石、嘔吐、及び筋力低下も発生し得る。
【００２９】
[0037]他のいずれのビタミンとも異なり、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）は、前駆ホルモンである。ビタミンＤ３は、光が７−デヒドロコレステロールに吸収されるときに合成される。肝臓において、ビタミンＤ３は、酵素２５−ヒドロキシラーゼによって２５−ヒドロキシビタミンＤ３（カルシジオール）に変換される。体はカルシジオールを後で使用するために血液及び脂肪中に貯蔵する。腎臓において、２５−ヒドロキシビタミンＤ３は、１−アルファ−ヒドロキシラーゼの基質として作用して、ビタミンＤ３の生物学的活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）を生じる（スキーム１）。
スキーム１：ビタミンＤ３の合成及びその活性型カルシトリオールへの変換
【化１】
【００３０】
[0038]ビタミンＤ３は、増殖及び分化はもちろんのこと、免疫応答も調節する。皮膚における多くの細胞型は、ケラチノサイト及びリンパ球を含む、ビタミンＤ３レセプタを有する。カルシポトリエン及びカルシトリオールは、これらのレセプタに対して同等の親和性を有する。カルシトリオールと同様に、カルシポトリエンは培養物中の正常及び悪性ケラチノサイトの増殖を抑制して、その分化を誘発する（Ｇｕｉｌｈｏｕ，Ｊ．Ｊ．Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ １２８：２２９−３７（２００１）；Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．ら，Ｒｅｖ Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３：３５７−６５（１９９２））。ビタミンＤ３は、形質移入されたケラチノサイトから再構成された新生表皮での正常な分化を誘発することも示されており、それゆえビタミンＤ３の潜在的な抗腫瘍性効果を確認した（Ｍｉｌｓ，Ｖ．ら，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｙｍｐ Ｐｒｏｃ １：８７−９３（１９９６））。
【００３１】
[0039]カルシポトリエン（カルシポトリオール、（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２４−シクロプロピル−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２テトラエン−１α，３β，２４−トリオールとしても知られる）は、ビタミンＤ３の合成類似体である。ビタミンＤ３は、デンマークのＬｅｏ Ｐｈａｒｍａによって１９８５年に最初に合成された。局所カルシポトリエンはヨーロッパでは１９９２年から、米国では１９９３年から市場に出ている。米国では３つの局所カルシポトリエン投薬形：成人の尋常性乾癬を治療する１日１回又は２回使用のための軟膏；尋常性乾癬を治療する１日２回使用のためのクリーム；及び、慢性中等度の頭皮乾癬を治療する１日２回使用のための液剤が市場に出ている。３つの製品すべてがカルシポトリエンを０．００５％の濃度で含有する。
【００３２】
[0040]乾癬の治療における局所カルシポトリエンの有効性は、主に表皮増殖の抑制及び表皮細胞の分化の刺激から生じている。加えてカルシポトリエンは、表皮核におけるビタミンＤ３レセプタの数を増加させる（Ｒｅｉｃｈｒａｔｈ，Ｊ．ら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３６：１９−２８（１９９７））。カルシポトリエンの化学構造を下に与える。
【化２】
【００３３】
[0041]カルシトリオールは細胞分化を誘発して、細胞増殖を抑制することが示されているが、乾癬治療剤としてのカルシトリオールの使用は、カルシウム代謝に対するカルシトリオールの強力な効果のために限定されている。他方、カルシポトリエンは、カルシトリオールと同様に細胞分化を誘発して、細胞増殖を抑制するが、１００〜２００分の１の低さの高カルシウム血症効力を有する。このことは、乾癬の局所治療における治療代替品としてのカルシポトリエンの開発につながる（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．ら，Ｒｅｖ Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３：３５７−６５（１９９２）；Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ７２：２４０−４（１９９３）；Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３：８２９−３７（１９９７）；Ｋｒａｇｂａｌｌｅ，Ｋ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ７７：２４１−６（１９９５））。
【００３４】
[0042]本明細書で使用するように、「ビタミン類似体」は、特定のビタミンに由来する化合物を含み、それゆえ構造が同様であり、同様の化学的及び生理学的特性を有する。本発明で有用なビタミン類似体は、天然発生型及び合成類似体を含む。本発明のビタミン類似体は、これに限定されるわけではないが、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２−オキサカルシトール、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール、及び米国特許第６，７８７，５２９号に挙げられているビタミン類似体が挙げられる。本発明で有用なビタミンＡ類似体としては、これに限定されるわけではないが、アシトレチン、レチンアルデヒド、レチノイン酸、デヒドロレチノール、フェンレチニド、ヒドロキシレトロレチノール、ジデヒドロレチノイン酸、カロテン、トレチノイン及びその異性体が挙げられる。当業者は、他のビタミン類似体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００３５】
[0043]製薬活性成分は、いずれかの有効量で存在し得る。製薬活性成分は、製薬エアロゾルフォーム組成物の総重量に基づいて、０．００５％未満又は約０．００５重量％〜約１０重量％の、好ましくは約０．０５％〜約１重量％の量で存在し得る。
【００３６】
[0044]ある態様において、エアロゾルフォームベースは、当分野で周知である組成物を使用して作製され得る。例えば長鎖アルコール及び乳化剤の混合物は、フォームベースの代表的な成分である。フォームは、高速破裂フォーム、又はより低速で潰れるフォームであり得る。
【００３７】
[0045]製薬エアロゾルフォーム組成物は、有効量のエアロゾル噴霧体をさらに含み得る。本明細書で使用するように、「エアロゾル噴霧体」という用語は、加圧容器から発泡性組成物を噴霧するのを補助する気体を指す。エアロゾル噴霧体は、いずれの適切な気体又はその混合物、例えば炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物であり得る。炭化水素噴霧体としては、これに限定されるわけではないが、プロパン、ｎ−ブタン及びイソブタンが挙げられる。クロロフルオロカーボンは、すべての水素が塩素及びフッ素原子によって置換されているアルカンである。例示的なクロロフルオロカーボンとしては、これに限定されるわけではないが、クロロフルオロメタン、例えばトリクロロフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン、及びクロロフルオロエタン、例えばトリクロロトリフルオロエタンが挙げられる。ヒドロフルオロカーボンは、一部の水素がフッ素原子によって置換されているが、一部の水素は残存しているアルカンである。例示的なヒドロフルオロカーボンとしては、これに限定されるわけではないが、トリフルオロメタンなどのヒドロフルオロメタン、及びテトラフルオロエタンなどのヒドロフルオロエタンが挙げられる。
【００３８】
[0046]好ましい実施形態において、エアロゾル噴霧体は炭化水素である。エアロゾル噴霧体が炭化水素である場合、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、エアロゾル噴霧体は約２．５％〜２０重量％の、好ましくは２．５％〜７．５重量％の量で存在し得る。噴霧体は、例えば標準エアロゾルディスペンサ、例えばスプレー缶機構を利用する充填時にムース組成物中に導入され得る。当業者は、他のエアロゾル噴霧体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００３９】
[0047]本発明に従って利用される閉塞性物質は、皮膚に閉塞性層又は水和バリアを供給するいずれの賦形剤又はその組合せであり得る。閉塞性層又は水和バリアは、皮膚水和をもたらす、経皮水分損失の減少をもたらすのに十分な層又はバリアである。適切な閉塞性物質は、鉱油及びグリース、長鎖酸、動物脂肪及びグリース、植物脂肪及びグリース、水溶性ポリマーなどから成る群の１つ以上から選択され得る。好ましい実施形態において、閉塞性物質はワセリンである。
【００４０】
[0048]閉塞性物質は、患者の皮膚に閉塞性層又は水和バリアの形成を可能にするのに十分な量で存在する。驚くべきことに、出願人は、比較的少量の閉塞性物質を用いてこのような閉塞性層を形成するのが可能であることを見出している。例えばムース組成物中の閉塞性物質の量は、組成物の総重量に基づいて、最大約５５重量％、好ましくは約４０重量％以下であり得る。好ましい実施形態において、ムース組成物中の閉塞性物質の量は、最大約５０％、さらに好ましくは約２０〜５０重量％であり得る。ある他の実施形態において、閉塞性物質の量は、１％〜２０％などの最大２０重量％、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％である。他の実施形態において、閉塞性物質は約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、及び５０％の量で存在する。
【００４１】
[0049]製薬ムース組成物は、有効量の乳化剤及び／又は界面活性剤をさらに含み得る。乳化剤又は界面活性剤は、非イオン性、アニオン性及びカチオン性界面活性剤、例えば脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群の１つ以上より選択され得る。
【００４２】
[0050]本発明で有用な界面活性剤としては、これに限定されるわけではないが、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、両性電解質界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸及びその脂肪酸塩が挙げられる。界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、水又は油に対する界面活性剤の親和性を説明する（１〜２０、１は親油性であり、２０は親水性である）。２つの界面活性剤のブレンドのＨＬＢは、表面活性剤Ａの重量分率×そのＨＬＢバランス＋界面活性剤の重量分率×そのＨＬＢバランスに等しい（重み付け平均）。本発明の１つ以上の実施形態により、界面活性剤は、大半の油及び疎水性溶媒の好ましいＨＬＢ（所与の油の水中油型エマルジョンを安定化させるのに好ましいＨＬＢ）である、約９〜約１４の、例えば９、１０、１１、１２、１３、及び１４の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。当業者は、他の界面活性剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４３】
[0051]本明細書で使用するように、「脂肪酸」という用語は、通例４〜３０個の炭素原子長である脂肪族テールを有するカルボン酸を含む。脂肪酸は、飽和、単不飽和又は多不飽和であり得る。本発明で有用な脂肪酸の例としては、これに限定されるわけではないが、酪酸（Ｃ４）、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリル酸（Ｃ１２）、ミリスチル酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、パルミトイル酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８）、バクセン酸（Ｃｌ８）、リノール酸（Ｃｌ８）、アルファリノール酸（Ｃｌ８）、ガンマリノール酸（Ｃｌ８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ガドレイン酸（Ｃ２０）、アラキドン酸（Ｃ２０）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、エルカ酸（Ｃ２２）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２）、リグノセリン酸（Ｃ２４）及びヘキサコサン酸（Ｃ２６）が挙げられる。当業者は、他の脂肪酸が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４４】
[0052]ある好ましい態様において、本発明の組成物は水中油型エマルジョンである。一般に、第２の液体全体に小型小球中で分布された１つの液体の製剤がエマルジョンである。分散された液体は不連続相であるのに対して、分散媒は連続相である。油相が分散液体であり、水性溶液が連続相であるとき、通例、エマルジョンは水中油型エマルジョンとして知られている。
【００４５】
[0053]適切な非イオン性界面活性剤の例としては、グリセロールモノステアレートなどのグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアレートなどのグリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４００）モノオレアートなどの多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートなどのソルビタンエステル、セテアリルグリコシドなどのアルキルグリコシド、ステアリル酸のジエタノールアミドなどの脂肪酸エタノールアミド及びその誘導体などが挙げられる。
【００４６】
[0054]本明細書で使用するように、「脂肪アルコール誘導体」という用語は、１つ又は複数の化学反応によって修飾された脂肪アルコール化合物を含む。例えばアルコールは、アルデヒド又はカルボン酸などのカルボニル化合物に酸化され得る。加えて、アルコールは当業者に既知の適切な保護基によって保護され得る。他の誘導体は、脂肪アルコールを使用して形成されたエステル又はエーテル、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルを含み得る。本発明で有用なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、これに限定されるわけではないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル及びポリオキシ１０オレイルエーテルが挙げられ、数字はポリマー鎖中のポリオキシエチレン単位の平均数を指す。当業者は、他の脂肪アルコール誘導体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４７】
[0055]適切なアニオン性界面活性剤の例は、アルカリ石鹸を含む石鹸、例えば脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸のナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩、例えばナトリウムステアレートであり得る。有機アミン石鹸も含まれ、脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸の有機アミン塩、例えばトリエタノールアミンステアレートが挙げられる。適切な石鹸の別のクラスは、金属石鹸、多価金属及び脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸の塩、例えばアルミニウムステアレートである。適切なアニオン性界面活性剤の他のクラスとしては、ナトリウムラウリルサルフェートなどの硫酸化脂肪酸アルコール、リシノール酸２ナトリウム塩の硫酸エステルなどの硫酸化油、及びナトリウムセタンスルホナートを含むアルキルスルホナートなどのスルホン化化合物、ナトリウムＮ−メチル−Ｎ−オレイルラウレートなどのアミドスルホナート、ナトリウムジオクチルスルホスクシナートなどのスルホン化２塩基酸エステル、ナトリウムドデシルベンゼンスルホナートなどのアルキルアリールスルホナート、ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホナートなどのアルキルナフタレンスルホナート、アルキル置換基を持つアリールナフタレンなどの石油スルホナートが挙げられる。適切なカチオン性界面活性剤の例としては、オクタデシルアンモニウムクロライドなどのアミン塩、ベンズアルコニウムクロライドなどの４級アンモニウム化合物が挙げられる。
【００４８】
[0056]例えばソルビタンモノステアレート及びポリソルベート６０の界面活性剤の組合せは、本発明での使用に適している。
【００４９】
[0057]乳化剤成分は、いずれかの適切な安定化量で存在し得る。好ましくは乳化剤成分は、乳化剤成分の閉塞性物質、活性製薬成分及び共溶媒に対する比が約１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９及び１：１０である量であり得る。乳化剤成分は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、エアロゾル噴霧体は約１％〜１５重量％の、好ましくは２．０％〜５．０重量％の量で存在し得る。
【００５０】
[0058]水性溶媒は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、約２５％〜９５重量％の、好ましくは約７０％〜８５重量％の、例えば７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、又は８５％の量で存在し得る。他の実施形態において、水は約４０％〜約６０％の量で存在する。なお他の実施形態において、水は約７０％〜約９０％の量で存在する。
【００５１】
[0059]組成物は有機共溶媒をさらに含み得る。有機溶媒は、脂肪酸エステル、例えばＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート、中〜長鎖アルコール、芳香族及び／又はアルキルピロリジノン、芳香族及び／又はアルキル、及び／又は環式ケトン、芳香族及び／又はアルキル、及び／又は環式エーテル、置換及び／又は非置換単環又は複数環芳香族、長鎖及び／又は分岐鎖及び／又は環式アルカン又はシリコーンであり得る。有機共溶媒は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、約０．２５％〜５０重量％の、好ましくは０．５〜２重量％の量で存在し得る。好ましい有機共溶媒としては、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート（ＦＩＮＳＯＬＶ ＴＮ）及びカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＲＯＤＡＭＯＬ ＧＴＣＣ）が挙げられる。
【００５２】
[0060]本明細書で使用するように、「保湿剤」という用語は、空気から水を吸収する薬剤を含む。保湿剤は、複数の親水性官能基を有するとして特徴付けられる。本発明の発泡性組成物において有用な保湿剤としては、これに限定されるわけではないが、ポリプロピレングリコール及びポリオール、例えばソルビトール、マンニトールグリセリン、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース並びに他のポリオール、例えばポリデキストロースを含むポリマーポリオールが挙げられる。保湿剤が存在するとき、保湿剤は約１％〜約２０重量％の量で存在する。ある実施形態において、保湿剤は約５％〜約１５重量％の量で存在する。当業者は、他の保湿剤、そして量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５３】
[0061]本明細書で使用するように、「安定化する」という用語は、化合物を特定の状態に維持することと、その特定の状態から別の状態への変動を防止又は遅延することを含む。本発明において、水溶性ポリマーなどの安定剤の使用によって油溶性ビタミン又はビタミン誘導体を水中で安定化させることが好ましい。他の安定剤が当業者に知られている。
【００５４】
[0062]本明細書で使用するように、「安定剤」又は「保存料」という用語は、他の化合物の酸化を防止する薬剤を含む。本発明の組成物で有用な保存料の例としては、これに限定されるわけではないが、抗酸化剤、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸塩（二酸化硫黄、重硫酸ナトリウム、硫酸水素カリウムなど）、２ナトリウムＥＤＴＡ、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、珪藻土、エタノール、ジメチルジカーボネート、メチルクロロイソチアゾリノン、ベータカロテン、セレニウム、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、ルテイン、トコトリエノール、ダイズイソフラボン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グルタチオン、タウリン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＥ（アルファトコフェロール）、トコフェロールアセテート及びトコフェロールパルミテートなどのビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、アルファリポ酸、１−カルニチン、フェノキシエタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。当業者は、他の保存料が本発明で有用であることを認識するであろう。保存料が存在するとき、保存料は通例約０．１％〜約５重量％の量で存在する。
【００５５】
[0063]本発明で有用である他の安定剤は、エデト酸２ナトリウム、２水和物などの錯化剤を含む。錯化剤が存在するとき、錯化剤は約０．００１％〜約１重量％の量で存在する。当業者は、他の錯化剤、そして量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５６】
[0064]本発明による製薬ムース組成物は、他の非必須成分も含有し得る。該組成物は、最大１０重量パーセントの従来の製薬アジュバントを含有し得る。これらのアジュバント又は添加剤としては、保存料、安定剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、皮膚浸透促進剤（例えばプロピレングリコール）、及び粘度調節剤が挙げられる。
【００５７】
Ａ．局所エマルジョン組成物
[0065]一実施形態において、本発明は、ビタミン又はその類似体を含む局所水中油型エマルジョンを提供し、そこでビタミン又はその類似体は水相（連続相）中に安定化され、安定剤は油相（不連続相）中に安定化される。ある態様において、本発明のエマルジョンは乳化剤及び閉塞性物質をさらに含む。本発明の組成物は、加圧容器から放出されるときに組成物がフォームであるように加圧容器に収容され得る。あるいは本発明の組成物は、ローション、クリーム、軟膏、液剤、ゲル、ペーストであり得るか、又は皮膚パッチにより塗布され得る。
【００５８】
[0066]ある好ましい態様において、本発明のビタミン又は類似体は、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＫ並びにその類似体から成る群より選択される。好ましいビタミンとしては、ビタミンＡ並びにＤ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４並びにその類似体が挙げられる。本発明のエアロゾル組成物において有用なビタミンＡ類似体としては、これに限定されるわけではないが、アシトレチン、レチノール、レチンアルデヒド、レチノイン酸、デヒドロレチノール、フェンレチニド、タザロテン、トレチノイン及びその異性体、並びにカロテンが挙げられる。ある実施形態において、本発明のビタミン又は類似体は、これに限定されるわけではないが、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン及び米国特許第６，７８７，５２９号に挙げられたものを含む、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体である。他の実施形態において、ビタミンＤ又は類似体はカルシポトリエンである。ビタミン又は類似体は、無水であり得るか、又は水和物であり、例えばカルシポトリエン無水物又は１水和物であり得る（米国特許第５，７６３，４２６号）。２水和物及び３水和物などの他の水和物も有用である。当業者は、他のビタミン又はビタミン類似体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５９】
[0067]本発明のあるエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は、エアロゾル組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する。他のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約１重量％の量で存在する。なお他のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約０．１重量％の量で存在する。また別のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約０．０１重量％の量で存在する。当業者は、ビタミン又は類似体の他の量を有するエアロゾル組成物が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６０】
[0068]ある態様において、本発明で有用なビタミンは油溶性である。本発明のビタミンは、プロピレングリコールなどの水溶性溶媒（例えば有機溶媒）中に最初に溶解させることによって水中に溶解させられ得る。極性及び非極性物質の両方との混和性を有する他の溶媒、例えばエチレングリコール、ブチレングリコールなどのジオール及び他のポリオールも使用され得る。水溶性有機溶媒及びビタミンの混合物は、水溶性ポリマーがビタミンを溶解状態で維持している場合に、次に水に添加される。ポリオール、例えばＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００及びＰＥＧ ８００；並びにエーテル、例えばエチレングリコールモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノエチルエーテル；並びにエステル、例えばエチルアセテート及びプロピレンカーボネート；並びに複素環式化合物、例えばｎ−メチルピロリドンを含む、極性及び非極性物質の両方との混和性を有する他の溶媒も使用され得る。特定の薬剤（例えばトレチノイン）には、アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｔ−ブタノールが有用である。本発明で有用な他の水溶性有機溶媒は、当業者に既知である。
【００６１】
[0069]有機共溶媒について上述した中〜長鎖アルコールとしては、脂肪アルコール及び脂肪アルコール誘導体が挙げられる。有機共溶媒として有用な脂肪アルコールとしては、これに限定されるわけではないが、カプリルアルコール（Ｃ８）、ペラルゴンアルコール（Ｃ９）、カプリン（Ｃａｐｒｉｃ）アルコール（Ｃ１０）、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、セチルアルコール（Ｃ１６）、パルミトレイルアルコール（Ｃ１６）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、イソステアリルアルコール（Ｃ１８）、エライジルアルコール（Ｃ１８）、オレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレイルアルコール（Ｃ１８）、エライドリノレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレニルアルコール（Ｃ１８）、レシノレイルアルコール（Ｃ１８）、アラキジルアルコール（Ｃ２０）、ベヘニルアルコール（Ｃ２２）、エルシルアルコール（Ｃ２２）、リグノセリルアルコール（Ｃ２４）、セリルアルコール（Ｃ２６）、モンタニルアルコール／クルイチルアルコール（Ｃ２８）、ミリシルアルコール／メリッシルアルコール（Ｃ３０）及びゲジルアルコール（Ｃ３４）が挙げられる。ある実施形態において、本発明のエアロゾル組成物の有機共溶媒は少なくとも１つのＣ１４〜Ｃ２２アルコールである。他の実施形態において、有機共溶媒はＣ１６アルコール、Ｃ１８アルコール、又は組合せである。なお他の実施形態において、有機共溶媒はセチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である。
【００６２】
[0070]ある態様において、本発明の脂肪アルコールは約０．１％〜約５％ｗ／ｗの量で存在し得る。当業者は、脂肪アルコールの他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６３】
[0071]本発明のエアロゾル組成物の界面活性剤は、単一の界面活性剤又は複数の異なる界面活性剤の混合物であり得る。一実施形態において、本発明のエアロゾル組成物は、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコール、ソルビタンエステル及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物を含む界面活性剤を含む。別の態様において、界面活性剤はＣ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物を含む。当業者は、他の界面活性剤、及びその混合物が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６４】
[0072]ある実施形態において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はその混合物であり得る。他の実施形態において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールはセチルアルコールであり得る。当業者は、他のアルコールが本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６５】
[0073]本発明のエアロゾル組成物の界面活性剤は、いずれの適切な安定化量で存在し得る。一実施形態において、界面活性剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜１５重量％の量で存在する。他の実施形態において、界面活性剤は約０．１％〜約１０重量％の量で存在する。当業者は、界面活性剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６６】
[0074]ある態様において、本発明のエアロゾル組成物の非イオン性界面活性剤（すなわちソルビタンエステル又はポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル）は、約１％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在し得る。非イオン性界面活性剤も、約３％〜約８％ｗ／ｗの量で存在し得る。当業者は、非イオン性界面活性剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６７】
[0075]本発明のエアロゾル組成物は、上記のような追加のアジュバント、例えば保存料、安定剤、ｐＨ調整剤、及び皮膚浸透促進剤も含み得る。
【００６８】
[0076]本発明のｐＨ調整剤は、溶液をより酸性又はより塩基性にするために溶液のｐＨを調整し得る化合物又は混合物である。ある実施形態において、本発明の組成物は、ｐＨを所望の点で維持するためのｐＨ調整剤として緩衝剤を含む。本発明で有用な緩衝剤の例としては、有機及び無機酸並びに水酸化ナトリウム、無水第２リン酸ナトリウム、及びその混合物などの塩基が挙げられる。ある実施形態において、緩衝剤は水酸化ナトリウムである。他の実施形態において、緩衝剤は無水第２リン酸ナトリウムである。さらなる実施形態において、緩衝剤は水酸化ナトリウム及び無水第２リン酸ナトリウムの混合物である。当業者は、他の緩衝剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６９】
[0077]他の実施形態において、エアロゾル組成物のｐＨは、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ９．０、例えば４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０である。他の実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ９．０である。当業者は、エアロゾル組成物の他のｐＨが本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７０】
[0078]緩衝剤が存在するとき、緩衝剤は約０．００１％〜約１．０重量％の、例えば０．０１〜０．５％の量で存在する。当業者は、緩衝剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７１】
[0079]本発明の粘度調節剤としては、粘度低下剤、あるいは混合物の粘度を上昇させる化合物又は混合物が挙げられる。適切な粘度低下剤としては、例えばイソプロピルミリステートが挙げられる。適切な粘度低下剤としては、他のエステル、例えばＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート、カプリル／カプリントリグリセリド、ミリスチルラクテート、ベンジルベンゾアート及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。粘度を上昇させる適切な薬剤としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９５０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９５１（登録商標）及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１（登録商標）などのゲル化剤が挙げられる。粘度を上昇させる他の薬剤としては例えば、ガム及びポリサッカライド、例えばジェランガム、グアーガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、天然ゴム、キトサン、ヒアルロン酸及びその塩；並びにタンパク質、例えばゼラチンが挙げられる。粘度調節剤が存在する場合、粘度調節剤は約０．１％〜約２０％の、好ましくは約０．１％〜約５重量％の量で存在する。当業者は、他の粘度調節剤及び量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７２】
Ｂ．トコフェロール及びその誘導体の存在によって向上した活性剤安定性
１．カルシポトリエン
[0080]カルシポトリエンは、プレカルシポトリエンとの平衡を生じて、平衡は製薬組成物中に存在するカルシポトリエンの量を低下させるのはもちろんのこと、組成物の有効性も低下させる。本発明の水中油型エマルジョンへの安定剤及び保存料の添加は、活性剤の分解の防止を補助する。予想しなかったことに、本製剤は、他の相（水相）への活性ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）と共に、１つの相（油相）へのトコフェロール又はトコフェロール誘導体などの安定剤の添加によって向上した安定性を与える。本発明の予想外の好都合な性質は、一部は、例えば安定剤が全く別の相に添加されても、安定剤（例えばトコフェロール又はトコフェロール誘導体）によって与えられた追加の安定性によるものである。本発明の到来の前に、有効にするためには、活性成分が溶解されている相に安定剤を添加しなければならないと考えられていた。本発明の製剤は、活性成分が溶解されている相以外の相への安定剤の添加にもかかわらず、向上した安定性を所有する。
【００７３】
２．トレチノイン
[0081]本発明で有用な別のビタミン類似体はトレチノインである。化学的に、トレチノインは、（ａｌｌ−Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸としても知られている、オールトランスレチノイン酸である。トレチノインは、化合物のレチノイドファミリの一員であり、天然発生型ビタミンＡの代謝産物である。トレチノインは３００．４４の分子量を有する。トレチノインは次の構造を有する。
【化３】
【００７４】
[0082]トレチノインの正確な作用様式は未知であるが、現在の証拠は、局所トレチノインが微小面疱形成の減少と共に、濾胞上皮細胞の粘着性を低下させることを示唆している。加えて、トレチノインは有糸分裂活性及び濾胞上皮細胞のターンオーバーを刺激して、面疱の押し出しを引き起こす。
【００７５】
[0083]トレチノインは、酸化剤及び日光の存在下で不安定であることが既知である（例えばＭａｒｔｉｎ Ｂ，ら，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９８；１３９（ｓｕｐｐｌ ５２）：８−１１を参照）。安定性を向上させるために、トコフェロール又はその誘導体などの安定剤は組成物に添加される。
【００７６】
３．アシトレチン
なお別の態様において、アシトレチンは本発明で有用なビタミン類似体である。化学的にアシトレチンは、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（レチノイド）である。アシトレチンは、エトレチナートの代謝産物であり、レチノイン酸及びレチノール（ビタミンＡ）の両方に関連している。アシトレチンは、分子量が３２６．４４の黄色〜緑がかった黄色の粉末である。構造式は、
【化４】
である。アシトレチンはビタミンＡの形である。アシトレチンが作用する正確な方法は未知である。アシトレチンは、他の治療に応答しなかった重症の乾癬を治療するのに使用される。アシトレチンの安定性を向上させるために、トコフェロール又はその誘導体などの安定剤が製剤に添加される。
【００７７】
[0084]ある態様において、安定剤（例えばトコフェロール）のフェノール性ヒドロキシル基は、抗酸化特性の原因である。フリーラジカルとの接触時に、トコフェロールのフェノール性ヒドロキシル基の水素はフリーラジカル実体に供与されて、共鳴によって安定化されるトコフェロールフリーラジカルを形成する。いずれかの特定の理論に縛られることなく、トコフェロールの組合せは、抗酸化剤及び保存料の他の組合せが提供しない、ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）に対する追加の安定性を提供する。トコフェロールの組合せによって与えられた追加の安定性はしかしながら、フェノール性ヒドロキシル基の抗酸化特性に完全に起因しているわけではない。ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）に対する追加の安定性は、全体としてのトコフェロールに由来する。フェノール性部分に加えて、トコフェロールは、ベンゾピランを形成する縮合ピラン部分はもちろんのこと、ピラン部分にぶら下がった分岐Ｃ１３アルキル鎖も含む。フェノール性部分、ベンゾピラン及び分岐Ｃ１３アルキル鎖の組合せは、他の抗酸化剤の使用によっては得られない追加の安定性を組成物に付与することが考えられる。
【００７８】
[0085]例えばトコフェロールなどの安定剤を持たないカルシポトリエン製剤の効力の消失がカルシポトリエン分解によるものであることが決定された。トコフェロールを含まない製剤中の主要な分解産物は、トランスカルシポトリエンであった。トランスカルシポトリエンは、酸化副産物ではない。すなわちトランスカルシポトリエンは、カルシポトリエンを酸化することによって産生されない。したがって抗酸化剤としてのみ作用する安定剤は、トランスカルシポトリエンの量を減少又は妨害することは期待されない。そのようなものとして、トコフェロールは、酸化剤としてのその役割に加えて、おそらく異性化副産物の量を防止又は減少することによって安定化する役割を果たすことが考えられる。
【００７９】
[0086]本発明を実施するのに有用な他の安定剤としては例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、ベータカロテン、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及びコエンザイムＱ１０が挙げられる。追加の安定性を与える抗酸化剤は、１０：１〜１０００：１、例えば１０：１〜７５０：１、１０：１〜５００：１及び１０：１〜１００：１の活性剤の抗酸化剤に対する比で存在し得る。
【００８０】
Ｃ．治療方法
[0087]他の実施形態において、本発明は、本発明の局所エマルジョン組成物であって、加圧容器から放出されたときにフォームである組成物を、皮膚障害を治療するために投与するステップを備える、哺乳類の皮膚障害を治療する方法を含む。
【００８１】
[0088]本明細書で使用するように、「治療する」という用語は、緩和、寛解、症状の減弱あるいは症状、傷害、病態又は状態を患者にとってさらに許容されるようにすること、症状又は状態の頻度又は期間を減少させること、あるいはある状況において、症状又は状態の開始を予防することなどの、いずれかの客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病態、状態、又は症状（例えば疼痛）の治療又は改善における成功のいずれかの徴候を含む。症状の治療又は改善は、例えば健康診断の結果を含む、いずれかの客観的又は主観的パラメータに基づき得る。例えば本発明の方法は、これらの徴候の症状を減弱することによって尋常性座瘡及び／又は乾癬を選択的に治療するステップを備える。
【００８２】
[0089]本発明の方法によって治療可能である皮膚障害としては、これに限定されるわけではないが、分化及び増殖、特に尋常性座瘡、面皰又は多形性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡及び２次座瘡、例えば日光、薬物又は職業性座瘡を含む角質化の障害に関連する皮膚状態；他の種類の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白斑症及び白斑症様状態あるいは苔癬及び扁平苔癬；炎症性又は免疫アレルギー成分を有する皮膚障害、特に皮膚、粘膜又は爪のいずれかのあらゆる形式の乾癬、及び乾癬リューマチ、並びに皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸アトピー、乾皮症、皮膚の炎症、日光紅斑、皮膚アレルギー又は表皮及び真皮の他の皮膚障害が挙げられる。本発明は、ヒト及び動物の皮膚障害の治療を考慮する。ある実施形態において、本発明の方法によって治療される皮膚障害は乾癬である。当業者は、他の皮膚障害が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００８３】
Ｄ．安定化の方法
[0090]他の実施形態において、本発明は、ビタミン又はその類似体を供給する第１のステップであって、ビタミン又はその類似体は水相に可溶化される第１のステップを備え、局所エマルジョン組成物中でビタミン又はその類似体を安定化する方法を提供する。局所エマルジョン組成物中でビタミン又はその類似体を安定化する本発明の方法は、油相に可溶化された安定剤を供給する第２のステップをさらに備え、ここでビタミン又はその類似体は、驚くべきことに安定剤が別の相中に存在したとしても、安定剤の存在によって安定化される。活性ビタミン又はその類似体を安定化する方法はそれゆえ、従来の調合知識とは反対であり、全く予想外である。
【実施例】
【００８４】
ＩＩ．実施例
[0091]ここで、本発明を添付の図及び実施例を参照してさらに十分に説明する。以下の説明は例示のためのみであり、決して上述の説明の一般性を制限するとして解釈されるべきではない。
【００８５】
実施例１：製剤
[0092]本発明に従って、一連の７つの製薬製剤を調製した。各製剤の組成を表１に与える。
【表１】
【００８６】
実施例２：局所ムース製剤からのクロベタゾールのインビトロ表皮浸透に対するワセリン濃度の効果
[0093]目的 本研究の目的は、
Ｉ．上昇する濃度のワセリンが潜在的な閉塞性物質及び浸透促進剤として含まれているムース製剤の局所塗布後にステロイドクロベタゾールのヒト表皮への浸透を決定すること、
ＩＩ．無傷表皮及び該薬物が臨床的に使用される皮膚状態に見られる損傷された角質層バリア機能をモデル化するためにテープによって３回剥離された表皮への塗布後のクロベタゾール浸透を評価すること、
である。
【００８７】
[0094]方法 表皮膜の調製：提供されたヒト女性腹部皮膚を鈍的切開によって分離して、皮下脂肪及び異質組織を除去し、６０℃の水に２分間浸漬して表皮真皮境界部を分離させた。表皮膜は一端から指で静かに真皮から丸めて、角質層を上にして濾紙上で−２０℃にて使用するまで貯蔵した。
【００８８】
[0095]拡散研究 表皮膜は角質層を上にしてドナーチャンバに面するように、標準水平ガラスＦｒａｎｚ型拡散セルの２個の半片の間の濾紙上に載せた（面積約１．３ｃｍ２）。拡散セルの下半片をレセプタ媒体約３．５ｍｌ（無傷の表皮膜の研究用の蒸留水中２０％エタノール又は剥離皮膚研究用のＢａｘｔｅｒ ２０％ Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）溶液のどちらか）で満たし、小型磁気撹拌棒で絶えず撹拌した。組み立てたセルを３５±０．１℃に維持された水浴中に半分浸漬させた。
【００８９】
[0096]０、３０又は５０％ワセリンを包含した、０．０５％クロベタゾールを含有するムース製剤を、皮膚が約１０ｍｇ／ｃｍ２の全用量によって被覆されるように先丸プラスチック棒で皮膚表面周囲を擦ってドナーチャンバに静かに塗布した。塗布された製剤の重量は、投薬前後の、製剤が塗布された塗布棒及び小型秤量皿の重量の差から確認された。
【００９０】
[0097]クロベタゾールを表皮に７２時間浸透させて、７２時間後に残りの製剤を皮膚表面から洗浄によって除去して、最小限の「未浸透」物質が表皮表面に残存していることを確認するためにテープ剥離を１回実施した。すべての洗浄液及びテープ片はクロベタゾール濃度の定量のために保持した。次に製剤に曝露された表皮の範囲を、クロベタゾールのいずれの交差汚染も回避するためにサンプルごとにメタノールで浄化されたステンレス鋼パンチを使用して膜から除去した。表皮、テープ及び洗浄液サンプルはすべて、高速液体クロマトグラフィーによってクロベタゾール濃度をアッセイした。
【００９１】
[0098]結果 図１は、研究の間に表皮膜中へ浸透したことがわかったクロベタゾールの塗布量の割合を示す。ムース製剤へのワセリンの包含は、無傷及び剥離皮膚サンプルの両方の表皮へ浸透するクロベタゾールの量を増加させたことが明確にわかる。洗浄液、テープ片及び上皮中のクロベタゾールの塗布量の回収は、すべての場合で７５％超であった。
【００９２】
[0099]結論 ０．０５％クロベタゾールを含有する局所ムース製剤におけるワセリンの濃度上昇は、無傷及び剥離皮膚モデルの両方でステロイドのインビトロヒト表皮浸透を向上させることができた。
【００９３】
実施例３ａ：局所ムース製剤の閉塞性に対するワセリン濃度の効果
[0100]目的 研究の目的は、局所ムース製剤中のワセリンの濃度を上昇させることが、下にある皮膚を効果的に閉塞でき、それにより次に適切な薬物の経皮浸透を改善することが知られている局所水和の上昇をもたらし得るかどうかを判定することであった。
【００９４】
[0101]方法 ヒトにおける皮膚の相対閉塞度は、製剤塗布などの手順によって引き起こされた経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の正常な速度の変化を追跡することによって効果的に定量され得る。本研究では、市販のシングルプローブＴＥＷＬ計（Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ，Ｃｏｕｒａｇｅ ａｎｄ Ｋｈａｚａｋａ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、健常被験者の前腕の内側にマーキングされた多数の２×２ｃｍ番号付き試験用正方形におけるＴＥＷＬの速度（ｇ／ｈｒ／ｍ２）を決定した。ＴＥＷＬのベースライン読み取り値は、０、１０、２０、３０、４０又は５０％ワセリンを含有する１０ｍｇ／ｃｍ２の用量でのムース製剤の塗布前の各試験部位にて３通り得た。各製剤で１０ｍｇ／ｃｍ２の用量速度が維持されるようにするために、各ムース約４０ｍｇを２ｃｍ幅グラススライド上へ秤量して、次にグラススライドを使用してマーク付けされた試験正方形のそれぞれ１つを均等にぬぐってから、皮膚に移ったムースの総量を決定するために再秤量した。
【００９５】
[0102]ムース塗布の３０及び１２０分後に、ＴＥＷＬの決定を試験部位それぞれにて繰り返した。次にＴＥＷＬの相対的変化は、塗布後のＴＥＷＬの速度を、ｔ＝０の同じマーク付けされた正方形から得たＴＥＷＬの速度で割ることによって計算した。
【００９６】
[0103]結果 図２は、処置前の、及びムース塗布の３０及び１２０分後の再度の試験部位のそれぞれで決定されたＴＥＷＬの実際の速度（ｇ／ｈｒ／ｍ２）を示す。ＴＥＷＬの速度の低下は、塗布の３０及び１２０分後の両方でムース製剤中のワセリン濃度の上昇につれて観察された。図２は、試験ムースそれぞれのワセリン含量の％と、製剤塗布の３０及び１２０分後に決定したＴＥＷＬの速度の得られた相対的変化との関係を明確に示している。
【００９７】
[0104]結論 局所ムース製剤中のワセリン濃度の上昇は、健常被験者の前腕でのＴＥＷＬの正常な速度を低下させることができた。観察されたＴＥＷＬ速度の低下は、製品中のワセリン濃度の上昇が試験された局所ムース製剤の相対的閉塞性の上昇をもたらすことを効果的に証明している。
【００９８】
実施例３ｂ
[0105]第２部 目的 本研究の第２部の目的は、多数の健常被験者での５０％ワセリンムース製剤によって与えられた閉塞性の程度を評価することであった。
【００９９】
[0106]方法 ＴＥＷＬの正常な速度での５０％ムース調合物の１０ｍｇ／ｃｍ２の効果を、上述した方法と同一の方法で健常被験者６名の前腕で決定した。次に塗布の３０及び１２０分後のＴＥＷＬの速度で観察された相対的変化を、各被験者の試験された前腕で同時に測定された未処置対照部位と比較した。
【０１００】
[0107]結果 図４は、被験者前腕の２試験部位で決定されたＴＥＷＬの相対速度を示す。ＴＥＷＬの有意な低下（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ及びＳｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）が、５０％ワセリンムース製剤塗布後の３０及び１２０分処置後試験の両方で観察された。１２０分間の試験期間にわたる対照部位間でのＴＥＷＬの速度では、有意な相違は観察されなかった（Ｐ＝０．１９、ＡＮＯＶＡ）。
【０１０１】
[0108]結論 １０ｍｇ／ｃｍ２の用量での、５０％ワセリンを含有するムース製剤の塗布は、健常被験者６名の前腕で観察されたＴＥＷＬの速度の低下によって決定されたように、皮膚を有意に閉塞した。
【０１０２】
[0109]最後に、本明細書で概説されるように、本発明の精神から逸脱することなく、各種の変更、修正及び／又は追加が行われ得ることが理解されるものとする。
【０１０３】
実施例４：加圧容器内のエアロゾル組成物の調製
[0110]カルシポトリエンフォームは、炭化水素（プロパン／ブタン）噴霧体と共に加圧される、アルミニウム容器内に包装された油及び水エマルジョンである。
【０１０４】
[0111]表２は、物質のリスト、各物質の品質基準及び機能、定量的組成、並びに４５０ｋｇのバッチサイズの処方を含有する。
【表２】
【０１０５】
[0112]表２は、噴霧体を含まない。プロパン／ブタン噴霧体は、約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンのブレンドとして供給される。通例、噴霧体は約８グラム／製剤１００グラムで添加される。
【０１０６】
[0113]製造及び包装の説明 薬物製品の製造は、主に３つのステップ：油相、水相、及び活性相で行われる。カルシポトリエンが光に曝露されるいずれのステップも、潜在的な分解を最小限にするために赤色光下で実施される。熱への曝露も最小限にされる。
１．油相の開始時に、白色ワセリン、軽鉱油、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノラウラート、セチルアルコール及びフェノキシエタノールの必要量をそれぞれ主配合容器に添加する。混合中、油相を加熱して、シクロメチコンの必要量を添加する。溶液が均質になるまで成分を混合する。
２．水相の開始時に精製水、エデト酸２ナトリウム２水和物及び無水第２リン酸ナトリウムの必要量をそれぞれ水相容器に添加する。混合中、水相を加熱して、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルの必要量を添加する。完全に溶解するまで成分を混合する。
３．ｐＨ相の開始時に精製水及び水酸化ナトリウムの必要量をそれぞれｐＨ相容器に添加する。完全に溶解するまで成分を混合する。
４．活性相の開始時にプロピレングリコールの必要量を活性相容器に添加する。混合中、カルシポトリエンの必要量を添加する。活性相を加熱して、完全に溶解するまで混合する。
５．水相の約７０％を主配合容器内の油相に添加する。混合物を混合及び加熱する。水相の残り（約３０％）を冷却する。
６．主配合容器内の内容物を絶えず混合して、ゆっくり冷却する。
７．水相混合物の残り（約３０％）を次に主配合容器に添加して同時に冷却する。
８．ｐＨ相を主配合容器内の混合物に絶えず混合しながら添加する。
９．活性相を主配合容器内の混合物に絶えず混合しながら添加する。バッチ製剤混合物を絶えず混合して冷却する。
１０．バッチ製剤の適量を各缶に分配する。
１１．各缶にバルブを設置して、次に真空圧着する。
１２．次に缶を防炎気体処理区域に運搬して、そこでバルブを介して噴霧体（プロパン／ブタン）の適量を缶に注入する。
１３．アクチュエータを装着して、缶上部にカバーキャップを取り付ける。
【０１０７】
[0114]上の手順のステップ４で、プロピレングリコールを活性相に添加する。活性相にポリオールを添加することによって、マイクロエマルジョン又はサブミクロンのエマルジョンすら形成されることが見出される。ある例において、低温にて１００〜６００ｎｍの範囲内のサブミクロン粒子を再現性良好に製造することが可能であり、粒子の大部分が１００〜２００ｎｍ範囲にある。初期油／水相混合からのプロピレングリコールの排除は、界面活性剤をマイクロエマルジョン構造内へ詰め込ませて、温度操作の補助によって所定の位置で固定させるように思われる。
【０１０８】
実施例５：ビタミンＤ３類似体フォーム組成物を使用して乾癬を治療する方法
[0115]インビトロ皮膚浸透研究を使用して、０％、１０％又は２０％プロピレングリコールを含有するフォーム製剤からのカルシポトリエンの皮膚浸透を、軟膏製剤の皮膚浸透と比較する。この比較は、フォーム製剤に関して、文献に記載された非臨床及びヒト薬物動態学的データの関連性への洞察を可能にする。
【０１０９】
[0116]手術の２４時間以内に入手した健康なヒト腹部皮膚を約０．２５ｍｍの厚さに皮膚採取して、曝露面積０．６４ｃｍ２で貫通拡散セル（Ｐｅｒｍｅｇｅａｒ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）に装着した。実験中、セルは３７℃±０．２℃で維持する。各試験製剤を皮膚切片に１０μＬ／０．６４ｃｍ２の用量で２４時間にわたって塗布する。レセプタ液は〜０．３３ｍＬ／ｈの速度でレセプタチャンバにポンプで送る。
【０１１０】
[0117]２４時間後、皮膚表面を、アセトニトリル２０μＬを塗布することにより洗浄し、ティッシュペーパーで２回ぬぐって、透明テープで２回剥離する。表皮及び真皮を、５０℃のヒートブロック上に皮膚を１．５分間配置することによって熱分離する。洗浄液、ティッシュペーパー及びテープ、表皮及び真皮、並びにレセプタ液はすべて、ＨＰＬＣを使用して薬物含量について分析する。
【０１１１】
[0118]このインビトロ皮膚浸透モデルは、皮膚浸透及び皮膚分布プロフィールに関して局所製剤の効率を比較するための貴重なツールであることが判明している。
【０１１２】
実施例６：カルシポトリエンクリーム対本発明のフォーム組成物の皮膚浸透研究
[0119]結果は、本発明のフォームがカルシポトリエンの測定可能な量を表皮及び真皮内へ送達したことを示す。その上、本発明の製剤中のプロピレングリコールの濃度と、皮膚中のカルポシトリエンの蓄積量との間に相関がある。フォーム物質の低粘度は、市販のクリームと比較して展着／吸収を好都合に改善する。さらに本発明の製剤は非結晶性であり、それゆえ活性成分がクリーム製剤と比較して高速で浸透する。
【０１１３】
実施例７：比較実施例
[0120]表３は、従来の製剤と比較した本発明の実施形態の各種物理特性の比較を示す。
【表３】
【０１１４】
[0121]表３に示すように、本発明のカルシポトリエンフォームをカルシポトリエン軟膏と比較すると、（浸透の向上をもたらす）その閉塞性特性に関する限り、フォーム及び軟膏は同様である。しかしながら、フォームは、好都合に脂肪分が多くなく、美容上簡潔であるという点で、はるかに優れている。さらに本発明のカルポシトリエンフォームをカルポシトリエン頭皮液剤と比較すると、粘度及び展着性に関する限り、該ビヒクルは同様である。しかしながら、本発明のフォームは、好都合に大量のアルコールを含まず、したがって皮膚への刺激を減少させた。
【０１１５】
実施例８：
Ａ．カルシポトリエンフォーム製剤
【表４】
【０１１６】
Ｂ．トレチノインフォーム製剤
【表５】
【０１１７】
Ｃ．アシトレチンフォーム製剤
【表６】
【０１１８】
Ｄ．製造プロセスの説明
１．油相の開始時に、周囲温度にて、Ｃ１６アルコール及びＣ１８アルコール、軽鉱油、白色ワセリン、移送プロピルミリステート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル並びにビタミンＥの必要量をそれぞれ主配合タンクに添加する。
２．混合中、油相を加熱する。溶液が均質になるまで成分を混合する。
３．水相の開始時に、周囲温度にて、精製水、エデト酸２ナトリウム２水和物及び無水第２リン酸ナトリウムの必要量をそれぞれ水相ステンレス鋼タンクに添加する。
４．混合中、油相を加熱する。完全に溶解するまで成分を混合する。
５．活性相の開始時に、周囲温度にて、プロピレングリコールの必要量を活性相ステンレス鋼タンクに添加する。
６.活性相ステンレス鋼タンクを黒色プラスチックで覆う。黄色光下での混合中、プロピレングリコールを加熱する。混合を継続する間に、カルシポトリエンの必要量を添加する。完全な溶解が起こるまで、活性相を混合する。
７．混合しながら、水相を主配合タンク内の油相に添加する。
８．主配合タンク内の内容物を絶えず混合する。
９．活性相を主配合タンク内の混合物に添加する。均質な混合物が得られるまで、バルクエマルジョン混合物を絶えず混合する。
１０．周囲温度にて、バルクエマルジョンの適量を各缶に分配する。
【０１１９】
実施例９：追加の安定性を備えたフォーム製剤
[0122]ある例において、本発明のフォーム製剤は、実質的にエタノールを含まない、そして実質的にイソプロパノールを含まない製剤である（例えば５％以下）。予期しなかったことに、安定剤としてのアルファトコフェロールは油相に添加されたときに、安定性向上をもたらし、他の安定剤よりも少ないカルシポトリエン分解を生じる。本発明のエマルジョンは、カルシポトリエン及び安定剤が異なる相に添加されるという点で、驚くべき予想外の利点を真に所有する。該エマルジョンは、従来技術の製剤では不可能である高度の安定性の向上を可能にする。
【０１２０】
[0123]図８Ａを参照すると、トコフェロールを含まないカルシポトリエンフォーム製剤が迅速に分解する安定性研究の結果が示されている。４０℃での１２週間の研究の結果が示されている。しかしながら、図８Ｂに示すように、アルファトコフェロールの製剤への添加は、予想しなかったことに安定性を向上させる。４０℃での１２週間の研究の結果が示されている。
【０１２１】
[0124]上述の説明は理解を明瞭にする目的で例証及び例示のために多少詳細に述べられているが、当業者は、ある変化及び修正が添付請求項の範囲内で実施され得ることを認識するであろう。加えて本明細書で与えられた参考文献は、各参考文献が参照としてそれぞれ組み入れられているのと同じ程度まで、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】製剤１０ｍｇ／ｃｍ２の塗布７２時間後の、局所ムース製剤からのクロベタゾールのインビトロ表皮浸透に対するワセリン含量の効果を示す。
【図２】製剤１０ｍｇ／ｃｍ２の局所塗布の３０及び１２０分後の、健常被験者の前腕で決定された経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の速度に対するワセリン含量の効果を示す。
【図３】局所塗布製剤中のワセリンの増加する濃度によって、健常被験者の前腕で観察された経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の速度の相対的な低下を示す。
【図４】健常被験者の前腕でのＴＥＷＬの相対速度に対する５０％ワセリンムース製剤の塗布の効果を示す（平均±ＳＤ、ｎ＝６）。
【図５】プロピレングリコールの可変量（軟膏に対して０％、１０％、２０％）を含むエアロゾルフォーム組成物の塗布後の、新たに皮膚採取されたヒト皮膚膜（２５０μｍ）を介したカルシポトリエン浸透の累積量を示す。
【図６】プロピレングリコールの可変量（軟膏に対して０％、１０％、２０％）を含むエアロゾルフォーム組成物の塗布後の、カルシポトリエンの流量プロフィールを示す。
【図７】本発明の一実施形態の製造流れ図を示す。
【図８】安定性研究を示し、パネルＡは、安定剤を含まないカルシポトリエンの損失を示し、パネルＢは、安定剤の添加を伴う活性成分の向上した安定性を示す。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
[0001]本出願は、１９９８年９月１１日に出願されたオーストラリア特許出願第ＰＰ ５８３１号の優先権を主張する、１９９９年９月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ９９／００７３５の国内段階出願として米国特許法第３７１条に基づき出願された、２００１年１月３０日に出願された米国特許第０９／７１９，６６２号、現在米国特許第６，７３０，２８８号の継続である、２００４年１月２７日に出願された米国特許第１０／７６６，２０２号、現在米国特許第７，０２９，６５９号の継続である、２００５年１２月１６日に出願された米国特許第１１／３０３，２９８号の一部継続である。本出願はさらに、米国特許法第１１９（ｅ）条に基づいて、２００５年６月１日に出願された米国仮特許出願第６０／６８６，７５２号の利益を主張する。上述の出願のそれぞれの開示は、参照として本明細書に組み入れられている。
【発明の背景】
【０００２】
[0002]本発明は、製薬活性成分の局所投与のための組成物を提供する。
【０００３】
[0003]製薬活性成分の局所送達のための各種のエアロゾル及び非エアロゾル高速破裂及び低速破裂フォームは、従来技術で知られている。例えばフォーム組成物は、剪断によって容易に破裂する、作動時に安定した均質な膨張性フォームを生成する水性エマルジョン系であり得る。この種の組成物はしばしばエアロゾルフォーム又は「ムース」と呼ばれる。あるいはフォーム組成物は、より力強い摩擦時のみにつぶれる低速破裂フォームであり得る。
【０００４】
[0004]製薬活性成分を局所送達するためにムース組成物を使用することが知られている。このような組成物の例は、製薬活性成分ミノキシジルの局所送達のためのムース組成物を開示するオーストラリア特許出願第８０２５７／８７号にある。しかしながら、このような系が製薬活性成分を送達する効率は、制限されている。
【０００５】
[0005]その上、製薬活性成分を送達するための従来技術で知られている、又は提案された局所ローション及びクリームの大部分は、皮膚上でバリアとして作用する大量のワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）又はある他の閉塞性物質を含有する。このバリアは、皮膚からの水分蒸発を減少させて、角質層中及び表皮中の水分増加をもたらし、製薬活性成分の局所送達を向上させる。
【０００６】
[0006]しかしながら、実際には、このように大量の閉塞性物質をムース製剤中に包含させることは、分配されるときにムース製剤はより安定でないフォームであり、塗布時には閉塞性物質は消費者に許容されるとは考えられない脂肪分の多い粘着性の泡を皮膚上に残すため、望ましくない。
【０００７】
[0007]米国特許第５，００２，６８０号及び同第４，９８１，６７７号において、ワセリンなどの閉塞性物質を含有するムース組成物が開示されている。これらの組成物は、化粧品用途向けであり、その適合性又は製薬活性成分の局所送達を向上させるための別様に関する開示を提供していない。さらに米国特許第４，９８１，６７７号に関して、該製剤はデンプン成分を含む。したがって閉塞性層が形成されることが明らかではない。
【０００８】
[0008]したがって、製薬活性成分の局所送達を向上させて、同時に好ましくは製薬的に簡潔で消費者に許容される組成物をなお提供するムース組成物が提供され得る場合、当分野における著しい進歩となるであろう。
【発明の簡単な概要】
【０００９】
[0009]本発明は、製薬活性成分の向上された局所送達を有し、同時に好ましくは製薬的に簡潔で消費者に許容される組成物をなお提供するムース組成物を提供する。そのようなものとして、一実施形態において、本発明は、製薬エアロゾルフォーム組成物であって、
有効量の製薬活性成分であって、ビタミン又はその類似体である前記製薬活性成分と、
閉塞性物質と、
水性溶媒と、
有機共溶媒とを含み、
該製薬活性成分が水及び閉塞性物質の両方に不溶性であり、閉塞性物質が閉塞性層を皮膚上に形成するのに十分な量で存在する、製薬エアロゾルフォーム組成物を提供する。
【００１０】
[0010]ある態様において、製薬エアロゾルフォーム組成物は、安定剤、例えばビタミンＥ又はその誘導体をさらに含む。好ましくは、製薬活性成分はビタミン又は類似体、例えばカルシポトリエン、トレチノイン又はアシトレチンを含む。
【００１１】
[0011]ある好ましい態様において、製薬エアロゾルフォーム組成物は、さらに乳化剤を含む。閉塞性物質は好ましくはワセリンである。エアロゾルフォームは、約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンの噴霧体ブレンドを有し得る。
【００１２】
[0012]なお別の実施形態において、本発明は局所水中油型エマルジョンを提供し、水相及び油相を有する該エマルジョンは、
ビタミン及びその類似体であって、ビタミン又はその類似体が水相に可溶化され、安定剤が油相に可溶化される、ビタミン又はその類似物質と、
乳化剤と、
閉塞性物質と、
有機共溶媒と、
を含む。
【００１３】
[0013]好ましい態様において、エマルジョンは、加圧容器から放出されたときに泡であるエアロゾルエマルジョンである。ビタミン又はその類似体は通例、ビタミンＡ、ビタミンＤ、又はその類似体である。好ましい態様において、ビタミンＤ又はその類似体は、カルシポトリエンである。他のビタミン類似体としては例えば、ビタミンＡ又はその類似体、例えばトレチノイン又はアシトレチンが挙げられる。
【００１４】
[0014]ある態様において、ビタミン又はその類似体は、プロピレングリコールに最初に可溶化される。ビタミンＥ又はその誘導体は好ましい安定剤である。ビタミン又は類似体は、カルシポトリエン及びトレチノインの組合せであり得る。
【００１５】
[0015]なお別の態様において、ビタミン又は類似物質は、組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する。さらになお別の態様において、エマルジョンは水を、組成物の総重量に基づいて９０％ｗ／ｗまでの量で含む。好ましくは、エマルジョンは水を、組成物の総重量に基づいて約４０％〜約６０％ｗ／ｗの量で含む。
【００１６】
[0016]なお他の態様において、乳化剤は例えば、非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸又はその脂肪酸塩である。一態様において、乳化剤は、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物である。別の態様において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、及びその混合物から選択される。好ましくは、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である。乳化剤は、組成物の総重量に基づいて約１〜１５重量％の量であり得る。例えば、存在するＣ１４〜Ｃ２２アルコールの量は、組成物の総重量に基づいて約０．５％〜約５％ｗ／ｗである。
【００１７】
[0017]ある他の態様において、組成物の閉塞性物質は、鉱油、グリース、ワセリン、脂肪酸、動物脂肪、植物脂肪、非水溶性ポリマー又はその混合物より選択される。一態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約５５重量％の量で存在する。別の態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の量で存在する。なお別の態様において、閉塞性物質は、組成物の総重量に基づいて約５重量％〜約５５重量％の量で存在する。局所水中油型エマルジョンは、例えば約ｐＨ４．０〜約９．０の組成物のｐＨを得るために、緩衝剤をさらに含み得る。局所水中油型エマルジョンは、粘度低下剤も含み得る。
【００１８】
[0018]ある他の態様において、エマルジョンは保湿剤をさらに含む。他の実施形態において、エマルジョンは、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジエチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物より選択されるエアロゾル噴霧体をさらに含む。好ましくは、エアロゾル噴霧体は炭化水素を含む。エマルジョンは、クリーム、軟膏、ゲル、後発泡ゲル、ペースト、又はローションであり得る。
【００１９】
[0019]なお別の実施形態において、本発明は、哺乳類の皮膚障害を治療する方法を提供し、該方法は、皮膚障害を治療するために本明細書で述べる組成物のいずれかの局所水中油型エマルジョンを投与するステップを備える。皮膚障害は乾癬であり得る。
【００２０】
[0020]なお別の態様において、本発明は、水相及び油相を有する局所水中油型エマルジョン中でビタミン又はその類似体を安定化させる方法を提供し、該方法は、ビタミン又はその類似体を提供するステップであって、該ビタミン又はその類似体は水相に可溶化されるステップと、前記油相に可溶化される安定剤を提供するステップであって、前記ビタミン及びその類似体が、前記油相に可溶化された前記安定剤の存在によって前記水相中に安定化されるステップとを備える。水に可溶化されたビタミン又はその類似体は好ましくは、プロピレングリコールに最初に可溶化される。
【００２１】
[0021]なお別の実施形態において、本発明は、皮膚障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書で述べるような局所水中油型エマルジョンの使用を提供する。
【００２２】
[0022]これら及び他の態様、目的並びに実施形態は、以下の図及び詳細な説明と併せて読んだときに、さらに明らかになるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
Ｉ．製薬組成物及び治療方法
[0031]本発明は一部は、比較的少量の閉塞性物質を含むムース製剤が経皮水分損失をなお減少させることが可能であり、それゆえ理論的により高い薬物皮膚浸透を実施するために皮膚透過性を向上させて、同時に簡潔で消費者に許容される組成物を維持することができるという、驚くべき発見に基づいている。
【００２４】
[0032]非水溶性製薬活性成分は、いずれの適切な種類でもよい。カプサイシン又はピロキシカムなどの鎮痛剤、クロトリマゾール又はミコナゾールニトレートなどの抗真菌剤、ニトロフラゾン又はグラミシジンなどの抗菌剤、ベンゾカイン又はリドカインなどの麻酔剤、アシクロビル又はペンシクロビルなどの抗ウイルス剤、クロタミトン又はフェノールなどの止痒剤、クロルフェニラミン又はトリプロリジンなどの抗ヒスタミン剤、カフェインなどのキサンチン、エストラジオール又はテストステロンなどの性ホルモン、抗炎症剤又はコルチコステロイドが使用され得る。コルチコステロイドは、ベタメタゾンバレラート及びクロベタゾールプロピオナートから成る群の１つ以上から選択され得る。好ましい製薬活性剤はビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ（例えばＤ３）及びその類似体である。
【００２５】
[0033]上述のコルチコステロイドに加えて、本発明の組成物は、参照により本明細書に組み入れられている、米国特許第６，１２６，９２０号で述べられているコルチコステロイドなどのコルチコステロイドをさらに含み得る。適切なコルチコステロイドとしては例えば、アルクロメタゾンジプロピオナート、フルクロロロンアセトニド、アムシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、フルオシノニド、ベタメタゾンベンゾアート、フルオコルチンブチル、ベタメタゾンジプロピオナート、フルオコルトロン製剤、ベタメタゾンバレラート、フルプレドニデンアセテート、ブデソニド、フルランドレノロン、クロベタゾールプロピオナート、ハルシノニド、クロベタゾンブチラート、ヒドロコルチゾン、デソニド、ヒドロコルチゾンアセテート、デスオキシメタゾン、ヒドロコルチゾンブチラート、ジフロラゾンジアセテート、メチルプレドニゾロンアセテート、ジフルコルトロンバレラート、モメタゾンフロアート、フルメタゾンピバラート、トリアムシノロンアセトニド、及びその薬理学的に有効な混合物が挙げられる。
【００２６】
[0034]活性成分の組合せも本発明の範囲内である。
【００２７】
[0035]ビタミン及びその類似体は、本発明の好ましい活性成分である。本明細書で使用するように、「ビタミン」は、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＫなどのビタミンを含む。
【００２８】
[0036]ビタミンＤ３は、健康な歯及び骨の正常な発達及び維持のために必須である、カルシウムの体吸収を促進する。カルシウムは、脳を含む神経細胞にとっても重要である。ビタミンＤ３は、血中でのカルシウム及びリンホメオスタシスにとって必須である。ビタミンＤ３欠乏は、成人では骨粗鬆症、小児ではくる病を引き起こし得る。ビタミンＤ３の過剰容量は、腸管からのカルシウム吸収上昇と、骨からのカルシウム再吸収をもたらして、血液及び尿中のカルシウムレベルの上昇を引き起こし得る。血中カルシウムの上昇は、心臓及び肺などの軟組織へのカルシウム沈着を引き起こして、それらが機能する能力を低下させ得る。多すぎるビタミンＤ３の摂取のために、腎臓結石、嘔吐、及び筋力低下も発生し得る。
【００２９】
[0037]他のいずれのビタミンとも異なり、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）は、前駆ホルモンである。ビタミンＤ３は、光が７−デヒドロコレステロールに吸収されるときに合成される。肝臓において、ビタミンＤ３は、酵素２５−ヒドロキシラーゼによって２５−ヒドロキシビタミンＤ３（カルシジオール）に変換される。体はカルシジオールを後で使用するために血液及び脂肪中に貯蔵する。腎臓において、２５−ヒドロキシビタミンＤ３は、１−アルファ−ヒドロキシラーゼの基質として作用して、ビタミンＤ３の生物学的活性型である１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）を生じる（スキーム１）。
スキーム１：ビタミンＤ３の合成及びその活性型カルシトリオールへの変換
【化１】
【００３０】
[0038]ビタミンＤ３は、増殖及び分化はもちろんのこと、免疫応答も調節する。皮膚における多くの細胞型は、ケラチノサイト及びリンパ球を含む、ビタミンＤ３レセプタを有する。カルシポトリエン及びカルシトリオールは、これらのレセプタに対して同等の親和性を有する。カルシトリオールと同様に、カルシポトリエンは培養物中の正常及び悪性ケラチノサイトの増殖を抑制して、その分化を誘発する（Ｇｕｉｌｈｏｕ，Ｊ．Ｊ．Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ １２８：２２９−３７（２００１）；Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．ら，Ｒｅｖ Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３：３５７−６５（１９９２））。ビタミンＤ３は、形質移入されたケラチノサイトから再構成された新生表皮での正常な分化を誘発することも示されており、それゆえビタミンＤ３の潜在的な抗腫瘍性効果を確認した（Ｍｉｌｓ，Ｖ．ら，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｙｍｐ Ｐｒｏｃ １：８７−９３（１９９６））。
【００３１】
[0039]カルシポトリエン（カルシポトリオール、（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２４−シクロプロピル−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２テトラエン−１α，３β，２４−トリオールとしても知られる）は、ビタミンＤ３の合成類似体である。ビタミンＤ３は、デンマークのＬｅｏ Ｐｈａｒｍａによって１９８５年に最初に合成された。局所カルシポトリエンはヨーロッパでは１９９２年から、米国では１９９３年から市場に出ている。米国では３つの局所カルシポトリエン投薬形：成人の尋常性乾癬を治療する１日１回又は２回使用のための軟膏；尋常性乾癬を治療する１日２回使用のためのクリーム；及び、慢性中等度の頭皮乾癬を治療する１日２回使用のための液剤が市場に出ている。３つの製品すべてがカルシポトリエンを０．００５％の濃度で含有する。
【００３２】
[0040]乾癬の治療における局所カルシポトリエンの有効性は、主に表皮増殖の抑制及び表皮細胞の分化の刺激から生じている。加えてカルシポトリエンは、表皮核におけるビタミンＤ３レセプタの数を増加させる（Ｒｅｉｃｈｒａｔｈ，Ｊ．ら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ３６：１９−２８（１９９７））。カルシポトリエンの化学構造を下に与える。
【化２】
【００３３】
[0041]カルシトリオールは細胞分化を誘発して、細胞増殖を抑制することが示されているが、乾癬治療剤としてのカルシトリオールの使用は、カルシウム代謝に対するカルシトリオールの強力な効果のために限定されている。他方、カルシポトリエンは、カルシトリオールと同様に細胞分化を誘発して、細胞増殖を抑制するが、１００〜２００分の１の低さの高カルシウム血症効力を有する。このことは、乾癬の局所治療における治療代替品としてのカルシポトリエンの開発につながる（Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．ら，Ｒｅｖ Ｃｏｎｔｅｍｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３：３５７−６５（１９９２）；Ｂｉｎｄｅｒｕｐ，Ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ７２：２４０−４（１９９３）；Ｋｎｕｔｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５３：８２９−３７（１９９７）；Ｋｒａｇｂａｌｌｅ，Ｋ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ７７：２４１−６（１９９５））。
【００３４】
[0042]本明細書で使用するように、「ビタミン類似体」は、特定のビタミンに由来する化合物を含み、それゆえ構造が同様であり、同様の化学的及び生理学的特性を有する。本発明で有用なビタミン類似体は、天然発生型及び合成類似体を含む。本発明のビタミン類似体は、これに限定されるわけではないが、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン、パリカルシトール、２２−オキサカルシトール、ジヒドロタキステロール、カルシフェロール、及び米国特許第６，７８７，５２９号に挙げられているビタミン類似体が挙げられる。本発明で有用なビタミンＡ類似体としては、これに限定されるわけではないが、アシトレチン、レチンアルデヒド、レチノイン酸、デヒドロレチノール、フェンレチニド、ヒドロキシレトロレチノール、ジデヒドロレチノイン酸、カロテン、トレチノイン及びその異性体が挙げられる。当業者は、他のビタミン類似体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００３５】
[0043]製薬活性成分は、いずれかの有効量で存在し得る。製薬活性成分は、製薬エアロゾルフォーム組成物の総重量に基づいて、０．００５％未満又は約０．００５重量％〜約１０重量％の、好ましくは約０．０５％〜約１重量％の量で存在し得る。
【００３６】
[0044]ある態様において、エアロゾルフォームベースは、当分野で周知である組成物を使用して作製され得る。例えば長鎖アルコール及び乳化剤の混合物は、フォームベースの代表的な成分である。フォームは、高速破裂フォーム、又はより低速で潰れるフォームであり得る。
【００３７】
[0045]製薬エアロゾルフォーム組成物は、有効量のエアロゾル噴霧体をさらに含み得る。本明細書で使用するように、「エアロゾル噴霧体」という用語は、加圧容器から発泡性組成物を噴霧するのを補助する気体を指す。エアロゾル噴霧体は、いずれの適切な気体又はその混合物、例えば炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物であり得る。炭化水素噴霧体としては、これに限定されるわけではないが、プロパン、ｎ−ブタン及びイソブタンが挙げられる。クロロフルオロカーボンは、すべての水素が塩素及びフッ素原子によって置換されているアルカンである。例示的なクロロフルオロカーボンとしては、これに限定されるわけではないが、クロロフルオロメタン、例えばトリクロロフルオロメタン及びジクロロジフルオロメタン、及びクロロフルオロエタン、例えばトリクロロトリフルオロエタンが挙げられる。ヒドロフルオロカーボンは、一部の水素がフッ素原子によって置換されているが、一部の水素は残存しているアルカンである。例示的なヒドロフルオロカーボンとしては、これに限定されるわけではないが、トリフルオロメタンなどのヒドロフルオロメタン、及びテトラフルオロエタンなどのヒドロフルオロエタンが挙げられる。
【００３８】
[0046]好ましい実施形態において、エアロゾル噴霧体は炭化水素である。エアロゾル噴霧体が炭化水素である場合、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、エアロゾル噴霧体は約２．５％〜２０重量％の、好ましくは２．５％〜７．５重量％の量で存在し得る。噴霧体は、例えば標準エアロゾルディスペンサ、例えばスプレー缶機構を利用する充填時にムース組成物中に導入され得る。当業者は、他のエアロゾル噴霧体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００３９】
[0047]本発明に従って利用される閉塞性物質は、皮膚に閉塞性層又は水和バリアを供給するいずれの賦形剤又はその組合せであり得る。閉塞性層又は水和バリアは、皮膚水和をもたらす、経皮水分損失の減少をもたらすのに十分な層又はバリアである。適切な閉塞性物質は、鉱油及びグリース、長鎖酸、動物脂肪及びグリース、植物脂肪及びグリース、水溶性ポリマーなどから成る群の１つ以上から選択され得る。好ましい実施形態において、閉塞性物質はワセリンである。
【００４０】
[0048]閉塞性物質は、患者の皮膚に閉塞性層又は水和バリアの形成を可能にするのに十分な量で存在する。驚くべきことに、出願人は、比較的少量の閉塞性物質を用いてこのような閉塞性層を形成するのが可能であることを見出している。例えばムース組成物中の閉塞性物質の量は、組成物の総重量に基づいて、最大約５５重量％、好ましくは約４０重量％以下であり得る。好ましい実施形態において、ムース組成物中の閉塞性物質の量は、最大約５０％、さらに好ましくは約２０〜５０重量％であり得る。ある他の実施形態において、閉塞性物質の量は、１％〜２０％などの最大２０重量％、例えば１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、又は２０％である。他の実施形態において、閉塞性物質は約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、及び５０％の量で存在する。
【００４１】
[0049]製薬ムース組成物は、有効量の乳化剤及び／又は界面活性剤をさらに含み得る。乳化剤又は界面活性剤は、非イオン性、アニオン性及びカチオン性界面活性剤、例えば脂肪アルコール、脂肪酸及び脂肪酸塩から成る群の１つ以上より選択され得る。
【００４２】
[0050]本発明で有用な界面活性剤としては、これに限定されるわけではないが、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、両性電解質界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸及びその脂肪酸塩が挙げられる。界面活性剤の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）は、水又は油に対する界面活性剤の親和性を説明する（１〜２０、１は親油性であり、２０は親水性である）。２つの界面活性剤のブレンドのＨＬＢは、表面活性剤Ａの重量分率×そのＨＬＢバランス＋界面活性剤の重量分率×そのＨＬＢバランスに等しい（重み付け平均）。本発明の１つ以上の実施形態により、界面活性剤は、大半の油及び疎水性溶媒の好ましいＨＬＢ（所与の油の水中油型エマルジョンを安定化させるのに好ましいＨＬＢ）である、約９〜約１４の、例えば９、１０、１１、１２、１３、及び１４の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。当業者は、他の界面活性剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４３】
[0051]本明細書で使用するように、「脂肪酸」という用語は、通例４〜３０個の炭素原子長である脂肪族テールを有するカルボン酸を含む。脂肪酸は、飽和、単不飽和又は多不飽和であり得る。本発明で有用な脂肪酸の例としては、これに限定されるわけではないが、酪酸（Ｃ４）、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリル酸（Ｃ１２）、ミリスチル酸（Ｃ１４）、パルミチン酸（Ｃ１６）、パルミトイル酸（Ｃ１６）、ステアリン酸（Ｃ１８）、イソステアリン酸（Ｃ１８）、オレイン酸（Ｃ１８）、バクセン酸（Ｃｌ８）、リノール酸（Ｃｌ８）、アルファリノール酸（Ｃｌ８）、ガンマリノール酸（Ｃｌ８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ガドレイン酸（Ｃ２０）、アラキドン酸（Ｃ２０）、エイコサペンタエン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、エルカ酸（Ｃ２２）、ドコサヘキサエン酸（Ｃ２２）、リグノセリン酸（Ｃ２４）及びヘキサコサン酸（Ｃ２６）が挙げられる。当業者は、他の脂肪酸が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４４】
[0052]ある好ましい態様において、本発明の組成物は水中油型エマルジョンである。一般に、第２の液体全体に小型小球中で分布された１つの液体の製剤がエマルジョンである。分散された液体は不連続相であるのに対して、分散媒は連続相である。油相が分散液体であり、水性溶液が連続相であるとき、通例、エマルジョンは水中油型エマルジョンとして知られている。
【００４５】
[0053]適切な非イオン性界面活性剤の例としては、グリセロールモノステアレートなどのグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアレートなどのグリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（４００）モノオレアートなどの多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（４０）ステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテルなどのポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノステアレートなどのソルビタンエステル、セテアリルグリコシドなどのアルキルグリコシド、ステアリル酸のジエタノールアミドなどの脂肪酸エタノールアミド及びその誘導体などが挙げられる。
【００４６】
[0054]本明細書で使用するように、「脂肪アルコール誘導体」という用語は、１つ又は複数の化学反応によって修飾された脂肪アルコール化合物を含む。例えばアルコールは、アルデヒド又はカルボン酸などのカルボニル化合物に酸化され得る。加えて、アルコールは当業者に既知の適切な保護基によって保護され得る。他の誘導体は、脂肪アルコールを使用して形成されたエステル又はエーテル、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルを含み得る。本発明で有用なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルとしては、これに限定されるわけではないが、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル及びポリオキシ１０オレイルエーテルが挙げられ、数字はポリマー鎖中のポリオキシエチレン単位の平均数を指す。当業者は、他の脂肪アルコール誘導体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００４７】
[0055]適切なアニオン性界面活性剤の例は、アルカリ石鹸を含む石鹸、例えば脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸のナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩、例えばナトリウムステアレートであり得る。有機アミン石鹸も含まれ、脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸の有機アミン塩、例えばトリエタノールアミンステアレートが挙げられる。適切な石鹸の別のクラスは、金属石鹸、多価金属及び脂肪族カルボン酸、通例は脂肪酸の塩、例えばアルミニウムステアレートである。適切なアニオン性界面活性剤の他のクラスとしては、ナトリウムラウリルサルフェートなどの硫酸化脂肪酸アルコール、リシノール酸２ナトリウム塩の硫酸エステルなどの硫酸化油、及びナトリウムセタンスルホナートを含むアルキルスルホナートなどのスルホン化化合物、ナトリウムＮ−メチル−Ｎ−オレイルラウレートなどのアミドスルホナート、ナトリウムジオクチルスルホスクシナートなどのスルホン化２塩基酸エステル、ナトリウムドデシルベンゼンスルホナートなどのアルキルアリールスルホナート、ナトリウムイソプロピルナフタレンスルホナートなどのアルキルナフタレンスルホナート、アルキル置換基を持つアリールナフタレンなどの石油スルホナートが挙げられる。適切なカチオン性界面活性剤の例としては、オクタデシルアンモニウムクロライドなどのアミン塩、ベンズアルコニウムクロライドなどの４級アンモニウム化合物が挙げられる。
【００４８】
[0056]例えばソルビタンモノステアレート及びポリソルベート６０の界面活性剤の組合せは、本発明での使用に適している。
【００４９】
[0057]乳化剤成分は、いずれかの適切な安定化量で存在し得る。好ましくは乳化剤成分は、乳化剤成分の閉塞性物質、活性製薬成分及び共溶媒に対する比が約１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９及び１：１０である量であり得る。乳化剤成分は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、エアロゾル噴霧体は約１％〜１５重量％の、好ましくは２．０％〜５．０重量％の量で存在し得る。
【００５０】
[0058]水性溶媒は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、約２５％〜９５重量％の、好ましくは約７０％〜８５重量％の、例えば７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、又は８５％の量で存在し得る。他の実施形態において、水は約４０％〜約６０％の量で存在する。なお他の実施形態において、水は約７０％〜約９０％の量で存在する。
【００５１】
[0059]組成物は有機共溶媒をさらに含み得る。有機溶媒は、脂肪酸エステル、例えばＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート、中〜長鎖アルコール、芳香族及び／又はアルキルピロリジノン、芳香族及び／又はアルキル、及び／又は環式ケトン、芳香族及び／又はアルキル、及び／又は環式エーテル、置換及び／又は非置換単環又は複数環芳香族、長鎖及び／又は分岐鎖及び／又は環式アルカン又はシリコーンであり得る。有機共溶媒は、製薬ムース組成物の総重量に基づいて、約０．２５％〜５０重量％の、好ましくは０．５〜２重量％の量で存在し得る。好ましい有機共溶媒としては、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート（ＦＩＮＳＯＬＶ ＴＮ）及びカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＣＲＯＤＡＭＯＬ ＧＴＣＣ）が挙げられる。
【００５２】
[0060]本明細書で使用するように、「保湿剤」という用語は、空気から水を吸収する薬剤を含む。保湿剤は、複数の親水性官能基を有するとして特徴付けられる。本発明の発泡性組成物において有用な保湿剤としては、これに限定されるわけではないが、ポリプロピレングリコール及びポリオール、例えばソルビトール、マンニトールグリセリン、グリセリルトリアセテート、ポリデキストロース並びに他のポリオール、例えばポリデキストロースを含むポリマーポリオールが挙げられる。保湿剤が存在するとき、保湿剤は約１％〜約２０重量％の量で存在する。ある実施形態において、保湿剤は約５％〜約１５重量％の量で存在する。当業者は、他の保湿剤、そして量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５３】
[0061]本明細書で使用するように、「安定化する」という用語は、化合物を特定の状態に維持することと、その特定の状態から別の状態への変動を防止又は遅延することを含む。本発明において、水溶性ポリマーなどの安定剤の使用によって油溶性ビタミン又はビタミン誘導体を水中で安定化させることが好ましい。他の安定剤が当業者に知られている。
【００５４】
[0062]本明細書で使用するように、「安定剤」又は「保存料」という用語は、他の化合物の酸化を防止する薬剤を含む。本発明の組成物で有用な保存料の例としては、これに限定されるわけではないが、抗酸化剤、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、亜硫酸塩（二酸化硫黄、重硫酸ナトリウム、硫酸水素カリウムなど）、２ナトリウムＥＤＴＡ、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、珪藻土、エタノール、ジメチルジカーボネート、メチルクロロイソチアゾリノン、ベータカロテン、セレニウム、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、ルテイン、トコトリエノール、ダイズイソフラボン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グルタチオン、タウリン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＥ（アルファトコフェロール）、トコフェロールアセテート及びトコフェロールパルミテートなどのビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ及びその誘導体、アルファリポ酸、１−カルニチン、フェノキシエタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。当業者は、他の保存料が本発明で有用であることを認識するであろう。保存料が存在するとき、保存料は通例約０．１％〜約５重量％の量で存在する。
【００５５】
[0063]本発明で有用である他の安定剤は、エデト酸２ナトリウム、２水和物などの錯化剤を含む。錯化剤が存在するとき、錯化剤は約０．００１％〜約１重量％の量で存在する。当業者は、他の錯化剤、そして量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５６】
[0064]本発明による製薬ムース組成物は、他の非必須成分も含有し得る。該組成物は、最大１０重量パーセントの従来の製薬アジュバントを含有し得る。これらのアジュバント又は添加剤としては、保存料、安定剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、皮膚浸透促進剤（例えばプロピレングリコール）、及び粘度調節剤が挙げられる。
【００５７】
Ａ．局所エマルジョン組成物
[0065]一実施形態において、本発明は、ビタミン又はその類似体を含む局所水中油型エマルジョンを提供し、そこでビタミン又はその類似体は水相（連続相）中に安定化され、安定剤は油相（不連続相）中に安定化される。ある態様において、本発明のエマルジョンは乳化剤及び閉塞性物質をさらに含む。本発明の組成物は、加圧容器から放出されるときに組成物がフォームであるように加圧容器に収容され得る。あるいは本発明の組成物は、ローション、クリーム、軟膏、液剤、ゲル、ペーストであり得るか、又は皮膚パッチにより塗布され得る。
【００５８】
[0066]ある好ましい態様において、本発明のビタミン又は類似体は、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＫ並びにその類似体から成る群より選択される。好ましいビタミンとしては、ビタミンＡ並びにＤ１、Ｄ２、Ｄ３、及びＤ４並びにその類似体が挙げられる。本発明のエアロゾル組成物において有用なビタミンＡ類似体としては、これに限定されるわけではないが、アシトレチン、レチノール、レチンアルデヒド、レチノイン酸、デヒドロレチノール、フェンレチニド、タザロテン、トレチノイン及びその異性体、並びにカロテンが挙げられる。ある実施形態において、本発明のビタミン又は類似体は、これに限定されるわけではないが、カルシジオール、カルシトリオール、カルシポトリエン及び米国特許第６，７８７，５２９号に挙げられたものを含む、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体である。他の実施形態において、ビタミンＤ又は類似体はカルシポトリエンである。ビタミン又は類似体は、無水であり得るか、又は水和物であり、例えばカルシポトリエン無水物又は１水和物であり得る（米国特許第５，７６３，４２６号）。２水和物及び３水和物などの他の水和物も有用である。当業者は、他のビタミン又はビタミン類似体が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００５９】
[0067]本発明のあるエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は、エアロゾル組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する。他のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約１重量％の量で存在する。なお他のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約０．１重量％の量で存在する。また別のエアロゾル組成物において、ビタミン又は類似体は約０．００１％〜約０．０１重量％の量で存在する。当業者は、ビタミン又は類似体の他の量を有するエアロゾル組成物が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６０】
[0068]ある態様において、本発明で有用なビタミンは油溶性である。本発明のビタミンは、プロピレングリコールなどの水溶性溶媒（例えば有機溶媒）中に最初に溶解させることによって水中に溶解させられ得る。極性及び非極性物質の両方との混和性を有する他の溶媒、例えばエチレングリコール、ブチレングリコールなどのジオール及び他のポリオールも使用され得る。水溶性有機溶媒及びビタミンの混合物は、水溶性ポリマーがビタミンを溶解状態で維持している場合に、次に水に添加される。ポリオール、例えばＰＥＧ ２００、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００及びＰＥＧ ８００；並びにエーテル、例えばエチレングリコールモノエチルエーテル及びジエチレングリコールモノエチルエーテル；並びにエステル、例えばエチルアセテート及びプロピレンカーボネート；並びに複素環式化合物、例えばｎ−メチルピロリドンを含む、極性及び非極性物質の両方との混和性を有する他の溶媒も使用され得る。特定の薬剤（例えばトレチノイン）には、アルコール、例えばエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール及びｔ−ブタノールが有用である。本発明で有用な他の水溶性有機溶媒は、当業者に既知である。
【００６１】
[0069]有機共溶媒について上述した中〜長鎖アルコールとしては、脂肪アルコール及び脂肪アルコール誘導体が挙げられる。有機共溶媒として有用な脂肪アルコールとしては、これに限定されるわけではないが、カプリルアルコール（Ｃ８）、ペラルゴンアルコール（Ｃ９）、カプリン（Ｃａｐｒｉｃ）アルコール（Ｃ１０）、ラウリルアルコール（Ｃ１２）、ミリスチルアルコール（Ｃ１４）、セチルアルコール（Ｃ１６）、パルミトレイルアルコール（Ｃ１６）、ステアリルアルコール（Ｃ１８）、イソステアリルアルコール（Ｃ１８）、エライジルアルコール（Ｃ１８）、オレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレイルアルコール（Ｃ１８）、エライドリノレイルアルコール（Ｃ１８）、リノレニルアルコール（Ｃ１８）、レシノレイルアルコール（Ｃ１８）、アラキジルアルコール（Ｃ２０）、ベヘニルアルコール（Ｃ２２）、エルシルアルコール（Ｃ２２）、リグノセリルアルコール（Ｃ２４）、セリルアルコール（Ｃ２６）、モンタニルアルコール／クルイチルアルコール（Ｃ２８）、ミリシルアルコール／メリッシルアルコール（Ｃ３０）及びゲジルアルコール（Ｃ３４）が挙げられる。ある実施形態において、本発明のエアロゾル組成物の有機共溶媒は少なくとも１つのＣ１４〜Ｃ２２アルコールである。他の実施形態において、有機共溶媒はＣ１６アルコール、Ｃ１８アルコール、又は組合せである。なお他の実施形態において、有機共溶媒はセチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である。
【００６２】
[0070]ある態様において、本発明の脂肪アルコールは約０．１％〜約５％ｗ／ｗの量で存在し得る。当業者は、脂肪アルコールの他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６３】
[0071]本発明のエアロゾル組成物の界面活性剤は、単一の界面活性剤又は複数の異なる界面活性剤の混合物であり得る。一実施形態において、本発明のエアロゾル組成物は、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコール、ソルビタンエステル及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物を含む界面活性剤を含む。別の態様において、界面活性剤はＣ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物を含む。当業者は、他の界面活性剤、及びその混合物が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６４】
[0072]ある実施形態において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール又はその混合物であり得る。他の実施形態において、Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールはセチルアルコールであり得る。当業者は、他のアルコールが本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６５】
[0073]本発明のエアロゾル組成物の界面活性剤は、いずれの適切な安定化量で存在し得る。一実施形態において、界面活性剤は、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜１５重量％の量で存在する。他の実施形態において、界面活性剤は約０．１％〜約１０重量％の量で存在する。当業者は、界面活性剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６６】
[0074]ある態様において、本発明のエアロゾル組成物の非イオン性界面活性剤（すなわちソルビタンエステル又はポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル）は、約１％〜約１５％ｗ／ｗの量で存在し得る。非イオン性界面活性剤も、約３％〜約８％ｗ／ｗの量で存在し得る。当業者は、非イオン性界面活性剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６７】
[0075]本発明のエアロゾル組成物は、上記のような追加のアジュバント、例えば保存料、安定剤、ｐＨ調整剤、及び皮膚浸透促進剤も含み得る。
【００６８】
[0076]本発明のｐＨ調整剤は、溶液をより酸性又はより塩基性にするために溶液のｐＨを調整し得る化合物又は混合物である。ある実施形態において、本発明の組成物は、ｐＨを所望の点で維持するためのｐＨ調整剤として緩衝剤を含む。本発明で有用な緩衝剤の例としては、有機及び無機酸並びに水酸化ナトリウム、無水第２リン酸ナトリウム、及びその混合物などの塩基が挙げられる。ある実施形態において、緩衝剤は水酸化ナトリウムである。他の実施形態において、緩衝剤は無水第２リン酸ナトリウムである。さらなる実施形態において、緩衝剤は水酸化ナトリウム及び無水第２リン酸ナトリウムの混合物である。当業者は、他の緩衝剤が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００６９】
[0077]他の実施形態において、エアロゾル組成物のｐＨは、約ｐＨ４．０〜約ｐＨ９．０、例えば４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０である。他の実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ７．０〜約ｐＨ９．０である。当業者は、エアロゾル組成物の他のｐＨが本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７０】
[0078]緩衝剤が存在するとき、緩衝剤は約０．００１％〜約１．０重量％の、例えば０．０１〜０．５％の量で存在する。当業者は、緩衝剤の他の量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７１】
[0079]本発明の粘度調節剤としては、粘度低下剤、あるいは混合物の粘度を上昇させる化合物又は混合物が挙げられる。適切な粘度低下剤としては、例えばイソプロピルミリステートが挙げられる。適切な粘度低下剤としては、他のエステル、例えばＣ１２〜Ｃ１５アルキルベンゾアート、カプリル／カプリントリグリセリド、ミリスチルラクテート、ベンジルベンゾアート及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。粘度を上昇させる適切な薬剤としては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９４０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９５０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９８０（登録商標）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９５１（登録商標）及びＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１（登録商標）などのゲル化剤が挙げられる。粘度を上昇させる他の薬剤としては例えば、ガム及びポリサッカライド、例えばジェランガム、グアーガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、天然ゴム、キトサン、ヒアルロン酸及びその塩；並びにタンパク質、例えばゼラチンが挙げられる。粘度調節剤が存在する場合、粘度調節剤は約０．１％〜約２０％の、好ましくは約０．１％〜約５重量％の量で存在する。当業者は、他の粘度調節剤及び量が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００７２】
Ｂ．トコフェロール及びその誘導体の存在によって向上した活性剤安定性
１．カルシポトリエン
[0080]カルシポトリエンは、プレカルシポトリエンとの平衡を生じて、平衡は製薬組成物中に存在するカルシポトリエンの量を低下させるのはもちろんのこと、組成物の有効性も低下させる。本発明の水中油型エマルジョンへの安定剤及び保存料の添加は、活性剤の分解の防止を補助する。予想しなかったことに、本製剤は、他の相（水相）への活性ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）と共に、１つの相（油相）へのトコフェロール又はトコフェロール誘導体などの安定剤の添加によって向上した安定性を与える。本発明の予想外の好都合な性質は、一部は、例えば安定剤が全く別の相に添加されても、安定剤（例えばトコフェロール又はトコフェロール誘導体）によって与えられた追加の安定性によるものである。本発明の到来の前に、有効にするためには、活性成分が溶解されている相に安定剤を添加しなければならないと考えられていた。本発明の製剤は、活性成分が溶解されている相以外の相への安定剤の添加にもかかわらず、向上した安定性を所有する。
【００７３】
２．トレチノイン
[0081]本発明で有用な別のビタミン類似体はトレチノインである。化学的に、トレチノインは、（ａｌｌ−Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸としても知られている、オールトランスレチノイン酸である。トレチノインは、化合物のレチノイドファミリの一員であり、天然発生型ビタミンＡの代謝産物である。トレチノインは３００．４４の分子量を有する。トレチノインは次の構造を有する。
【化３】
【００７４】
[0082]トレチノインの正確な作用様式は未知であるが、現在の証拠は、局所トレチノインが微小面疱形成の減少と共に、濾胞上皮細胞の粘着性を低下させることを示唆している。加えて、トレチノインは有糸分裂活性及び濾胞上皮細胞のターンオーバーを刺激して、面疱の押し出しを引き起こす。
【００７５】
[0083]トレチノインは、酸化剤及び日光の存在下で不安定であることが既知である（例えばＭａｒｔｉｎ Ｂ，ら，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９８；１３９（ｓｕｐｐｌ ５２）：８−１１を参照）。安定性を向上させるために、トコフェロール又はその誘導体などの安定剤は組成物に添加される。
【００７６】
３．アシトレチン
なお別の態様において、アシトレチンは本発明で有用なビタミン類似体である。化学的にアシトレチンは、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテトラエン酸（レチノイド）である。アシトレチンは、エトレチナートの代謝産物であり、レチノイン酸及びレチノール（ビタミンＡ）の両方に関連している。アシトレチンは、分子量が３２６．４４の黄色〜緑がかった黄色の粉末である。構造式は、
【化４】
である。アシトレチンはビタミンＡの形である。アシトレチンが作用する正確な方法は未知である。アシトレチンは、他の治療に応答しなかった重症の乾癬を治療するのに使用される。アシトレチンの安定性を向上させるために、トコフェロール又はその誘導体などの安定剤が製剤に添加される。
【００７７】
[0084]ある態様において、安定剤（例えばトコフェロール）のフェノール性ヒドロキシル基は、抗酸化特性の原因である。フリーラジカルとの接触時に、トコフェロールのフェノール性ヒドロキシル基の水素はフリーラジカル実体に供与されて、共鳴によって安定化されるトコフェロールフリーラジカルを形成する。いずれかの特定の理論に縛られることなく、トコフェロールの組合せは、抗酸化剤及び保存料の他の組合せが提供しない、ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）に対する追加の安定性を提供する。トコフェロールの組合せによって与えられた追加の安定性はしかしながら、フェノール性ヒドロキシル基の抗酸化特性に完全に起因しているわけではない。ビタミン又はその類似体（例えばカルシポトリエン）に対する追加の安定性は、全体としてのトコフェロールに由来する。フェノール性部分に加えて、トコフェロールは、ベンゾピランを形成する縮合ピラン部分はもちろんのこと、ピラン部分にぶら下がった分岐Ｃ１３アルキル鎖も含む。フェノール性部分、ベンゾピラン及び分岐Ｃ１３アルキル鎖の組合せは、他の抗酸化剤の使用によっては得られない追加の安定性を組成物に付与することが考えられる。
【００７８】
[0085]例えばトコフェロールなどの安定剤を持たないカルシポトリエン製剤の効力の消失がカルシポトリエン分解によるものであることが決定された。トコフェロールを含まない製剤中の主要な分解産物は、トランスカルシポトリエンであった。トランスカルシポトリエンは、酸化副産物ではない。すなわちトランスカルシポトリエンは、カルシポトリエンを酸化することによって産生されない。したがって抗酸化剤としてのみ作用する安定剤は、トランスカルシポトリエンの量を減少又は妨害することは期待されない。そのようなものとして、トコフェロールは、酸化剤としてのその役割に加えて、おそらく異性化副産物の量を防止又は減少することによって安定化する役割を果たすことが考えられる。
【００７９】
[0086]本発明を実施するのに有用な他の安定剤としては例えば、スーパーオキシドジスムターゼ、ベータカロテン、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）及びコエンザイムＱ１０が挙げられる。追加の安定性を与える抗酸化剤は、１０：１〜１０００：１、例えば１０：１〜７５０：１、１０：１〜５００：１及び１０：１〜１００：１の活性剤の抗酸化剤に対する比で存在し得る。
【００８０】
Ｃ．治療方法
[0087]他の実施形態において、本発明は、本発明の局所エマルジョン組成物であって、加圧容器から放出されたときにフォームである組成物を、皮膚障害を治療するために投与するステップを備える、哺乳類の皮膚障害を治療する方法を含む。
【００８１】
[0088]本明細書で使用するように、「治療する」という用語は、緩和、寛解、症状の減弱あるいは症状、傷害、病態又は状態を患者にとってさらに許容されるようにすること、症状又は状態の頻度又は期間を減少させること、あるいはある状況において、症状又は状態の開始を予防することなどの、いずれかの客観的又は主観的パラメータを含む、傷害、病態、状態、又は症状（例えば疼痛）の治療又は改善における成功のいずれかの徴候を含む。症状の治療又は改善は、例えば健康診断の結果を含む、いずれかの客観的又は主観的パラメータに基づき得る。例えば本発明の方法は、これらの徴候の症状を減弱することによって尋常性座瘡及び／又は乾癬を選択的に治療するステップを備える。
【００８２】
[0089]本発明の方法によって治療可能である皮膚障害としては、これに限定されるわけではないが、分化及び増殖、特に尋常性座瘡、面皰又は多形性座瘡、結節嚢胞性座瘡、集簇性座瘡、老年性座瘡及び２次座瘡、例えば日光、薬物又は職業性座瘡を含む角質化の障害に関連する皮膚状態；他の種類の角質化障害、特に魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角化症、白斑症及び白斑症様状態あるいは苔癬及び扁平苔癬；炎症性又は免疫アレルギー成分を有する皮膚障害、特に皮膚、粘膜又は爪のいずれかのあらゆる形式の乾癬、及び乾癬リューマチ、並びに皮膚アトピー、例えば湿疹又は呼吸アトピー、乾皮症、皮膚の炎症、日光紅斑、皮膚アレルギー又は表皮及び真皮の他の皮膚障害が挙げられる。本発明は、ヒト及び動物の皮膚障害の治療を考慮する。ある実施形態において、本発明の方法によって治療される皮膚障害は乾癬である。当業者は、他の皮膚障害が本発明で有用であることを認識するであろう。
【００８３】
Ｄ．安定化の方法
[0090]他の実施形態において、本発明は、ビタミン又はその類似体を供給する第１のステップであって、ビタミン又はその類似体は水相に可溶化される第１のステップを備え、局所エマルジョン組成物中でビタミン又はその類似体を安定化する方法を提供する。局所エマルジョン組成物中でビタミン又はその類似体を安定化する本発明の方法は、油相に可溶化された安定剤を供給する第２のステップをさらに備え、ここでビタミン又はその類似体は、驚くべきことに安定剤が別の相中に存在したとしても、安定剤の存在によって安定化される。活性ビタミン又はその類似体を安定化する方法はそれゆえ、従来の調合知識とは反対であり、全く予想外である。
【実施例】
【００８４】
ＩＩ．実施例
[0091]ここで、本発明を添付の図及び実施例を参照してさらに十分に説明する。以下の説明は例示のためのみであり、決して上述の説明の一般性を制限するとして解釈されるべきではない。
【００８５】
実施例１：製剤
[0092]本発明に従って、一連の７つの製薬製剤を調製した。各製剤の組成を表１に与える。
【表１】
【００８６】
実施例２：局所ムース製剤からのクロベタゾールのインビトロ表皮浸透に対するワセリン濃度の効果
[0093]目的 本研究の目的は、
Ｉ．上昇する濃度のワセリンが潜在的な閉塞性物質及び浸透促進剤として含まれているムース製剤の局所塗布後にステロイドクロベタゾールのヒト表皮への浸透を決定すること、
ＩＩ．無傷表皮及び該薬物が臨床的に使用される皮膚状態に見られる損傷された角質層バリア機能をモデル化するためにテープによって３回剥離された表皮への塗布後のクロベタゾール浸透を評価すること、
である。
【００８７】
[0094]方法 表皮膜の調製：提供されたヒト女性腹部皮膚を鈍的切開によって分離して、皮下脂肪及び異質組織を除去し、６０℃の水に２分間浸漬して表皮真皮境界部を分離させた。表皮膜は一端から指で静かに真皮から丸めて、角質層を上にして濾紙上で−２０℃にて使用するまで貯蔵した。
【００８８】
[0095]拡散研究 表皮膜は角質層を上にしてドナーチャンバに面するように、標準水平ガラスＦｒａｎｚ型拡散セルの２個の半片の間の濾紙上に載せた（面積約１．３ｃｍ２）。拡散セルの下半片をレセプタ媒体約３．５ｍｌ（無傷の表皮膜の研究用の蒸留水中２０％エタノール又は剥離皮膚研究用のＢａｘｔｅｒ ２０％ Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）溶液のどちらか）で満たし、小型磁気撹拌棒で絶えず撹拌した。組み立てたセルを３５±０．１℃に維持された水浴中に半分浸漬させた。
【００８９】
[0096]０、３０又は５０％ワセリンを包含した、０．０５％クロベタゾールを含有するムース製剤を、皮膚が約１０ｍｇ／ｃｍ２の全用量によって被覆されるように先丸プラスチック棒で皮膚表面周囲を擦ってドナーチャンバに静かに塗布した。塗布された製剤の重量は、投薬前後の、製剤が塗布された塗布棒及び小型秤量皿の重量の差から確認された。
【００９０】
[0097]クロベタゾールを表皮に７２時間浸透させて、７２時間後に残りの製剤を皮膚表面から洗浄によって除去して、最小限の「未浸透」物質が表皮表面に残存していることを確認するためにテープ剥離を１回実施した。すべての洗浄液及びテープ片はクロベタゾール濃度の定量のために保持した。次に製剤に曝露された表皮の範囲を、クロベタゾールのいずれの交差汚染も回避するためにサンプルごとにメタノールで浄化されたステンレス鋼パンチを使用して膜から除去した。表皮、テープ及び洗浄液サンプルはすべて、高速液体クロマトグラフィーによってクロベタゾール濃度をアッセイした。
【００９１】
[0098]結果 図１は、研究の間に表皮膜中へ浸透したことがわかったクロベタゾールの塗布量の割合を示す。ムース製剤へのワセリンの包含は、無傷及び剥離皮膚サンプルの両方の表皮へ浸透するクロベタゾールの量を増加させたことが明確にわかる。洗浄液、テープ片及び上皮中のクロベタゾールの塗布量の回収は、すべての場合で７５％超であった。
【００９２】
[0099]結論 ０．０５％クロベタゾールを含有する局所ムース製剤におけるワセリンの濃度上昇は、無傷及び剥離皮膚モデルの両方でステロイドのインビトロヒト表皮浸透を向上させることができた。
【００９３】
実施例３ａ：局所ムース製剤の閉塞性に対するワセリン濃度の効果
[0100]目的 研究の目的は、局所ムース製剤中のワセリンの濃度を上昇させることが、下にある皮膚を効果的に閉塞でき、それにより次に適切な薬物の経皮浸透を改善することが知られている局所水和の上昇をもたらし得るかどうかを判定することであった。
【００９４】
[0101]方法 ヒトにおける皮膚の相対閉塞度は、製剤塗布などの手順によって引き起こされた経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の正常な速度の変化を追跡することによって効果的に定量され得る。本研究では、市販のシングルプローブＴＥＷＬ計（Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ，Ｃｏｕｒａｇｅ ａｎｄ Ｋｈａｚａｋａ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、健常被験者の前腕の内側にマーキングされた多数の２×２ｃｍ番号付き試験用正方形におけるＴＥＷＬの速度（ｇ／ｈｒ／ｍ２）を決定した。ＴＥＷＬのベースライン読み取り値は、０、１０、２０、３０、４０又は５０％ワセリンを含有する１０ｍｇ／ｃｍ２の用量でのムース製剤の塗布前の各試験部位にて３通り得た。各製剤で１０ｍｇ／ｃｍ２の用量速度が維持されるようにするために、各ムース約４０ｍｇを２ｃｍ幅グラススライド上へ秤量して、次にグラススライドを使用してマーク付けされた試験正方形のそれぞれ１つを均等にぬぐってから、皮膚に移ったムースの総量を決定するために再秤量した。
【００９５】
[0102]ムース塗布の３０及び１２０分後に、ＴＥＷＬの決定を試験部位それぞれにて繰り返した。次にＴＥＷＬの相対的変化は、塗布後のＴＥＷＬの速度を、ｔ＝０の同じマーク付けされた正方形から得たＴＥＷＬの速度で割ることによって計算した。
【００９６】
[0103]結果 図２は、処置前の、及びムース塗布の３０及び１２０分後の再度の試験部位のそれぞれで決定されたＴＥＷＬの実際の速度（ｇ／ｈｒ／ｍ２）を示す。ＴＥＷＬの速度の低下は、塗布の３０及び１２０分後の両方でムース製剤中のワセリン濃度の上昇につれて観察された。図２は、試験ムースそれぞれのワセリン含量の％と、製剤塗布の３０及び１２０分後に決定したＴＥＷＬの速度の得られた相対的変化との関係を明確に示している。
【００９７】
[0104]結論 局所ムース製剤中のワセリン濃度の上昇は、健常被験者の前腕でのＴＥＷＬの正常な速度を低下させることができた。観察されたＴＥＷＬ速度の低下は、製品中のワセリン濃度の上昇が試験された局所ムース製剤の相対的閉塞性の上昇をもたらすことを効果的に証明している。
【００９８】
実施例３ｂ
[0105]第２部 目的 本研究の第２部の目的は、多数の健常被験者での５０％ワセリンムース製剤によって与えられた閉塞性の程度を評価することであった。
【００９９】
[0106]方法 ＴＥＷＬの正常な速度での５０％ムース調合物の１０ｍｇ／ｃｍ２の効果を、上述した方法と同一の方法で健常被験者６名の前腕で決定した。次に塗布の３０及び１２０分後のＴＥＷＬの速度で観察された相対的変化を、各被験者の試験された前腕で同時に測定された未処置対照部位と比較した。
【０１００】
[0107]結果 図４は、被験者前腕の２試験部位で決定されたＴＥＷＬの相対速度を示す。ＴＥＷＬの有意な低下（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ及びＳｔｕｄｅｎｔ ｔ検定）が、５０％ワセリンムース製剤塗布後の３０及び１２０分処置後試験の両方で観察された。１２０分間の試験期間にわたる対照部位間でのＴＥＷＬの速度では、有意な相違は観察されなかった（Ｐ＝０．１９、ＡＮＯＶＡ）。
【０１０１】
[0108]結論 １０ｍｇ／ｃｍ２の用量での、５０％ワセリンを含有するムース製剤の塗布は、健常被験者６名の前腕で観察されたＴＥＷＬの速度の低下によって決定されたように、皮膚を有意に閉塞した。
【０１０２】
[0109]最後に、本明細書で概説されるように、本発明の精神から逸脱することなく、各種の変更、修正及び／又は追加が行われ得ることが理解されるものとする。
【０１０３】
実施例４：加圧容器内のエアロゾル組成物の調製
[0110]カルシポトリエンフォームは、炭化水素（プロパン／ブタン）噴霧体と共に加圧される、アルミニウム容器内に包装された油及び水エマルジョンである。
【０１０４】
[0111]表２は、物質のリスト、各物質の品質基準及び機能、定量的組成、並びに４５０ｋｇのバッチサイズの処方を含有する。
【表２】
【０１０５】
[0112]表２は、噴霧体を含まない。プロパン／ブタン噴霧体は、約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンのブレンドとして供給される。通例、噴霧体は約８グラム／製剤１００グラムで添加される。
【０１０６】
[0113]製造及び包装の説明 薬物製品の製造は、主に３つのステップ：油相、水相、及び活性相で行われる。カルシポトリエンが光に曝露されるいずれのステップも、潜在的な分解を最小限にするために赤色光下で実施される。熱への曝露も最小限にされる。
１．油相の開始時に、白色ワセリン、軽鉱油、イソプロピルミリステート、ソルビタンモノラウラート、セチルアルコール及びフェノキシエタノールの必要量をそれぞれ主配合容器に添加する。混合中、油相を加熱して、シクロメチコンの必要量を添加する。溶液が均質になるまで成分を混合する。
２．水相の開始時に精製水、エデト酸２ナトリウム２水和物及び無水第２リン酸ナトリウムの必要量をそれぞれ水相容器に添加する。混合中、水相を加熱して、ポリオキシル２０セトステアリルエーテルの必要量を添加する。完全に溶解するまで成分を混合する。
３．ｐＨ相の開始時に精製水及び水酸化ナトリウムの必要量をそれぞれｐＨ相容器に添加する。完全に溶解するまで成分を混合する。
４．活性相の開始時にプロピレングリコールの必要量を活性相容器に添加する。混合中、カルシポトリエンの必要量を添加する。活性相を加熱して、完全に溶解するまで混合する。
５．水相の約７０％を主配合容器内の油相に添加する。混合物を混合及び加熱する。水相の残り（約３０％）を冷却する。
６．主配合容器内の内容物を絶えず混合して、ゆっくり冷却する。
７．水相混合物の残り（約３０％）を次に主配合容器に添加して同時に冷却する。
８．ｐＨ相を主配合容器内の混合物に絶えず混合しながら添加する。
９．活性相を主配合容器内の混合物に絶えず混合しながら添加する。バッチ製剤混合物を絶えず混合して冷却する。
１０．バッチ製剤の適量を各缶に分配する。
１１．各缶にバルブを設置して、次に真空圧着する。
１２．次に缶を防炎気体処理区域に運搬して、そこでバルブを介して噴霧体（プロパン／ブタン）の適量を缶に注入する。
１３．アクチュエータを装着して、缶上部にカバーキャップを取り付ける。
【０１０７】
[0114]上の手順のステップ４で、プロピレングリコールを活性相に添加する。活性相にポリオールを添加することによって、マイクロエマルジョン又はサブミクロンのエマルジョンすら形成されることが見出される。ある例において、低温にて１００〜６００ｎｍの範囲内のサブミクロン粒子を再現性良好に製造することが可能であり、粒子の大部分が１００〜２００ｎｍ範囲にある。初期油／水相混合からのプロピレングリコールの排除は、界面活性剤をマイクロエマルジョン構造内へ詰め込ませて、温度操作の補助によって所定の位置で固定させるように思われる。
【０１０８】
実施例５：ビタミンＤ３類似体フォーム組成物を使用して乾癬を治療する方法
[0115]インビトロ皮膚浸透研究を使用して、０％、１０％又は２０％プロピレングリコールを含有するフォーム製剤からのカルシポトリエンの皮膚浸透を、軟膏製剤の皮膚浸透と比較する。この比較は、フォーム製剤に関して、文献に記載された非臨床及びヒト薬物動態学的データの関連性への洞察を可能にする。
【０１０９】
[0116]手術の２４時間以内に入手した健康なヒト腹部皮膚を約０．２５ｍｍの厚さに皮膚採取して、曝露面積０．６４ｃｍ２で貫通拡散セル（Ｐｅｒｍｅｇｅａｒ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）に装着した。実験中、セルは３７℃±０．２℃で維持する。各試験製剤を皮膚切片に１０μＬ／０．６４ｃｍ２の用量で２４時間にわたって塗布する。レセプタ液は〜０．３３ｍＬ／ｈの速度でレセプタチャンバにポンプで送る。
【０１１０】
[0117]２４時間後、皮膚表面を、アセトニトリル２０μＬを塗布することにより洗浄し、ティッシュペーパーで２回ぬぐって、透明テープで２回剥離する。表皮及び真皮を、５０℃のヒートブロック上に皮膚を１．５分間配置することによって熱分離する。洗浄液、ティッシュペーパー及びテープ、表皮及び真皮、並びにレセプタ液はすべて、ＨＰＬＣを使用して薬物含量について分析する。
【０１１１】
[0118]このインビトロ皮膚浸透モデルは、皮膚浸透及び皮膚分布プロフィールに関して局所製剤の効率を比較するための貴重なツールであることが判明している。
【０１１２】
実施例６：カルシポトリエンクリーム対本発明のフォーム組成物の皮膚浸透研究
[0119]結果は、本発明のフォームがカルシポトリエンの測定可能な量を表皮及び真皮内へ送達したことを示す。その上、本発明の製剤中のプロピレングリコールの濃度と、皮膚中のカルポシトリエンの蓄積量との間に相関がある。フォーム物質の低粘度は、市販のクリームと比較して展着／吸収を好都合に改善する。さらに本発明の製剤は非結晶性であり、それゆえ活性成分がクリーム製剤と比較して高速で浸透する。
【０１１３】
実施例７：比較実施例
[0120]表３は、従来の製剤と比較した本発明の実施形態の各種物理特性の比較を示す。
【表３】
【０１１４】
[0121]表３に示すように、本発明のカルシポトリエンフォームをカルシポトリエン軟膏と比較すると、（浸透の向上をもたらす）その閉塞性特性に関する限り、フォーム及び軟膏は同様である。しかしながら、フォームは、好都合に脂肪分が多くなく、美容上簡潔であるという点で、はるかに優れている。さらに本発明のカルポシトリエンフォームをカルポシトリエン頭皮液剤と比較すると、粘度及び展着性に関する限り、該ビヒクルは同様である。しかしながら、本発明のフォームは、好都合に大量のアルコールを含まず、したがって皮膚への刺激を減少させた。
【０１１５】
実施例８：
Ａ．カルシポトリエンフォーム製剤
【表４】
【０１１６】
Ｂ．トレチノインフォーム製剤
【表５】
【０１１７】
Ｃ．アシトレチンフォーム製剤
【表６】
【０１１８】
Ｄ．製造プロセスの説明
１．油相の開始時に、周囲温度にて、Ｃ１６アルコール及びＣ１８アルコール、軽鉱油、白色ワセリン、移送プロピルミリステート、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル並びにビタミンＥの必要量をそれぞれ主配合タンクに添加する。
２．混合中、油相を加熱する。溶液が均質になるまで成分を混合する。
３．水相の開始時に、周囲温度にて、精製水、エデト酸２ナトリウム２水和物及び無水第２リン酸ナトリウムの必要量をそれぞれ水相ステンレス鋼タンクに添加する。
４．混合中、油相を加熱する。完全に溶解するまで成分を混合する。
５．活性相の開始時に、周囲温度にて、プロピレングリコールの必要量を活性相ステンレス鋼タンクに添加する。
６.活性相ステンレス鋼タンクを黒色プラスチックで覆う。黄色光下での混合中、プロピレングリコールを加熱する。混合を継続する間に、カルシポトリエンの必要量を添加する。完全な溶解が起こるまで、活性相を混合する。
７．混合しながら、水相を主配合タンク内の油相に添加する。
８．主配合タンク内の内容物を絶えず混合する。
９．活性相を主配合タンク内の混合物に添加する。均質な混合物が得られるまで、バルクエマルジョン混合物を絶えず混合する。
１０．周囲温度にて、バルクエマルジョンの適量を各缶に分配する。
【０１１９】
実施例９：追加の安定性を備えたフォーム製剤
[0122]ある例において、本発明のフォーム製剤は、実質的にエタノールを含まない、そして実質的にイソプロパノールを含まない製剤である（例えば５％以下）。予期しなかったことに、安定剤としてのアルファトコフェロールは油相に添加されたときに、安定性向上をもたらし、他の安定剤よりも少ないカルシポトリエン分解を生じる。本発明のエマルジョンは、カルシポトリエン及び安定剤が異なる相に添加されるという点で、驚くべき予想外の利点を真に所有する。該エマルジョンは、従来技術の製剤では不可能である高度の安定性の向上を可能にする。
【０１２０】
[0123]図８Ａを参照すると、トコフェロールを含まないカルシポトリエンフォーム製剤が迅速に分解する安定性研究の結果が示されている。４０℃での１２週間の研究の結果が示されている。しかしながら、図８Ｂに示すように、アルファトコフェロールの製剤への添加は、予想しなかったことに安定性を向上させる。４０℃での１２週間の研究の結果が示されている。
【０１２１】
[0124]上述の説明は理解を明瞭にする目的で例証及び例示のために多少詳細に述べられているが、当業者は、ある変化及び修正が添付請求項の範囲内で実施され得ることを認識するであろう。加えて本明細書で与えられた参考文献は、各参考文献が参照としてそれぞれ組み入れられているのと同じ程度まで、その全体が参照として本明細書に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】製剤１０ｍｇ／ｃｍ２の塗布７２時間後の、局所ムース製剤からのクロベタゾールのインビトロ表皮浸透に対するワセリン含量の効果を示す。
【図２】製剤１０ｍｇ／ｃｍ２の局所塗布の３０及び１２０分後の、健常被験者の前腕で決定された経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の速度に対するワセリン含量の効果を示す。
【図３】局所塗布製剤中のワセリンの増加する濃度によって、健常被験者の前腕で観察された経皮水分損失（ＴＥＷＬ）の速度の相対的な低下を示す。
【図４】健常被験者の前腕でのＴＥＷＬの相対速度に対する５０％ワセリンムース製剤の塗布の効果を示す（平均±ＳＤ、ｎ＝６）。
【図５】プロピレングリコールの可変量（軟膏に対して０％、１０％、２０％）を含むエアロゾルフォーム組成物の塗布後の、新たに皮膚採取されたヒト皮膚膜（２５０μｍ）を介したカルシポトリエン浸透の累積量を示す。
【図６】プロピレングリコールの可変量（軟膏に対して０％、１０％、２０％）を含むエアロゾルフォーム組成物の塗布後の、カルシポトリエンの流量プロフィールを示す。
【図７】本発明の一実施形態の製造流れ図を示す。
【図８】安定性研究を示し、パネルＡは、安定剤を含まないカルシポトリエンの損失を示し、パネルＢは、安定剤の添加を伴う活性成分の向上した安定性を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製薬エアロゾルフォーム組成物であって、
有効量の製薬活性成分であって、ビタミン又はその類似体である前記製薬活性成分と、
閉塞性物質と、
水性溶媒と、
有機共溶媒とを含み、
前記製薬活性成分が水及び閉塞性物質の両方に不溶性であり、前記閉塞性物質が使用中に閉塞性層を皮膚上に形成するのに十分な量で存在する、製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項２】
安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項３】
前記安定剤がビタミンＥ又はその誘導体である、請求項２に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項４】
前記ビタミン又はその類似体がカルシポトリエンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項５】
前記ビタミン又はその類似体がトレチノインである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項６】
前記ビタミン又はその類似体がアシトレチンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項７】
乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項８】
前記閉塞性物質がワセリンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項９】
前記エアロゾルフォームが約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンの噴霧体ブレンドを有する、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項１０】
局所水中油型エマルジョンであって、前記水中油型エマルジョンが水相及び油相を有し、
ビタミン又はその類似体であって、前記ビタミン又はその類似体が前記水相に可溶化され、そして安定剤が前記油相に可溶化されるビタミン又はその類似体と、
乳化剤と、
閉塞性物質と、
有機共溶媒と、
を含む局所水中油型エマルジョン。
【請求項１１】
前記エマルジョンがエアロゾルエマルジョンであり、前記エアロゾルエマルジョンが加圧容器から放出されるときにフォームである、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１２】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＡ、ビタミンＤ、及びその類似体から成る群より選択される一員である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１３】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＤ又はその類似体である、請求項１２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ又はその類似体がカルシポトリエンである、請求項１３に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１５】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＡ又はその類似体である、請求項１２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１６】
前記ビタミンＡ又はその類似体がトレチノインである、請求項１５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１７】
前記ビタミンＡ又はその類似体がアシトレチンである、請求項１５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１８】
前記ビタミン又はその類似体が水溶性有機溶媒に最初に可溶化される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１９】
前記水溶性有機溶媒がプロピレングリコールである、請求項１８に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２０】
前記安定剤がビタミンＥ又はその誘導体である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２１】
前記ビタミン又はその類似体がカルシポトリエン及びトレチノインの組合せであり、前記安定剤がビタミンＥである、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２２】
前記ビタミン又はその類似体が前記組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２３】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、最大９０％ｗ／ｗの量で水を含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２４】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、約４０％〜約６０％ｗ／ｗの量で水を含む、請求項２３に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２５】
前記乳化剤が非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸及びその脂肪酸塩から成る群より選択される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２６】
前記乳化剤がＣ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物である、請求項２５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２７】
前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールがセチルアルコール、ステアリルアルコール、及びその混合物から成る群より選択される、請求項２６に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２８】
前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールがセチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である、請求項２７に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２９】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、約１〜１５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３０】
存在する前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールの量が前記組成物の総重量に基づいて、約０．５％〜約５％ｗ／ｗである、請求項２６に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３１】
前記閉塞性物質が鉱油、グリース、ワセリン、脂肪酸、動物脂肪、植物脂肪、非水溶性ポリマー及びその混合物から成る群より選択される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３２】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約１％〜約５５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３３】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約１％〜約１０重量％の量で存在する、請求項３２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３４】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約５％〜約５５重量％の量で存在する、請求項３２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３５】
緩衝剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３６】
前記組成物のｐＨが約ｐＨ４．０〜約ｐＨ９．０である、請求項３５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３７】
粘度低下剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３８】
保湿剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３９】
前記エマルジョンが、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物から成る群より選択されるエアロゾル噴霧体をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項４０】
前記エアロゾル噴霧体が炭化水素の混合物を含む、請求項３９に記載の局所水中油型エマルジョン
【請求項４１】
前記エマルジョンが、クリーム、軟膏、ゲル、後発泡ゲル、ペースト、及びローションから成る群より選択される一員である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項４２】
哺乳類における皮膚障害を治療する方法であって、
前記皮膚障害を治療するために請求項１０〜４１のいずれか一項に記載の局所水中油型エマルジョンを投与するステップ、
を含む方法。
【請求項４３】
前記皮膚障害が乾癬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
水相及び油相を有する局所水中油型エマルジョン中にビタミン又はその類似体を安定化する方法であって、
ビタミン又はその類似体を提供するステップであって、前記ビタミン又はその類似体は水相に可溶化されるステップと、
前記油相に可溶化される安定剤を提供するステップであって、前記ビタミン及びその類似体が、前記油相に可溶化された前記安定剤の存在によって前記水相中に安定化されるステップと、
を含む方法。
【請求項４５】
前記ビタミン又はその類似体が水溶性有機溶媒に最初に可溶化される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記水溶性有機溶媒がプロピレングリコールである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
皮膚障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１０〜４１のいずれか一項に記載の局所水中油型エマルジョンの使用。
【請求項１】
製薬エアロゾルフォーム組成物であって、
有効量の製薬活性成分であって、ビタミン又はその類似体である前記製薬活性成分と、
閉塞性物質と、
水性溶媒と、
有機共溶媒とを含み、
前記製薬活性成分が水及び閉塞性物質の両方に不溶性であり、前記閉塞性物質が使用中に閉塞性層を皮膚上に形成するのに十分な量で存在する、製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項２】
安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項３】
前記安定剤がビタミンＥ又はその誘導体である、請求項２に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項４】
前記ビタミン又はその類似体がカルシポトリエンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項５】
前記ビタミン又はその類似体がトレチノインである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項６】
前記ビタミン又はその類似体がアシトレチンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項７】
乳化剤をさらに含む、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項８】
前記閉塞性物質がワセリンである、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項９】
前記エアロゾルフォームが約５５％のプロパン、３０％のｎ−ブタン、及び１５％のイソブタンの噴霧体ブレンドを有する、請求項１に記載の製薬エアロゾルフォーム組成物。
【請求項１０】
局所水中油型エマルジョンであって、前記水中油型エマルジョンが水相及び油相を有し、
ビタミン又はその類似体であって、前記ビタミン又はその類似体が前記水相に可溶化され、そして安定剤が前記油相に可溶化されるビタミン又はその類似体と、
乳化剤と、
閉塞性物質と、
有機共溶媒と、
を含む局所水中油型エマルジョン。
【請求項１１】
前記エマルジョンがエアロゾルエマルジョンであり、前記エアロゾルエマルジョンが加圧容器から放出されるときにフォームである、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１２】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＡ、ビタミンＤ、及びその類似体から成る群より選択される一員である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１３】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＤ又はその類似体である、請求項１２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１４】
前記ビタミンＤ又はその類似体がカルシポトリエンである、請求項１３に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１５】
前記ビタミン又はその類似体がビタミンＡ又はその類似体である、請求項１２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１６】
前記ビタミンＡ又はその類似体がトレチノインである、請求項１５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１７】
前記ビタミンＡ又はその類似体がアシトレチンである、請求項１５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１８】
前記ビタミン又はその類似体が水溶性有機溶媒に最初に可溶化される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項１９】
前記水溶性有機溶媒がプロピレングリコールである、請求項１８に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２０】
前記安定剤がビタミンＥ又はその誘導体である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２１】
前記ビタミン又はその類似体がカルシポトリエン及びトレチノインの組合せであり、前記安定剤がビタミンＥである、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２２】
前記ビタミン又はその類似体が前記組成物の総重量に基づいて、約０．０００１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２３】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、最大９０％ｗ／ｗの量で水を含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２４】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、約４０％〜約６０％ｗ／ｗの量で水を含む、請求項２３に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２５】
前記乳化剤が非イオン性、カチオン性又はアニオン性界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸及びその脂肪酸塩から成る群より選択される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２６】
前記乳化剤がＣ１４〜Ｃ２２アルコール及びポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルの混合物である、請求項２５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２７】
前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールがセチルアルコール、ステアリルアルコール、及びその混合物から成る群より選択される、請求項２６に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２８】
前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールがセチルアルコール及びステアリルアルコールの混合物である、請求項２７に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項２９】
前記エマルジョンが前記組成物の総重量に基づいて、約１〜１５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３０】
存在する前記Ｃ１４〜Ｃ２２アルコールの量が前記組成物の総重量に基づいて、約０．５％〜約５％ｗ／ｗである、請求項２６に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３１】
前記閉塞性物質が鉱油、グリース、ワセリン、脂肪酸、動物脂肪、植物脂肪、非水溶性ポリマー及びその混合物から成る群より選択される、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３２】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約１％〜約５５重量％の量で存在する、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３３】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約１％〜約１０重量％の量で存在する、請求項３２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３４】
前記閉塞性物質が前記組成物の総重量に基づいて、約５％〜約５５重量％の量で存在する、請求項３２に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３５】
緩衝剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３６】
前記組成物のｐＨが約ｐＨ４．０〜約ｐＨ９．０である、請求項３５に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３７】
粘度低下剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３８】
保湿剤をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項３９】
前記エマルジョンが、炭化水素、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル、ヒドロフルオロカーボン及びその混合物から成る群より選択されるエアロゾル噴霧体をさらに含む、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項４０】
前記エアロゾル噴霧体が炭化水素の混合物を含む、請求項３９に記載の局所水中油型エマルジョン
【請求項４１】
前記エマルジョンが、クリーム、軟膏、ゲル、後発泡ゲル、ペースト、及びローションから成る群より選択される一員である、請求項１０に記載の局所水中油型エマルジョン。
【請求項４２】
哺乳類における皮膚障害を治療する方法であって、
前記皮膚障害を治療するために請求項１０〜４１のいずれか一項に記載の局所水中油型エマルジョンを投与するステップ、
を含む方法。
【請求項４３】
前記皮膚障害が乾癬である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
水相及び油相を有する局所水中油型エマルジョン中にビタミン又はその類似体を安定化する方法であって、
ビタミン又はその類似体を提供するステップであって、前記ビタミン又はその類似体は水相に可溶化されるステップと、
前記油相に可溶化される安定剤を提供するステップであって、前記ビタミン及びその類似体が、前記油相に可溶化された前記安定剤の存在によって前記水相中に安定化されるステップと、
を含む方法。
【請求項４５】
前記ビタミン又はその類似体が水溶性有機溶媒に最初に可溶化される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記水溶性有機溶媒がプロピレングリコールである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
皮膚障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１０〜４１のいずれか一項に記載の局所水中油型エマルジョンの使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００８−５４２３５３（Ｐ２００８−５４２３５３Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４２１６（Ｐ２００８−５１４２１６）
【出願日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２９１６１
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０７３９７１４６）スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２９１６１
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０７３９７１４６）スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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