ベンズフェタミンの結晶化方法
ベンズフェタミン塩酸塩の有機媒体からの結晶化方法が開示される。その方法は、水を系から非常に低いレベルまで除去し、次いで有機媒体の温度を下げ、酸塩の結晶化をもたらす各段階による。媒体の温度の低下の際に結晶化が起こらない場合、有機媒体の穏やかな加熱が、酸塩の結晶化をもたらすことが見出された。組成からメタンフェタミンを除去することにより、より高い温度の結晶化が提供されることも見出された。次いで、結晶性ベンズフェタミン塩酸塩を、濾過または遠心分離などの典型的な液体／固体分離手段により単離できる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、液体有機媒体からの塩の結晶化を誘導する便利な方法を利用する、ベンズフェタミン酸塩の精製および結晶化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズフェタミンの製造は、相当に昔から知られており、Heinzelman らのＵＳ２,７８９,１３８で開示された。生理活性物質ベンズフェタミンの化学名は、ｄ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−ベータ−フェニルイソプロピルアミンである。その特許によると、塩化ベンジルをメタンフェタミンと、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非反応性有機媒体中で実施する。反応混合物を水と混合し、媒体で抽出し、次いで、約１２７℃の温度で、０.２ｍｍ水銀の圧力で分留し、次いで塩酸の添加によりベンズフェタミンを塩酸塩に変換することにより、生成物を回収する。かくして典型的には油状物の形態で製造される酸塩を、エーテルの添加により媒体から結晶化する。かかる精製方法には、生成物を高温に曝すこと、および所望の減圧を達成するための高価な真空ポンプおよび真空蒸留器を必要とすることを含む、いくつかの欠点がある。
【０００３】
有機化学では、還流、共沸蒸留、液体分配および結晶化などの標準的操作を含む精製および単離処理を提供することは一般的である。かかる方法は、米国特許第６,４８９,３４３号および第６,４５８,８３０号により説明されている。これらの特許は、本発明に関わる生成物に関係しないが、それらは、上記の生成物の精製および単離処理の代表例である。米国特許５,２３６,９２２では、１−（アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造および単離が開示されている。生成物１−（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル）−２−クロロプロパノンが、トルエンから結晶化された。米国特許第４,２７７,４２０号では、Ｎ−（１−アロイル−１−アルケニルアミド類と記載されるエフェドリンおよびプソイドエフェドリン前駆体が、トルエンから再結晶された。米国特許第１,８５４,５５３号では、モノエチルアニリンを塩化ベンジルと反応させることによるエチルベンジルアニリンの製造が開示されている。この生成物は、トルエンから蒸留により回収される。
【０００４】
典型的には、ベンズフェタミン塩酸塩は、現行の方法では油状物を形成し、次いで、それは、反応媒体から油状物を分離し、結晶化できる物質を提供するために、減圧蒸留を必要とする。上記の米国特許第２,７８９,１３８号に記載の方法は、現在のところベンズフェタミン塩酸塩の製造の標準法と考えられるが、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、蒸留とそれに続く結晶化により単離するのではなく、反応媒体から直接得るための便利な方法が必要とされている。さらに、水／媒体抽出がさらなる精製の必要性をもたらすことが見出された。従って、可能な限り多くの水を系から排除するやり方で結晶形の生成物の単離をもたらす方法が必要である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明によると、ベンズフェタミン酸塩、典型的には塩酸塩の結晶化方法が提供され、その方法では、酸塩をトルエンなどの有機媒体から直接結晶化する。水レベルが遊離水および溶存水の両方で驚くべき低いレベルまで低下しない限り、ベンズフェタミン酸塩は結晶化しないことが見出された。痕跡量の水でさえ、かかる結晶化を阻害し、不純物を生成物に取り込ませ得ることが判明した。これは、所望の生成物の色を提供するために除去する必要がある。従って、本発明のある態様では、水含有量を驚くべき低いレベルまで低下させることにより、ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化する。かかる除去は、典型的には様々なタイプの蒸留手段により実施する。本発明の他の実施態様では、約１００℃より高い温度に加熱する際に、粗製ベンズフェタミン酸塩から水を除去する。
【０００６】
この度、反応物（reaction mass）からのベンズフェタミン酸塩の結晶化のための、多段階の方法が提供される。それにより、蒸留、吸収または共沸蒸留などの典型的手段により、水を最初に反応物から除去する。次いで、反応物を外界温度に冷却する。酸塩の結晶化を誘導する意外な効果は、そのような反応物の激しい乾燥および制御された冷却の際に見出された。時には、反応媒体のゆっくりとした穏やかな加熱により、酸塩の結晶化を誘導する。このようなゆっくりとした穏やかな加熱は、酸塩の結晶化を誘導すると見出された。次いで、スラリーを約２０℃またはそれ以下に冷却する。結晶のベンズフェタミン酸塩を、濾過などの任意の適する固体／液体分離手段により回収する。結晶は、典型的には、酢酸エチルなどの適する有機媒体で洗浄し、乾燥させる。
【０００７】
本発明のまた他の態様では、メタンフェタミン不純物の量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩の結晶化は、低い水レベルおよび高温で達成できることが見出された。そのような高温は、６０℃ないし約１００℃の範囲にある。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、ベンズフェタミンが本質的に不溶である液体媒体に生成物を分散させて二相混合物を形成させることにより、粗製ベンズフェタミン塩酸塩を精製し、結晶化する方法を含む。好ましくは、液体媒体は有機媒体である。「本質的に不溶」は、粗製ベンズフェタミン塩酸塩が、有機媒体と水の二相混合物中、有機媒体において約０.１より小さい分配係数を有することを意味する。好ましくは、有機媒体は、水共沸混合物を形成することができる。従って、適する有機媒体には、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンが含まれる。好ましい有機媒体は、トルエンである。好ましくは、有機媒体１Ｌにつき、約２００ｇないし約７００ｇの粗製ベンズフェタミンを添加する。
【０００９】
粗製ベンズフェタミンを液体媒体に添加することにより、二相混合物を得る。従って、二相混合物を激しく振盪し、粗製ベンズフェタミンを液体媒体中に分散させる。振盪は、機械的撹拌により、例えば、大スケールの製造用に２.５ｆｔの半径を有する撹拌パドルの１２０ｒｐｍで、達成できる。実験室のスケールの製造では、振盪は、約５００ないし約１２００ｒｐｍでの機械的撹拌により達成できる。二相混合物は、好ましくは、０.１１ｗｔ％より多い水が残らないように水が共沸乾燥により除去され、ベンズフェタミンが結晶化し、すぐに濾過または遠心分離できるようになるまで、共沸乾燥の間ずっと振盪する。
【００１０】
結晶化は、開始温度次第で、加熱および／または冷却のサイクルの間に起こり得る。ある実施態様では、一度水を除去したら、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して混合物をゆっくりと冷却する。混合物の開始温度が約６０℃より低いならば、混合物の温度をゆっくりと約６０℃より高く、より好ましくは約６０℃ないし約１００℃、より好ましくは約６０℃ないし約７５℃に加熱する。次いで、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲に、混合物をゆっくりと冷却する。混合物が４０℃より低く冷却される前にベンズフェタミン酸塩の結晶化が観察されないならば、加熱／冷却サイクルを繰り返し、それにより混合物を穏やかにゆっくりと約４０℃ないし約８０℃の範囲の温度に加熱することにより、ベンズフェタミン酸塩の結晶化を誘導できる。好ましくは、約５分間ないし約１,０００分間の時間をかけて、反応物の温度をゆっくりと上昇させる。加熱の際に結晶化が起こらないならば、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して混合物を再度ゆっくりと冷却する。ある場合では、結晶化がこの時点で起こらないとき、追加的な新しい有機媒体を添加し、それを蒸留によりさらに除去する。
【００１１】
大気圧下、蒸留カラムを介して開放されている窒素ブランケットの容器中で、加熱／冷却サイクルを実施する。加熱した二相混合物を、例えば、二相混合物を保持しているコンテナを取り囲むジャケットに冷却液を適用することにより、冷却し得る。加熱／冷却サイクルは、約９５％ないし約９９％の精製を達成し、ベンズフェタミン塩酸塩は、約１５１℃ないし約１５８℃の融点を示す。
【００１２】
他の実施態様では、混合物中のメタンフェタミンの量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩のより高温での結晶化を達成できる。メタンフェタミンは、この生成物の製造の最も一般的な方法の結果として、この生成物の典型的な混入物である。そのような高温は、６０℃ないし約１００℃、より好ましくは約７０℃ないし約９５℃の範囲にある。
【００１３】
一度結晶化を誘導したら、次いで、スラリーを約２０℃より低い温度に冷却し、最大の結晶化を提供する。最大の結晶化が誘導された後、ベンズフェタミン酸塩の結晶を任意の便利な手段で有機媒体から分離する。典型的には、結晶を単純濾過により取り出し、続いて酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、石油エーテルなどの適当な媒体で結晶を洗浄する。他の濾過手段には、減圧濾過および遠心分離が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
精製されたベンズフェタミン塩酸塩は、ディーン・スターク共沸または回転式蒸発により、水から分離し得る。結晶化したベンズフェタミン塩酸塩は、濾過または遠心分離より有機媒体から単離し、続いて、すすぎ、乾燥させ得る。
【００１５】
本発明の方法における重要な知見は、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体における、約０.１６％といった少量の水の存在でさえ、有機媒体からの酸塩の結晶化を阻害するということである。従って、本発明の方法で最初に行う段階は、痕跡量の水でさえ、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体から除去することである。従って、任意の適する水の除去手段が、本発明の方法の操作における第１段階である。例えば、一般的な水の除去手段は、回転式蒸発器を利用するものである。しかしながら、殆どの場合、そのような手段は、ベンズフェタミン塩の便利な結晶化に必要であるとこの度見出された非常に低いレベルまでは、水を除去しない。好ましくはないが、有機媒体を方法に導入する必要なく（減圧して、またはせずに）、熱だけをベンズフェタミン酸塩に適用して、水を除去できる。典型的には、１００℃を超える温度を有機媒体の非存在下で用いる。
【００１６】
本発明のある態様では、本方法の第１段階は、任意の適する手段を用いる単純濾過により、できるだけ多くの水を除去することである。典型的には、ディーン・スターク・トラップを用いて、大部分の水を集める。しかしながら、非常に少量の水が結晶化を阻害することが見出された。従って、有機媒体、典型的にはトルエンを用いて、約０.１１重量％より少ない、好ましくは約０.０９重量％より少ない、より好ましくは約０.０２重量％より少ない量まで、ベンズフェタミン塩から水を除去する。
【００１７】
ベンズフェタミン酸塩を含有する系から水を除去する他の便利な手段は、ゼオライト、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどの乾燥剤の使用である。さらに、スプレー乾燥などの典型的な標準的操作により、水を除去し得る。
【００１８】
あるいは、有機媒体中に留まるそのような少量の水を除去する方法は、有機媒体の共沸蒸留の利用である。ベンズフェタミン酸塩の油状物および有機媒体を含有する混合物を、典型的には共沸蒸留に付して遊離の水を除去し、同時に遊離の水が排除されるまで、乾燥媒体を蒸留容器に戻し、次いで、体積で約８０％までのトルエンを除去する。次いで、新しい乾燥トルエンを、蒸留により除去された体積を置き換える量で添加し戻す。典型的には、体積で約４０％ないし約１００％の範囲の量の有機媒体を除去すれば十分である。次いで、そのような添加した乾燥トルエンを、さらに蒸留し、かくしてベンズフェタミン酸塩中の水含有量の低減を継続する。トルエン共沸を使用する乾燥および結晶化の方法において、重大な利点は、トルエンとベンズフェタミン酸塩の油状混合物を振盪することにより達成され得る。激しい撹拌は、より小さい懸濁された油滴を生成させることができ、それは、結晶化されると、より多くの不純物を除外し、より小さくより丸い結晶化ベンズフェタミン酸塩の粒子を形成させる。この結果は、より高い純度の、より良好に流動する固体である。
【００１９】
本発明の他の方法では、約１００℃より高い、より好ましくは１１０℃より高い温度に加熱する際に、水を粗製ベンズフェタミン酸塩から除去する。
【００２０】
本発明の方法の利点の１つは、ベンズフェタミン酸塩の精製である。塩化ベンジルなどの不純物およびその副生成物が有機媒体中に残り、それにより所望の生成物の色および純度を改善することが判明した。
【００２１】
塩酸塩を利用して本発明を説明しているが、他の酸ハロゲン化物の塩および任意の適する酸から誘導される酸塩などの、いかなる適する酸塩も用いることができることを理解すべきである。
【００２２】
以下の実施例および特許請求の範囲では、パーセントの数字は、重量パーセントを表す。
【実施例】
【００２３】
実施例１
典型的なやり方で、トルエン中でベンズフェタミン塩酸塩を製造する。メタンフェタミンを塩化ベンジルと炭酸ナトリウムの存在下で反応させた後、反応物は、酸塩２８.７６ｇ（０.１２０２ｍｏｌｅ）を含有した。それは、収率８２.５％であった。反応物に、脱イオン水１００ｇを添加した。混合物を撹拌して塩を溶解し、次いで、分液漏斗に移した。反応フラスコを水５０ｇおよびトルエン６５ｇですすいだ。すすぎ液を分液漏斗に添加した。水層１６９.５ｇおよび有機層１０４.２ｇに層を分離した。水層を２７ｇずつのトルエンで２回抽出した。有機層を合わせ、有機媒体の総量を１５６.１ｇとした。次いで、合わせたトルエン部分を脱イオン水３３ｇで洗浄した。
【００２４】
この段落および他の下記の実施例に記載する抽出段階は、２００４年１１月２２日に出願された「ベンズフェタミン塩酸塩の精製方法」と題する共に係属中の仮出願、米国仮出願番号６０／６３０,００８に記載され、特許請求されている。洗浄したトルエン層中の未反応のメタンフェタミンを水で抽出した。ベンズフェタミンを形成する反応でメタンフェタミンが生じ、トルエン中に持ち込まれた。抽出は、攪拌しながら、３７.５％塩酸１.８６ｇ（０.０２９４ｍｏｌｅ）を加えた脱イオン水７５ｇ中で実施した。得られる水層のｐＨは、５.５であった。１０％重炭酸ナトリウム溶液５.０５ｇ（０.００６０ｍｏｌｅ）の添加により、水層のｐＨを６.３に調節した。水層８０ｇを分離した。分析により、それは、メタンフェタミン塩酸塩５.４％（４.３２ｇ、０.０２３２ｍｏｌｅ）およびベンズフェタミン塩酸塩０.０７６％（０.０６０８ｇ、０.０００２２ｍｏｌｅ）を含有すると示された。分析により、抽出されたトルエン層は、メタンフェタミン塩酸塩０.１５６重量％およびベンズフェタミン塩酸塩１９.９５％（３１.１４ｇ、０.１１２９ｍｏｌｅ）を含有することが示された。この結果は、最初のメタンフェタミンをベースとして、ベンジル化の段階で取られたサンプルに基づき６.６％の補正した上で、収率８３％を示す。
【００２５】
抽出したトルエン溶液を、３７.５％塩酸１２.８５ｇの添加により酸性化し、ｐＨ１とした。ディーン・スターク・トラップ、冷却器および機械式撹拌機を取り付けた５００ｍｌの三口フラスコに全量を移した。分液漏斗を水２７.１ｇですすぎ、それを三口フラスコに添加し、全重量１８２ｇとした。そこでフラスコの内容物を蒸留し、それにより水３４.３ｇおよびトルエン９６.８ｇが先に蒸留された。次いで、新しいトルエン８６.２ｇをフラスコに添加した。トルエン７４.７ｇが先に蒸留された。得られた物質は５９ｇの重量であった。外界温度に冷却した際、この物質は結晶を産生しなかった。ゆっくりと５０℃に再加熱すると、急速な結晶化が観察された。その物質を減圧濾過し、結晶を新しいトルエン３１ｇ（３５ｍｌ）で洗浄した。３１.７７ｇの湿ったケーキを得、それを真空オーブン中で乾燥させ、融点１５１.２−１５４.１℃を有する黄褐色のベンズフェタミン塩酸塩粉末２６ｇを得た。採取したサンプルについて補正した後、メタンフェタミンの最初の量をベースとして、７０.７％の収率であった。乾燥させた粗製結晶は、メタンフェタミン塩酸塩約０.１重量％、ベンズフェタミン塩酸塩９３.５重量％およびトルエン０.６重量％を含有した。
【００２６】
乾燥させた粗製ベンズフェタミン塩酸塩を、その２３.２５ｇを１５.７％イソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒１０６ｇ中に溶解させることにより、再結晶した。混合溶媒８０ｇをフラスコから留去し、新しい酢酸エチル８６.８ｇを残留油状物に添加すると、即座に結晶化が生じた。混合物を氷浴に１時間浸し、次いで減圧濾過した。結晶を酢酸エチル６１ｇで洗浄し、湿ったケーキ２１.３３ｇを得た。結晶を真空オーブン中、５３℃で、１９in.Ｈｇで、窒素パージを用いて１時間乾燥させ、精製されたベンズフェタミン２０.７３ｇを得た。再結晶した生成物は、上述の'１３８特許で報告されたものよりも純粋な生成物を示す（融点の比較により、それは、'１３８特許で報告された１２９−１３０℃に対して１５４.５−１５８℃であった）。再結晶生成物のＨＰＬＣ分析は、ベンズフェタミン塩酸塩９８.１重量％およびメタンフェタミン塩酸塩０.０３重量％を示した。
【００２７】
実施例２
炭酸ナトリウムの存在下で、メタンフェタミン、塩化ベンジルを用いる典型的な方法において製造された粗製ベンズフェタミン塩酸塩のサンプルを、約７torr.の減圧下、８６℃までの温度で、回転式蒸発器を使用して溶媒除去した（stripped）。乾燥した生成物は、結晶化せず、油状物を形成した。より高い温度を達成するヒートガン（heat gun）を使用して、油状物をさらに乾燥させた。さらに１３.６％の殆どが水である物質を留去し、得られる油状物は、冷えるにつれて容易に結晶化した。
【００２８】
実施例３−８
実施例１に記載の通りの本発明の方法により、さらなる結晶化処理を実施し、各実施例の生成物をＨＰＬＣ分析に付した。各実施例に含まれる物質の量、生成物の量および分析結果を、下表１にまとめる。これらの実施例および表１では、示されているパーセントは、重量パーセントである。
【００２９】
各実施例では、メタンフェタミン塩基および塩化ベンジルを、副生する塩酸を中和する炭酸ナトリウムの存在下、トルエン中で反応させることにより、ベンズフェタミンを合成した。反応を１２０℃で実施した。反応混合物を脱イオン水およびトルエンで処理して塩を溶解し、それらを反応生成物から分離した。分離物由来の水層をトルエンで２回抽出し、各バッチからの３つのトルエン層を合わせ、次いで、脱イオン水で洗浄した。
【００３０】
未反応のメタンフェタミンを、合わせたトルエン層から、分液漏斗中、脱イオン水および３７％塩酸を添加し、激しく混合して２相間の接触をもたらすことにより抽出した。実施例３および４では、最終的な水相のｐＨは、目標範囲の６ないし７より低く、低い収量の粗製ベンズフェタミン塩酸塩に終わった。他の実施例では、必要に応じて５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、最終的な水相のｐＨを約６に調節した。
【００３１】
上記の抽出からの水相を廃棄し、３７.５％塩酸を用いて有機相をｐＨ約１に酸性化した。次いで、酸性化した混合物を、窒素流入口、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷水冷却器を備えた２Ｌの三口フラスコに移した。２０ｓｃｃｍの窒素パージ下で、８８℃の温度でトルエン−水混合物が留出し始めるまでフラスコを加熱し、水をトラップ中に集め、トルエンを蒸留容器に戻した。水が集められなくなるまで蒸留を継続し、その時点でフラスコの温度は１１１℃であった。酸性化された混合物中のトルエンが７０ないし８０％除去されるまで、トルエンを留去し、トラップから排出させた。
【００３２】
濃縮した混合物を、新しいトルエンをフラスコに添加する前に、撹拌しながら８０℃より低く冷却した。次いで、混合物を再加熱し、全ての実施例において、７３℃ないし９５℃の温度でベンズフェタミン塩酸塩が結晶化し始めた。固体が観察されたらすぐに加熱を取り止め、スラリーを濾過する前に２５℃より低く冷却した。濾過した固体をトルエンで洗浄し、いくつかの場合では冷却した酢酸エチルで２回目の洗浄を行った。次いで、湿った固体を真空オーブン中、６０℃で終夜乾燥させた。
【００３３】
これらの実施例における粗製ベンズフェタミン塩酸塩のメタンフェタミンからの収率は、６９％ないし９０％で変動し、より高い（８５％ないし９０％）収率は、メタンフェタミン抽出段階の水相のｐＨが６以下であるときに得られた。乾燥後、生成物は、自由に流動する白色結晶性固体であった。ＨＰＬＣ分析は、最大量の不純物は０.０２％ないし０.３２％のトルエンであり、メタンフェタミンまたはジベンジルアンフェタミンは、殆どまたは全く検出されないことを示した。
【００３４】
表１
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
実施例９
１００ｍｌの三口フラスコに、機械式撹拌機を取り付け、メタンフェタミン１７.１０ｇ（０.１１４５ｍｏｌｅｓ）、炭酸ナトリウム１４.５０ｇ（０.１３６８ｍｏｌｅ）およびトルエン１０.６０ｇを添加した。反応物を１２０℃に加熱し、塩化ベンジル１６.１８ｇ（０.１２６５ｍｏｌｅ）を１８０分間かけて添加した。全部で６.７５時間反応を継続した。反応物を冷却し、機械式撹拌機を備えた５００ｍｌのフラスコに移した。このフラスコに、トルエン４５ｍｌおよび水９０ｍｌを添加した。混合物を激しく撹拌し、塩を溶解させた。層を分離し、水層を２０ｍｌずつのトルエンで２回洗浄した。合わせたトルエン層を水２０ｍｌで洗浄した。次いで、撹拌したトルエン層に、濃塩酸１１.３３ｇを添加した。フラスコにディーン・スターク・トラップおよび冷却器を備え付け、水を共沸蒸留により除去した。水８.９ｇがディーン・スターク・トラップから回収された。約６０℃ないし約４０℃に冷却すると、有機物質が結晶化し、粗製ベンズフェタミン塩酸塩１９.７９ｇを得た。それは収率７０％である。
【００３７】
実施例１０
１００ｍｌの三口フラスコに、メタンフェタミン２５.０７ｇ（０.１６８０ｍｏｌｅ）、炭酸ナトリウム２４.２６ｇ（０.２２８９ｍｏｌｅ）およびトルエン１３.５８ｇを添加した。混合物を撹拌し、１２０℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル２３.０４ｇ（０.１８２０ｍｏｌｅ）を５３分間かけて添加した。反応を全部で１２時間継続した。反応が完了した後、混合物を外界温度に冷却し、トルエン７５ｇおよび水１５０ｇを添加した。激しく混合した後、層を分離し、３０ｍｌずつのトルエンで水層を２回洗浄した。合わせたトルエン層に、濃塩酸１２.０４ｇを添加し、水層のｐＨ１を達成した。混合物全体を、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷却器を取り付けた５００ｍｌの三口フラスコに移した。水を共沸蒸留により除去した。６０℃ないし約４０℃に冷却すると、ベンズフェタミン塩酸塩が結晶化した。濾過により、ベンズフェタミンＨＣｌ２８.３４ｇ（０.１０２７ｍｏｌｅ）を得た。それは収率６１％である。ベンズフェタミンＨＣｌは、融点１５０.３−１５２.４℃を有した。
【００３８】
実施例１１
２５０ｍｌの三口フラスコに、メタンフェタミン１７.９２ｇ（０.１２０ｍｏｌｅ）およびトルエン１１.３１ｇを添加した。これに、炭酸ナトリウム粉末１４.７２ｇ（０.１３８９ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を機械撹拌し、１０５℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル１５.６９ｇ（０.１２４ｍｏｌｅ）を、２０分間かけて滴下して添加した。反応は発熱性であり、１１５℃まで自発加熱された。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物を１２０℃に加熱し、その温度で数時間維持した。反応物を７０℃に冷却し、脱イオン水１００ｍｌを添加した。水の添加は、物質の温度を３５℃に下げた。混合物を１０分間激しく撹拌し、塩を溶解した。次いで、トルエン５０ｍｌを添加した。混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、１１６.５ｇの下方の水層および８２.９９ｇの上方の有機層を得た。水層を２０ｍｌずつのトルエンで２回抽出した。合わせたトルエン層は、１１２.２１ｇの重量であった。合わせたトルエン層を脱イオン水２０ｍｌで洗浄した。次いで、トルエン層を２５０ｍｌの三口フラスコに移し、３７.５ｗｔ％塩酸１２.０５ｇ（０.１２４ｍｏｌｅ）を激しく振盪しながら添加した。振盪を２０分間継続した。次いで、反応物１２７.７ｇを、回転式蒸発器中、アスピレーターの減圧下で、氷水を使用して濃縮し、水浴を使用して反応物を４０−７０℃に加熱した。琥珀色の油状物３１.４８ｇを得た。油状物に酢酸エチル４２ｍｌ（３８.２３ｇ）を添加した。これを撹拌し、７０℃に２.５時間加熱した。冷却の際、結晶は形成されなかった。混合物にベンズフェタミン塩酸塩結晶０.００３ｇを播いた。６０時間かけて結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、ベンズフェタミン塩酸塩結晶８.９９ｇ（０.０３２６ｍｏｌｅ）を得た。融点は１５１.１−１５５℃であった。ベンズフェタミン塩酸塩結晶のサンプル１.０２ｇを、酢酸エチル７.６４ｇおよびイソプロパノール１ｇに、６８℃に加熱して結晶を溶解し、濾過し、冷却することにより、再結晶した。少量の結晶が単離され、それは、融点１５４.８−１５５.１℃を有した。結晶の分析により、ベンズフェタミン塩酸塩９９.４ｗｔ％およびメタンフェタミン０.６ｗｔ％と判明した。
【００３９】
実施例１２
メタンフェタミン塩基（６０.０ｇ）を、２５０ｍＬの三口フラスコに移した。フラスコに機械式撹拌機、温度計アダプターおよび温度計、並びに滴下漏斗を取り付けた。無水Ｎａ２ＣＯ３（４７.０６ｇ）を添加し、厚いケーキをフラスコの底に形成させた。厚いケーキを溶解するために、トルエン（３６.３５ｇ）を添加し、溶液を撹拌し、９５℃に加熱した。
【００４０】
塩化ベンジルを滴下して添加した（５１.１７ｇ、０.４０４２ｍｏｌｅｓ、Aldrich, Batch 13804-TAより）。それは、発熱反応を引き起こし、温度を急速に１４０℃に上昇させた。添加を停止し、フラスコを水浴中で冷却し、添加を再開する前に３０分間撹拌した。全ての塩化ベンジルを添加するのに、４５分間かかった。
【００４１】
フラスコを１０５℃に６時間加熱し、次いで、外界温度に冷却した。２.１１ｇを分析用に採取した。次いで、フラスコを１０５℃に再加熱し、この温度で３時間維持し、次いで外界温度に冷却した。ＤＩ水（２００ｍＬ）を滴下して添加した。
【００４２】
フラスコ中で、有機層と水層を分離した。粗製ベンズフェタミンを含有する有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移し、水層を分液漏斗に移した。トルエン（４８.４ｇ）を分液漏斗に添加し、漏斗を激しく振盪した。層を分離したとき、有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移した。さらなるトルエン（３３.９５ｇ）を分液漏斗に添加し、それを振盪し、再度有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移した。
【００４３】
有機層を含有する三口フラスコに、３７％ＨＣｌ（４７.５ｇ）を滴下して添加した。溶液を３０分間撹拌し、１ＬのＲＢフラスコに移した。混合物を、５２ないし８６℃の温度および３０torr.の圧力で、回転式蒸発により濃縮した。２５６.１８ｇの重量である全溶液を、粗製ベンズフェタミン塩酸塩９２.７０ｇまで減らした。それは、７０℃より低い温度で粘着性の油状物であった。分析用に生成物０.２４４８ｇを取り、ＤＩ水９.７８ｇで希釈した。
【００４４】
２ヶ月後、粗製ベンズフェタミン塩酸塩油状物（それは、この時点で１０３.６２ｇの重量であった）を、１ＬのＲＢフラスコに入れ、熱水浴に浸した。粗製油状物を７８℃に加熱した。酢酸エチル（３５０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を７５℃に加熱した。油状物の殆どが溶媒に溶解したが、溶液は濁ったままであった。加熱を中止した。結晶化は起こらなかった。
【００４５】
水が粗製サンプル中の主要な不純物になったと考えられたので、次に、サンプルを回転式蒸発に付した。蒸発中に、サンプルをヒートガンで８０℃に加熱し、３０torr.の圧力に減圧した。粗製サンプルの重量は、回転式蒸発により１０３.６２ｇから８９.６３ｇに減った。
【００４６】
乾燥サンプルに酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、溶液を透明になるまで還流し、撹拌した。フラスコを加熱から外してすぐに、溶液は濁った。サンプルを冷やし、それが冷却するにつれて、結晶が形成し始めた。それが外界温度に達した後、フラスコを氷浴に浸し、６℃に冷却した。
【００４７】
濾過後、固体のケーキおよびスターラーバー（７５.４２ｇ）を、真空オーブン中、６０℃、３０torr.で、２時間乾燥させ、粉末状ベンズフェタミン塩酸塩７５.１１ｇを得た。ケーキからスターラーバーを除去した後、実際に回収された精製ベンズフェタミン塩酸塩サンプルは、６８.１２ｇの重量であり、７６％の回収率を表した。融点測定によりサンプルを純度について試験した。その融点は１５３.５ないし１５４.５℃の範囲にあり、高純度の生成物を示した。この合成からの総収率は、出発物質のエフェドリンをベースとして、５９.８％であった。
【００４８】
本発明を上記の実施例により説明したが、かかる実施例は、以下の特許請求の範囲により定義される通りの本発明の範囲を限定するよりも、むしろ例示説明のために選択されたものである。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、液体有機媒体からの塩の結晶化を誘導する便利な方法を利用する、ベンズフェタミン酸塩の精製および結晶化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズフェタミンの製造は、相当に昔から知られており、Heinzelman らのＵＳ２,７８９,１３８で開示された。生理活性物質ベンズフェタミンの化学名は、ｄ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−ベータ−フェニルイソプロピルアミンである。その特許によると、塩化ベンジルをメタンフェタミンと、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの存在下で反応させる。この反応は、典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの非反応性有機媒体中で実施する。反応混合物を水と混合し、媒体で抽出し、次いで、約１２７℃の温度で、０.２ｍｍ水銀の圧力で分留し、次いで塩酸の添加によりベンズフェタミンを塩酸塩に変換することにより、生成物を回収する。かくして典型的には油状物の形態で製造される酸塩を、エーテルの添加により媒体から結晶化する。かかる精製方法には、生成物を高温に曝すこと、および所望の減圧を達成するための高価な真空ポンプおよび真空蒸留器を必要とすることを含む、いくつかの欠点がある。
【０００３】
有機化学では、還流、共沸蒸留、液体分配および結晶化などの標準的操作を含む精製および単離処理を提供することは一般的である。かかる方法は、米国特許第６,４８９,３４３号および第６,４５８,８３０号により説明されている。これらの特許は、本発明に関わる生成物に関係しないが、それらは、上記の生成物の精製および単離処理の代表例である。米国特許５,２３６,９２２では、１−（アミノフェニル）−２−アミノプロパノン誘導体の製造および単離が開示されている。生成物１−（４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル）−２−クロロプロパノンが、トルエンから結晶化された。米国特許第４,２７７,４２０号では、Ｎ−（１−アロイル−１−アルケニルアミド類と記載されるエフェドリンおよびプソイドエフェドリン前駆体が、トルエンから再結晶された。米国特許第１,８５４,５５３号では、モノエチルアニリンを塩化ベンジルと反応させることによるエチルベンジルアニリンの製造が開示されている。この生成物は、トルエンから蒸留により回収される。
【０００４】
典型的には、ベンズフェタミン塩酸塩は、現行の方法では油状物を形成し、次いで、それは、反応媒体から油状物を分離し、結晶化できる物質を提供するために、減圧蒸留を必要とする。上記の米国特許第２,７８９,１３８号に記載の方法は、現在のところベンズフェタミン塩酸塩の製造の標準法と考えられるが、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、蒸留とそれに続く結晶化により単離するのではなく、反応媒体から直接得るための便利な方法が必要とされている。さらに、水／媒体抽出がさらなる精製の必要性をもたらすことが見出された。従って、可能な限り多くの水を系から排除するやり方で結晶形の生成物の単離をもたらす方法が必要である。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要旨
本発明によると、ベンズフェタミン酸塩、典型的には塩酸塩の結晶化方法が提供され、その方法では、酸塩をトルエンなどの有機媒体から直接結晶化する。水レベルが遊離水および溶存水の両方で驚くべき低いレベルまで低下しない限り、ベンズフェタミン酸塩は結晶化しないことが見出された。痕跡量の水でさえ、かかる結晶化を阻害し、不純物を生成物に取り込ませ得ることが判明した。これは、所望の生成物の色を提供するために除去する必要がある。従って、本発明のある態様では、水含有量を驚くべき低いレベルまで低下させることにより、ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化する。かかる除去は、典型的には様々なタイプの蒸留手段により実施する。本発明の他の実施態様では、約１００℃より高い温度に加熱する際に、粗製ベンズフェタミン酸塩から水を除去する。
【０００６】
この度、反応物（reaction mass）からのベンズフェタミン酸塩の結晶化のための、多段階の方法が提供される。それにより、蒸留、吸収または共沸蒸留などの典型的手段により、水を最初に反応物から除去する。次いで、反応物を外界温度に冷却する。酸塩の結晶化を誘導する意外な効果は、そのような反応物の激しい乾燥および制御された冷却の際に見出された。時には、反応媒体のゆっくりとした穏やかな加熱により、酸塩の結晶化を誘導する。このようなゆっくりとした穏やかな加熱は、酸塩の結晶化を誘導すると見出された。次いで、スラリーを約２０℃またはそれ以下に冷却する。結晶のベンズフェタミン酸塩を、濾過などの任意の適する固体／液体分離手段により回収する。結晶は、典型的には、酢酸エチルなどの適する有機媒体で洗浄し、乾燥させる。
【０００７】
本発明のまた他の態様では、メタンフェタミン不純物の量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩の結晶化は、低い水レベルおよび高温で達成できることが見出された。そのような高温は、６０℃ないし約１００℃の範囲にある。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、ベンズフェタミンが本質的に不溶である液体媒体に生成物を分散させて二相混合物を形成させることにより、粗製ベンズフェタミン塩酸塩を精製し、結晶化する方法を含む。好ましくは、液体媒体は有機媒体である。「本質的に不溶」は、粗製ベンズフェタミン塩酸塩が、有機媒体と水の二相混合物中、有機媒体において約０.１より小さい分配係数を有することを意味する。好ましくは、有機媒体は、水共沸混合物を形成することができる。従って、適する有機媒体には、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンが含まれる。好ましい有機媒体は、トルエンである。好ましくは、有機媒体１Ｌにつき、約２００ｇないし約７００ｇの粗製ベンズフェタミンを添加する。
【０００９】
粗製ベンズフェタミンを液体媒体に添加することにより、二相混合物を得る。従って、二相混合物を激しく振盪し、粗製ベンズフェタミンを液体媒体中に分散させる。振盪は、機械的撹拌により、例えば、大スケールの製造用に２.５ｆｔの半径を有する撹拌パドルの１２０ｒｐｍで、達成できる。実験室のスケールの製造では、振盪は、約５００ないし約１２００ｒｐｍでの機械的撹拌により達成できる。二相混合物は、好ましくは、０.１１ｗｔ％より多い水が残らないように水が共沸乾燥により除去され、ベンズフェタミンが結晶化し、すぐに濾過または遠心分離できるようになるまで、共沸乾燥の間ずっと振盪する。
【００１０】
結晶化は、開始温度次第で、加熱および／または冷却のサイクルの間に起こり得る。ある実施態様では、一度水を除去したら、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して混合物をゆっくりと冷却する。混合物の開始温度が約６０℃より低いならば、混合物の温度をゆっくりと約６０℃より高く、より好ましくは約６０℃ないし約１００℃、より好ましくは約６０℃ないし約７５℃に加熱する。次いで、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲に、混合物をゆっくりと冷却する。混合物が４０℃より低く冷却される前にベンズフェタミン酸塩の結晶化が観察されないならば、加熱／冷却サイクルを繰り返し、それにより混合物を穏やかにゆっくりと約４０℃ないし約８０℃の範囲の温度に加熱することにより、ベンズフェタミン酸塩の結晶化を誘導できる。好ましくは、約５分間ないし約１,０００分間の時間をかけて、反応物の温度をゆっくりと上昇させる。加熱の際に結晶化が起こらないならば、約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して混合物を再度ゆっくりと冷却する。ある場合では、結晶化がこの時点で起こらないとき、追加的な新しい有機媒体を添加し、それを蒸留によりさらに除去する。
【００１１】
大気圧下、蒸留カラムを介して開放されている窒素ブランケットの容器中で、加熱／冷却サイクルを実施する。加熱した二相混合物を、例えば、二相混合物を保持しているコンテナを取り囲むジャケットに冷却液を適用することにより、冷却し得る。加熱／冷却サイクルは、約９５％ないし約９９％の精製を達成し、ベンズフェタミン塩酸塩は、約１５１℃ないし約１５８℃の融点を示す。
【００１２】
他の実施態様では、混合物中のメタンフェタミンの量が低レベルに減らされているとき、ベンズフェタミン酸塩のより高温での結晶化を達成できる。メタンフェタミンは、この生成物の製造の最も一般的な方法の結果として、この生成物の典型的な混入物である。そのような高温は、６０℃ないし約１００℃、より好ましくは約７０℃ないし約９５℃の範囲にある。
【００１３】
一度結晶化を誘導したら、次いで、スラリーを約２０℃より低い温度に冷却し、最大の結晶化を提供する。最大の結晶化が誘導された後、ベンズフェタミン酸塩の結晶を任意の便利な手段で有機媒体から分離する。典型的には、結晶を単純濾過により取り出し、続いて酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、石油エーテルなどの適当な媒体で結晶を洗浄する。他の濾過手段には、減圧濾過および遠心分離が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
精製されたベンズフェタミン塩酸塩は、ディーン・スターク共沸または回転式蒸発により、水から分離し得る。結晶化したベンズフェタミン塩酸塩は、濾過または遠心分離より有機媒体から単離し、続いて、すすぎ、乾燥させ得る。
【００１５】
本発明の方法における重要な知見は、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体における、約０.１６％といった少量の水の存在でさえ、有機媒体からの酸塩の結晶化を阻害するということである。従って、本発明の方法で最初に行う段階は、痕跡量の水でさえ、ベンズフェタミン酸塩を含有する有機媒体から除去することである。従って、任意の適する水の除去手段が、本発明の方法の操作における第１段階である。例えば、一般的な水の除去手段は、回転式蒸発器を利用するものである。しかしながら、殆どの場合、そのような手段は、ベンズフェタミン塩の便利な結晶化に必要であるとこの度見出された非常に低いレベルまでは、水を除去しない。好ましくはないが、有機媒体を方法に導入する必要なく（減圧して、またはせずに）、熱だけをベンズフェタミン酸塩に適用して、水を除去できる。典型的には、１００℃を超える温度を有機媒体の非存在下で用いる。
【００１６】
本発明のある態様では、本方法の第１段階は、任意の適する手段を用いる単純濾過により、できるだけ多くの水を除去することである。典型的には、ディーン・スターク・トラップを用いて、大部分の水を集める。しかしながら、非常に少量の水が結晶化を阻害することが見出された。従って、有機媒体、典型的にはトルエンを用いて、約０.１１重量％より少ない、好ましくは約０.０９重量％より少ない、より好ましくは約０.０２重量％より少ない量まで、ベンズフェタミン塩から水を除去する。
【００１７】
ベンズフェタミン酸塩を含有する系から水を除去する他の便利な手段は、ゼオライト、硫酸マグネシウム、塩化カルシウムなどの乾燥剤の使用である。さらに、スプレー乾燥などの典型的な標準的操作により、水を除去し得る。
【００１８】
あるいは、有機媒体中に留まるそのような少量の水を除去する方法は、有機媒体の共沸蒸留の利用である。ベンズフェタミン酸塩の油状物および有機媒体を含有する混合物を、典型的には共沸蒸留に付して遊離の水を除去し、同時に遊離の水が排除されるまで、乾燥媒体を蒸留容器に戻し、次いで、体積で約８０％までのトルエンを除去する。次いで、新しい乾燥トルエンを、蒸留により除去された体積を置き換える量で添加し戻す。典型的には、体積で約４０％ないし約１００％の範囲の量の有機媒体を除去すれば十分である。次いで、そのような添加した乾燥トルエンを、さらに蒸留し、かくしてベンズフェタミン酸塩中の水含有量の低減を継続する。トルエン共沸を使用する乾燥および結晶化の方法において、重大な利点は、トルエンとベンズフェタミン酸塩の油状混合物を振盪することにより達成され得る。激しい撹拌は、より小さい懸濁された油滴を生成させることができ、それは、結晶化されると、より多くの不純物を除外し、より小さくより丸い結晶化ベンズフェタミン酸塩の粒子を形成させる。この結果は、より高い純度の、より良好に流動する固体である。
【００１９】
本発明の他の方法では、約１００℃より高い、より好ましくは１１０℃より高い温度に加熱する際に、水を粗製ベンズフェタミン酸塩から除去する。
【００２０】
本発明の方法の利点の１つは、ベンズフェタミン酸塩の精製である。塩化ベンジルなどの不純物およびその副生成物が有機媒体中に残り、それにより所望の生成物の色および純度を改善することが判明した。
【００２１】
塩酸塩を利用して本発明を説明しているが、他の酸ハロゲン化物の塩および任意の適する酸から誘導される酸塩などの、いかなる適する酸塩も用いることができることを理解すべきである。
【００２２】
以下の実施例および特許請求の範囲では、パーセントの数字は、重量パーセントを表す。
【実施例】
【００２３】
実施例１
典型的なやり方で、トルエン中でベンズフェタミン塩酸塩を製造する。メタンフェタミンを塩化ベンジルと炭酸ナトリウムの存在下で反応させた後、反応物は、酸塩２８.７６ｇ（０.１２０２ｍｏｌｅ）を含有した。それは、収率８２.５％であった。反応物に、脱イオン水１００ｇを添加した。混合物を撹拌して塩を溶解し、次いで、分液漏斗に移した。反応フラスコを水５０ｇおよびトルエン６５ｇですすいだ。すすぎ液を分液漏斗に添加した。水層１６９.５ｇおよび有機層１０４.２ｇに層を分離した。水層を２７ｇずつのトルエンで２回抽出した。有機層を合わせ、有機媒体の総量を１５６.１ｇとした。次いで、合わせたトルエン部分を脱イオン水３３ｇで洗浄した。
【００２４】
この段落および他の下記の実施例に記載する抽出段階は、２００４年１１月２２日に出願された「ベンズフェタミン塩酸塩の精製方法」と題する共に係属中の仮出願、米国仮出願番号６０／６３０,００８に記載され、特許請求されている。洗浄したトルエン層中の未反応のメタンフェタミンを水で抽出した。ベンズフェタミンを形成する反応でメタンフェタミンが生じ、トルエン中に持ち込まれた。抽出は、攪拌しながら、３７.５％塩酸１.８６ｇ（０.０２９４ｍｏｌｅ）を加えた脱イオン水７５ｇ中で実施した。得られる水層のｐＨは、５.５であった。１０％重炭酸ナトリウム溶液５.０５ｇ（０.００６０ｍｏｌｅ）の添加により、水層のｐＨを６.３に調節した。水層８０ｇを分離した。分析により、それは、メタンフェタミン塩酸塩５.４％（４.３２ｇ、０.０２３２ｍｏｌｅ）およびベンズフェタミン塩酸塩０.０７６％（０.０６０８ｇ、０.０００２２ｍｏｌｅ）を含有すると示された。分析により、抽出されたトルエン層は、メタンフェタミン塩酸塩０.１５６重量％およびベンズフェタミン塩酸塩１９.９５％（３１.１４ｇ、０.１１２９ｍｏｌｅ）を含有することが示された。この結果は、最初のメタンフェタミンをベースとして、ベンジル化の段階で取られたサンプルに基づき６.６％の補正した上で、収率８３％を示す。
【００２５】
抽出したトルエン溶液を、３７.５％塩酸１２.８５ｇの添加により酸性化し、ｐＨ１とした。ディーン・スターク・トラップ、冷却器および機械式撹拌機を取り付けた５００ｍｌの三口フラスコに全量を移した。分液漏斗を水２７.１ｇですすぎ、それを三口フラスコに添加し、全重量１８２ｇとした。そこでフラスコの内容物を蒸留し、それにより水３４.３ｇおよびトルエン９６.８ｇが先に蒸留された。次いで、新しいトルエン８６.２ｇをフラスコに添加した。トルエン７４.７ｇが先に蒸留された。得られた物質は５９ｇの重量であった。外界温度に冷却した際、この物質は結晶を産生しなかった。ゆっくりと５０℃に再加熱すると、急速な結晶化が観察された。その物質を減圧濾過し、結晶を新しいトルエン３１ｇ（３５ｍｌ）で洗浄した。３１.７７ｇの湿ったケーキを得、それを真空オーブン中で乾燥させ、融点１５１.２−１５４.１℃を有する黄褐色のベンズフェタミン塩酸塩粉末２６ｇを得た。採取したサンプルについて補正した後、メタンフェタミンの最初の量をベースとして、７０.７％の収率であった。乾燥させた粗製結晶は、メタンフェタミン塩酸塩約０.１重量％、ベンズフェタミン塩酸塩９３.５重量％およびトルエン０.６重量％を含有した。
【００２６】
乾燥させた粗製ベンズフェタミン塩酸塩を、その２３.２５ｇを１５.７％イソプロパノール−酢酸エチル混合溶媒１０６ｇ中に溶解させることにより、再結晶した。混合溶媒８０ｇをフラスコから留去し、新しい酢酸エチル８６.８ｇを残留油状物に添加すると、即座に結晶化が生じた。混合物を氷浴に１時間浸し、次いで減圧濾過した。結晶を酢酸エチル６１ｇで洗浄し、湿ったケーキ２１.３３ｇを得た。結晶を真空オーブン中、５３℃で、１９in.Ｈｇで、窒素パージを用いて１時間乾燥させ、精製されたベンズフェタミン２０.７３ｇを得た。再結晶した生成物は、上述の'１３８特許で報告されたものよりも純粋な生成物を示す（融点の比較により、それは、'１３８特許で報告された１２９−１３０℃に対して１５４.５−１５８℃であった）。再結晶生成物のＨＰＬＣ分析は、ベンズフェタミン塩酸塩９８.１重量％およびメタンフェタミン塩酸塩０.０３重量％を示した。
【００２７】
実施例２
炭酸ナトリウムの存在下で、メタンフェタミン、塩化ベンジルを用いる典型的な方法において製造された粗製ベンズフェタミン塩酸塩のサンプルを、約７torr.の減圧下、８６℃までの温度で、回転式蒸発器を使用して溶媒除去した（stripped）。乾燥した生成物は、結晶化せず、油状物を形成した。より高い温度を達成するヒートガン（heat gun）を使用して、油状物をさらに乾燥させた。さらに１３.６％の殆どが水である物質を留去し、得られる油状物は、冷えるにつれて容易に結晶化した。
【００２８】
実施例３−８
実施例１に記載の通りの本発明の方法により、さらなる結晶化処理を実施し、各実施例の生成物をＨＰＬＣ分析に付した。各実施例に含まれる物質の量、生成物の量および分析結果を、下表１にまとめる。これらの実施例および表１では、示されているパーセントは、重量パーセントである。
【００２９】
各実施例では、メタンフェタミン塩基および塩化ベンジルを、副生する塩酸を中和する炭酸ナトリウムの存在下、トルエン中で反応させることにより、ベンズフェタミンを合成した。反応を１２０℃で実施した。反応混合物を脱イオン水およびトルエンで処理して塩を溶解し、それらを反応生成物から分離した。分離物由来の水層をトルエンで２回抽出し、各バッチからの３つのトルエン層を合わせ、次いで、脱イオン水で洗浄した。
【００３０】
未反応のメタンフェタミンを、合わせたトルエン層から、分液漏斗中、脱イオン水および３７％塩酸を添加し、激しく混合して２相間の接触をもたらすことにより抽出した。実施例３および４では、最終的な水相のｐＨは、目標範囲の６ないし７より低く、低い収量の粗製ベンズフェタミン塩酸塩に終わった。他の実施例では、必要に応じて５％水酸化ナトリウム溶液を添加し、最終的な水相のｐＨを約６に調節した。
【００３１】
上記の抽出からの水相を廃棄し、３７.５％塩酸を用いて有機相をｐＨ約１に酸性化した。次いで、酸性化した混合物を、窒素流入口、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷水冷却器を備えた２Ｌの三口フラスコに移した。２０ｓｃｃｍの窒素パージ下で、８８℃の温度でトルエン−水混合物が留出し始めるまでフラスコを加熱し、水をトラップ中に集め、トルエンを蒸留容器に戻した。水が集められなくなるまで蒸留を継続し、その時点でフラスコの温度は１１１℃であった。酸性化された混合物中のトルエンが７０ないし８０％除去されるまで、トルエンを留去し、トラップから排出させた。
【００３２】
濃縮した混合物を、新しいトルエンをフラスコに添加する前に、撹拌しながら８０℃より低く冷却した。次いで、混合物を再加熱し、全ての実施例において、７３℃ないし９５℃の温度でベンズフェタミン塩酸塩が結晶化し始めた。固体が観察されたらすぐに加熱を取り止め、スラリーを濾過する前に２５℃より低く冷却した。濾過した固体をトルエンで洗浄し、いくつかの場合では冷却した酢酸エチルで２回目の洗浄を行った。次いで、湿った固体を真空オーブン中、６０℃で終夜乾燥させた。
【００３３】
これらの実施例における粗製ベンズフェタミン塩酸塩のメタンフェタミンからの収率は、６９％ないし９０％で変動し、より高い（８５％ないし９０％）収率は、メタンフェタミン抽出段階の水相のｐＨが６以下であるときに得られた。乾燥後、生成物は、自由に流動する白色結晶性固体であった。ＨＰＬＣ分析は、最大量の不純物は０.０２％ないし０.３２％のトルエンであり、メタンフェタミンまたはジベンジルアンフェタミンは、殆どまたは全く検出されないことを示した。
【００３４】
表１
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
実施例９
１００ｍｌの三口フラスコに、機械式撹拌機を取り付け、メタンフェタミン１７.１０ｇ（０.１１４５ｍｏｌｅｓ）、炭酸ナトリウム１４.５０ｇ（０.１３６８ｍｏｌｅ）およびトルエン１０.６０ｇを添加した。反応物を１２０℃に加熱し、塩化ベンジル１６.１８ｇ（０.１２６５ｍｏｌｅ）を１８０分間かけて添加した。全部で６.７５時間反応を継続した。反応物を冷却し、機械式撹拌機を備えた５００ｍｌのフラスコに移した。このフラスコに、トルエン４５ｍｌおよび水９０ｍｌを添加した。混合物を激しく撹拌し、塩を溶解させた。層を分離し、水層を２０ｍｌずつのトルエンで２回洗浄した。合わせたトルエン層を水２０ｍｌで洗浄した。次いで、撹拌したトルエン層に、濃塩酸１１.３３ｇを添加した。フラスコにディーン・スターク・トラップおよび冷却器を備え付け、水を共沸蒸留により除去した。水８.９ｇがディーン・スターク・トラップから回収された。約６０℃ないし約４０℃に冷却すると、有機物質が結晶化し、粗製ベンズフェタミン塩酸塩１９.７９ｇを得た。それは収率７０％である。
【００３７】
実施例１０
１００ｍｌの三口フラスコに、メタンフェタミン２５.０７ｇ（０.１６８０ｍｏｌｅ）、炭酸ナトリウム２４.２６ｇ（０.２２８９ｍｏｌｅ）およびトルエン１３.５８ｇを添加した。混合物を撹拌し、１２０℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル２３.０４ｇ（０.１８２０ｍｏｌｅ）を５３分間かけて添加した。反応を全部で１２時間継続した。反応が完了した後、混合物を外界温度に冷却し、トルエン７５ｇおよび水１５０ｇを添加した。激しく混合した後、層を分離し、３０ｍｌずつのトルエンで水層を２回洗浄した。合わせたトルエン層に、濃塩酸１２.０４ｇを添加し、水層のｐＨ１を達成した。混合物全体を、機械式撹拌機、ディーン・スターク・トラップおよび冷却器を取り付けた５００ｍｌの三口フラスコに移した。水を共沸蒸留により除去した。６０℃ないし約４０℃に冷却すると、ベンズフェタミン塩酸塩が結晶化した。濾過により、ベンズフェタミンＨＣｌ２８.３４ｇ（０.１０２７ｍｏｌｅ）を得た。それは収率６１％である。ベンズフェタミンＨＣｌは、融点１５０.３−１５２.４℃を有した。
【００３８】
実施例１１
２５０ｍｌの三口フラスコに、メタンフェタミン１７.９２ｇ（０.１２０ｍｏｌｅ）およびトルエン１１.３１ｇを添加した。これに、炭酸ナトリウム粉末１４.７２ｇ（０.１３８９ｍｏｌｅ）を添加した。混合物を機械撹拌し、１０５℃に加熱した。次いで、塩化ベンジル１５.６９ｇ（０.１２４ｍｏｌｅ）を、２０分間かけて滴下して添加した。反応は発熱性であり、１１５℃まで自発加熱された。塩化ベンジルの添加が完了した後、反応物を１２０℃に加熱し、その温度で数時間維持した。反応物を７０℃に冷却し、脱イオン水１００ｍｌを添加した。水の添加は、物質の温度を３５℃に下げた。混合物を１０分間激しく撹拌し、塩を溶解した。次いで、トルエン５０ｍｌを添加した。混合物を１５分間激しく撹拌した。層を分離し、１１６.５ｇの下方の水層および８２.９９ｇの上方の有機層を得た。水層を２０ｍｌずつのトルエンで２回抽出した。合わせたトルエン層は、１１２.２１ｇの重量であった。合わせたトルエン層を脱イオン水２０ｍｌで洗浄した。次いで、トルエン層を２５０ｍｌの三口フラスコに移し、３７.５ｗｔ％塩酸１２.０５ｇ（０.１２４ｍｏｌｅ）を激しく振盪しながら添加した。振盪を２０分間継続した。次いで、反応物１２７.７ｇを、回転式蒸発器中、アスピレーターの減圧下で、氷水を使用して濃縮し、水浴を使用して反応物を４０−７０℃に加熱した。琥珀色の油状物３１.４８ｇを得た。油状物に酢酸エチル４２ｍｌ（３８.２３ｇ）を添加した。これを撹拌し、７０℃に２.５時間加熱した。冷却の際、結晶は形成されなかった。混合物にベンズフェタミン塩酸塩結晶０.００３ｇを播いた。６０時間かけて結晶が形成された。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させ、ベンズフェタミン塩酸塩結晶８.９９ｇ（０.０３２６ｍｏｌｅ）を得た。融点は１５１.１−１５５℃であった。ベンズフェタミン塩酸塩結晶のサンプル１.０２ｇを、酢酸エチル７.６４ｇおよびイソプロパノール１ｇに、６８℃に加熱して結晶を溶解し、濾過し、冷却することにより、再結晶した。少量の結晶が単離され、それは、融点１５４.８−１５５.１℃を有した。結晶の分析により、ベンズフェタミン塩酸塩９９.４ｗｔ％およびメタンフェタミン０.６ｗｔ％と判明した。
【００３９】
実施例１２
メタンフェタミン塩基（６０.０ｇ）を、２５０ｍＬの三口フラスコに移した。フラスコに機械式撹拌機、温度計アダプターおよび温度計、並びに滴下漏斗を取り付けた。無水Ｎａ２ＣＯ３（４７.０６ｇ）を添加し、厚いケーキをフラスコの底に形成させた。厚いケーキを溶解するために、トルエン（３６.３５ｇ）を添加し、溶液を撹拌し、９５℃に加熱した。
【００４０】
塩化ベンジルを滴下して添加した（５１.１７ｇ、０.４０４２ｍｏｌｅｓ、Aldrich, Batch 13804-TAより）。それは、発熱反応を引き起こし、温度を急速に１４０℃に上昇させた。添加を停止し、フラスコを水浴中で冷却し、添加を再開する前に３０分間撹拌した。全ての塩化ベンジルを添加するのに、４５分間かかった。
【００４１】
フラスコを１０５℃に６時間加熱し、次いで、外界温度に冷却した。２.１１ｇを分析用に採取した。次いで、フラスコを１０５℃に再加熱し、この温度で３時間維持し、次いで外界温度に冷却した。ＤＩ水（２００ｍＬ）を滴下して添加した。
【００４２】
フラスコ中で、有機層と水層を分離した。粗製ベンズフェタミンを含有する有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移し、水層を分液漏斗に移した。トルエン（４８.４ｇ）を分液漏斗に添加し、漏斗を激しく振盪した。層を分離したとき、有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移した。さらなるトルエン（３３.９５ｇ）を分液漏斗に添加し、それを振盪し、再度有機層を５００ｍＬの三口フラスコに移した。
【００４３】
有機層を含有する三口フラスコに、３７％ＨＣｌ（４７.５ｇ）を滴下して添加した。溶液を３０分間撹拌し、１ＬのＲＢフラスコに移した。混合物を、５２ないし８６℃の温度および３０torr.の圧力で、回転式蒸発により濃縮した。２５６.１８ｇの重量である全溶液を、粗製ベンズフェタミン塩酸塩９２.７０ｇまで減らした。それは、７０℃より低い温度で粘着性の油状物であった。分析用に生成物０.２４４８ｇを取り、ＤＩ水９.７８ｇで希釈した。
【００４４】
２ヶ月後、粗製ベンズフェタミン塩酸塩油状物（それは、この時点で１０３.６２ｇの重量であった）を、１ＬのＲＢフラスコに入れ、熱水浴に浸した。粗製油状物を７８℃に加熱した。酢酸エチル（３５０ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を７５℃に加熱した。油状物の殆どが溶媒に溶解したが、溶液は濁ったままであった。加熱を中止した。結晶化は起こらなかった。
【００４５】
水が粗製サンプル中の主要な不純物になったと考えられたので、次に、サンプルを回転式蒸発に付した。蒸発中に、サンプルをヒートガンで８０℃に加熱し、３０torr.の圧力に減圧した。粗製サンプルの重量は、回転式蒸発により１０３.６２ｇから８９.６３ｇに減った。
【００４６】
乾燥サンプルに酢酸エチル（４００ｍＬ）を添加し、溶液を透明になるまで還流し、撹拌した。フラスコを加熱から外してすぐに、溶液は濁った。サンプルを冷やし、それが冷却するにつれて、結晶が形成し始めた。それが外界温度に達した後、フラスコを氷浴に浸し、６℃に冷却した。
【００４７】
濾過後、固体のケーキおよびスターラーバー（７５.４２ｇ）を、真空オーブン中、６０℃、３０torr.で、２時間乾燥させ、粉末状ベンズフェタミン塩酸塩７５.１１ｇを得た。ケーキからスターラーバーを除去した後、実際に回収された精製ベンズフェタミン塩酸塩サンプルは、６８.１２ｇの重量であり、７６％の回収率を表した。融点測定によりサンプルを純度について試験した。その融点は１５３.５ないし１５４.５℃の範囲にあり、高純度の生成物を示した。この合成からの総収率は、出発物質のエフェドリンをベースとして、５９.８％であった。
【００４８】
本発明を上記の実施例により説明したが、かかる実施例は、以下の特許請求の範囲により定義される通りの本発明の範囲を限定するよりも、むしろ例示説明のために選択されたものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
（ａ）ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること；
（ｂ）ベンズフェタミン塩酸塩から水を約０.１１重量％以下まで除去すること；
（ｃ）ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること；および、
（ｄ）結晶性ベンズフェタミン塩酸塩を有機媒体から分離すること、
を含む方法。
【請求項２】
有機媒体が、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機媒体がトルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機媒体が、その中でベンズフェタミン酸塩が産生される反応媒体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
結晶化が、二相混合物を約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して冷却することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
結晶化が、二相混合物を約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して冷却し、次いで、二相混合物を約４０℃より高い温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
二相混合物を約４０℃ないし約１００℃の温度に加熱する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
結晶化が、二相混合物を約４０℃ないし約１００℃の温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
結晶化が、二相混合物を冷却して結晶のベンズフェタミン塩酸塩を沈殿させることをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、濾過により有機媒体から分離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
乾燥剤を提供することにより水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
乾燥剤が、ゼオライト、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
水含有量を約０.０９％まで低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
水含有量を約０.０２％まで低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
有機媒体の共沸蒸留により水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
有機媒体がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ディーン・スターク・トラップを用いて共沸蒸留から凝縮させた水をトラップし、有機媒体を蒸留容器に戻す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ベンズフェタミン酸塩に熱を加えることにより水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ベンズフェタミン酸塩を約１００℃より高い温度まで加熱することにより水を除去する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ベンズフェタミン酸塩を約１１０℃より高い温度に加熱することにより水を除去する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
メタンフェタミンをベンズフェタミン酸塩から低レベルまで除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ベンズフェタミン酸塩が、７０℃ないし約９５℃の範囲の温度で結晶化する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
スプレー乾燥を利用して水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
（ａ）ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること；
（ｂ）有機媒体から水を除去すること；
（ｃ）蒸留により、体積で約８０％に達する有機媒体を除去すること；
（ｄ）新しい有機媒体を混合物に添加すること；
（ｅ）ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること；および、
（ｆ）固体＼液体分離を利用して、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を単離すること、
を含む方法。
【請求項２５】
有機媒体がトルエンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機媒体が酢酸エチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
有機媒体が、その中でベンズフェタミンが産生される反応媒体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
固体＼液体分離が濾過を利用するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
固体＼液体分離が遠心分離を利用するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
固体＼液体分離が減圧濾過を利用するものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
段階（ｄ）が、新しい有機溶媒を混合物から蒸留することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
（ａ）ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること；
（ｂ）ベンズフェタミン塩酸塩から水を約０.１１重量％以下まで除去すること；
（ｃ）ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること；および、
（ｄ）結晶性ベンズフェタミン塩酸塩を有機媒体から分離すること、
を含む方法。
【請求項２】
有機媒体が、キシレン、トルエン、酢酸エチル、へプタン、シクロヘキサンおよびベンゼンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有機媒体がトルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機媒体が、その中でベンズフェタミン酸塩が産生される反応媒体である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
結晶化が、二相混合物を約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して冷却することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
結晶化が、二相混合物を約６０℃ないし約４０℃の温度範囲を通して冷却し、次いで、二相混合物を約４０℃より高い温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
二相混合物を約４０℃ないし約１００℃の温度に加熱する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
結晶化が、二相混合物を約４０℃ないし約１００℃の温度に加熱することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
結晶化が、二相混合物を冷却して結晶のベンズフェタミン塩酸塩を沈殿させることをさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
結晶のベンズフェタミン塩酸塩を、濾過により有機媒体から分離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
乾燥剤を提供することにより水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
乾燥剤が、ゼオライト、硫酸マグネシウムおよび塩化カルシウムからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
水含有量を約０.０９％まで低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
水含有量を約０.０２％まで低下させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
有機媒体の共沸蒸留により水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
有機媒体がトルエンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ディーン・スターク・トラップを用いて共沸蒸留から凝縮させた水をトラップし、有機媒体を蒸留容器に戻す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
ベンズフェタミン酸塩に熱を加えることにより水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ベンズフェタミン酸塩を約１００℃より高い温度まで加熱することにより水を除去する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ベンズフェタミン酸塩を約１１０℃より高い温度に加熱することにより水を除去する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
メタンフェタミンをベンズフェタミン酸塩から低レベルまで除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ベンズフェタミン酸塩が、７０℃ないし約９５℃の範囲の温度で結晶化する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
スプレー乾燥を利用して水を除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
結晶形態のベンズフェタミン塩酸塩を製造する方法であって、
（ａ）ベンズフェタミン塩酸塩を、ベンズフェタミン塩酸塩が本質的に不溶である有機媒体に分散させ、ベンズフェタミン塩酸塩および有機媒体を含む二相混合物を形成させること；
（ｂ）有機媒体から水を除去すること；
（ｃ）蒸留により、体積で約８０％に達する有機媒体を除去すること；
（ｄ）新しい有機媒体を混合物に添加すること；
（ｅ）ベンズフェタミン塩酸塩を結晶化すること；および、
（ｆ）固体＼液体分離を利用して、結晶のベンズフェタミン塩酸塩を単離すること、
を含む方法。
【請求項２５】
有機媒体がトルエンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
有機媒体が酢酸エチルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
有機媒体が、その中でベンズフェタミンが産生される反応媒体である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
固体＼液体分離が濾過を利用するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
固体＼液体分離が遠心分離を利用するものである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
固体＼液体分離が減圧濾過を利用するものである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
段階（ｄ）が、新しい有機溶媒を混合物から蒸留することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５２１８０４（Ｐ２００８−５２１８０４Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３０８６（Ｐ２００７−５４３０８６）
【出願日】平成１７年１１月２日（２００５．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９４４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６００９９
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２日（２００５．１１．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９４４８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６００９９
【国際公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【出願人】（５９５１８１００３）マリンクロッド・インコーポレイテッド (203)
【氏名又は名称原語表記】Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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