フマル酸クエチアピンを調製するための改良法
クエチアピンおよび医薬として許容される塩の改善された合成が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００７年３月２９日に出願された米国特許仮出願番号第６０／９２０，９３６号、および２００７年３月に出願された米国特許仮出願番号第６０／９２０，９６３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、クエチアピンおよび医薬として許容される塩の合成の改良に関する。
【背景技術】
【０００３】
クエチアピンは、以下の化学構造：
【化１】
を有する２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールである。クエチアピンは、脳で複数の神経伝達物質レセプターについての拮抗薬として作用し、特に、報告によれば統合失調症を治療するのに有用な抗精神病薬として作用する向精神有機化合物である。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３版、８１３０頁（２００１年）。ＣＡＳ番号：１１１９７４−６９−７号を示すこの薬剤は、米国食品医薬品局により商標セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））の下に認可されたが、開発者アストラゼネカ・ピー・エル・シー（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）から入手可能である。たとえば、クエチアピンは、本明細書でその全体が援用される米国特許第４，８７９，２８８号（以降、「’２８８号特許」とする）で教示されるとおりに製造され得る。
【０００４】
’２８８号特許は、式：
【化２】
で表される化合物をハロゲン化して、式：
【化３】
（式中、Ｙは、ハロゲンを含むことができる）
で表される化合物を得ることによって、クエチアピンを調製することを開示する。’２８８号特許の実施例１では、式：
【化４】
で表される化合物を得るために塩素化を行う。式：
【化５】
で表される化合物を、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアラニンと混合して、懸濁物を得ることによって、この塩素化反応を行う。その後、その懸濁物を還流温度まで加熱する。加熱の６時間後、得られた溶液を冷却させる。その後、回転式エバポレーターを使用して、過剰のオキシ塩化リンを除去する。その後、得られた生成物をピペラジンと反応させる。
【０００５】
’２８８号特許は、さらに、「ハロゲン化剤は、好ましくは五ハロゲン化リンまたはオキシハライド（ＰＯＨａｌ3）である。上記ハライドは、たとえば、塩素または臭素、特に塩素から選択される。［塩素化］を所望の場合、好ましいハロゲン化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）である。［臭素化］を所望の場合、好ましいハロゲン化剤は、五臭化リンである。Ｎ，Ｎ−二置換アニリン、好ましくはＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリン、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、反応を有利に行い得る。その反応は、高温で、好ましくはその反応混合物の還流温度で、３から１５時間まで、好ましくは４から１０時間まで、さらに好ましくは６時間まで、都合良く有利に達成される。」ことを開示する。
【０００６】
’２８８号特許の実施例１で提供される反応のスキームは以下のとおりである。
【化６】
【０００７】
ＰＣＴ特許公報ＷＯ２００６／１３５５４４号（以降、ＷＯ’５４４号とする）は、異なる試薬を用いるが同じ一般反応スキームを行う。ＷＯ’５４４号の要約は、「１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（クエチアピン）を合成し、かつ僅かなモル過剰量のオキシ塩化リンを使用してジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンをトリアルキルアミン塩基の存在下で塩素化して、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを生成し、その後ピペラジンで１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンにアルキル化し、そして最終的に２−（２−クロロエトキシ）エタノールでアルキル化されるそのフマル酸塩としてクエチアピンを回収する方法」を提供する。
【０００８】
ＷＯ’５４４号の実施例１では、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミンおよびオキシ塩化リンで混合することにより塩素化をトルエン中で行う。その後、１１０℃の還流温度で、２時間、反応を行う。
【０００９】
ＷＯ’５４４号は、式（ＩＩＩ）で表される化合物をピペラジンと反応させることによって化合物ＩＶを調製する。ＷＯ’５４４号は、その反応が、下記の構造：
【化７】
のジアルキル化不純物を生じることを報告している。ＷＯ’５４４号は、この不純物を含有するトルエン溶液を、塩酸水溶液と混合して、水相で３のｐＨを得ることによって、この不純物を除去することを報告している。この酸の添加は、化合物ＩＶの塩の形成を生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
’２８８号特許およびＷＯ’５４４号の方法は、幾つかの欠点を有する。実施例１で行われるとおり、’２８８号特許の方法は、塩基および最適な試薬の両方としてＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリンを使用する。この化合物は毒性がある。実施例１で行われるとおり、’２８８号特許の方法は、多量のオキシ塩化リンも使用し、オキシ塩化リンは毒性があり、そして環境的に有害でもある。さらに、面倒な方法での蒸留を介して、オキシ塩化リンを典型的に除去する。
【００１１】
ＷＯ’５４４号の方法は、’２８８号特許のＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリンをトリエチルアミンおよびトルエンに置換する。本出願人らは、この方法が、別の不純物の形成を生じることを見出した。さらに、トリエチルアミンは極度に可燃性である。それは、腐食性であり、かつ燃焼を引起す可能性がある。トリエチルアミンに対する慢性暴露は、肝臓障害を引起す可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、工業規模で、高純度のクエチアピンを調製するのに適切な方法を提供する。
【００１３】
本発明の概要
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、１１−ハロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを調製する方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン１１−（１０Ｈ）オンを、僅かに過剰量のハロゲン化剤と反応させることを含み、塩基の不在下で行われる方法を提供する。好ましくは、ハロゲン化剤は、五ハロゲン化リン(phosphorus pentahalide)、オキシハライド（ＰＯＨａｌ3）、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。反応は、低温でジクロロメタン（ＭＤＣ）、二塩化エチレン（ＥＤＣ）等のような脂肪族ハロゲン化炭化水素の存在下で有利に行われ得る。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびそれの医薬として許容される塩を調製する方法であって、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、ピペラジンと合わせることと、有機酸を添加して、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および得られた反応混合物から式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの化合物を回収することと、を含む方法、に関する。好ましくは、有機酸は、蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびそれの医薬として許容される塩の調製の改良方法であって、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンをピペラジンと混合して、残渣を形成することと、Ｃ1−Ｃ5アルコールから残渣を結晶化および／またはスラリー化させて、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＶ］の調製の改良方法であって、（ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液をピペラジンと反応させることと、（ｂ）当該溶液を加熱することと、（ｃ）当該溶液を冷却して、水層および有機層を有する混合物を形成することと、（ｄ）有機層を分離することと、（ｅ）有機層を水で洗浄することと、および（ｆ）有機層から式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、上に示されるとおりの式［ＩＶ］で表される化合物を調製し、それをクエチアピンおよびその医薬として許容される塩に変換することによって、フマル酸クエチアピンを調製する新規方法を包含する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、式［ＩＶ］で表される１１−ピエラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから式［Ｉ］で表される２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］−［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの調製の改良方法であって、塩基、溶媒および相間移動触媒の存在下で、式［ＩＶ］で表される化合物の溶液を、２−（２−クロロエトキシ）エタノールと反応させること、加熱することと、冷却することと、鉱酸または脂肪族有機酸を添加して、式［Ｉ］で表される化合物２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得ることと、および回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化８】
を有する単離化合物、化合物ＡおよびＢを提供し、それらの化合物は、トルエン関連不純物であり、式ＩＩで表される化合物から式ＩＩＩで表される化合物の調製の間に単離される。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、上に示されるとおり式［Ｉ］で表される化合物（クエチアピン）を調製し、その化合物をその医薬として許容される塩に変換することによって、フマル酸クエチアピンを調製する新規方法を提供する。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化９】
で表される単離化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンから下記の構造：
【化１０】
で表される不純物を除去する方法であって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンを有機酸で洗浄することを含む方法、を提供する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、ａ）式
【化１１】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを、ピペラジンと反応させて、式：
【化１２】
で表される化合物ＩＶおよび下記の構造：
【化１３】
で表される不純物の混合物を得ることと、
ｂ）有機酸で洗浄することによって、式ＩＶで表される化合物からその不純物を分離することと、
ｃ）ＩＶで表される化合物をクエチアピンまたは医薬として許容される塩に変換することと、を含む、クエチアピンを調製する方法を提供する。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化１４】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）の化合物ＩＩＩを調製する方法であって、塩基の不在下で下記の構造：
【化１５】
の化合物ＩＩを、ハロゲン化剤および脂肪族ハロゲン化炭化水素と混合して、化合物ＩＩＩを得ることを含む方法、を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、クエチアピンを調製する方法であって、
ａ）式：
【化１６】
で表される化合物ＩＩを、脂肪族ハロゲン化炭化水素およびハロゲン化剤と混合して、塩基の不在下でハロゲン化することで、式：
【化１７】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを得るステップと、
ｂ）化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化１８】
で表される化合物ＩＶを、下記の構造：
【化１９】
を示す不純物との混合物で得るステップと、
ｃ）混合物を有機酸と混合すること、あるいはＣ１−Ｃ５アルコール中で混合物をスラリー化／結晶化することとの少なくとも一方によって、化合物ＩＶを分離するステップと、
ｄ）化合物ＩＶを構造：
【化２０】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）
を有する化合物と反応させて、下記の構造：
【化２１】
で表されるクエチアピンを得るステップと、
の各ステップを含む方法、を提供する。
【００２６】
１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびその医薬として許容される塩の調製の改善された方法に関連した本発明の別の態様では、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、ピペラジンと混合して残渣を形成することと、Ｃ1−Ｃ5アルコールから残渣を結晶化および／またはスラリー化して、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および場合により式［ＩＶ］で表される化合物の芳香族溶液を、鉱ハロ酸と反応させ、それをクエチアピンおよびその医薬として許容される塩に変換することによって、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む。好ましくは、無機ハロ酸がＨＣｌである。
【００２７】
別の態様では、本発明は、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］から式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの調製の改善された方法であって、
ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液をピペラジンと反応させることと、
ｂ）その残渣をアルコール性溶液で処理することと、
ｃ）式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む方法、に関する。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］から１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌの調製の改良方法であって、
ａ）式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、ピペラジンと反応させて、反応混合物を得ることと、
ｂ）ステップ（ａ）の反応混合物を、脂肪族有機酸で酸性化して、反応混合物を形成することと、
ｃ）式（ｂ）の反応混合物から、式（ＩＶ）で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収し、そして式（ＩＶ）で表される化合物の芳香族溶液を、無機塩酸と反応させて、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌを得ることと、を含む方法、に関する。
【００２９】
好ましくは、有機酸は、蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸である。
【００３０】
ステップ（ａ）で、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、その方法のステップ（ｂ）でピペラジンと混合させる。
【００３１】
溶液を、約５０℃から約１００℃まで、好ましくは約６０℃から約８０℃までの間で適切に加熱し、そして約１から約６時間、好ましくは約２から約４時間維持する。
【００３２】
反応混合物を、約２０から約３０℃に冷却し、そして濾過して、ピペラジニルヒドロクロリドを単離する。
【００３３】
ステップ（ｂ）では、母液を、水で洗浄し、そして蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸を使用して酸性化する。当該溶液のｐＨを、約５から約１まで、好ましくは約４から約２まで、最も好ましくは約３．０から約２．０までの間に調節する。
【００３４】
それにより分離された相および水相を、トルエンのような有機溶媒で抽出する。その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、エーテル、エステル、塩素化溶媒等のような有機溶媒の存在下で炭酸アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物および重炭酸アルカリ金属から選択される適切な塩基を使用することによって、約７．５から約１１．０まで、好ましくは約８から約１０までの間にｐＨを調節することによって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン化合物を、水相から抽出した。
【００３５】
ステップ（ｃ）での式（ＩＶ）で表される化合物を回収し、かつＨＣｌで処理して、式［ＩＶ］で表される化合物の２ＨＣｌ塩の化合物を得ることができる。
【００３６】
さらに別の態様では、本発明は、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌの調製の改良方法であって、
ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、ピペラジンと反応させることと、
ｂ）その残渣をアルコール性溶液で処理することと、
ｃ）式（ＩＶ）で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物の芳香族溶液を、塩酸と反応させることと、を含む方法、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
（発明の詳細な説明）
本明細書において、用語「室温」は、約２０℃から約３０℃までの温度を表す。
【００３８】
本発明者は、還流条件下で、トルエン、およびＰＯＣｌ3のような塩素化剤を使用することによる式［ＩＩＩ］で表されるイミノハライドの調製についてのＷＯ’５４４号の方法が、式［ＩＩＩ］で表される所望のイミノハライドと一緒に、トルエン関連不純物の形成をもたらすことを知見した。トルエン関連不純物は、主に、式［Ａ］および［Ｂ］で表される化合物である。
【化２２】
【００３９】
本発明者は、塩基を排除し、かつ溶媒としてハロゲン化炭化水素を使用することによって、高純度を示す化合物ＩＩＩを調製する新たな方法を開発した。ＷＯ’５４４号のトリエチルアミンの使用は、そのような塩基がハロゲン化炭化水素に不適合であるので、本発明の方法と適合性がない。本発明の方法は、ＷＯ’５４４号の塩基を全体的に排除し、かつＷＯ’５４４号の方法と不適合である溶媒を使用することによって、高純度を示す生成物を調製する。
【００４０】
本発明は、高純度の式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン中間体の調製をもたらす。有機塩基を避け、したがって規模拡大のための全体的手段、特にトルエン関連不純物の除去を簡素化するので、それは経済的にいっそう適切である。
【００４１】
本発明は、式［Ｉ］で表される２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを調製する方法であって、以下のスキーム：
【化２３】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）
で示されるとおり、式［ＩＩ］で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン１１−（１０Ｈ）オンで出発する方法、を提供する。
【００４２】
本発明によって、式［ＩＩ］で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることによって、式［ＩＩＩ］で表される化合物１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを調製できる。塩素化については、ハロゲン化剤の例は、五ハロゲン化リン（ＰＣｌ5）、オキシハライド（ＰＯＨａｌ3）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルを含む。臭素化剤の例は、三臭化リン、塩化臭素、および三臭化アルミニウムを含む。好ましくは、塩素化を行う。好ましくは、約１．２から約１．６までのような僅かなモル過剰量のハロゲン化剤を使用する。ハロゲン化Ｃ1−Ｃ8炭化水素のような脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒の存在下で、反応を行ってもよい。このような炭化水素の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）および二塩化エチレン（ＥＤＣ）を含む。反応中の温度は、好ましくは、約−５℃から約−２５℃まで、さらに好ましくは約−１５℃から約−２０℃までである。
【００４３】
例示されるとおり、式［ＩＩ］で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンと、ジクロロメタンのような適切な溶媒とを合わせることによって、この反応を行うことができる。その後、五塩化リンのようなハロゲン化剤を添加する。ハロゲン化剤の添加は、約−２５℃から約−５℃まで、好ましくは約−２０℃から−１５℃までのような、およそ室温未満で行われるのが好ましい。ハロゲン化剤の添加の後、反応混合物を得る。好ましくは、反応混合物を、約１２０から約２４０分間、好ましくは約１２０から約１８０分間維持する。反応混合物を、例えば約２０℃から約２５℃まで、さらに加温してもよい。その後、蒸留のような蒸散によって、反応溶媒を除去できる。トルエンを添加し、そしてさらなる蒸留を行って、さらなるジクロロメタンを除去し得る。その後、反応混合物を水と混合して、２層を得ることができる。蒸散により有機層から生成物を回収できる。
【００４４】
前記ハロゲン化反応は、毒性かつ潜在的に発癌性のアミン、特にＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ，Ｎ−二置換アニリンの不在下で行うことができる。塩基不在下で、当該ハロゲン化反応を行うこともできる。
【００４５】
その合成法でのハロゲン化炭化水素溶媒の使用は、高純度の、好ましくは面積百分率ＨＰＬＣとして９５％より高い純度、さらに好ましくは約９９％ＨＰＬＣ純度を示す生成物を得ることを可能にする。その代わりに、還流条件下でトルエンを使用を使用する場合、生成物は不純であり、ＨＰＬＣにより８７％の純度レベルを示す。トルエンの使用は、式［ＩＩＩ］で表される所望の化合物と一緒にトルエン関連不純物の形成をもたらす。トルエン関連不純物は、以下の一般構造：
【化２４】
と、および下記の構造：
【化２５】
で表される特定の化合物を有する。
【００４６】
さらに式ＩＩＩ（Ａは塩素であるものを含む）を実質的に含まない、単離形態でのこれらのトルエン関連不純物が提供される。クロマトグラフィーによって、単離を行うことができる。化合物ＡおよびＢは、別個の区分されたピークとして形成し得る。本明細書において、その用語は、これらの化合物が、１：１より少ないモル比の化合物・式［ＩＩＩ］を含有することを実質的に妨げられずに意味する。
【００４７】
ハロゲン化炭化水素溶媒の代わりにトルエンを使用すること以外は上で示され反応を行うことによって、上の化合物ＡおよびＢを調製できる。理想的な条件は、加熱、好ましくは還流温度下である。２つの相反応混合物が上に示されるとおりに得られた後、ｎ−ヘキサンのようなＣ5−Ｃ12炭化水素を添加して、蒸留により微量のトルエンを除去できる。不純物ＡおよびＢを、溶媒の除去によって残渣として回収できる。不純物Ａおよび不純物Ｂを、分取ＴＬＣまたはクロマトトロンを使用して、残渣から単離できる。クロマトトロンは、分取、遠心分離、加速、放射、または薄層クロマトグラフィーであり得る。
【００４８】
本発明は、さらに、ピペラジンを用いることによって、式［ＩＩＩ］の化合物を式［ＩＶ］の化合物に変換する方法を提供する。トルエンまたはキシレンのようなＣ6−Ｃ12芳香族炭化水素中にある式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）をピペラジンと合わせることによって、反応を行うことができる。反応混合物を、おおよそ、約５０℃から約１１０℃の間で、好ましくは約６０℃から約８０℃までの間で加熱できる。反応混合物を、約１から約６時間、好ましくは約２から約４時間維持できる。
【００４９】
ピペラジン対式［ＩＩＩ］で表される化合物（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）のモル比は、約３から約６までであり得る。好ましくは、モル比は、約４から約５までの範囲にある。ピペラジンのＨＣｌ塩を形成して、その反応中に形成されるＨＣｌを中和するように、このような過剰モル比が好ましい。この塩は、可溶性固形物として形成され、そしてそれは、最終的に溶解される。
【００５０】
式［ＩＶ］で表される化合物を回収するために、その後、反応混合物を、約２０℃から約３０℃までの温度までのように冷却できる。冷却は、塩酸ピペラジニルを沈殿させ、濾過によって回収し得る。その後、水を、反応混合物に添加して、２層を得ることができる。有機層を、水で洗浄し、そして有機酸、好ましくはＣ1−Ｃ8脂肪族有機酸、好ましくは蟻酸、酢酸またはアジピン酸である有機酸を使用して酸性化する。酸性化は、式［ＩＶ］で表される化合物を沈殿させる。蟻酸、酢酸およびアジピン酸を用いて、酸性化を行うことができる。ｐＨを、約５から約１まで、好ましくは約４から約２まで、最も好ましくは約３から約２までの間に調節する。最も好ましくは、約３．０のｐＨで酸性化を行う。その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、エーテル、エステル、塩素化溶媒等のような有機溶媒の存在下で、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、および重炭酸アルカリ金属から選択される適切な塩基を使用することによりｐＨを約７．５から約１１．０までの間、好ましくは約８から約１０までの間に調節することによって、式［ＩＶ］化合物の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、水相から抽出し得る。
【００５１】
反応混合物を水で洗浄し、そして有機および水相を分離することができる。有機相を蒸留し、そしてメタノール、エタノールおよびｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ5アルコールを添加することによって、トルエンを除去し、そしてメタノール、エタノールおよびｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ5アルコールを用いた結晶化および／またはスラリー化で、式［ＩＶ］で表される化合物を得ることができる。
【００５２】
反応を修正して、式［ＩＶ］で表される化合物の塩酸塩（２ＨＣｌ塩のような）または他の塩を得ることができる。トルエンでの反応の後、ＨＣｌまたは別の酸を、例えば室温で、反応混合物に添加できる。反応混合物を、例えばおよそ１０５〜１１０℃まで加熱し、そして共沸蒸留のような蒸散によって水を除去できる。その後、ＨＣｌまたは別の塩を、例えば濾過によって固形物として回収できる。結果として得られる生成物を、無水アルコールのようなＣ1−Ｃ5アルコール中でスラリー化／結晶化させ得る。その生成物を、例えば１気圧未満の圧力下、および約４５〜５０℃の温度で乾燥させ得る。
【００５３】
ピペラジンとの式［ＩＩＩ］で表される化合物（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）の反応では、ピペラジンは、式［ＩＩＩ］で表される化合物の２つの分子と反応することが可能であり、したがって下記の構造：
【化２６】
の不純物（ジアルキル化ピペリジニル）を提供する。
【００５４】
この不純物は、水による洗浄で除去されず、そして式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンの溶液に残ると考えられる。蟻酸、酢酸およびアジピン酸のような脂肪酸を含めた有機酸を用いた洗浄で不純物を除去できる。脂肪酸は、Ｃ1−Ｃ8酸である。洗浄は、約２０℃から約３０℃までのような低温で、上述の脂肪族Ｃ1−Ｃ8酸の存在下で行うことができる。脂肪酸を用いたこの不純物の除去は、酸水溶液を用いた除去より有益である。鉱酸を用いると、ｐＨは広範であり、そして急速に低下する可能性があるが、しかし蟻酸、酢酸のような有機酸の場合には、酸量が高い側にある場合でさえ、ｐＨ範囲は劇的には変化しない。鉱酸の場合には、ｐＨは、低下し、そして不安定になる可能性がある一方で、酸量が高い側にある場合でさえ、蟻酸、酢酸のような有機酸の使用で、ｐＨ範囲は劇的には変化しない。これは、約２〜５の範囲内にあるｐＨを生じ、そしてそれは、順に、生成物と不純物との間の優れた分離を生じ、最終的に優れた収率を得る。さらに好ましくは、ｐＨは、約２〜４の範囲にある。式［ＩＶ］で表される生成物は、水相で得られる一方で、有機相は、ジアルキル化ピペリジニル不純物を含有する。他方では、式［ＩＩＩ］で表される化合物から式［ＩＶ］で表される化合物の変換で、鉱酸がＷＯ２００６／１３５５４４号でのように使用される場合、ジアルキル化ピペリジニル化合物それ自身は、酸塩を形成し、それを除去することは困難である。
【００５５】
その後、化合物ＩＶを化合物Ｉに変換することができる。この変換は、式（ＩＶ）で表される化合物の溶液を、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（または一般には２−（２−ハロエトキシ）エタノール）と反応させることによって行うことができる。このような反応は、これらの化合物を塩基、有機溶媒および場合により相間移動触媒と合わせることによって行われ得る。その反応を加速するために、反応混合物を加熱し、そして続いて冷却して回収を促進することができる。反応の後、水を添加して、２相を得ることができる。酸を水相に添加して、ｐＨを酸性にすることができる。いったん酸性ｐＨが達成されると、塩形態にある水溶液中の化合物ＩＶを得て、それを塩基化することによって回収される。その後、例えば共沸蒸留によって任意の溶媒を蒸散させることによって、化合物ＩＶを回収し得る。
【００５６】
適切な相間移動触媒は、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（アリカートＲＴＭ ３３６）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＢ」）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（「ＴＥＢＡ」）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、および塩化オクチルトリメチルアンモニウムのようなアンモニウム塩であり得る。さらに好ましい相間移動触媒は、アリカートＲＴＭ．３３６、ＴＢＡＢ、ＴＥＢＡおよびそれらの混合物であり、最も好ましいのは、アリカートＲＴＭ．３３６である。
【００５７】
適切な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩または水酸化物、たとえば、重／炭酸カリウム、重／炭酸ナトリウム、または水酸化ナトリウム、炭酸／水酸化セシウムを含む。金属炭酸塩は、本発明の実施で使用するために好ましい無機塩基である。
【００５８】
反応混合物を、約６０℃から約１５０℃まで、好ましくは約８０℃から約１２０℃までの間の温度で加熱できる。
【００５９】
冷却は、約１５℃から約３０℃まで、好ましくは約２５℃から約３０℃までの温度で行うことができる。
【００６０】
その酸は、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4のような鉱酸、または蟻酸、酢酸またはアジピン酸のような有機酸であり得る。
【００６１】
有機溶媒は、芳香族および脂肪族溶媒から選択され得る。芳香族溶媒は、トルエンおよびキシレンの群から選択される。脂肪族溶媒は、脂肪族アルコールの群から選択される。脂肪族アルコールの例は、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ8アルコールである。
【００６２】
化合物Ｉを、フマル酸塩のような医薬として許容される塩に変換できる。上に示されるとおりに得られた化合物Ｉを、Ｃ1−Ｃ4アルコール、好ましくは無水エタノールと合わせることができる。その後、フマル酸を、好ましくは約４０℃から約６０℃までの温度で添加して、フマレートを得ることができる。その後、例えばおよそ室温までの冷却、そして濾過によってフマレートを回収できる。湿潤材料は、１気圧未満の圧力下および／または約４０℃から約６０℃までの高温で乾燥され、フマル酸クエチアピンを得ることができる。
【００６３】
単離トルエン関連不純物を、参照マーカー／標準として使用し得る。比較的純粋な状態にある化合物を、未知混合物中で化合物の量を定量する「参照標準」として使用し得る（「参照マーカー」は、参照標準に類似するが、しかしそれは、定性分析たのめに使用される）。化合物が、「外部標準」として使用されるとき、既知濃度の化合物の溶液は、未知混合物と同じ技術によって解析される。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２４頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５４９頁）（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｊ．Ｊ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク１９７９年））。混合物中の化合物の量は、検出器応答の規模を比較することによって決定され得る。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，３３３，１９８号も参照のこと。
【００６４】
参照標準化合物は、２つの化合物に対する検出器の感度での差を補う「応答因子」が予め決定された場合に、混合物中の別の化合物の量を定量するためにも使用され得る（Ｓｔｒｏｂｅｌ、８９４頁）。この目的のために、参照標準化合物を、その混合物に直接添加でき、その場合には、「内部標準」と称される。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２５頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５５２頁）。
【００６５】
既知かつ異なる量の内部標準を添加することによって少なくとも２つのサンプルを調製する「標準添加」と称される技術を使用することによって、未知混合物がある程度の参照標準化合物を含有するとき、参照標準化合物は、内部標準としてさえも使用することができる。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ３９１−３９３頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５７１−５７２頁）。当初から混合物中にある参照標準化合物に起因する検出器応答の比率を、検出器応答のプロット対、サンプルの各々にゼロまで加えられた参照標準化合物の量の外挿によって決定できる。（たとえば、Ｓｔｒｏｂｅｌ、図１１．４、３９２頁）。
【００６６】
「参照マーカー」は、たとえば、クロマトグラムで、または薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートでのそれらの位置に基づいて混合物の成分を同定する定性分析で使用される（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２１頁、９２２頁、９５３頁）。この目的のために、化合物が混合物中に存在する場合、化合物を、その混合物に添加しなければならない必然性はない。「参照マーカー」は、定性分析のためにのみ使用される一方で、参照標準は、定量または定性分析、または両方に使用され得る。それゆえ、参照マーカーは、参照標準のサブセットであり、そして参照標準の定義内に含まれる。
【００６７】
参照標準に関する技術にあるものの知識のなかには、この点まで一般用語で説明されたものがあったが、当業者は、検出器応答が、例えばＨＰＬＣシステムの溶出液からのＵＶまたは屈折率検出により、または例えばガスクロマトグラフィーの溶出液からの水素炎イオン化検出あるいは熱伝導性検出により得られるクロマトグラムのピーク高または統合ピーク面積、あるいは、例えば蛍光ＴＬＣプレート上のスポットの他の検出器応答、例えばＵＶ収光度である可能性があることも分かる。参照標準の位置は、ロスバスタチンおよび他の不純物についての相対的滞留時間を計算するために使用され得る。
【００６８】
本発明の上の説明は、本発明をより良く、かついずれの態様にも本発明を決して限定しないように理解するために記載される有効な実施例の形態で示される。
【００６９】
装置：
１）ｐＨ測定装置；トシニワール・リサーチ（Ｔｏｓｈｉｎｉｗａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ｐＨ／ｍＶ測定装置、モデル：ｐＨ１００
２）ＨＰＬＣ条件：式ＩＩで表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件：
【表１】
【００７０】
緩衝剤：
０．０４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、および１０００ｍｌの緩衝剤溶液当たり２．０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム。緩衝剤ｐＨは、９．２より低くあるべきでない。
溶出液Ａ：緩衝剤
溶出液Ｂ：アセトニトリル
希釈剤：メタノール
分析を開始する前に、３０分間、溶出液Ａ−２０％：溶出液Ｂ−８０％を用いてカラムを洗浄した。
【００７１】
システム適合性溶液の調製
メタノール中で約１．０ｍｇ／ｍｌのＤＢＴおよび０．５ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピンを調製した。
【００７２】
サンプル溶液の調製
サンプルの約０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を正確に調製した。
【００７３】
３）ＨＰＬＣ条件：式ＩＩＩで表される１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００７４】
分析を開始する前に、３０分間、溶出液Ａ−２０％：溶出液Ｂ−８０％を用いてカラムを洗浄した。
【００７５】
システム適合性溶液の調製
緩衝剤：ＡＣＮ（６５：３５ｖ／ｖ）中での約１．０ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピン（溶液Ａ）の調製
メタノール中での０．２ｍｇ／ｍｌのＤＢＴ（溶液Ｂ）を調製した。
希釈剤中での０．２ｍｇ／ｍｌのＣＤＢＴ（溶液Ｃ）を調製した。
１０ｍｌ容積フラスコ中で約５ｍｌの溶液Ａおよび各々２ｍｌの溶液Ｂおよび溶液Ｃを混合する。希釈剤で体積を補充。
【００７６】
サンプル溶液の調製
希釈剤中の約０．５ｍｇ／ｍｌのサンプルを調製した。
【００７７】
４）ＨＰＬＣ条件：式ＩＶで表されるフマル酸クエチアピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件
【表３】
【００７８】
溶出液Ａ：酢酸またはアンモニア溶液のいずれかでｐＨ６．７に調節された７０％の酢酸アンモニウム水溶液０．０４Ｍ、および３０％のアセトニトリル。
【００７９】
溶出液Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）
【００８０】
勾配プログラミング
【表４】
【００８１】
システム適合性調製：１００ｍｌのＤＭＳＯ中での２．５ｍｇの各ＤＢＴＰ−チアゼピン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）−オンおよびＤＢＴＰ−エチル、そしてアセトニトリルで希釈する。得られた濃度は、０．０１２５ｍｇ／ｍｌのものである。１０ｍｌ容積フラスコ中に５ｍｇのＤＢＴＰを秤量し、そして１ｍｌの溶液ａ）を添加する。希釈剤で溶解させ、そして希釈剤で１０ｍｌにする。
【００８２】
５）ＨＰＬＣ条件：式Ｉで表されるフマル酸クエチアピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
【表５】
【００８３】
緩衝剤の調製
０．０４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を調製し、そして１０００ｍｌの緩衝剤溶液当たり２．０ｍｌの２５％水酸化アンモニウムを添加する。緩衝剤のｐＨは、９．２より下であってはならない。緩衝剤を毎日交換する。
溶出液Ａ：緩衝剤
溶出液Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）
【００８４】
希釈剤の調製
溶出液Ａ：溶出液Ｂ（６５：３５）ｖ／ｖ
【００８５】
勾配プログラミング
【表６】
平衡時間：８分
分析を開始する前に、以下の溶出液を用いて３０分間カラムを洗浄する：溶出液Ａ２０％：溶出液Ｂ８０％。可動相組成および流速は、要求されるシステム適合性を達成するために変動され得る。
【００８６】
システム適合性溶液の調製
希釈剤中の約１．０ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピン標準と０．００２ｍｇ／ｍｌのＤＢＴＰ標準との混合物を調製する。
【実施例】
【００８７】
実施例１．１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、３００ｃｃのジクロロメタンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。
【００８８】
結果として生じる溶液を、−２０℃まで冷却した。７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、−２０℃から−１５℃までで、９０分間かけて、５回の等量で添加した。その反応混合物を、−２０℃から−１５℃までで、１２０〜１８０分間維持させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、２４０分間、２０℃から２５℃までに上昇させ、反応溶媒（ジクロロメタン）を、４０℃より下で真空下で蒸留除去し、そして生成物と共に５０ｃｃのジクロロメタンを放出した。結果として生じる反応物に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、反応溶媒混合物（ジクロロメタン／トルエン）を、５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に１５０ｃｃのトルエンを放出した。１５０ｃｃトルエンを添加し、反応溶媒を５５℃より下で真空下で蒸留除去し、生成物と共に１５０ｃｃのトルエンを放出した。別の２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして混合物を室温に冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で６００ｃｃの予め冷却されたＤＭ水に注ぎ、結果として得られる反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして有機層を飽和生理食塩水で洗浄した。有機層を、５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に３５０ｃｃトルエンを放出した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００８９】
実施例２．１１−クロロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、３００ｃｃのジクロロメタンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。結果として生じる溶液を、−２０℃まで冷却した。７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、−２０℃から−１５℃までで、９０分間かけて、５回の等量で添加した。その反応混合物を、−２０℃から−１５℃までで、１２０〜１８０分間維持させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間、２０℃から２５℃までに上昇させた。反応混合物を、１０〜１５℃で６００ｃｃの予め冷却されたＤＭ水に注ぎ、結果として得られる反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして有機層を、飽和生理食塩水で洗浄した。有機層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に５０ｃｃのジクロロメタンを放出した。１５０ｃｃのトルエンを添加し、反応溶媒混合物（ジクロロメタン／トルエン）を、５５℃より下で真空の下で蒸留除去して、生成物と共に１００ｃｃのトルエンを放出し、それに、１５０ｃｃトルエンを添加し、反応溶媒を５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に１００ｃｃのトルエンを放出した。結果として得られる反応物に２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして次のステップのために回した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９０】
実施例３．１１−クロロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口、および水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、５００ｃｃのトルエンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。結果として生じる溶液に、７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、２５℃から３０℃までで、９０分で、５回の等量で添加した。その反応混合物を、１１０℃で６時間還流させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析結果は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間、２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で予め冷却されたＤＭ水（５００ｃｃ）に注ぎ、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして非水性の層を飽和食塩水で洗浄した。非水性の層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に４００ｃｃのトルエンを放出し、そして結果として得られる反応物を次のステップに回した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、８７％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９１】
実施例４．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、そして４５〜５０℃で７３．０グラム（０．８４モル）のピペラジンを添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までに冷却し、そして２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層を次のステップに回した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９７％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９２】
実施例５．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、そして４５〜５０℃で７３．０グラム（０．８４モル）のピペラジンを添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までで冷却し、２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層に、２５０ｃｃ水を添加し、そして蟻酸で酸性化させて、２〜３のｐＨを得た。内容物を１５分間攪拌し、その層を分離した。水層を１５０ｃｃトルエンで洗浄し、そして水層を、炭酸ナトリウムで８から１０までのｐＨに塩基性にし、そして３×２５０ｃｃのトルエンで抽出した。有機層を合せ、そしてＤＭ水１３０ｃｃで二回洗浄した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９３】
実施例６．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０グラム（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までに冷却し、それに、２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層に、２５０ｃｃ水を添加し、それを酢酸で酸性化させて、２〜３のｐＨを得た。内容物を１５分間攪拌し、その層を分離した。水層を１５０ｃｃトルエンで洗浄し、そして水層を、炭酸ナトリウムで８から１０までのｐＨに塩基性にし、そして３×２５０ｃｃのトルエンで抽出した。有機層を合せ、そしてＤＭ水１３０ｃｃで二回洗浄した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９４】
実施例７．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクリロド
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、７００ｃｃのトルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、２５〜３０℃で濃縮ＨＣｌ ５４グラム（０．５３モル）を添加し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を１０５〜１１０℃まで加熱し、そして水を共沸混合して除去した。結果として得られた反応物を、２５〜３０℃に冷却し、そして２５〜３０℃で２時間維持した。塩酸塩を、窒素雰囲気下で濾過し、そして５０ｃｃのトルエンで洗浄した。湿潤塩酸塩を、無水エタノールを用いてスラリー洗浄した。吸収乾燥された湿潤ケークを、１０時間、４５〜５０℃で真空下で乾燥させた。塩酸塩の乾燥重量は、７０〜７５グラムであった。１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクロリドの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９５】
実施例８．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までに維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物に、２５０ｃｃのＤＭ水を添加し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機相を７０℃より下で真空下で蒸留除去した。ｎ−ブタノールを添加することによって、微量のトルエンを除去した。得られた油状マスに、１５０ｃｃのｎ−ブタノールを添加した。混合物を、２４時間攪拌し、そして０〜５℃に冷却した。反応物を、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する濾液（母液）で濾過した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９８．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９６】
実施例９．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までに維持した。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析し、そして２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物に、２５０ｃｃのＤＭ水を添加し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層を７０℃より下で真空下で蒸留除去した。無水エタノールを添加することによって、微量のトルエンを除去した。得られた油状マスに、１５０ｃｃの無水エタノールを添加した。混合物を、２４時間攪拌し、そして０〜５℃に冷却した。反応物を、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する濾液ＭＬ（母液）で濾過した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９８．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９７】
実施例１０．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、それに、室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却した。それに、１５０ｃｃＤＭ水を添加した。その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてｐＨを、ＤＭ（脱塩化された）中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して２〜３に調節し、その後、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、その反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機酸を合せ、そしてＤＭ（脱塩化した）水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９８】
実施例１１．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌した。室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却し、そして１５０ｃｃＤＭ水を添加した。その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それに２５０ｃｃの水を添加し、そして酢酸で酸性化して、２〜３のｐＨを得た。反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節した。結果として得られる反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。有機酸を合せ、そしてＤＭ水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９９】
実施例１２．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、そして室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却した。それに１５０ｃｃＤＭ水を添加し、その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それに２５０ｃｃの水を添加し、そして蟻酸で酸性化して、２〜３のｐＨを得た。反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それにＤＭ（脱塩化）水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１００】
実施例１３．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、それに室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却し、そして１５０ｃｃＤＭ水を添加し、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてＤＭ水中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２〜３に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてＤＭ水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に５０〜６０ｃｃのトルエンを放出した。トルエン中の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。この溶液に、１０００ｃｃ無水エタノールを、活性炭５．０グラムと一緒に添加し、そして９０分間還流するまで加熱した。結果として得られる溶液を、５０〜５５℃に冷却し、そして濾過した。結果として得られる溶液に５０℃で１２．５グラム（０．５モル）フマル酸を添加した。反応混合物を２時間還流するまで加熱し、そして室温までゆっくりと冷却し、そして室温で２時間維持した。反応物を濾過し、そして２００ｃｃ無水エタノールで洗浄した。得られた湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１０１】
実施例１４．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、７５グラム（０．２モル）の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを注入し、３００ｃｃのｎ−ブタノールを添加した。混合物を透明溶液になるまで加熱し、そして活性炭７．５グラムを添加し、そして６０〜７０℃に加熱した。反応物を、６０〜７０℃で９０分間維持させた。反応物を濾過し、そして７５ｍｌのｎ−ブタノールで洗浄した。濾液ＭＬ（母液）に５０〜６０℃でフマル酸溶液［８０〜８５℃で３００ｃｃのｎ−ブタノール中に溶解された１１．５グラム（０．１モル）フマル酸］を添加した。反応物を、３０〜６０分間５０〜６０℃で維持させ、そして室温までゆっくりと冷却し、そして２時間室温で維持させた。反応物を濾過し、そして７５ｃｃのｎ−ブタノールで洗浄し、そして再結晶化が１２７５ｃｃの無水エタノールで形成した。得られた湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は、６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【０１０２】
実施例１５．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、ｎ−ブタノール４５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクロリド［８１．０グラム（０．２２モル）］の溶液を注入し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、室温で炭酸ナトリウム［４６．０グラム（０．４４モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム ［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１８℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１８〜２０時間還流で維持し、ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２５℃から３０℃までに冷却し、濾過し、そしてｎ−ブタノールで洗浄し、そして母液を、１３グラムのフマル酸（０．５１モル）で処理して、フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩を得て、１４３０ｃｃエタノールから再結晶させた。収量６０〜６５グラム。フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩の純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１０３】
実施例１６．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、ｎ−ブタノール４５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［６３グラム（０．２２モル）］の溶液を注入し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム ［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１８℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、６〜７時間還流で維持し、そしてＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２５℃から３０℃までに冷却し、濾過し、そしてｎ−ブタノールで洗浄し、そして母液を、１３グラムのフマル酸（０．５１モル）で処理して、フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩を得て、１２７５ｃｃエタノールから再結晶させた。得た湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は、６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【０１０４】
実施例１７．例：不純物Ａおよび不純物Ｂの単離
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンおよび５００ｃｃのトルエンを注入し、その混合物を、室温で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、９０分かけて２５から３０℃で５回の等量で五塩化リン７０グラム（０．３３モル）を添加した。反応混合物を、１１０℃で６時間還流させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間２０〜２５℃に冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で予め冷却されたＤＭ水（５００ｃｃ）に浸漬し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を、飽和食塩水で洗浄した。有機層を５０℃より下で真空下で蒸留除去した。残渣にｎ−ヘキサンを添加し、そして微量のトルエンを除去した。得られた油状物に２５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、そして５５〜６０℃まで加熱した。反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、そして４５〜６０分間攪拌した。混合物を濾過し、そしてｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた母液を真空下で５０℃より下で蒸留除去した。この混合物に、５０℃でｎ−ヘキサンを添加し、そして２０〜２５℃まで冷却した。混合物を、４５〜６０分間攪拌し、そして濾過した。湿潤ケークを、ｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた母液を、５０℃より下で真空下で蒸留除去した。
【０１０５】
得られた残渣は、豊富量の不純物ＡおよびＢを含有する。分取ＴＬＣ（可動相：トルエン中の０．５０％酢酸エチル）を使用するか、またはクロマトトロン（可動相：ｎ−ヘキサン）を使用して不純物Ａおよび不純物Ｂを、残渣から単離した。
【０１０６】
不純物Ａ
７．５７−７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９０−６．９５（ｔ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
Ｍ／Ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］
不純物Ｂ
７．５２−７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８８（ｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
Ｍ／Ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］
【０１０７】
特に好ましい実施形態および例示の実施例を参照して本発明をこのように記載し、当業者は、記述および例示されるように本発明に対する修正が、明細書に開示されるように本発明の精神および範囲から逸脱しないことを理解されたい。実施例は、本発明を理解する上で助けになるように記載されるが、いずれの場合にもその範囲を限定することは意図されず、またそのようにみなされるべきでない。
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００７年３月２９日に出願された米国特許仮出願番号第６０／９２０，９３６号、および２００７年３月に出願された米国特許仮出願番号第６０／９２０，９６３号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、クエチアピンおよび医薬として許容される塩の合成の改良に関する。
【背景技術】
【０００３】
クエチアピンは、以下の化学構造：
【化１】
を有する２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールである。クエチアピンは、脳で複数の神経伝達物質レセプターについての拮抗薬として作用し、特に、報告によれば統合失調症を治療するのに有用な抗精神病薬として作用する向精神有機化合物である。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、１３版、８１３０頁（２００１年）。ＣＡＳ番号：１１１９７４−６９−７号を示すこの薬剤は、米国食品医薬品局により商標セロクエル（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））の下に認可されたが、開発者アストラゼネカ・ピー・エル・シー（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＬＣ）から入手可能である。たとえば、クエチアピンは、本明細書でその全体が援用される米国特許第４，８７９，２８８号（以降、「’２８８号特許」とする）で教示されるとおりに製造され得る。
【０００４】
’２８８号特許は、式：
【化２】
で表される化合物をハロゲン化して、式：
【化３】
（式中、Ｙは、ハロゲンを含むことができる）
で表される化合物を得ることによって、クエチアピンを調製することを開示する。’２８８号特許の実施例１では、式：
【化４】
で表される化合物を得るために塩素化を行う。式：
【化５】
で表される化合物を、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアラニンと混合して、懸濁物を得ることによって、この塩素化反応を行う。その後、その懸濁物を還流温度まで加熱する。加熱の６時間後、得られた溶液を冷却させる。その後、回転式エバポレーターを使用して、過剰のオキシ塩化リンを除去する。その後、得られた生成物をピペラジンと反応させる。
【０００５】
’２８８号特許は、さらに、「ハロゲン化剤は、好ましくは五ハロゲン化リンまたはオキシハライド（ＰＯＨａｌ3）である。上記ハライドは、たとえば、塩素または臭素、特に塩素から選択される。［塩素化］を所望の場合、好ましいハロゲン化剤は、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）である。［臭素化］を所望の場合、好ましいハロゲン化剤は、五臭化リンである。Ｎ，Ｎ−二置換アニリン、好ましくはＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリン、さらに好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で、反応を有利に行い得る。その反応は、高温で、好ましくはその反応混合物の還流温度で、３から１５時間まで、好ましくは４から１０時間まで、さらに好ましくは６時間まで、都合良く有利に達成される。」ことを開示する。
【０００６】
’２８８号特許の実施例１で提供される反応のスキームは以下のとおりである。
【化６】
【０００７】
ＰＣＴ特許公報ＷＯ２００６／１３５５４４号（以降、ＷＯ’５４４号とする）は、異なる試薬を用いるが同じ一般反応スキームを行う。ＷＯ’５４４号の要約は、「１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−ピペラジニル）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（クエチアピン）を合成し、かつ僅かなモル過剰量のオキシ塩化リンを使用してジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンをトリアルキルアミン塩基の存在下で塩素化して、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを生成し、その後ピペラジンで１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンにアルキル化し、そして最終的に２−（２−クロロエトキシ）エタノールでアルキル化されるそのフマル酸塩としてクエチアピンを回収する方法」を提供する。
【０００８】
ＷＯ’５４４号の実施例１では、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、トリエチルアミンおよびオキシ塩化リンで混合することにより塩素化をトルエン中で行う。その後、１１０℃の還流温度で、２時間、反応を行う。
【０００９】
ＷＯ’５４４号は、式（ＩＩＩ）で表される化合物をピペラジンと反応させることによって化合物ＩＶを調製する。ＷＯ’５４４号は、その反応が、下記の構造：
【化７】
のジアルキル化不純物を生じることを報告している。ＷＯ’５４４号は、この不純物を含有するトルエン溶液を、塩酸水溶液と混合して、水相で３のｐＨを得ることによって、この不純物を除去することを報告している。この酸の添加は、化合物ＩＶの塩の形成を生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
’２８８号特許およびＷＯ’５４４号の方法は、幾つかの欠点を有する。実施例１で行われるとおり、’２８８号特許の方法は、塩基および最適な試薬の両方としてＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリンを使用する。この化合物は毒性がある。実施例１で行われるとおり、’２８８号特許の方法は、多量のオキシ塩化リンも使用し、オキシ塩化リンは毒性があり、そして環境的に有害でもある。さらに、面倒な方法での蒸留を介して、オキシ塩化リンを典型的に除去する。
【００１１】
ＷＯ’５４４号の方法は、’２８８号特許のＮ，Ｎ−ジ［１−６Ｃ］アルキル置換アニリンをトリエチルアミンおよびトルエンに置換する。本出願人らは、この方法が、別の不純物の形成を生じることを見出した。さらに、トリエチルアミンは極度に可燃性である。それは、腐食性であり、かつ燃焼を引起す可能性がある。トリエチルアミンに対する慢性暴露は、肝臓障害を引起す可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、工業規模で、高純度のクエチアピンを調製するのに適切な方法を提供する。
【００１３】
本発明の概要
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、１１−ハロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを調製する方法であって、式（ＩＩ）で表される化合物、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン１１−（１０Ｈ）オンを、僅かに過剰量のハロゲン化剤と反応させることを含み、塩基の不在下で行われる方法を提供する。好ましくは、ハロゲン化剤は、五ハロゲン化リン(phosphorus pentahalide)、オキシハライド（ＰＯＨａｌ3）、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。反応は、低温でジクロロメタン（ＭＤＣ）、二塩化エチレン（ＥＤＣ）等のような脂肪族ハロゲン化炭化水素の存在下で有利に行われ得る。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびそれの医薬として許容される塩を調製する方法であって、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、ピペラジンと合わせることと、有機酸を添加して、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および得られた反応混合物から式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの化合物を回収することと、を含む方法、に関する。好ましくは、有機酸は、蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸である。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびそれの医薬として許容される塩の調製の改良方法であって、式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンをピペラジンと混合して、残渣を形成することと、Ｃ1−Ｃ5アルコールから残渣を結晶化および／またはスラリー化させて、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＶ］の調製の改良方法であって、（ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液をピペラジンと反応させることと、（ｂ）当該溶液を加熱することと、（ｃ）当該溶液を冷却して、水層および有機層を有する混合物を形成することと、（ｄ）有機層を分離することと、（ｅ）有機層を水で洗浄することと、および（ｆ）有機層から式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は、上に示されるとおりの式［ＩＶ］で表される化合物を調製し、それをクエチアピンおよびその医薬として許容される塩に変換することによって、フマル酸クエチアピンを調製する新規方法を包含する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明は、式［ＩＶ］で表される１１−ピエラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンから式［Ｉ］で表される２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］−［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの調製の改良方法であって、塩基、溶媒および相間移動触媒の存在下で、式［ＩＶ］で表される化合物の溶液を、２−（２−クロロエトキシ）エタノールと反応させること、加熱することと、冷却することと、鉱酸または脂肪族有機酸を添加して、式［Ｉ］で表される化合物２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得ることと、および回収することと、を含む方法、を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化８】
を有する単離化合物、化合物ＡおよびＢを提供し、それらの化合物は、トルエン関連不純物であり、式ＩＩで表される化合物から式ＩＩＩで表される化合物の調製の間に単離される。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、上に示されるとおり式［Ｉ］で表される化合物（クエチアピン）を調製し、その化合物をその医薬として許容される塩に変換することによって、フマル酸クエチアピンを調製する新規方法を提供する。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化９】
で表される単離化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンから下記の構造：
【化１０】
で表される不純物を除去する方法であって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンを有機酸で洗浄することを含む方法、を提供する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、ａ）式
【化１１】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを、ピペラジンと反応させて、式：
【化１２】
で表される化合物ＩＶおよび下記の構造：
【化１３】
で表される不純物の混合物を得ることと、
ｂ）有機酸で洗浄することによって、式ＩＶで表される化合物からその不純物を分離することと、
ｃ）ＩＶで表される化合物をクエチアピンまたは医薬として許容される塩に変換することと、を含む、クエチアピンを調製する方法を提供する。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、下記の構造：
【化１４】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）の化合物ＩＩＩを調製する方法であって、塩基の不在下で下記の構造：
【化１５】
の化合物ＩＩを、ハロゲン化剤および脂肪族ハロゲン化炭化水素と混合して、化合物ＩＩＩを得ることを含む方法、を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、クエチアピンを調製する方法であって、
ａ）式：
【化１６】
で表される化合物ＩＩを、脂肪族ハロゲン化炭化水素およびハロゲン化剤と混合して、塩基の不在下でハロゲン化することで、式：
【化１７】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを得るステップと、
ｂ）化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化１８】
で表される化合物ＩＶを、下記の構造：
【化１９】
を示す不純物との混合物で得るステップと、
ｃ）混合物を有機酸と混合すること、あるいはＣ１−Ｃ５アルコール中で混合物をスラリー化／結晶化することとの少なくとも一方によって、化合物ＩＶを分離するステップと、
ｄ）化合物ＩＶを構造：
【化２０】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）
を有する化合物と反応させて、下記の構造：
【化２１】
で表されるクエチアピンを得るステップと、
の各ステップを含む方法、を提供する。
【００２６】
１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンおよびその医薬として許容される塩の調製の改善された方法に関連した本発明の別の態様では、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、ピペラジンと混合して残渣を形成することと、Ｃ1−Ｃ5アルコールから残渣を結晶化および／またはスラリー化して、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを得ることと、および場合により式［ＩＶ］で表される化合物の芳香族溶液を、鉱ハロ酸と反応させ、それをクエチアピンおよびその医薬として許容される塩に変換することによって、式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む。好ましくは、無機ハロ酸がＨＣｌである。
【００２７】
別の態様では、本発明は、１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］から式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの調製の改善された方法であって、
ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液をピペラジンと反応させることと、
ｂ）その残渣をアルコール性溶液で処理することと、
ｃ）式［ＩＶ］で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、を含む方法、に関する。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］から１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌの調製の改良方法であって、
ａ）式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、ピペラジンと反応させて、反応混合物を得ることと、
ｂ）ステップ（ａ）の反応混合物を、脂肪族有機酸で酸性化して、反応混合物を形成することと、
ｃ）式（ｂ）の反応混合物から、式（ＩＶ）で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収し、そして式（ＩＶ）で表される化合物の芳香族溶液を、無機塩酸と反応させて、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌを得ることと、を含む方法、に関する。
【００２９】
好ましくは、有機酸は、蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸である。
【００３０】
ステップ（ａ）で、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、その方法のステップ（ｂ）でピペラジンと混合させる。
【００３１】
溶液を、約５０℃から約１００℃まで、好ましくは約６０℃から約８０℃までの間で適切に加熱し、そして約１から約６時間、好ましくは約２から約４時間維持する。
【００３２】
反応混合物を、約２０から約３０℃に冷却し、そして濾過して、ピペラジニルヒドロクロリドを単離する。
【００３３】
ステップ（ｂ）では、母液を、水で洗浄し、そして蟻酸、酢酸およびアジピン酸から選択される脂肪族有機酸を使用して酸性化する。当該溶液のｐＨを、約５から約１まで、好ましくは約４から約２まで、最も好ましくは約３．０から約２．０までの間に調節する。
【００３４】
それにより分離された相および水相を、トルエンのような有機溶媒で抽出する。その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、エーテル、エステル、塩素化溶媒等のような有機溶媒の存在下で炭酸アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物および重炭酸アルカリ金属から選択される適切な塩基を使用することによって、約７．５から約１１．０まで、好ましくは約８から約１０までの間にｐＨを調節することによって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン化合物を、水相から抽出した。
【００３５】
ステップ（ｃ）での式（ＩＶ）で表される化合物を回収し、かつＨＣｌで処理して、式［ＩＶ］で表される化合物の２ＨＣｌ塩の化合物を得ることができる。
【００３６】
さらに別の態様では、本発明は、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［ＩＩＩ］からの１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン２ＨＣｌの調製の改良方法であって、
ａ）１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの芳香族溶液を、ピペラジンと反応させることと、
ｂ）その残渣をアルコール性溶液で処理することと、
ｃ）式（ＩＶ）で表される化合物１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを回収することと、
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物の芳香族溶液を、塩酸と反応させることと、を含む方法、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
（発明の詳細な説明）
本明細書において、用語「室温」は、約２０℃から約３０℃までの温度を表す。
【００３８】
本発明者は、還流条件下で、トルエン、およびＰＯＣｌ3のような塩素化剤を使用することによる式［ＩＩＩ］で表されるイミノハライドの調製についてのＷＯ’５４４号の方法が、式［ＩＩＩ］で表される所望のイミノハライドと一緒に、トルエン関連不純物の形成をもたらすことを知見した。トルエン関連不純物は、主に、式［Ａ］および［Ｂ］で表される化合物である。
【化２２】
【００３９】
本発明者は、塩基を排除し、かつ溶媒としてハロゲン化炭化水素を使用することによって、高純度を示す化合物ＩＩＩを調製する新たな方法を開発した。ＷＯ’５４４号のトリエチルアミンの使用は、そのような塩基がハロゲン化炭化水素に不適合であるので、本発明の方法と適合性がない。本発明の方法は、ＷＯ’５４４号の塩基を全体的に排除し、かつＷＯ’５４４号の方法と不適合である溶媒を使用することによって、高純度を示す生成物を調製する。
【００４０】
本発明は、高純度の式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン中間体の調製をもたらす。有機塩基を避け、したがって規模拡大のための全体的手段、特にトルエン関連不純物の除去を簡素化するので、それは経済的にいっそう適切である。
【００４１】
本発明は、式［Ｉ］で表される２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを調製する方法であって、以下のスキーム：
【化２３】
（式中、Ａは塩素、ヨウ素または臭素である）
で示されるとおり、式［ＩＩ］で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン１１−（１０Ｈ）オンで出発する方法、を提供する。
【００４２】
本発明によって、式［ＩＩ］で表される化合物をハロゲン化剤と反応させることによって、式［ＩＩＩ］で表される化合物１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを調製できる。塩素化については、ハロゲン化剤の例は、五ハロゲン化リン（ＰＣｌ5）、オキシハライド（ＰＯＨａｌ3）、塩化チオニルおよび塩化オキサリルを含む。臭素化剤の例は、三臭化リン、塩化臭素、および三臭化アルミニウムを含む。好ましくは、塩素化を行う。好ましくは、約１．２から約１．６までのような僅かなモル過剰量のハロゲン化剤を使用する。ハロゲン化Ｃ1−Ｃ8炭化水素のような脂肪族ハロゲン化炭化水素溶媒の存在下で、反応を行ってもよい。このような炭化水素の例は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）および二塩化エチレン（ＥＤＣ）を含む。反応中の温度は、好ましくは、約−５℃から約−２５℃まで、さらに好ましくは約−１５℃から約−２０℃までである。
【００４３】
例示されるとおり、式［ＩＩ］で表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンと、ジクロロメタンのような適切な溶媒とを合わせることによって、この反応を行うことができる。その後、五塩化リンのようなハロゲン化剤を添加する。ハロゲン化剤の添加は、約−２５℃から約−５℃まで、好ましくは約−２０℃から−１５℃までのような、およそ室温未満で行われるのが好ましい。ハロゲン化剤の添加の後、反応混合物を得る。好ましくは、反応混合物を、約１２０から約２４０分間、好ましくは約１２０から約１８０分間維持する。反応混合物を、例えば約２０℃から約２５℃まで、さらに加温してもよい。その後、蒸留のような蒸散によって、反応溶媒を除去できる。トルエンを添加し、そしてさらなる蒸留を行って、さらなるジクロロメタンを除去し得る。その後、反応混合物を水と混合して、２層を得ることができる。蒸散により有機層から生成物を回収できる。
【００４４】
前記ハロゲン化反応は、毒性かつ潜在的に発癌性のアミン、特にＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのようなＮ，Ｎ−二置換アニリンの不在下で行うことができる。塩基不在下で、当該ハロゲン化反応を行うこともできる。
【００４５】
その合成法でのハロゲン化炭化水素溶媒の使用は、高純度の、好ましくは面積百分率ＨＰＬＣとして９５％より高い純度、さらに好ましくは約９９％ＨＰＬＣ純度を示す生成物を得ることを可能にする。その代わりに、還流条件下でトルエンを使用を使用する場合、生成物は不純であり、ＨＰＬＣにより８７％の純度レベルを示す。トルエンの使用は、式［ＩＩＩ］で表される所望の化合物と一緒にトルエン関連不純物の形成をもたらす。トルエン関連不純物は、以下の一般構造：
【化２４】
と、および下記の構造：
【化２５】
で表される特定の化合物を有する。
【００４６】
さらに式ＩＩＩ（Ａは塩素であるものを含む）を実質的に含まない、単離形態でのこれらのトルエン関連不純物が提供される。クロマトグラフィーによって、単離を行うことができる。化合物ＡおよびＢは、別個の区分されたピークとして形成し得る。本明細書において、その用語は、これらの化合物が、１：１より少ないモル比の化合物・式［ＩＩＩ］を含有することを実質的に妨げられずに意味する。
【００４７】
ハロゲン化炭化水素溶媒の代わりにトルエンを使用すること以外は上で示され反応を行うことによって、上の化合物ＡおよびＢを調製できる。理想的な条件は、加熱、好ましくは還流温度下である。２つの相反応混合物が上に示されるとおりに得られた後、ｎ−ヘキサンのようなＣ5−Ｃ12炭化水素を添加して、蒸留により微量のトルエンを除去できる。不純物ＡおよびＢを、溶媒の除去によって残渣として回収できる。不純物Ａおよび不純物Ｂを、分取ＴＬＣまたはクロマトトロンを使用して、残渣から単離できる。クロマトトロンは、分取、遠心分離、加速、放射、または薄層クロマトグラフィーであり得る。
【００４８】
本発明は、さらに、ピペラジンを用いることによって、式［ＩＩＩ］の化合物を式［ＩＶ］の化合物に変換する方法を提供する。トルエンまたはキシレンのようなＣ6−Ｃ12芳香族炭化水素中にある式［ＩＩＩ］で表される１１−ハロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）をピペラジンと合わせることによって、反応を行うことができる。反応混合物を、おおよそ、約５０℃から約１１０℃の間で、好ましくは約６０℃から約８０℃までの間で加熱できる。反応混合物を、約１から約６時間、好ましくは約２から約４時間維持できる。
【００４９】
ピペラジン対式［ＩＩＩ］で表される化合物（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）のモル比は、約３から約６までであり得る。好ましくは、モル比は、約４から約５までの範囲にある。ピペラジンのＨＣｌ塩を形成して、その反応中に形成されるＨＣｌを中和するように、このような過剰モル比が好ましい。この塩は、可溶性固形物として形成され、そしてそれは、最終的に溶解される。
【００５０】
式［ＩＶ］で表される化合物を回収するために、その後、反応混合物を、約２０℃から約３０℃までの温度までのように冷却できる。冷却は、塩酸ピペラジニルを沈殿させ、濾過によって回収し得る。その後、水を、反応混合物に添加して、２層を得ることができる。有機層を、水で洗浄し、そして有機酸、好ましくはＣ1−Ｃ8脂肪族有機酸、好ましくは蟻酸、酢酸またはアジピン酸である有機酸を使用して酸性化する。酸性化は、式［ＩＶ］で表される化合物を沈殿させる。蟻酸、酢酸およびアジピン酸を用いて、酸性化を行うことができる。ｐＨを、約５から約１まで、好ましくは約４から約２まで、最も好ましくは約３から約２までの間に調節する。最も好ましくは、約３．０のｐＨで酸性化を行う。その後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、エーテル、エステル、塩素化溶媒等のような有機溶媒の存在下で、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、および重炭酸アルカリ金属から選択される適切な塩基を使用することによりｐＨを約７．５から約１１．０までの間、好ましくは約８から約１０までの間に調節することによって、式［ＩＶ］化合物の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを、水相から抽出し得る。
【００５１】
反応混合物を水で洗浄し、そして有機および水相を分離することができる。有機相を蒸留し、そしてメタノール、エタノールおよびｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ5アルコールを添加することによって、トルエンを除去し、そしてメタノール、エタノールおよびｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ5アルコールを用いた結晶化および／またはスラリー化で、式［ＩＶ］で表される化合物を得ることができる。
【００５２】
反応を修正して、式［ＩＶ］で表される化合物の塩酸塩（２ＨＣｌ塩のような）または他の塩を得ることができる。トルエンでの反応の後、ＨＣｌまたは別の酸を、例えば室温で、反応混合物に添加できる。反応混合物を、例えばおよそ１０５〜１１０℃まで加熱し、そして共沸蒸留のような蒸散によって水を除去できる。その後、ＨＣｌまたは別の塩を、例えば濾過によって固形物として回収できる。結果として得られる生成物を、無水アルコールのようなＣ1−Ｃ5アルコール中でスラリー化／結晶化させ得る。その生成物を、例えば１気圧未満の圧力下、および約４５〜５０℃の温度で乾燥させ得る。
【００５３】
ピペラジンとの式［ＩＩＩ］で表される化合物（好ましくは、１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）の反応では、ピペラジンは、式［ＩＩＩ］で表される化合物の２つの分子と反応することが可能であり、したがって下記の構造：
【化２６】
の不純物（ジアルキル化ピペリジニル）を提供する。
【００５４】
この不純物は、水による洗浄で除去されず、そして式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンの溶液に残ると考えられる。蟻酸、酢酸およびアジピン酸のような脂肪酸を含めた有機酸を用いた洗浄で不純物を除去できる。脂肪酸は、Ｃ1−Ｃ8酸である。洗浄は、約２０℃から約３０℃までのような低温で、上述の脂肪族Ｃ1−Ｃ8酸の存在下で行うことができる。脂肪酸を用いたこの不純物の除去は、酸水溶液を用いた除去より有益である。鉱酸を用いると、ｐＨは広範であり、そして急速に低下する可能性があるが、しかし蟻酸、酢酸のような有機酸の場合には、酸量が高い側にある場合でさえ、ｐＨ範囲は劇的には変化しない。鉱酸の場合には、ｐＨは、低下し、そして不安定になる可能性がある一方で、酸量が高い側にある場合でさえ、蟻酸、酢酸のような有機酸の使用で、ｐＨ範囲は劇的には変化しない。これは、約２〜５の範囲内にあるｐＨを生じ、そしてそれは、順に、生成物と不純物との間の優れた分離を生じ、最終的に優れた収率を得る。さらに好ましくは、ｐＨは、約２〜４の範囲にある。式［ＩＶ］で表される生成物は、水相で得られる一方で、有機相は、ジアルキル化ピペリジニル不純物を含有する。他方では、式［ＩＩＩ］で表される化合物から式［ＩＶ］で表される化合物の変換で、鉱酸がＷＯ２００６／１３５５４４号でのように使用される場合、ジアルキル化ピペリジニル化合物それ自身は、酸塩を形成し、それを除去することは困難である。
【００５５】
その後、化合物ＩＶを化合物Ｉに変換することができる。この変換は、式（ＩＶ）で表される化合物の溶液を、２−（２−クロロエトキシ）エタノール（または一般には２−（２−ハロエトキシ）エタノール）と反応させることによって行うことができる。このような反応は、これらの化合物を塩基、有機溶媒および場合により相間移動触媒と合わせることによって行われ得る。その反応を加速するために、反応混合物を加熱し、そして続いて冷却して回収を促進することができる。反応の後、水を添加して、２相を得ることができる。酸を水相に添加して、ｐＨを酸性にすることができる。いったん酸性ｐＨが達成されると、塩形態にある水溶液中の化合物ＩＶを得て、それを塩基化することによって回収される。その後、例えば共沸蒸留によって任意の溶媒を蒸散させることによって、化合物ＩＶを回収し得る。
【００５６】
適切な相間移動触媒は、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（アリカートＲＴＭ ３３６）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（「ＴＢＡＢ」）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（「ＴＥＢＡ」）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルキニニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラ−エチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリエチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、および塩化オクチルトリメチルアンモニウムのようなアンモニウム塩であり得る。さらに好ましい相間移動触媒は、アリカートＲＴＭ．３３６、ＴＢＡＢ、ＴＥＢＡおよびそれらの混合物であり、最も好ましいのは、アリカートＲＴＭ．３３６である。
【００５７】
適切な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩または水酸化物、たとえば、重／炭酸カリウム、重／炭酸ナトリウム、または水酸化ナトリウム、炭酸／水酸化セシウムを含む。金属炭酸塩は、本発明の実施で使用するために好ましい無機塩基である。
【００５８】
反応混合物を、約６０℃から約１５０℃まで、好ましくは約８０℃から約１２０℃までの間の温度で加熱できる。
【００５９】
冷却は、約１５℃から約３０℃まで、好ましくは約２５℃から約３０℃までの温度で行うことができる。
【００６０】
その酸は、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4のような鉱酸、または蟻酸、酢酸またはアジピン酸のような有機酸であり得る。
【００６１】
有機溶媒は、芳香族および脂肪族溶媒から選択され得る。芳香族溶媒は、トルエンおよびキシレンの群から選択される。脂肪族溶媒は、脂肪族アルコールの群から選択される。脂肪族アルコールの例は、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノールのようなＣ1−Ｃ8アルコールである。
【００６２】
化合物Ｉを、フマル酸塩のような医薬として許容される塩に変換できる。上に示されるとおりに得られた化合物Ｉを、Ｃ1−Ｃ4アルコール、好ましくは無水エタノールと合わせることができる。その後、フマル酸を、好ましくは約４０℃から約６０℃までの温度で添加して、フマレートを得ることができる。その後、例えばおよそ室温までの冷却、そして濾過によってフマレートを回収できる。湿潤材料は、１気圧未満の圧力下および／または約４０℃から約６０℃までの高温で乾燥され、フマル酸クエチアピンを得ることができる。
【００６３】
単離トルエン関連不純物を、参照マーカー／標準として使用し得る。比較的純粋な状態にある化合物を、未知混合物中で化合物の量を定量する「参照標準」として使用し得る（「参照マーカー」は、参照標準に類似するが、しかしそれは、定性分析たのめに使用される）。化合物が、「外部標準」として使用されるとき、既知濃度の化合物の溶液は、未知混合物と同じ技術によって解析される。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２４頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５４９頁）（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．；Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｊ．Ｊ．Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：ニューヨーク１９７９年））。混合物中の化合物の量は、検出器応答の規模を比較することによって決定され得る。参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，３３３，１９８号も参照のこと。
【００６４】
参照標準化合物は、２つの化合物に対する検出器の感度での差を補う「応答因子」が予め決定された場合に、混合物中の別の化合物の量を定量するためにも使用され得る（Ｓｔｒｏｂｅｌ、８９４頁）。この目的のために、参照標準化合物を、その混合物に直接添加でき、その場合には、「内部標準」と称される。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２５頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５５２頁）。
【００６５】
既知かつ異なる量の内部標準を添加することによって少なくとも２つのサンプルを調製する「標準添加」と称される技術を使用することによって、未知混合物がある程度の参照標準化合物を含有するとき、参照標準化合物は、内部標準としてさえも使用することができる。（Ｓｔｒｏｂｅｌ ３９１−３９３頁、Ｓｎｙｄｅｒ ５７１−５７２頁）。当初から混合物中にある参照標準化合物に起因する検出器応答の比率を、検出器応答のプロット対、サンプルの各々にゼロまで加えられた参照標準化合物の量の外挿によって決定できる。（たとえば、Ｓｔｒｏｂｅｌ、図１１．４、３９２頁）。
【００６６】
「参照マーカー」は、たとえば、クロマトグラムで、または薄相クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートでのそれらの位置に基づいて混合物の成分を同定する定性分析で使用される（Ｓｔｒｏｂｅｌ ９２１頁、９２２頁、９５３頁）。この目的のために、化合物が混合物中に存在する場合、化合物を、その混合物に添加しなければならない必然性はない。「参照マーカー」は、定性分析のためにのみ使用される一方で、参照標準は、定量または定性分析、または両方に使用され得る。それゆえ、参照マーカーは、参照標準のサブセットであり、そして参照標準の定義内に含まれる。
【００６７】
参照標準に関する技術にあるものの知識のなかには、この点まで一般用語で説明されたものがあったが、当業者は、検出器応答が、例えばＨＰＬＣシステムの溶出液からのＵＶまたは屈折率検出により、または例えばガスクロマトグラフィーの溶出液からの水素炎イオン化検出あるいは熱伝導性検出により得られるクロマトグラムのピーク高または統合ピーク面積、あるいは、例えば蛍光ＴＬＣプレート上のスポットの他の検出器応答、例えばＵＶ収光度である可能性があることも分かる。参照標準の位置は、ロスバスタチンおよび他の不純物についての相対的滞留時間を計算するために使用され得る。
【００６８】
本発明の上の説明は、本発明をより良く、かついずれの態様にも本発明を決して限定しないように理解するために記載される有効な実施例の形態で示される。
【００６９】
装置：
１）ｐＨ測定装置；トシニワール・リサーチ（Ｔｏｓｈｉｎｉｗａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ｐＨ／ｍＶ測定装置、モデル：ｐＨ１００
２）ＨＰＬＣ条件：式ＩＩで表されるジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件：
【表１】
【００７０】
緩衝剤：
０．０４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液、および１０００ｍｌの緩衝剤溶液当たり２．０ｍｌの２５％水酸化アンモニウム。緩衝剤ｐＨは、９．２より低くあるべきでない。
溶出液Ａ：緩衝剤
溶出液Ｂ：アセトニトリル
希釈剤：メタノール
分析を開始する前に、３０分間、溶出液Ａ−２０％：溶出液Ｂ−８０％を用いてカラムを洗浄した。
【００７１】
システム適合性溶液の調製
メタノール中で約１．０ｍｇ／ｍｌのＤＢＴおよび０．５ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピンを調製した。
【００７２】
サンプル溶液の調製
サンプルの約０．５ｍｇ／ｍｌ溶液を正確に調製した。
【００７３】
３）ＨＰＬＣ条件：式ＩＩＩで表される１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件
【表２】
【００７４】
分析を開始する前に、３０分間、溶出液Ａ−２０％：溶出液Ｂ−８０％を用いてカラムを洗浄した。
【００７５】
システム適合性溶液の調製
緩衝剤：ＡＣＮ（６５：３５ｖ／ｖ）中での約１．０ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピン（溶液Ａ）の調製
メタノール中での０．２ｍｇ／ｍｌのＤＢＴ（溶液Ｂ）を調製した。
希釈剤中での０．２ｍｇ／ｍｌのＣＤＢＴ（溶液Ｃ）を調製した。
１０ｍｌ容積フラスコ中で約５ｍｌの溶液Ａおよび各々２ｍｌの溶液Ｂおよび溶液Ｃを混合する。希釈剤で体積を補充。
【００７６】
サンプル溶液の調製
希釈剤中の約０．５ｍｇ／ｍｌのサンプルを調製した。
【００７７】
４）ＨＰＬＣ条件：式ＩＶで表されるフマル酸クエチアピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
クロマトグラフィー条件
【表３】
【００７８】
溶出液Ａ：酢酸またはアンモニア溶液のいずれかでｐＨ６．７に調節された７０％の酢酸アンモニウム水溶液０．０４Ｍ、および３０％のアセトニトリル。
【００７９】
溶出液Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）
【００８０】
勾配プログラミング
【表４】
【００８１】
システム適合性調製：１００ｍｌのＤＭＳＯ中での２．５ｍｇの各ＤＢＴＰ−チアゼピン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）−オンおよびＤＢＴＰ−エチル、そしてアセトニトリルで希釈する。得られた濃度は、０．０１２５ｍｇ／ｍｌのものである。１０ｍｌ容積フラスコ中に５ｍｇのＤＢＴＰを秤量し、そして１ｍｌの溶液ａ）を添加する。希釈剤で溶解させ、そして希釈剤で１０ｍｌにする。
【００８２】
５）ＨＰＬＣ条件：式Ｉで表されるフマル酸クエチアピンの不純物測定のためのクロマトグラフィー条件
【表５】
【００８３】
緩衝剤の調製
０．０４Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を調製し、そして１０００ｍｌの緩衝剤溶液当たり２．０ｍｌの２５％水酸化アンモニウムを添加する。緩衝剤のｐＨは、９．２より下であってはならない。緩衝剤を毎日交換する。
溶出液Ａ：緩衝剤
溶出液Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）
【００８４】
希釈剤の調製
溶出液Ａ：溶出液Ｂ（６５：３５）ｖ／ｖ
【００８５】
勾配プログラミング
【表６】
平衡時間：８分
分析を開始する前に、以下の溶出液を用いて３０分間カラムを洗浄する：溶出液Ａ２０％：溶出液Ｂ８０％。可動相組成および流速は、要求されるシステム適合性を達成するために変動され得る。
【００８６】
システム適合性溶液の調製
希釈剤中の約１．０ｍｇ／ｍｌのフマル酸クエチアピン標準と０．００２ｍｇ／ｍｌのＤＢＴＰ標準との混合物を調製する。
【実施例】
【００８７】
実施例１．１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、３００ｃｃのジクロロメタンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。
【００８８】
結果として生じる溶液を、−２０℃まで冷却した。７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、−２０℃から−１５℃までで、９０分間かけて、５回の等量で添加した。その反応混合物を、−２０℃から−１５℃までで、１２０〜１８０分間維持させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、２４０分間、２０℃から２５℃までに上昇させ、反応溶媒（ジクロロメタン）を、４０℃より下で真空下で蒸留除去し、そして生成物と共に５０ｃｃのジクロロメタンを放出した。結果として生じる反応物に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、反応溶媒混合物（ジクロロメタン／トルエン）を、５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に１５０ｃｃのトルエンを放出した。１５０ｃｃトルエンを添加し、反応溶媒を５５℃より下で真空下で蒸留除去し、生成物と共に１５０ｃｃのトルエンを放出した。別の２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして混合物を室温に冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で６００ｃｃの予め冷却されたＤＭ水に注ぎ、結果として得られる反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして有機層を飽和生理食塩水で洗浄した。有機層を、５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に３５０ｃｃトルエンを放出した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］−チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００８９】
実施例２．１１−クロロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、３００ｃｃのジクロロメタンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。結果として生じる溶液を、−２０℃まで冷却した。７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、−２０℃から−１５℃までで、９０分間かけて、５回の等量で添加した。その反応混合物を、−２０℃から−１５℃までで、１２０〜１８０分間維持させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間、２０℃から２５℃までに上昇させた。反応混合物を、１０〜１５℃で６００ｃｃの予め冷却されたＤＭ水に注ぎ、結果として得られる反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして有機層を、飽和生理食塩水で洗浄した。有機層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に５０ｃｃのジクロロメタンを放出した。１５０ｃｃのトルエンを添加し、反応溶媒混合物（ジクロロメタン／トルエン）を、５５℃より下で真空の下で蒸留除去して、生成物と共に１００ｃｃのトルエンを放出し、それに、１５０ｃｃトルエンを添加し、反応溶媒を５５℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に１００ｃｃのトルエンを放出した。結果として得られる反応物に２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして次のステップのために回した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９０】
実施例３．１１−クロロベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口、および水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−（１０Ｈ）オン、５００ｃｃのトルエンを注入し、その混合物を、室温で１５分の間撹拌した。結果として生じる溶液に、７０グラム（０．３３モル）五塩化リンを、２５℃から３０℃までで、９０分で、５回の等量で添加した。その反応混合物を、１１０℃で６時間還流させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析結果は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０Ｈ）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間、２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で予め冷却されたＤＭ水（５００ｃｃ）に注ぎ、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。その層を分離し、そして非水性の層を飽和食塩水で洗浄した。非水性の層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に４００ｃｃのトルエンを放出し、そして結果として得られる反応物を次のステップに回した。トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、８７％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９１】
実施例４．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、そして４５〜５０℃で７３．０グラム（０．８４モル）のピペラジンを添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までに冷却し、そして２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層を次のステップに回した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９７％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９２】
実施例５．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、そして４５〜５０℃で７３．０グラム（０．８４モル）のピペラジンを添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までで冷却し、２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層に、２５０ｃｃ水を添加し、そして蟻酸で酸性化させて、２〜３のｐＨを得た。内容物を１５分間攪拌し、その層を分離した。水層を１５０ｃｃトルエンで洗浄し、そして水層を、炭酸ナトリウムで８から１０までのｐＨに塩基性にし、そして３×２５０ｃｃのトルエンで抽出した。有機層を合せ、そしてＤＭ水１３０ｃｃで二回洗浄した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９３】
実施例６．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０グラム（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃まで加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までで維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２０℃から２５℃までに冷却し、それに、２５０ｃｃＤＭ水を添加し、そして３０分間、２５〜３０℃で攪拌した。層を分離し、そして有機層を、２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層に、２５０ｃｃ水を添加し、それを酢酸で酸性化させて、２〜３のｐＨを得た。内容物を１５分間攪拌し、その層を分離した。水層を１５０ｃｃトルエンで洗浄し、そして水層を、炭酸ナトリウムで８から１０までのｐＨに塩基性にし、そして３×２５０ｃｃのトルエンで抽出した。有機層を合せ、そしてＤＭ水１３０ｃｃで二回洗浄した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９９％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９４】
実施例７．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクリロド
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、７００ｃｃのトルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、２５〜３０℃で濃縮ＨＣｌ ５４グラム（０．５３モル）を添加し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を１０５〜１１０℃まで加熱し、そして水を共沸混合して除去した。結果として得られた反応物を、２５〜３０℃に冷却し、そして２５〜３０℃で２時間維持した。塩酸塩を、窒素雰囲気下で濾過し、そして５０ｃｃのトルエンで洗浄した。湿潤塩酸塩を、無水エタノールを用いてスラリー洗浄した。吸収乾燥された湿潤ケークを、１０時間、４５〜５０℃で真空下で乾燥させた。塩酸塩の乾燥重量は、７０〜７５グラムであった。１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクロリドの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９５】
実施例８．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までに維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＩＩで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物に、２５０ｃｃのＤＭ水を添加し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機相を７０℃より下で真空下で蒸留除去した。ｎ−ブタノールを添加することによって、微量のトルエンを除去した。得られた油状マスに、１５０ｃｃのｎ−ブタノールを添加した。混合物を、２４時間攪拌し、そして０〜５℃に冷却した。反応物を、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する濾液（母液）で濾過した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９８．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９６】
実施例９．１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン中の１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［５２グラム（０．２２モル）］を注入し、その混合物を４５〜５０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、４５〜５０℃でピペラジン７３．０（０．８４モル）を添加した。反応混合物を７０〜８０℃に加熱した。反応混合物を、１２０〜１８０分間、７０℃から８０℃までに維持した。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析し、そして２０℃から２５℃までに冷却した。反応混合物に、２５０ｃｃのＤＭ水を添加し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を２５０ｃｃのＤＭ水で洗浄した。有機層を７０℃より下で真空下で蒸留除去した。無水エタノールを添加することによって、微量のトルエンを除去した。得られた油状マスに、１５０ｃｃの無水エタノールを添加した。混合物を、２４時間攪拌し、そして０〜５℃に冷却した。反応物を、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンを含有する濾液ＭＬ（母液）で濾過した。トルエン中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの純度は、９８．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【００９７】
実施例１０．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、それに、室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却した。それに、１５０ｃｃＤＭ水を添加した。その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてｐＨを、ＤＭ（脱塩化された）中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して２〜３に調節し、その後、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、その反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機酸を合せ、そしてＤＭ（脱塩化した）水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９８】
実施例１１．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌した。室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却し、そして１５０ｃｃＤＭ水を添加した。その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それに２５０ｃｃの水を添加し、そして酢酸で酸性化して、２〜３のｐＨを得た。反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節した。結果として得られる反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。有機酸を合せ、そしてＤＭ水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【００９９】
実施例１２．２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールまたは１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、そして室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却した。それに１５０ｃｃＤＭ水を添加し、その後、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それに２５０ｃｃの水を添加し、そして蟻酸で酸性化して、２〜３のｐＨを得た。反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、それにＤＭ（脱塩化）水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、７０℃より下で真空下で蒸留除去して、２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを得た。２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１００】
実施例１３．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、トルエン３５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンの溶液［６３．０ｇ（０．２２モル）］を注入し、その混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、それに室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１２℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１０〜１２時間還流で維持した。ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析し、そして２５℃から３０℃までに冷却し、そして１５０ｃｃＤＭ水を添加し、反応混合物を２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を５０ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてＤＭ水中の１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用してｐＨを２〜３に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１００ｃｃのトルエンで二回洗浄した。その水層に、２５０ｃｃのトルエンを添加し、そして炭酸ナトリウムを使用してｐＨを、８〜１０に調節し、反応混合物を、２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして水層を、１２５ｃｃのトルエンで抽出した。抽出物および有機層を合せ、そしてＤＭ水３００ｃｃで二回洗浄した。有機層を、５０℃より下で真空下で蒸留除去して、生成物と共に５０〜６０ｃｃのトルエンを放出した。トルエン中の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールの純度は、９９．０％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。この溶液に、１０００ｃｃ無水エタノールを、活性炭５．０グラムと一緒に添加し、そして９０分間還流するまで加熱した。結果として得られる溶液を、５０〜５５℃に冷却し、そして濾過した。結果として得られる溶液に５０℃で１２．５グラム（０．５モル）フマル酸を添加した。反応混合物を２時間還流するまで加熱し、そして室温までゆっくりと冷却し、そして室温で２時間維持した。反応物を濾過し、そして２００ｃｃ無水エタノールで洗浄した。得られた湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１０１】
実施例１４．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、７５グラム（０．２モル）の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノールを注入し、３００ｃｃのｎ−ブタノールを添加した。混合物を透明溶液になるまで加熱し、そして活性炭７．５グラムを添加し、そして６０〜７０℃に加熱した。反応物を、６０〜７０℃で９０分間維持させた。反応物を濾過し、そして７５ｍｌのｎ−ブタノールで洗浄した。濾液ＭＬ（母液）に５０〜６０℃でフマル酸溶液［８０〜８５℃で３００ｃｃのｎ−ブタノール中に溶解された１１．５グラム（０．１モル）フマル酸］を添加した。反応物を、３０〜６０分間５０〜６０℃で維持させ、そして室温までゆっくりと冷却し、そして２時間室温で維持させた。反応物を濾過し、そして７５ｃｃのｎ−ブタノールで洗浄し、そして再結晶化が１２７５ｃｃの無水エタノールで形成した。得られた湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は、６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【０１０２】
実施例１５．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、ｎ−ブタノール４５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ジヒドロクロリド［８１．０グラム（０．２２モル）］の溶液を注入し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、室温で炭酸ナトリウム［４６．０グラム（０．４４モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム ［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１８℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、１８〜２０時間還流で維持し、ＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２５℃から３０℃までに冷却し、濾過し、そしてｎ−ブタノールで洗浄し、そして母液を、１３グラムのフマル酸（０．５１モル）で処理して、フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩を得て、１４３０ｃｃエタノールから再結晶させた。収量６０〜６５グラム。フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩の純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））であった。
【０１０３】
実施例１６．フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩または１１−［４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・フマレート
攪拌棒、サーモポケット、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、ｎ−ブタノール４５０ｃｃ中の１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン［６３グラム（０．２２モル）］の溶液を注入し、その混合物を、２５〜３０℃で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、室温で炭酸ナトリウム［４１．０グラム（０．３９モル）］、臭化テトラブチルアンモニウム ［１６．０グラム（０．０５モル）］および２−（２−クロロエトキシ）エタノール［３２．０グラム（０．２５７モル）］を添加した。反応混合物を、１１０〜１１８℃で還流するまで加熱した。反応混合物を、６〜７時間還流で維持し、そしてＨＰＬＣによって（式ＩＶで表される化合物の不在について調査するために）反応混合物を分析した。反応混合物を２５℃から３０℃までに冷却し、濾過し、そしてｎ−ブタノールで洗浄し、そして母液を、１３グラムのフマル酸（０．５１モル）で処理して、フマル酸の２−（２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エタノール塩を得て、１２７５ｃｃエタノールから再結晶させた。得た湿潤材料を、５０〜５５℃で真空下で乾燥させて、フマル酸クエチアピンを得た。フマル酸クエチアピンの乾燥重量は、６０〜６５グラムである。フマル酸クエチアピンの純度は、９９．５％（ＨＰＬＣによる面積率（％））より大きかった。
【０１０４】
実施例１７．例：不純物Ａおよび不純物Ｂの単離
攪拌棒、サーモポケット、窒素注入口、水冷却器を具備した１リットルの丸底フラスコに、５０グラム（０．２２モル）のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１（１０Ｈ）オンおよび５００ｃｃのトルエンを注入し、その混合物を、室温で１５分間攪拌した。結果として得られる溶液に、９０分かけて２５から３０℃で５回の等量で五塩化リン７０グラム（０．３３モル）を添加した。反応混合物を、１１０℃で６時間還流させた。ＨＰＬＣによって反応混合物を分析した。分析は、２％未満のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（１０）オンが存在することを示した。反応混合物を、３０分間２０〜２５℃に冷却した。反応混合物を、１０〜１５℃で予め冷却されたＤＭ水（５００ｃｃ）に浸漬し、そして２５〜３０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、そして有機層を、飽和食塩水で洗浄した。有機層を５０℃より下で真空下で蒸留除去した。残渣にｎ−ヘキサンを添加し、そして微量のトルエンを除去した。得られた油状物に２５０ｍｌのｎ−ヘキサンを添加し、そして５５〜６０℃まで加熱した。反応混合物を、２０〜２５℃まで冷却し、そして４５〜６０分間攪拌した。混合物を濾過し、そしてｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた母液を真空下で５０℃より下で蒸留除去した。この混合物に、５０℃でｎ−ヘキサンを添加し、そして２０〜２５℃まで冷却した。混合物を、４５〜６０分間攪拌し、そして濾過した。湿潤ケークを、ｎ−ヘキサンで洗浄した。得られた母液を、５０℃より下で真空下で蒸留除去した。
【０１０５】
得られた残渣は、豊富量の不純物ＡおよびＢを含有する。分取ＴＬＣ（可動相：トルエン中の０．５０％酢酸エチル）を使用するか、またはクロマトトロン（可動相：ｎ−ヘキサン）を使用して不純物Ａおよび不純物Ｂを、残渣から単離した。
【０１０６】
不純物Ａ
７．５７−７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．０４−７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．９０−６．９５（ｔ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
Ｍ／Ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］
不純物Ｂ
７．５２−７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３５−７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｍ、４Ｈ）、６．９７−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８８（ｄ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
Ｍ／Ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］
【０１０７】
特に好ましい実施形態および例示の実施例を参照して本発明をこのように記載し、当業者は、記述および例示されるように本発明に対する修正が、明細書に開示されるように本発明の精神および範囲から逸脱しないことを理解されたい。実施例は、本発明を理解する上で助けになるように記載されるが、いずれの場合にもその範囲を限定することは意図されず、またそのようにみなされるべきでない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造：
【化１】
で表される単離化合物。
【請求項２】
前記化合物が下記の構造：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が下記の構造：
【化３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が下記の構造：
【化４】
（式中、Ａは塩素、臭素またはヨウ素である）
を有する化合物を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲンが塩素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造：
【化５】
を有する化合物の塩素化の結果として形成する不純物の量を測定するか、またはそのような不純物を同定する方法であって、当該方法が塩素化反応の生成物におけるクロマトグラフィーを行うことを含み、請求項１〜５のいずれか一項の化合物が、不純物を同定または定量するための参照標準として使用される、方法。
【請求項７】
式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンから、下記の構造：
【化６】
で表される不純物を除去する方法であって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンを、有機酸で洗浄すること、またはＣ1−Ｃ5アルコールからスラリー化または結晶化を行うことを含む方法。
【請求項８】
有機酸がＣ1−Ｃ8酸脂肪酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪酸が蟻酸、酢酸またはアジピン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スラリー化が行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
結晶化が行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがエタノールである、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
クエチアピンを調製する方法であって、
ａ）式
【化７】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化８】
で表される化合物ＩＶと下記の構造：
【化９】
で表される不純物との混合物を得ること、
ｂ）有機酸で洗浄することによって、式ＩＶで表される化合物から不純物を分離すること、
ｃ）ＩＶで表される化合物をクエチアピンまたは医薬として許容される塩に変換すること、を含む方法。
【請求項１４】
下記の構造：
【化１０】
で表される化合物ＩＩを、塩基の不在下でハロゲン化剤および脂肪族ハロゲン化炭化水素と混合して、化合物ＩＩＩを得ることを含む、下記の構造：
【化１１】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを調製する方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン化炭化水素がＣ1−Ｃ8炭化水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン（ＤＣＭ）または二塩化エチレン（ＥＤＣ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化炭化水素が二塩化エチレン（ＥＤＣ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ａが塩素である請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ハロゲン化剤が五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ハロゲン化剤が五塩化リン（ＰＣｌ5）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ハロゲン化剤対化合物ＩＩのモル比が約１．２〜約１．６である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
反応中の温度が約−５℃〜約−２５℃である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
得られた化合物ＩＩＩがＨＰＬＣ面積（％）として約９５％の純度を有する、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
得られた化合物ＩＩＩが約９９％のＨＰＬＣ純度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
クエチアピンまたはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、請求項１４〜２５のいずれか一項の方法によって調製される化合物をクエチアピンまたはその医薬として許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２７】
ａ）式：
【化１２】
で表される化合物ＩＩを、塩基の不在下で脂肪族ハロゲン化炭化水素およびハロゲン化剤と混合することでハロゲン化して、式：
【化１３】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを得るステップと、
ｂ）化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化１４】
で表される化合物ＩＶを、
下記の構造：
【化１５】
を有する不純物との混合物で得るステップと、
ｃ）有機酸と混合物を合わせること、またはＣ1−Ｃ5アルコール中で混合物をスラリー化することとの少なくとも一方によって、化合物ＩＶを分離するステップと、
ｄ）化合物ＩＶを構造：
【化１６】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
を有する化合物と反応させて、下記の構造：
【化１７】
で表されるクエチアピンを得るステップとを含む、クエチアピンを調製する方法。
【請求項２８】
ハロゲンが塩素である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式：
【化１８】
で表される化合物ＩＶ中に存在する不純物を減少させる方法であって、前記化合物をＨＣｌと反応させて、化合物ＩＶのＨＣｌ塩を得ることを含む方法。
【請求項３０】
ＨＣｌ塩が２ＨＣｌ塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式：
【化１９】
で表される化合物Ｉ中に存在する不純物を減少させる方法であって、前記化合物をＨＣｌと反応させて、化合物ＩのＨＣｌ塩を得ることを含む方法。
【請求項１】
下記の構造：
【化１】
で表される単離化合物。
【請求項２】
前記化合物が下記の構造：
【化２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が下記の構造：
【化３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が下記の構造：
【化４】
（式中、Ａは塩素、臭素またはヨウ素である）
を有する化合物を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲンが塩素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記の構造：
【化５】
を有する化合物の塩素化の結果として形成する不純物の量を測定するか、またはそのような不純物を同定する方法であって、当該方法が塩素化反応の生成物におけるクロマトグラフィーを行うことを含み、請求項１〜５のいずれか一項の化合物が、不純物を同定または定量するための参照標準として使用される、方法。
【請求項７】
式［ＩＶ］で表される１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンから、下記の構造：
【化６】
で表される不純物を除去する方法であって、１１−ピペラジニルジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピンを、有機酸で洗浄すること、またはＣ1−Ｃ5アルコールからスラリー化または結晶化を行うことを含む方法。
【請求項８】
有機酸がＣ1−Ｃ8酸脂肪酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記脂肪酸が蟻酸、酢酸またはアジピン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
スラリー化が行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
結晶化が行われる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アルコールがエタノールである、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
クエチアピンを調製する方法であって、
ａ）式
【化７】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化８】
で表される化合物ＩＶと下記の構造：
【化９】
で表される不純物との混合物を得ること、
ｂ）有機酸で洗浄することによって、式ＩＶで表される化合物から不純物を分離すること、
ｃ）ＩＶで表される化合物をクエチアピンまたは医薬として許容される塩に変換すること、を含む方法。
【請求項１４】
下記の構造：
【化１０】
で表される化合物ＩＩを、塩基の不在下でハロゲン化剤および脂肪族ハロゲン化炭化水素と混合して、化合物ＩＩＩを得ることを含む、下記の構造：
【化１１】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを調製する方法。
【請求項１５】
前記ハロゲン化炭化水素がＣ1−Ｃ8炭化水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ハロゲン化炭化水素がジクロロメタン（ＤＣＭ）または二塩化エチレン（ＥＤＣ）である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ハロゲン化炭化水素がジクロロメタンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ハロゲン化炭化水素が二塩化エチレン（ＥＤＣ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ａが塩素である請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ハロゲン化剤が五塩化リン（ＰＣｌ5）、オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ハロゲン化剤が五塩化リン（ＰＣｌ5）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ハロゲン化剤対化合物ＩＩのモル比が約１．２〜約１．６である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
反応中の温度が約−５℃〜約−２５℃である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
得られた化合物ＩＩＩがＨＰＬＣ面積（％）として約９５％の純度を有する、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
得られた化合物ＩＩＩが約９９％のＨＰＬＣ純度を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
クエチアピンまたはその医薬として許容される塩を調製する方法であって、請求項１４〜２５のいずれか一項の方法によって調製される化合物をクエチアピンまたはその医薬として許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２７】
ａ）式：
【化１２】
で表される化合物ＩＩを、塩基の不在下で脂肪族ハロゲン化炭化水素およびハロゲン化剤と混合することでハロゲン化して、式：
【化１３】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
で表される化合物ＩＩＩを得るステップと、
ｂ）化合物ＩＩＩをピペラジンと反応させて、式：
【化１４】
で表される化合物ＩＶを、
下記の構造：
【化１５】
を有する不純物との混合物で得るステップと、
ｃ）有機酸と混合物を合わせること、またはＣ1−Ｃ5アルコール中で混合物をスラリー化することとの少なくとも一方によって、化合物ＩＶを分離するステップと、
ｄ）化合物ＩＶを構造：
【化１６】
（式中、Ａは、塩素、ヨウ素または臭素である）
を有する化合物と反応させて、下記の構造：
【化１７】
で表されるクエチアピンを得るステップとを含む、クエチアピンを調製する方法。
【請求項２８】
ハロゲンが塩素である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式：
【化１８】
で表される化合物ＩＶ中に存在する不純物を減少させる方法であって、前記化合物をＨＣｌと反応させて、化合物ＩＶのＨＣｌ塩を得ることを含む方法。
【請求項３０】
ＨＣｌ塩が２ＨＣｌ塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
式：
【化１９】
で表される化合物Ｉ中に存在する不純物を減少させる方法であって、前記化合物をＨＣｌと反応させて、化合物ＩのＨＣｌ塩を得ることを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５２９０６２（Ｐ２００９−５２９０６２Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８０１８（Ｐ２００９−５０８０１８）
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１４１５
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３１日（２００８．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００４２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１４１５
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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