ベンズイミダゾール誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。）
及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして有用である。
【化１】
（式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。）
及びそのような化合物の薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、カルシウムチャンネルブロッカーとして有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、及び慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防における強力なカルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。本発明のベンズイミダゾール誘導体はまた、単独で、又は医薬組成物中で、人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療のために使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
多くの心血管疾患は、心臓及び血管平滑筋細胞の細胞膜を介した、異常に上昇したカルシウムの流入の結果としてのカルシウム過負荷と関連づけられる。細胞外カルシウムがこれらの細胞内に入る３つの主要な経路がある：１）受容体―活性化型カルシウムチャンネル、２）リガンド依存型カルシウムチャンネル、３）電圧駆動型カルシウムチャンネル（ＶＯＣｓ）。
【０００３】
ＶＯＣｓは、６つの主要なカテゴリーに分類される：Ｌ（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）、Ｔ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）、Ｎ（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）、Ｐ（プルキンエ細胞）、Ｑ（Ｐの後）及びＲ（Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔ）。
【０００４】
Ｌ型カルシウムチャンネルは、カルシウムの内側への移動を司り、心臓及び血管平滑筋細胞の収縮を引き起こすため、心血管系分野における、これらのチャンネルのブロッカーの適用が示唆される。このような見地から、Ｌ型カルシウムチャンネルは、６０年代初期より、医療において用いられており、現在、収縮期拡張期高血圧及び狭心症の一次治療として推奨されている。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、冠状及び抹消脈管、洞結節及びプルキンエ繊維、脳、副腎等の種々の組織及び腎臓において見られる。この広範な分布は、Ｔ型カルシウムチャンネルが心血管保護作用を有し、睡眠障害、気分障害、うつ病、偏頭痛、高アルドステロン血症、早期分娩、尿失禁、アルツハイマー病等の脳老化又は神経変性障害に対し効果を有することを示唆する。
【０００６】
Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ（Ｐｏｓｉｃｏｒ（登録商標））、最初のＬ型及びＴ型カルシウムチャンネルブロッカーは、主にＬチャンネルを標的とするカルシウムチャンネルブロッカーに対し優位な効果を示した。Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、Ｌチャンネルブロッカーでよく見られる、変力作用、反射性頻脈、血管収縮性ホルモンの分泌又は末梢性浮腫等の好ましくない副作用を示すことなく、高血圧及び狭心症の治療に用いられた。加えて、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、潜在的な心筋保護効果（Ｖｉｌｌａｍｅ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １５、４１−２８、２００１；Ｒａｍｉｒｅｓ、Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ３０、４７５−８３、１９９８）、腎保護作用（Ｈｏｎｄａ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９、２０３１−３７、２００１）を示し、また、心不全の治療において有効な効果を示した（Ｃｌｏｚｅｌ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １１１、４２９−３７、１９９９）。
【０００７】
このようなプロファイルを持つ化合物に対する大きな需要にもかかわらず、許容できないＣＹＰ ３Ａ４薬物間相互作用のため、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、１９９８年に（上市から１年後）市場から回収された。さらに、ＥＣＧ異常（すなわち、ＱＴ延長）及びＭＤＲ−１介在ジゴキシン流出との相互作用も報告された（ｄｕ Ｓｏｕｉｃｈ、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ６７、２４９−５７、２０００；Ｗａｎｄｅｌ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２８、８９５−８、２０００）。
【０００８】
Ｔ／Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーとして作用するが、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌよりも改善された安全性を有する新規化合物に対する需要が明らかに存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の化合物は、強力なＴ／Ｌチャンネルブロッカーであり、従ってＴ及びＬの両チャンネルが関与する疾病において有用である。
【００１０】
ｉ） 本発明の第一の態様は、式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体から成る。
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。
【００１３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１４】
「（Ｃ１−５）アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ基である。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくは、メチルである。置換基Ｒ２１としては、イソプロピルが最も好ましい。
【００１５】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１〜７個のフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−３）アルキル基を意味する。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。置換基Ｒ２１としては、２，２，２−トリフルオロエチルが最も好ましい。
【００１６】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を持つ、飽和環状アルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換基Ｒ２１としては、シクロプロピルが最も好ましい。
【００１７】
「（Ｃ１−５）アルコキシ」という用語は、用語（Ｃ１−５）アルキルが、前記の意味を有する式（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−の基を意味する。用語「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロを意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であっても、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。亜態様において、アリール基は、好ましくは未置換である。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。好ましくはフェニルである。
【００２０】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、架橋シクロヘキセン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ｃｉｓの関係にあるような（すなわち、絶対配置が、下記の式（ＩＥ１）又は式（ＩＥ２）に示されるような）、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
ｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ１）
【００２２】
【化２】
【００２３】
に示されるような、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ２）
【００２５】
【化３】
【００２６】
に示されるような、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
ｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が未置換のフェニルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、ｐが整数の２を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
ｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、ｐが整数の３を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＣＯ−Ｒ２１を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２１が、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
ｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２１が、（Ｃ１−５）アルキル（特に、イソプロピル）を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
ｘｉｉ） 本発明のさらなる態様は、ｍが、整数の３を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
ｘｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
ｘｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、（Ｃ１−５）アルキル（特にメチル）を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子等のキラル又は不斉中心を含む。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００３８】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成るより選択される：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ］−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ｝−ｅｔｈｙｌ）−５−ｐｈｅｎｙｌ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−５−ｅｎ−２−ｏｌ）；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；及び
（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール。
【００３９】
加えて、態様ｉ）に従う、式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル。
【００４０】
立体異性体の相対配置は以下のように示される：例えば、イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステルは、
イソ酪酸（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル、
イソ酪酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル、
又はこれらの２種のエナンチオマーの混合物を意味する。
【００４１】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００４５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び、必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
−慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造において有用である。
【００４７】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の疾病群の単独の疾病又はそれらの任意の組み合わせのための、以下の目的の医薬の製造に有用である：
−人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療用；
−抗細動薬、抗喘息薬、抗動脈硬化薬、肺バイパス用心停止液の添加剤、血栓溶解療法の補助薬としての、抗凝集薬としての、又は、不安定性狭心症の治療薬としての使用のため；
−高血圧、特に、門脈圧亢進、エリスロポエチンによる治療に続発する高血圧及び低レニン性高血圧の治療又は予防のため；
−低酸素性又は虚血性疾患における使用、又は、例えば、（例えば、心肺バイパス手術後に起こる）心、腎及び脳虚血及び再灌流、冠動脈及び脳血管れん縮等の治療のための抗虚血薬としての使用、抹消血管疾患（例えば、レイノー病、間欠は行、高安病）、疼痛クリーゼの初発及び／又は進展を含む鎌状赤血球症の治療における使用のため；
−急性及び慢性腎不全、糖尿病性ネフローゼ、高血圧によるネフローゼ、糸球体傷害、老化又は透析に関連する腎障害、腎硬化症、造影剤及びシクロスポリンに関連する腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流症又は糸球体硬化症を含む、腎、糸球体及びメサンギウム細胞機能に関連する疾患の治療又は予防のため；
−心筋梗塞の治療、心肥大、原発性及び二次性肺高血圧症の治療、繊維化の阻害、左心室肥大、リモデリング及び不全の阻害を含むうっ血性心不全、又は血管形成術若しくはステント後の再狭窄の治療における使用のため；
−内毒血症若しくはエンドトキシンショック、又は出血性ショックの治療のため；
−生殖器、特に海綿体への血流を改善することによる、男性（例えば、糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘除、心理的要因及び他の原因による勃起不全）及び女性双方における性機能障害の治療のため；
−癌又は細胞増殖に関連する臓器障害の予防及び／若しくは縮小のため；
−代謝障害又は慢性炎症性疾患、インスリン依存性又は非インスリン依存性糖尿病及びその合併症（例えば、神経障害、網膜症）、高アルドステロン症、骨リモデリング、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症サルコイドーシス又は湿疹性皮膚炎の治療のため；
−肝毒性及び突然死、合併症（例えば、肝毒性、繊維化、硬変）を含む初期及び進行肝疾患及び障害、血管外皮細胞腫に起因する高血圧等の腫瘍の有害な影響、尿路及び／又は膀胱の痙攣性疾患、肝腎症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症等の血管炎に関連する免疫疾患、腎不全及び肝毒性に関連する繊維化の治療のため；
−潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、潰瘍炎症性腸疾患及び虚血性腸疾患等の胃腸疾患、胆管炎等の胆嚢若しくは胆管に基づく疾患、膵炎、細胞増殖の制御、前立腺肥大症又は移植における使用のため、又は止痢薬としての使用のため；
−気管支収縮に関連する疾患、又は閉塞性肺疾患及び成人窮迫症候群等の慢性若しくは急性の炎症性障害の治療のため；
−神経因性疼痛、末梢性の痛み、及び前立腺癌又は骨癌に関連する痛み等の癌に関連する痛みを含む痛みの緩和のため；
−脳梗塞、一過性脳虚血発作、偏頭痛及びクモ膜下出血等の中枢神経系血管障害、中枢神経系行動障害の治療、アルツハイマー型痴呆、老人性痴呆及び血管性痴呆等を含む痴呆、てんかん又は睡眠障害の治療のため；又は
−上記の使用の結果としての一般罹患率及び／又は死亡率の減少のため。
【００４８】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、ここに言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法に関する。
【００４９】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは、スタチン等の高脂血症薬、クマリン等の抗凝固薬、クロピドグレル等の抗血栓薬、β−ブロッカー及び他の心保護薬から選択される１又は２以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式（ＩＥ１）及び／又は式（ＩＥ２）の化合物に準用され、その逆も可である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明の更なる側面は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。得られた化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００５２】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は以下のスキーム１〜３に要約される手順に記載される、よく知られた標準的な方法に従って行われる。別段の記載が無ければ、包括的な基又は整数、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義される。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概説される手順に従って製造される。
【００５４】
Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ若しくは水等の溶媒中、ｒｔにて、ＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨ等の標準的な塩基性条件を用いて、又は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくは水等の溶媒中、ｒｔにてａｑ．ＨＣｌ又はＴＦＡ等の標準的な酸性条件を用いて、エステルＫのけん化により製造することができ、酸誘導体１．１を与える。次いで、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはｒｔで、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なカップリング試薬を用いて、この酸をベンズイミダゾール誘導体ＢＢとカップリングすることにより、アミド誘導体１．２が得られる。次いで、トルエン等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４又はＲｅｄ−Ａｌ等の標準的な還元剤を用い、アミド１．２は還元され、Ｒ２がＨを表す所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５５】
【化４】
【００５６】
Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物のアルコールは、必要であれば、ＭｇＢｒ２等のルイス酸の存在下、又はＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃と６５℃の間の温度にて、酸塩化物、酸無水物、クロロフォーメート、イソシアネート又はカルバモイルクロリド等の標準的な試薬を用いてアシル化することができ、Ｒ２が−ＣＯＲ２１を表す式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５７】
中間体Ｋは、スキーム２に従って製造される。ジケトン２．１及びモノ保護ケトン２．２は、既知の方法に従って製造することができる（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２、７０、９７４−９８０、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６８、４６、３７１３−１７、ＪＯＣ １９７８、４３、４６４８−４６５０）。
【００５８】
【化５】
【００５９】
Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、−７８℃とｒｔの間の温度での、フェニルマグネシウムブロミド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬又はリチウム化試薬（対応する臭素化化合物から、例えばブチルリチウムを用いて、標準的な反応条件を用いて製造。）等の求核試薬による、ケトン２．２のアルキル化により、アルコール２．３が得られる。
【００６０】
アルコール誘導体２．３のケタールの加水分解、及び、アセトン等の適宜な溶媒中における、好ましくはｒｔでの、ＴｓＯＨ等の標準的な脱水試薬及び手順を用いた、続く水の除去により、ケトン２．４が得られる。
【００６１】
あるいは、この脱保護／脱離反応は、二工程で行うこともできる。アルコール誘導体２．３のケタールは、ＴｓＯＨ等のプロトン性条件を用いて、アセトン等の溶媒中、ｒｔにて、上記のように加水分解され、ケトン誘導体２．５を与える。水の脱離は、Ｍｓ−Ｃｌ等の標準的な条件を用いて、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて、又はＢｕｒｇｅｓｓ試薬を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて行うことができ、ケトン誘導体２．４を与える。
【００６２】
別の変形においては、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等の適宜な求核試薬により、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の標準的な溶媒中、約０℃の温度にて、ジケトン２．１は、直接ケトン誘導体２．５に選択的にモノアルキル化される。次いで、上記と同じ条件を適用して、水の除去を行うことができる。
【００６３】
−５０℃とｒｔの間の温度における、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、又は酢酸リチウム化ｔｅｒｔ．−ブチル（トルエン−ＴＨＦ又はヘキサン−ＴＨＦ等の適宜な溶媒混合物中、−５０℃の温度にて、ｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテート、ｎ−ブチルリチウム及びＤＩＰＡを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで製造。）のようなリチウム化アルキル基等の求核試薬の添加により、ケトン誘導体２．４は、所望の重要な中間体Ｋに変換される。
【００６４】
ベンズイミダゾール誘導体ＢＢ（スキーム１）の合成を、スキーム３に概説する。標準的な手順に従って、又は、下記の実験の部に記載された方法に従って、例えば、１，４−ジメトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼンから合成される、適宜に置換されたジアニリン誘導体３．１（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２７８６−２７９４）は、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ｒｔにて、標準的なカップリング試薬、及びＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の条件を用いて、そのように保護された購入可能なＮ−アルキルアミノ−アルカン酸誘導体とカップリングされ、ＰＧが、Ｃｂｚ又はＢＯＣ等のアミノ保護基を意味するアニリン誘導体３．２を与える。好ましくはマイクロ波条件下で、３．２を、ニートで、又はトルエン若しくは酢酸等の適宜な溶媒中で、約１５０℃に加熱することにより、保護されたアミノアルキル ベンズイミダゾール誘導体３．３が得られる。任意に、Ｒ３がアルキルの場合には、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度にて、適宜なアルキルハロゲニドを用いたアルキル化等の標準的な反応を用いて、置換基を導入することができる。標準的な脱保護手順（ＰＧ＝Ｃｂｚに対しては水素化；ＰＧ＝ＢＯＣに対してはＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いた脱保護により、所望のアミノアルキル ベンズイミダゾール誘導体ＢＢが得られる。
【００６５】
【化６】
【００６６】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００６７】
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
【００６８】
温度はすべて℃で示した。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；ＬＣ−ＭＳ（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）により、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（好ましい条件：Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、ヘキサン中４％エタノール、流速：１０−２０ｍＬ／ｍｉｎ）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
【００６９】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ａｑ． 水性
Ａｃ アセチル
ａｎｈ． 無水
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 （メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル
アンモニウムヒドロキシド
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｉｌ． 希釈した
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇの塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
Ｍｓ メタンスルホニル
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ｓａｔ． 飽和
ｔｅｒｔ．− 三級（ｔｅｒｔ．−ブチル＝ｔ−ブチル＝三級ブチル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｅｄ−Ａｌ 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
ｒｔ 室温
ｔＲ 保持時間
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
【００７０】
中間体の合成
重要な中間体Ｋの製造のための一般的手順：
ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル又はビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル誘導体である重要な中間体Ｋ１Ａ及びＫ２Ａは、相対配置（Ｒ＊，Ｒ＊，Ｒ＊）を持つ主ラセミ体（すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ヒドロキシである基−ＯＲ２に対してｃｉｓである。）と、それぞれ相対配置（Ｒ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）又は（Ｒ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）を持つ副ラセミ体（すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、それぞれ２又は３を表す。）が、ヒドロキシである基−ＯＲ２に対してｔｒａｎｓである。）の混合物として得られる。主及び副ラセミ体は、手順Ａ１．５において、重要な中間体Ｋ１Ａに対して記載したように分離することができる。別段の記載が無い限り、主ラセミ体のみが単離され、下記の実施例の製造において用いられる。
【００７１】
Ｋ１Ａ：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Ｋ１Ａ．１（手順Ａ１．１）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオン
２５ｍＬの２−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−シクロヘキサジエンと１３ｍＬのα−アセトキシアクリロニトリルを混合し、封止した容器中で、１５０℃にて、２２ｈ加熱した。得られた暗オレンジ色の粘ちょうな油状物を、２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。２．２ｇのナトリウムメトキシドの、１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を滴下した後、反応混合物を、ｒｔにて３ｈ攪拌し、氷／水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ（１：２）を用いたＣＣにより精製し、７．９ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ。
【００７２】
Ｋ１Ａ．２（手順Ａ１．２）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オン
１２０ｍＬのトルエンに溶解した、４．０ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオン（中間体Ｋ１Ａ．１）に、１．７ｍＬのエチレングリコール及び０．２７ｇのＴｓＯＨを添加し、溶液を、激しく攪拌しながら、３．５ｈ還流加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、そして有機相を蒸発させた。粗生成物を、Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、２．４１ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オンを、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２２４．３５。
【００７３】
Ｋ１Ａ．３（手順Ａ１．３）：ｒａｃ−（７Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊）とｒａｃ−（７Ｒ＊，８Ｓ＊，１０Ｒ＊）−７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの混合物
２．４１ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オン（中間体Ｋ１Ａ．２）の、８０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の溶液に、１４．５ｍＬのフェニルマグネシウムブロミド溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔにて４ｈ攪拌した。次いで、混合物を氷で注意深くクェンチし、８ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加し、そして相を分離した。有機相を蒸発させ、粗生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡＣ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、０．３７ｇの７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールを、無色の油状物として得た。（ＣＣによるジアステレオマーの分離は可能であるが、記載がある場合にのみ行った。）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４３．３４。
【００７４】
Ｋ１Ａ．４（手順Ａ１．４）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン
０．５４ｇの７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体Ｋ１Ａ．３）の、２０ｍＬのアセトン中の溶液に、２００ｍｇのＴｓＯＨを添加し、次いで、混合物をｒｔにて２日間攪拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＥｔＯＡＣで抽出し、有機相を蒸発させた。粗生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡＣ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、０．３４ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オンを、無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２４０．１１。
【００７５】
Ｋ１Ａ．５（手順Ａ１．５）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル及びｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
０．５１ｍＬのＤＩＰＡの、０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２．２ｍＬのｎ−ブチルリチウム（Ｈｅｘ中１．６Ｍ）を−２０℃にて滴下した。１０ｍｉｎ後、０．５ｍＬのトルエンを添加し、溶液を３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を−５０℃に冷却し、０．７３ｍＬのｔｅｒｔ．−ブチルアセテートを添加し、攪拌を、−５０℃にて１ｈ継続した。次いで、１ｍＬのＴＨＦに溶解した、０．３２ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン（中間体Ｋ１Ａ．４）を添加し、溶液を、−５０〜−２０℃にて、２．５ｈに渡って攪拌した。反応混合物を、氷／ａｑ．ＨＣｌに注ぎ、有機相を分離し、洗浄し、蒸発させた。粗製反応生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いたＣＣにより精製し、０．３０ｇの主ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、白色の固体として、そして０．０７ｇの副ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、無色の油状物として得た。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳ（主ラセミ体）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ−（ＣＨ３）３−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１１。ＬＣ−ＭＳ（副ラセミ体）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．１８。
【００７７】
Ｋ１Ａ．６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、分取用キラルＨＰＬＣを用いて、それぞれのエナンチオマーに分離した。（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ ９５：５、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）。
【００７８】
キラル分析用ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ ９５：５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）：
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝６．７０ｍｉｎ。
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝７．９３ｍｉｎ。
【００７９】
Ｋ２Ａ：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Ｋ２Ａ．１（手順Ａ１．６）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｒ＊）とｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−オンの混合物
１．４ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６，８−ジオン（既知の手順に従って製造：Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６８、４６、３７１３−３７１７）の、４５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の懸濁液に、１０．３ｍＬのフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃にて１５ｍｉｎ間に、連続的に添加し、そして混合物を、ｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、氷−水でクェンチし、ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２７２．３３。
【００８０】
Ｋ２Ａ．２（手順Ａ１．７）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オン
上記の粗製８−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−オン（中間体Ｋ２Ａ．１）を５５ｍＬのアセトンに溶解し、１．７ｇのＴｓＯＨを添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。３．５ｇのＴｓＯＨをさらに添加し、そして攪拌をさらに５ｈ続けた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物質を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いてＣＣで精製して、０．９ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オンを黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１１。
【００８１】
Ｋ２Ａ．３：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オン（中間体Ｋ２Ａ．２）から、手順Ａ１．５を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ（主たるラセミ体）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ−（ＣＨ３）３−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２５４．０２。
【００８２】
ＢＢ． ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
ＢＢ．１ ３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
６．０ｇの１，４−ジメトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２７８６−２７９４）を２２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、Ｎ２で３回脱気し、そして６００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加することにより、３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを合成した。反応液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で攪拌した。２日後に、３００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃをさらに添加し、そして混合物をさらに２４ｈ攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃを用いた洗浄により、真空濃縮の後、４．３ｇの３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを、黒色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．０９。
【００８３】
ＢＢ．２ ［３−（２−アミノ−３，６−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル
３．１ｇの４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸の、８０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、６．５ｍＬのＤＩＰＥＡ、１．８ｇのＨＯＢｔ、２．６ｇのＥＤＣ及び１５４ｍｇのＤＭＡＰを添加した。１０ｍｉｎ攪拌した後、２０ｍＬのＤＣＭに溶解した、２．１ｇの３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黒色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０６。
【００８４】
ＢＢ．３ ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル
上記の粗製３−（２−アミノ−３，６−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、１６ｍＬのトルエン中の混合物に、４ｍＬのＤＭＦと１．９ｇのＴｓＯＨを添加し、そして反応液を、マイクロ波中で１５０℃に２ｈ加熱した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルのショートパッド上でＥｔＯＡｃを用いてろ過し、そして再び濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたＣＣによる精製により、２．７ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルを、茶色の樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．６２。
【００８５】
ＢＢ．４ ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
２．６ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、６０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液を、Ｎ２で３回脱気した後、２６０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）、ｒｔにて５ｈ攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてＥｔＯＨでの洗浄により、真空濃縮後、１．７ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを、茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．１３。
【００８６】
実施例の製造
実施例１：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
１．１（手順Ｐ１．１）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
４．０ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、２５ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、２．１ｇのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、８ｍＬのＨ２Ｏ及び２２ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応混合物をｒｔにて３ｄ攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、水とＥｔ２Ｏの間で分画した。水層を分離し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化することにより、白色の固体が生成した。固形物をろ過し、５ｍＬのｄｉｌ．ＨＣｌで希釈し、そして真空乾燥して、３．２ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．２８。
【００８７】
１．２（手順Ｐ１．２）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド
２８０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸の、７ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．５８ｍＬのＤＩＰＥＡ、１７５ｍｇのＨＯＢｔ及び２５０ｍｇのＥＤＣを、ｒｔにて添加した。１０ｍｉｎ攪拌した後、２７０ｍｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを添加し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５：１から２：１へ）を用いたＣＣによる精製により、４７５ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドを、白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０６。
【００８８】
１．３（手順Ｐ１．３）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
３１０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドの、８ｍＬのトルエン中の溶液に、０．７７ｍＬのＲｅｄ−Ａｌ溶液（トルエン中６５％）を０℃にて滴下した。０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、冷却バスを除き、そして攪拌をｒｔにて３ｈ続けた。次いで、反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ／ｉｃｅ混合物中に注意深く注ぎ、そして１０ｍｉｎ攪拌した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）を用いたＣＣによる精製により、２３０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オールを、白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１３。
【００８９】
実施例１Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
１Ａ．１（手順Ｐ１．４）：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
１９９ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オールの、４ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．２ｍＬのＮＥｔ３と０．１ｍＬのイソブチリルクロリドを、０℃にて添加した。反応混合物を一晩攪拌して、温度をゆっくりとｒｔに到達させた。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を３ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、シリカゲルと１．５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、そして混合物を、７ｄ激しく攪拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）で徹底的に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５：１から３：１＋０．１％ＮＥｔ３へ）を用いたＣＣによる精製により、１８６ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルをベージュ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２３。
【００９０】
１Ａ．２（手順Ｐ１．５）：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル 二塩酸塩
上記の生成物は、下記の手順を用いて、対応する二塩酸塩に変換してもよい。
【００９１】
１８６ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルの、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中３Ｍ ＨＣｌ、０．３ｍＬを０℃にて添加した。反応混合物を、加熱せずに蒸発乾固して、１９９ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルを、二塩酸塩として得た。
【００９２】
実施例２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
２．１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのエナンチオマーＢを用いて製造（Ｋ１Ａ．６を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１０。
【００９３】
２．２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、上記の（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．０９。
【００９４】
実施例２Ａ：イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、上記の２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（実施例２の化合物）を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１９。
【００９５】
実施例３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
３．１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのエナンチオマーＡを用いて製造（Ｋ１Ａ．６を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１６。
【００９６】
３．２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、上記の（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．０９。
【００９７】
実施例３Ａ：イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、上記の２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（実施例３の化合物）を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１１。
【００９８】
実施例４：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール
４．１：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを用いて製造（Ｋ２Ａ．３を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋：２９６．１０。
【００９９】
４．２：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０６。
【０１００】
実施例４Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オールを用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．０５。
【０１０１】
生物学的試験
インビトロアッセイ Ｌチャンネル
式（Ｉ）の化合物のＬチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定した。補助サブユニットβ−２ａ及びα２δ−１に加え、ヒトＣａｖ１．２チャンネルを発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＧ４１８、４０μｇ／ｍｌのゼオシン及び１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて２０ｍＭの最終濃度で使用するため、アッセイバッファー（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したＨＢＳＳ）中の８０ｍＭストックソリューションとして、ＫＣｌ溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にアッセイバッファーで希釈し、３ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、細胞の脱分極のために、各ウェルにつき２５μｌのＫＣｌ溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、２０ｍＭ ＫＣｌにより誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（ＫＣｌ−により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１０２】
このアッセイにおいては、実施例の化合物１、２、３、４については試験を行わなかった。実施例化合物１Ａ、２Ａ、３Ａ及び４ＡのＩＣ５０値は、１５６〜４３９ｎＭの範囲内であり、平均は３０５ｎＭである。
【０１０３】
インビトロアッセイ Ｔチャンネル：
式（Ｉ）の化合物のＴチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定し、データを表１に示す。
【０１０４】
ヒトＣａｖ３．１、Ｃａｖ３．２又はＣａｖ３．３チャンネルをそれぞれ発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて１０ｍＭの最終濃度で使用するため、ＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのテトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ−クロリド）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２中の１００ｍＭストックソリューションとして、Ｃａ２＋溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのＴＥＡ−クロリド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２で希釈し、９ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含むＨＢＳＳ、５０μｌを用いて２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき６．２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、各ウェルにつき６．２５μｌのＣａ２＋溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、１０ｍＭ Ｃａ２＋により誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（Ｃａ２＋により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ法（Ｌｇｄｆｆ）による単離した心臓に対する効果
化合物を、それらの血圧降下作用及び心筋収縮に対するそれらの効果について試験した。単離したマウスの心臓に対するＥＣ５０を、文献（Ｄｏｒｉｎｇ ＨＪ．、Ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｅａｒｔ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ−−ｆｕｎｃｔｉｏｎ−−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ． １９９０、３９（６）、４８１−５０４；Ｋｌｉｇｆｉｅｌｄ Ｐ、Ｈｏｒｎｅｒ Ｈ、Ｂｒａｃｈｆｅｌｄ Ｎ．、Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｒａｄｅｄ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７６ Ｊｕｎ、４０（６）、１００４−８）に従って測定した。
【０１０７】
上記のＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ試験について記載した手順を用い、実施例１Ａの化合物については、５ｎＭのＥＣ５０が測定された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、及び慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防における強力なカルシウムチャンネルブロッカーとしてのそれらの使用、これらの誘導体を含有する医薬組成物及びそれらの製造のための方法に関する。本発明のベンズイミダゾール誘導体はまた、単独で、又は医薬組成物中で、人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療のために使用してもよい。
【背景技術】
【０００２】
多くの心血管疾患は、心臓及び血管平滑筋細胞の細胞膜を介した、異常に上昇したカルシウムの流入の結果としてのカルシウム過負荷と関連づけられる。細胞外カルシウムがこれらの細胞内に入る３つの主要な経路がある：１）受容体―活性化型カルシウムチャンネル、２）リガンド依存型カルシウムチャンネル、３）電圧駆動型カルシウムチャンネル（ＶＯＣｓ）。
【０００３】
ＶＯＣｓは、６つの主要なカテゴリーに分類される：Ｌ（Ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）、Ｔ（Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）、Ｎ（Ｎｅｕｒｏｎａｌ）、Ｐ（プルキンエ細胞）、Ｑ（Ｐの後）及びＲ（Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ又はＲｅｓｉｓｔａｎｔ）。
【０００４】
Ｌ型カルシウムチャンネルは、カルシウムの内側への移動を司り、心臓及び血管平滑筋細胞の収縮を引き起こすため、心血管系分野における、これらのチャンネルのブロッカーの適用が示唆される。このような見地から、Ｌ型カルシウムチャンネルは、６０年代初期より、医療において用いられており、現在、収縮期拡張期高血圧及び狭心症の一次治療として推奨されている。
【０００５】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、冠状及び抹消脈管、洞結節及びプルキンエ繊維、脳、副腎等の種々の組織及び腎臓において見られる。この広範な分布は、Ｔ型カルシウムチャンネルが心血管保護作用を有し、睡眠障害、気分障害、うつ病、偏頭痛、高アルドステロン血症、早期分娩、尿失禁、アルツハイマー病等の脳老化又は神経変性障害に対し効果を有することを示唆する。
【０００６】
Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌ（Ｐｏｓｉｃｏｒ（登録商標））、最初のＬ型及びＴ型カルシウムチャンネルブロッカーは、主にＬチャンネルを標的とするカルシウムチャンネルブロッカーに対し優位な効果を示した。Ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、Ｌチャンネルブロッカーでよく見られる、変力作用、反射性頻脈、血管収縮性ホルモンの分泌又は末梢性浮腫等の好ましくない副作用を示すことなく、高血圧及び狭心症の治療に用いられた。加えて、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、潜在的な心筋保護効果（Ｖｉｌｌａｍｅ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ １５、４１−２８、２００１；Ｒａｍｉｒｅｓ、Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ３０、４７５−８３、１９９８）、腎保護作用（Ｈｏｎｄａ、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １９、２０３１−３７、２００１）を示し、また、心不全の治療において有効な効果を示した（Ｃｌｏｚｅｌ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １１１、４２９−３７、１９９９）。
【０００７】
このようなプロファイルを持つ化合物に対する大きな需要にもかかわらず、許容できないＣＹＰ ３Ａ４薬物間相互作用のため、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌは、１９９８年に（上市から１年後）市場から回収された。さらに、ＥＣＧ異常（すなわち、ＱＴ延長）及びＭＤＲ−１介在ジゴキシン流出との相互作用も報告された（ｄｕ Ｓｏｕｉｃｈ、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ６７、２４９−５７、２０００；Ｗａｎｄｅｌ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２８、８９５−８、２０００）。
【０００８】
Ｔ／Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーとして作用するが、ｍｉｂｅｆｒａｄｉｌよりも改善された安全性を有する新規化合物に対する需要が明らかに存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の化合物は、強力なＴ／Ｌチャンネルブロッカーであり、従ってＴ及びＬの両チャンネルが関与する疾病において有用である。
【００１０】
ｉ） 本発明の第一の態様は、式（Ｉ）のベンズイミダゾール誘導体から成る。
【００１１】
【化１】
【００１２】
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。
【００１３】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１４】
「（Ｃ１−５）アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。好ましくは、１〜４個の炭素原子を持つ基である。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。（Ｃ１−５）アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。最も好ましくは、メチルである。置換基Ｒ２１としては、イソプロピルが最も好ましい。
【００１５】
「（Ｃ１−３）フルオロアルキル」という用語は、１〜７個のフッ素原子で置換された、直鎖又は分岐鎖（Ｃ１−３）アルキル基を意味する。（Ｃ１−３）フルオロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。好ましくは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオロエチルである。最も好ましくはトリフルオロメチルである。置換基Ｒ２１としては、２，２，２−トリフルオロエチルが最も好ましい。
【００１６】
「（Ｃ３−６）シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を持つ、飽和環状アルキル基を意味する。（Ｃ３−６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換基Ｒ２１としては、シクロプロピルが最も好ましい。
【００１７】
「（Ｃ１−５）アルコキシ」という用語は、用語（Ｃ１−５）アルキルが、前記の意味を有する式（Ｃ１−５）アルキル−Ｏ−の基を意味する。用語「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。（Ｃ１−５）アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。
【００１８】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロを意味する。
【００１９】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であっても、１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される。亜態様において、アリール基は、好ましくは未置換である。「アリール」基の例は、フェニル、ナフチル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル及び４−トリフルオロメチルフェニルである。好ましくはフェニルである。
【００２０】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
ｉｉ） 本発明のさらなる態様は、架橋シクロヘキセン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ｃｉｓの関係にあるような（すなわち、絶対配置が、下記の式（ＩＥ１）又は式（ＩＥ２）に示されるような）、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
ｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ１）
【００２２】
【化２】
【００２３】
に示されるような、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、絶対配置が、式（ＩＥ２）
【００２５】
【化３】
【００２６】
に示されるような、態様ｉ）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
ｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が未置換のフェニルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、ｐが整数の２を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
ｖｉｉ） 本発明のさらなる態様は、ｐが整数の３を表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が−ＣＯ−Ｒ２１を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２１が、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
ｘ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２１が、（Ｃ１−５）アルキル（特に、イソプロピル）を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
ｘｉｉ） 本発明のさらなる態様は、ｍが、整数の３を表す、態様ｉ）〜ｘｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
ｘｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
ｘｉｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ３が、（Ｃ１−５）アルキル（特にメチル）を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉ）のいずれか１項に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子等のキラル又は不斉中心を含む。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は、好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００３８】
式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、下記の化合物から成るより選択される：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１Ｈ−ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌ−２−ｙｌ）−ｐｒｏｐｙｌ］−ｍｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ｝−ｅｔｈｙｌ）−５−ｐｈｅｎｙｌ−ｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔ−５−ｅｎ−２−ｏｌ）；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；及び
（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール。
【００３９】
加えて、態様ｉ）に従う、式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル。
【００４０】
立体異性体の相対配置は以下のように示される：例えば、イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステルは、
イソ酪酸（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル、
イソ酪酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル、
又はこれらの２種のエナンチオマーの混合物を意味する。
【００４１】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４２】
式（Ｉ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（及び、特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
【００４３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００４４】
式（Ｉ）、（ＩＥ１）及び／又は（ＩＥ２）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００４５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び、必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、
−慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造において有用である。
【００４７】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下の疾病群の単独の疾病又はそれらの任意の組み合わせのための、以下の目的の医薬の製造に有用である：
−人及び他の哺乳類における腎臓病、糖尿病及びその合併症、高アルドステロン症、てんかん、神経因性疼痛又は癌の治療用；
−抗細動薬、抗喘息薬、抗動脈硬化薬、肺バイパス用心停止液の添加剤、血栓溶解療法の補助薬としての、抗凝集薬としての、又は、不安定性狭心症の治療薬としての使用のため；
−高血圧、特に、門脈圧亢進、エリスロポエチンによる治療に続発する高血圧及び低レニン性高血圧の治療又は予防のため；
−低酸素性又は虚血性疾患における使用、又は、例えば、（例えば、心肺バイパス手術後に起こる）心、腎及び脳虚血及び再灌流、冠動脈及び脳血管れん縮等の治療のための抗虚血薬としての使用、抹消血管疾患（例えば、レイノー病、間欠は行、高安病）、疼痛クリーゼの初発及び／又は進展を含む鎌状赤血球症の治療における使用のため；
−急性及び慢性腎不全、糖尿病性ネフローゼ、高血圧によるネフローゼ、糸球体傷害、老化又は透析に関連する腎障害、腎硬化症、造影剤及びシクロスポリンに関連する腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流症又は糸球体硬化症を含む、腎、糸球体及びメサンギウム細胞機能に関連する疾患の治療又は予防のため；
−心筋梗塞の治療、心肥大、原発性及び二次性肺高血圧症の治療、繊維化の阻害、左心室肥大、リモデリング及び不全の阻害を含むうっ血性心不全、又は血管形成術若しくはステント後の再狭窄の治療における使用のため；
−内毒血症若しくはエンドトキシンショック、又は出血性ショックの治療のため；
−生殖器、特に海綿体への血流を改善することによる、男性（例えば、糖尿病、脊髄損傷、前立腺全摘除、心理的要因及び他の原因による勃起不全）及び女性双方における性機能障害の治療のため；
−癌又は細胞増殖に関連する臓器障害の予防及び／若しくは縮小のため；
−代謝障害又は慢性炎症性疾患、インスリン依存性又は非インスリン依存性糖尿病及びその合併症（例えば、神経障害、網膜症）、高アルドステロン症、骨リモデリング、乾癬、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症サルコイドーシス又は湿疹性皮膚炎の治療のため；
−肝毒性及び突然死、合併症（例えば、肝毒性、繊維化、硬変）を含む初期及び進行肝疾患及び障害、血管外皮細胞腫に起因する高血圧等の腫瘍の有害な影響、尿路及び／又は膀胱の痙攣性疾患、肝腎症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、混合型クリオグロブリン血症等の血管炎に関連する免疫疾患、腎不全及び肝毒性に関連する繊維化の治療のため；
−潰瘍性大腸炎、クローン病、胃粘膜損傷、潰瘍炎症性腸疾患及び虚血性腸疾患等の胃腸疾患、胆管炎等の胆嚢若しくは胆管に基づく疾患、膵炎、細胞増殖の制御、前立腺肥大症又は移植における使用のため、又は止痢薬としての使用のため；
−気管支収縮に関連する疾患、又は閉塞性肺疾患及び成人窮迫症候群等の慢性若しくは急性の炎症性障害の治療のため；
−神経因性疼痛、末梢性の痛み、及び前立腺癌又は骨癌に関連する痛み等の癌に関連する痛みを含む痛みの緩和のため；
−脳梗塞、一過性脳虚血発作、偏頭痛及びクモ膜下出血等の中枢神経系血管障害、中枢神経系行動障害の治療、アルツハイマー型痴呆、老人性痴呆及び血管性痴呆等を含む痴呆、てんかん又は睡眠障害の治療のため；又は
−上記の使用の結果としての一般罹患率及び／又は死亡率の減少のため。
【００４８】
本発明はまた、薬学的に活性な量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、ここに言及した疾患又は障害の予防又は治療のための方法に関する。
【００４９】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、好ましくは、スタチン等の高脂血症薬、クマリン等の抗凝固薬、クロピドグレル等の抗血栓薬、β−ブロッカー及び他の心保護薬から選択される１又は２以上の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００５０】
さらに、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性は、式（ＩＥ１）及び／又は式（ＩＥ２）の化合物に準用され、その逆も可である。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明の更なる側面は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造のための方法である。得られた化合物はまた、それ自体知られた方法で、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００５２】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は以下のスキーム１〜３に要約される手順に記載される、よく知られた標準的な方法に従って行われる。別段の記載が無ければ、包括的な基又は整数、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは、式（Ｉ）に対して定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義される。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に概説される手順に従って製造される。
【００５４】
Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ若しくは水等の溶媒中、ｒｔにて、ＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨ等の標準的な塩基性条件を用いて、又は、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくは水等の溶媒中、ｒｔにてａｑ．ＨＣｌ又はＴＦＡ等の標準的な酸性条件を用いて、エステルＫのけん化により製造することができ、酸誘導体１．１を与える。次いで、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、好ましくはｒｔで、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なカップリング試薬を用いて、この酸をベンズイミダゾール誘導体ＢＢとカップリングすることにより、アミド誘導体１．２が得られる。次いで、トルエン等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて、ＬｉＡｌＨ４又はＲｅｄ−Ａｌ等の標準的な還元剤を用い、アミド１．２は還元され、Ｒ２がＨを表す所望の式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５５】
【化４】
【００５６】
Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物のアルコールは、必要であれば、ＭｇＢｒ２等のルイス酸の存在下、又はＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の不活性溶媒中、０℃と６５℃の間の温度にて、酸塩化物、酸無水物、クロロフォーメート、イソシアネート又はカルバモイルクロリド等の標準的な試薬を用いてアシル化することができ、Ｒ２が−ＣＯＲ２１を表す式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５７】
中間体Ｋは、スキーム２に従って製造される。ジケトン２．１及びモノ保護ケトン２．２は、既知の方法に従って製造することができる（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９９２、７０、９７４−９８０、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６８、４６、３７１３−１７、ＪＯＣ １９７８、４３、４６４８−４６５０）。
【００５８】
【化５】
【００５９】
Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中における、−７８℃とｒｔの間の温度での、フェニルマグネシウムブロミド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬又はリチウム化試薬（対応する臭素化化合物から、例えばブチルリチウムを用いて、標準的な反応条件を用いて製造。）等の求核試薬による、ケトン２．２のアルキル化により、アルコール２．３が得られる。
【００６０】
アルコール誘導体２．３のケタールの加水分解、及び、アセトン等の適宜な溶媒中における、好ましくはｒｔでの、ＴｓＯＨ等の標準的な脱水試薬及び手順を用いた、続く水の除去により、ケトン２．４が得られる。
【００６１】
あるいは、この脱保護／脱離反応は、二工程で行うこともできる。アルコール誘導体２．３のケタールは、ＴｓＯＨ等のプロトン性条件を用いて、アセトン等の溶媒中、ｒｔにて、上記のように加水分解され、ケトン誘導体２．５を与える。水の脱離は、Ｍｓ−Ｃｌ等の標準的な条件を用いて、ＮＥｔ３等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて、又はＢｕｒｇｅｓｓ試薬を用いて、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、０℃とｒｔの間の温度にて行うことができ、ケトン誘導体２．４を与える。
【００６２】
別の変形においては、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬等の適宜な求核試薬により、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の標準的な溶媒中、約０℃の温度にて、ジケトン２．１は、直接ケトン誘導体２．５に選択的にモノアルキル化される。次いで、上記と同じ条件を適用して、水の除去を行うことができる。
【００６３】
−５０℃とｒｔの間の温度における、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、又は酢酸リチウム化ｔｅｒｔ．−ブチル（トルエン−ＴＨＦ又はヘキサン−ＴＨＦ等の適宜な溶媒混合物中、−５０℃の温度にて、ｔｅｒｔ．−ブチルブロモアセテート、ｎ−ブチルリチウム及びＤＩＰＡを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで製造。）のようなリチウム化アルキル基等の求核試薬の添加により、ケトン誘導体２．４は、所望の重要な中間体Ｋに変換される。
【００６４】
ベンズイミダゾール誘導体ＢＢ（スキーム１）の合成を、スキーム３に概説する。標準的な手順に従って、又は、下記の実験の部に記載された方法に従って、例えば、１，４−ジメトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼンから合成される、適宜に置換されたジアニリン誘導体３．１（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２７８６−２７９４）は、ＤＩＰＥＡ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ｒｔにて、標準的なカップリング試薬、及びＥＤＣ／ＨＯＢｔ等の条件を用いて、そのように保護された購入可能なＮ−アルキルアミノ−アルカン酸誘導体とカップリングされ、ＰＧが、Ｃｂｚ又はＢＯＣ等のアミノ保護基を意味するアニリン誘導体３．２を与える。好ましくはマイクロ波条件下で、３．２を、ニートで、又はトルエン若しくは酢酸等の適宜な溶媒中で、約１５０℃に加熱することにより、保護されたアミノアルキル ベンズイミダゾール誘導体３．３が得られる。任意に、Ｒ３がアルキルの場合には、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３等の塩基の存在下、アセトン、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、約０℃の温度にて、適宜なアルキルハロゲニドを用いたアルキル化等の標準的な反応を用いて、置換基を導入することができる。標準的な脱保護手順（ＰＧ＝Ｃｂｚに対しては水素化；ＰＧ＝ＢＯＣに対してはＴＦＡ又はＨＣｌ）を用いた脱保護により、所望のアミノアルキル ベンズイミダゾール誘導体ＢＢが得られる。
【００６５】
【化６】
【００６６】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＮＥｔ３、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００６７】
実験の部
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲をまったく限定するものではない。
【００６８】
温度はすべて℃で示した。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）；ＬＣ−ＭＳ（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６ｘ５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）により、ｔＲは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（好ましい条件：Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、ヘキサン中４％エタノール、流速：１０−２０ｍＬ／ｍｉｎ）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
【００６９】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ａｑ． 水性
Ａｃ アセチル
ａｎｈ． 無水
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ シリカゲル上カラムクロマトグラフィー
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬 （メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチル
アンモニウムヒドロキシド
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｉｌ． 希釈した
ＤＩＰＡ ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇの塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ’−エチルカルボジイミド
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ｈ 時間
Ｈｅｐｔ ヘプタン
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
Ｍｓ メタンスルホニル
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ｓａｔ． 飽和
ｔｅｒｔ．− 三級（ｔｅｒｔ．−ブチル＝ｔ−ブチル＝三級ブチル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｒｅｄ−Ａｌ 水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム
ｒｔ 室温
ｔＲ 保持時間
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
【００７０】
中間体の合成
重要な中間体Ｋの製造のための一般的手順：
ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル又はビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル誘導体である重要な中間体Ｋ１Ａ及びＫ２Ａは、相対配置（Ｒ＊，Ｒ＊，Ｒ＊）を持つ主ラセミ体（すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ヒドロキシである基−ＯＲ２に対してｃｉｓである。）と、それぞれ相対配置（Ｒ＊，Ｓ＊，Ｒ＊）又は（Ｒ＊，Ｒ＊，Ｓ＊）を持つ副ラセミ体（すなわち、シクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、それぞれ２又は３を表す。）が、ヒドロキシである基−ＯＲ２に対してｔｒａｎｓである。）の混合物として得られる。主及び副ラセミ体は、手順Ａ１．５において、重要な中間体Ｋ１Ａに対して記載したように分離することができる。別段の記載が無い限り、主ラセミ体のみが単離され、下記の実施例の製造において用いられる。
【００７１】
Ｋ１Ａ：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Ｋ１Ａ．１（手順Ａ１．１）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオン
２５ｍＬの２−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−シクロヘキサジエンと１３ｍＬのα−アセトキシアクリロニトリルを混合し、封止した容器中で、１５０℃にて、２２ｈ加熱した。得られた暗オレンジ色の粘ちょうな油状物を、２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。２．２ｇのナトリウムメトキシドの、１５０ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液を滴下した後、反応混合物を、ｒｔにて３ｈ攪拌し、氷／水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｐｔ（１：２）を用いたＣＣにより精製し、７．９ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオンを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ。
【００７２】
Ｋ１Ａ．２（手順Ａ１．２）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オン
１２０ｍＬのトルエンに溶解した、４．０ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，５−ジオン（中間体Ｋ１Ａ．１）に、１．７ｍＬのエチレングリコール及び０．２７ｇのＴｓＯＨを添加し、溶液を、激しく攪拌しながら、３．５ｈ還流加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出し、そして有機相を蒸発させた。粗生成物を、Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、２．４１ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オンを、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２２４．３５。
【００７３】
Ｋ１Ａ．３（手順Ａ１．３）：ｒａｃ−（７Ｒ＊，８Ｒ＊，１０Ｒ＊）とｒａｃ−（７Ｒ＊，８Ｓ＊，１０Ｒ＊）−７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールの混合物
２．４１ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５−オン（中間体Ｋ１Ａ．２）の、８０ｍＬのＥｔ２Ｏ中の溶液に、１４．５ｍＬのフェニルマグネシウムブロミド溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）を１０ｍｉｎに渡って滴下した。反応混合物をｒｔにて４ｈ攪拌した。次いで、混合物を氷で注意深くクェンチし、８ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加し、そして相を分離した。有機相を蒸発させ、粗生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡＣ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、０．３７ｇの７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールを、無色の油状物として得た。（ＣＣによるジアステレオマーの分離は可能であるが、記載がある場合にのみ行った。）ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４３．３４。
【００７４】
Ｋ１Ａ．４（手順Ａ１．４）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン
０．５４ｇの７，１０−（１，２−エチレン）−８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（中間体Ｋ１Ａ．３）の、２０ｍＬのアセトン中の溶液に、２００ｍｇのＴｓＯＨを添加し、次いで、混合物をｒｔにて２日間攪拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、ＥｔＯＡＣで抽出し、有機相を蒸発させた。粗生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡＣ（７：３）を用いたＣＣにより精製し、０．３４ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オンを、無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２４０．１１。
【００７５】
Ｋ１Ａ．５（手順Ａ１．５）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル及びｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
０．５１ｍＬのＤＩＰＡの、０．５ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２．２ｍＬのｎ−ブチルリチウム（Ｈｅｘ中１．６Ｍ）を−２０℃にて滴下した。１０ｍｉｎ後、０．５ｍＬのトルエンを添加し、溶液を３０ｍｉｎ攪拌した。混合物を−５０℃に冷却し、０．７３ｍＬのｔｅｒｔ．−ブチルアセテートを添加し、攪拌を、−５０℃にて１ｈ継続した。次いで、１ｍＬのＴＨＦに溶解した、０．３２ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン（中間体Ｋ１Ａ．４）を添加し、溶液を、−５０〜−２０℃にて、２．５ｈに渡って攪拌した。反応混合物を、氷／ａｑ．ＨＣｌに注ぎ、有機相を分離し、洗浄し、蒸発させた。粗製反応生成物を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いたＣＣにより精製し、０．３０ｇの主ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、白色の固体として、そして０．０７ｇの副ラセミ体、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊，４Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、無色の油状物として得た。
【００７６】
ＬＣ−ＭＳ（主ラセミ体）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ−（ＣＨ３）３−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１１。ＬＣ−ＭＳ（副ラセミ体）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１５．１８。
【００７７】
Ｋ１Ａ．６：（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル及び（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、分取用キラルＨＰＬＣを用いて、それぞれのエナンチオマーに分離した。（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ ９５：５、流速１６ｍＬ／ｍｉｎ）。
【００７８】
キラル分析用ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ；Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ ９５：５、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）：
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝６．７０ｍｉｎ。
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝７．９３ｍｉｎ。
【００７９】
Ｋ２Ａ：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
Ｋ２Ａ．１（手順Ａ１．６）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｒ＊）とｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，８Ｓ＊）−８−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−オンの混合物
１．４ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６，８−ジオン（既知の手順に従って製造：Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６８、４６、３７１３−３７１７）の、４５ｍＬのＥｔ２Ｏ中の懸濁液に、１０．３ｍＬのフェニルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）を、０℃にて１５ｍｉｎ間に、連続的に添加し、そして混合物を、ｒｔにて２ｈ攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、氷−水でクェンチし、ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋：２７２．３３。
【００８０】
Ｋ２Ａ．２（手順Ａ１．７）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オン
上記の粗製８−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノナン−６−オン（中間体Ｋ２Ａ．１）を５５ｍＬのアセトンに溶解し、１．７ｇのＴｓＯＨを添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。３．５ｇのＴｓＯＨをさらに添加し、そして攪拌をさらに５ｈ続けた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。粗製物質を、Ｈｅｐｔ−ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いてＣＣで精製して、０．９ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オンを黄色がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２１３．１１。
【００８１】
Ｋ２Ａ．３：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オン（中間体Ｋ２Ａ．２）から、手順Ａ１．５を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ（主たるラセミ体）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ−（ＣＨ３）３−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２５４．０２。
【００８２】
ＢＢ． ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
ＢＢ．１ ３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
６．０ｇの１，４−ジメトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６、２７８６−２７９４）を２２０ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、Ｎ２で３回脱気し、そして６００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加することにより、３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを合成した。反応液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で攪拌した。２日後に、３００ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃをさらに添加し、そして混合物をさらに２４ｈ攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃを用いた洗浄により、真空濃縮の後、４．３ｇの３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを、黒色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１６９．０９。
【００８３】
ＢＢ．２ ［３−（２−アミノ−３，６−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル
３．１ｇの４−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−酪酸の、８０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、６．５ｍＬのＤＩＰＥＡ、１．８ｇのＨＯＢｔ、２．６ｇのＥＤＣ及び１５４ｍｇのＤＭＡＰを添加した。１０ｍｉｎ攪拌した後、２０ｍＬのＤＣＭに溶解した、２．１ｇの３，６−ジメトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを添加し、そして混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応を、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮して、粗製の表題化合物を黒色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．０６。
【００８４】
ＢＢ．３ ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステル
上記の粗製３−（２−アミノ−３，６−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、１６ｍＬのトルエン中の混合物に、４ｍＬのＤＭＦと１．９ｇのＴｓＯＨを添加し、そして反応液を、マイクロ波中で１５０℃に２ｈ加熱した。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加し、そして相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルのショートパッド上でＥｔＯＡｃを用いてろ過し、そして再び濃縮した。ＥｔＯＡｃを用いたＣＣによる精製により、２．７ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルを、茶色の樹脂として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８４．６２。
【００８５】
ＢＢ．４ ［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミン
２．６ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−カルバミン酸 ベンジルエステルの、６０ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液を、Ｎ２で３回脱気した後、２６０ｍｇの１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃを添加した。次いで、反応混合物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン）、ｒｔにて５ｈ攪拌した。セライトのパッド上でのろ過、そしてＥｔＯＨでの洗浄により、真空濃縮後、１．７ｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを、茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．１３。
【００８６】
実施例の製造
実施例１：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
１．１（手順Ｐ１．１）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
４．０ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルの、２５ｍＬのＥｔＯＨ中の溶液に、２．１ｇのＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、８ｍＬのＨ２Ｏ及び２２ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応混合物をｒｔにて３ｄ攪拌し、次いで濃縮した。残渣を、水とＥｔ２Ｏの間で分画した。水層を分離し、そして１Ｎ ＨＣｌで酸性化することにより、白色の固体が生成した。固形物をろ過し、５ｍＬのｄｉｌ．ＨＣｌで希釈し、そして真空乾燥して、３．２ｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．２８。
【００８７】
１．２（手順Ｐ１．２）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミド
２８０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸の、７ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、０．５８ｍＬのＤＩＰＥＡ、１７５ｍｇのＨＯＢｔ及び２５０ｍｇのＥＤＣを、ｒｔにて添加した。１０ｍｉｎ攪拌した後、２７０ｍｇの３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミンを添加し、そして反応混合物をｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５：１から２：１へ）を用いたＣＣによる精製により、４７５ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドを、白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０６。
【００８８】
１．３（手順Ｐ１．３）：ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
３１０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−Ｎ−［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−２−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセタミドの、８ｍＬのトルエン中の溶液に、０．７７ｍＬのＲｅｄ−Ａｌ溶液（トルエン中６５％）を０℃にて滴下した。０℃にて１０ｍｉｎ攪拌した後、冷却バスを除き、そして攪拌をｒｔにて３ｈ続けた。次いで、反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ／ｉｃｅ混合物中に注意深く注ぎ、そして１０ｍｉｎ攪拌した。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）を用いたＣＣによる精製により、２３０ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オールを、白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１３。
【００８９】
実施例１Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
１Ａ．１（手順Ｐ１．４）：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
１９９ｍｇのｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オールの、４ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０．２ｍＬのＮＥｔ３と０．１ｍＬのイソブチリルクロリドを、０℃にて添加した。反応混合物を一晩攪拌して、温度をゆっくりとｒｔに到達させた。反応をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３でクェンチし、相を分離し、そして水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして真空濃縮した。残渣を３ｍＬのＥｔＯＡｃに再溶解し、シリカゲルと１．５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、そして混合物を、７ｄ激しく攪拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（２：１）で徹底的に洗浄し、そして溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５：１から３：１＋０．１％ＮＥｔ３へ）を用いたＣＣによる精製により、１８６ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルをベージュ色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．２３。
【００９０】
１Ａ．２（手順Ｐ１．５）：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル 二塩酸塩
上記の生成物は、下記の手順を用いて、対応する二塩酸塩に変換してもよい。
【００９１】
１８６ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルの、２ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、ＥｔＯＡｃ中３Ｍ ＨＣｌ、０．３ｍＬを０℃にて添加した。反応混合物を、加熱せずに蒸発乾固して、１９９ｍｇのｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステルを、二塩酸塩として得た。
【００９２】
実施例２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
２．１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのエナンチオマーＢを用いて製造（Ｋ１Ａ．６を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１０。
【００９３】
２．２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、上記の（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．０９。
【００９４】
実施例２Ａ：イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、上記の２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（実施例２の化合物）を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１９。
【００９５】
実施例３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
３．１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｒ＊）−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルのエナンチオマーＡを用いて製造（Ｋ１Ａ．６を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋：２４１．１６。
【００９６】
３．２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール又は（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、上記の（２−ヒドロキシ−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．０９。
【００９７】
実施例３Ａ：イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル又はイソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、上記の２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール（実施例３の化合物）を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．１１。
【００９８】
実施例４：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール
４．１：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸
実施例１の手順Ｐ１．１に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸 ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを用いて製造（Ｋ２Ａ．３を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｎａ＋Ｈ］＋：２９６．１０。
【００９９】
４．２：ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール
実施例１の手順Ｐ１．２〜Ｐ１．３に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−（６−ヒドロキシ−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イル）−酢酸を用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．０６。
【０１００】
実施例４Ａ：ｒａｃ−イソ酪酸（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル
実施例１Ａの手順Ｐ１．４に従い、ｒａｃ−（１Ｒ＊，５Ｒ＊，６Ｒ＊）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オールを用いて製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．０５。
【０１０１】
生物学的試験
インビトロアッセイ Ｌチャンネル
式（Ｉ）の化合物のＬチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定した。補助サブユニットβ−２ａ及びα２δ−１に加え、ヒトＣａｖ１．２チャンネルを発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１００μｇ／ｍｌのＧ４１８、４０μｇ／ｍｌのゼオシン及び１００μｇ／ｍｌのハイグロマイシンを含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて２０ｍＭの最終濃度で使用するため、アッセイバッファー（０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含み、ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整したＨＢＳＳ）中の８０ｍＭストックソリューションとして、ＫＣｌ溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にアッセイバッファーで希釈し、３ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、細胞の脱分極のために、各ウェルにつき２５μｌのＫＣｌ溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、２０ｍＭ ＫＣｌにより誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（ＫＣｌ−により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１０２】
このアッセイにおいては、実施例の化合物１、２、３、４については試験を行わなかった。実施例化合物１Ａ、２Ａ、３Ａ及び４ＡのＩＣ５０値は、１５６〜４３９ｎＭの範囲内であり、平均は３０５ｎＭである。
【０１０３】
インビトロアッセイ Ｔチャンネル：
式（Ｉ）の化合物のＴチャンネル拮抗活性（ＩＣ５０値）を、下記の実験法に従って測定し、データを表１に示す。
【０１０４】
ヒトＣａｖ３．１、Ｃａｖ３．２又はＣａｖ３．３チャンネルをそれぞれ発現するヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞を、培地（１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ）で培養する。細胞を、３８４穴ブラッククリアボトム滅菌済プレート（ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ−コート、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、２０．０００細胞／ウェルにてシードする。シードしたプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２にて、一晩インキュベートする。アッセイにおいて１０ｍＭの最終濃度で使用するため、ＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのテトラメチルアンモニウムクロリド（ＴＥＡ−クロリド）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２中の１００ｍＭストックソリューションとして、Ｃａ２＋溶液を調製する。拮抗薬は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックソリューションとして調製し、３８４穴プレート内で、まずＤＭＳＯで、次にＴＥＡ−ヒドロキシドでｐＨ７．２に調整した、１００ｍＭのＴＥＡ−クロリド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２で希釈し、９ｘのストックを得る。アッセイの日に、２５μｌの染色バッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３及び３μＭの蛍光性カルシウム指示薬ｆｌｕｏ−４ ＡＭ（１０％のｐｌｕｒｏｎｉｃを含む、ＤＭＳＯ中の１ｍＭストックソリューション）を含むＨＢＳＳ）を、シードしたプレートの各ウェルに添加する。３８４穴セルプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０ｍｉｎインキュベートした後、各ウェルを、０．１％のＢＳＡ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ３を含むＨＢＳＳ、５０μｌを用いて２回洗浄し、各ウェルにつき５０μｌの同バッファーを、室温での平衡化（３０−６０分）のために残しておく。Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェルにつき６．２５μｌの拮抗薬をプレートに添加し、３ｍｉｎインキュベートし、最後に、各ウェルにつき６．２５μｌのＣａ２＋溶液を添加する。各ウェルについて、２秒のインターバルで８分間、蛍光を測定し、各蛍光ピークの曲線下の面積を、拮抗剤の代わりにビークルを用いた場合に、１０ｍＭ Ｃａ２＋により誘導される蛍光ピークの面積と比較する。各拮抗薬について、ＩＣ５０値（Ｃａ２＋により誘導される蛍光反応の５０％を阻害するのに必要な化合物の（ｎＭで表した）濃度）を、１０μＭまで測定する。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ法（Ｌｇｄｆｆ）による単離した心臓に対する効果
化合物を、それらの血圧降下作用及び心筋収縮に対するそれらの効果について試験した。単離したマウスの心臓に対するＥＣ５０を、文献（Ｄｏｒｉｎｇ ＨＪ．、Ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｈｅａｒｔ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ−−ｆｕｎｃｔｉｏｎ−−ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｂｏｈｅｍｏｓｌｏｖ． １９９０、３９（６）、４８１−５０４；Ｋｌｉｇｆｉｅｌｄ Ｐ、Ｈｏｒｎｅｒ Ｈ、Ｂｒａｃｈｆｅｌｄ Ｎ．、Ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｒａｄｅｄ ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｈｅａｒｔ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９７６ Ｊｕｎ、４０（６）、１００４−８）に従って測定した。
【０１０７】
上記のＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ試験について記載した手順を用い、実施例１Ａの化合物については、５ｎＭのＥＣ５０が測定された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。
【請求項２】
架橋シクロヘキセン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ｃｉｓの関係にあるような配置である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が未置換のフェニルを表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２が−ＣＯ−Ｒ２１を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２１が（Ｃ１−５）アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ｍが整数の３を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル。
【請求項９】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール；及び
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
式中、
Ｒ１は、未置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたアリールを表し、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択され；
Ｒ２は、水素又は−ＣＯ−Ｒ２１を表し；
Ｒ２１は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキルを表し；
ｍは、整数の２又は３を表し；
ｐは、整数の２又は３を表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１−５）アルキルを表す。
【請求項２】
架橋シクロヘキセン部分の配置が、Ｒ２−Ｏ−置換基とシクロヘキセン部分の架橋−（ＣＨ２）ｐ−が、ｃｉｓの関係にあるような配置である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１が未置換のフェニルを表す、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２が−ＣＯ−Ｒ２１を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ２１が（Ｃ１−５）アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
ｍが整数の３を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
イソ酪酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルエステル；
イソ酪酸（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル；及び
イソ酪酸（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−イルエステル。
【請求項９】
下記の化合物から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−５−フェニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オール；
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール；及び
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（２−｛［３−（４，７−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピル］−メチル−アミノ｝−エチル）−８−フェニル−ビシクロ［３．２．２］ノン−８−エン−６−オール。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療的に不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項１１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１３】
慢性安定狭心症、高血圧、（腎臓及び心臓の）虚血、心房細動を含む不整脈、心肥大又はうっ血性心不全の治療又は予防のための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【公表番号】特表２０１１−５１８８２１（Ｐ２０１１−５１８８２１Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０５６３４（Ｐ２０１１−５０５６３４）
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５１６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０６７９
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５１６６８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３０６７９
【国際公開日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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