ベンゾ縮合されたヘテロアリールスルファマート及びｎ−（（（２ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−２イル）メチル−スルファミドの調製プロセス
本発明は、癲癇及び関連疾患の治療に有用な、式（ＩＡ）によるベンゾ縮合されたへテロアリールスルファメートの調製プロセス並びに式（Ｉ−Ｓ）の結晶化合物を目的とする。式（ＩＡ）の化合物の調製プロセス
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癲癇及び関連疾患の治療に有用なベンゾ縮合されたへテロアリールスルファマートの調製プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
癲癇とは、人間が慢性的な根源的プロセスにより再発性の発作を有する症状を説明する。癲癇には多くの型及び原因が存在するため、癲癇は、１つの独立した疾患というよりはむしろ臨床的な現象を称する。２回以上の非挑発性発作という癲癇の定義を使用すると、癲癇の発生率は世界中の様々な集団で約０．３〜０．５パーセントと推定され、癲癇の罹患率は１０００人あたり５〜１０人と推定される。
【０００３】
発作患者の評価及び管理の本質的な工程は、生じた発作の型を決定することである。様々なカテゴリの発作を区別する主な特徴は、発作活性が部分的（限局性と同義語）なものか全身的なものかどうかである。
【０００４】
部分的発作は、発作の活動が大脳皮質の分離した領域に限定されているものである。発作中意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、その発作は単純部分発作と呼ばれる。意識が損なわれる場合、発作は複雑部分発作と呼ばれる。重要な追加のサブグループは、部分発作として始まり、次いで皮質全体に拡散的に広がるものを含み、二次的全身化を伴う部分発作として知られている。
【０００５】
全身化発作は、両側的に対称な様式で同時に脳の領域に拡散することを伴う。欠神発作又は小発作は、姿勢制御を失うことなく、意識が突然一時的に失われることを特徴とする。非定型欠神発作は、典型的には、意識が失われている期間がより長く、それほど突然発症及び休止せず、限局性又は側性化特性を含む場合がある運動徴候がより明らかであることを含む。全身化発作の主な型である、全身性強直間代性発作又は大発作は、警告なく突然発症することを特徴とする。発作の初期相は、通常、筋肉の強直性収縮、呼吸器障害、心拍数、血圧、及び瞳孔の大きさの増加を導く交感神経系の緊張の著しい高まりである。１０〜２０秒後、発作の強直相は、典型的には、強直性筋肉収縮に筋肉弛緩期が重なることにより生まれる慢性相に発展する。弛緩の期間は、通常１分以下持続する発作期の終了まで徐々に増す。発作期は、無反応、筋肉弛緩、及び唾液分泌過剰を特徴とし、喘鳴及び部分的な気道閉塞を引き起こす場合がある。無緊張発作は、１〜２秒続く起立性筋緊張が突然失われることを特徴とする。意識は一時的に損なわれているが、通常発作後錯乱は起こらない。ミオクローヌス発作は、身体の一部又は全身が関与する突発的な短い筋収縮を特徴とする。（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｏｎｌｉｎｅ、２００１年３月２９日）。
【０００６】
米国特許公報第２００６／００４１００８ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００６年２月２３日付）及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００５年１２月２２日付）は、癲癇及び関連疾患の治療における式（Ｉ）の化合物及びそれらの使用を開示している。米国特許公報第２００６／００４１００８ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら）は、更に、好適な置換アミンをスルファミドと反応する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスも開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．らによって開示されたこのプロセスでは、式（Ｉ）の化合物でＲ1及びＲ2はそれぞれ水素であり、試薬として塩化スルファモイル（Ｃｌ−ＳＯ2−ＮＨ2）を使用しており、この試薬が大規模又は商業規模の調製に不適であることが説明されている。しかし、式（Ｉ）の化合物の大規模な材料の調製及び／又は商業用調製に好適なプロセスの必要が依然ある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、次の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであり、
【０００９】
【化１】
式中、
Ｒ1は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００１０】
【化２】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００１１】
【化３】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
【００１２】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００１３】
【化４】
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００１４】
【化５】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００１５】
【化６】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択され、
【００１６】
【化７】
【００１７】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【００１８】
【化８】
【００１９】
式（ＩＡ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００２０】
本発明は、式（ＩＢ）の化合物の調製プロセスを更に目的とし、
【００２１】
【化９】
式中、
Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００２２】
【化１０】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００２３】
【化１１】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択され、
【００２４】
【化１２】
【００２５】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【００２６】
【化１３】
【００２７】
式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｑは脱離基である）と有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る工程と、
【００２８】
【化１４】
【００２９】
式（ＩＢ）に対応する化合物を得るために式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００３１】
【化１５】
又は製薬上許容できるその塩（Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドとしても既知である）の調製プロセスを目的とし、
【００３２】
【化１６】
【００３３】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る工程と、
【００３４】
【化１７】
【００３５】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００３６】
本発明は更に式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。
【００３７】
本発明は更に式（ＸＩＩ）の化合物を目的とし、
【００３８】
【化１８】
式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0
【００３９】
【化１９】
は窒素保護基であり、かつ式中、ａ、Ｒ4、及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００４０】
本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００４１】
本発明の実例は、製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法である。
【００４２】
本発明の代表例は、癲癇又は関連疾患の治療方法であって、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態の代表的なＸＲＤスペクトルを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００４５】
【化２０】
式中、Ｒ1、Ｒ4、ａ、及び
【００４６】
【化２１】
は、本明細書で定義されたとおりである。式（Ｉ）化合物は、癲癇及び関連疾患の治療に有用である。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【００４８】
【化２２】
（式中、Ｒ1は水素であり、式中、Ｒ4、ａ、及び
【００４９】
【化２３】
は本明細書で定義されたとおりである）及び製薬上許容され得るこれらの塩の合成プロセスを目的とする。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物
【００５１】
【化２４】
（式中、Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ4、ａ、及び
【００５２】
【化２５】
は本明細書で定義されたとおりである）及び製薬上許容され得るこれらの塩の調整プロセスを目的とする。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物
【００５４】
【化２６】
及び製薬上許容できるこれらの塩の合成プロセスを目的とし、式中ｂ及びＲ5は本明細書に定義したとおりである。好ましくは、ｂは０〜２の整数であり、より好ましくは、ｂは０〜１の整数である。好ましくは、Ｒ5はハロゲンであり、より好ましくはクロロである。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は水素である。
【００５６】
本発明の一実施形態において、−（ＣＨ2）a−は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、−（ＣＨ2）a−は−ＣＨ2−である。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ｒ4は水素及びメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００５８】
本発明の一実施形態において、ａは１である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、ｂは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｂは０〜１の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂとｃの和は０〜２の整数であり、好ましくは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂは０〜２の整数であり、ｃは０である。
【００６０】
本発明の一実施形態において、
【００６１】
【化２７】
からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６２】
【化２８】
からなる群から選択される環状構造である。
【００６３】
本発明の一実施形態において、
【００６４】
【化２９】
は、２−（クロマニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）、及び２−（７−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６５】
【化３０】
は、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環状構造である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、
【００６７】
【化３１】
からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６８】
【化３２】
からなる群から選択される環状構造である。
【００６９】
本発明の一実施形態において、
【００７０】
【化３３】
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（クロマニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）、及び２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）からなる群から選択される。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、
【００７２】
【化３４】
は、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、
【００７３】
【化３５】
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【００７４】
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、水素、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、及びジ（低級アルキル）アミノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3は水素及びニトロからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3はクロロ及びニトロからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の一実施形態において、Ｒ5は（ＩＩ）水素及び低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ5はクロロ、フルオロ、ブロモ、及びメチルから選択される。
【００７６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
【００７７】
【化３６】
以外であり、式中、ｂは１であり、Ｒ3は水素、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
【００７８】
【化３７】
以外であり、ｂは１である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＳ構成にある。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＲ構成にある。
【００８０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は鏡像異性的に濃縮な混合物として存在し、鏡像異性的濃縮率（％ｅｅ）は、約７５％より大きく、好ましくは約８５％より大きく、より好ましくは約９０％より大きく、より好ましくは約９５％より大きく、最も好ましくは９８％より大きい。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上の、下表１に記載される式（Ｉ）の代表的な化合物を目的とする。下表１において、「立体」という見出しの列は、星印の付された結合に付着した複素環の炭素原子における立体構成を示す。表中、指定がされていない化合物は、立体構成の混合物として調製されたものである。「Ｒ」又は「Ｓ」の指定がなされている場合、その立体構成は鏡像異性的に濃縮な出発物質に基づく。
【００８２】
【表１】
【００８３】
本発明の追加的な実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数のために選択された置換基（例えば、ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、
【００８４】
【化３８】
など）が、任意の個別の置換基、又は、本明細書で定義された全リストから選択される任意の置換基のサブセットとして独立して選択されるものを含む。
【００８５】
本発明は更に式（ＸＩＩ）の化合物を目的とし、
【００８６】
【化３９】
式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0
【００８７】
【化４０】
は窒素保護基であり、かつ式中、ａ、Ｒ4、及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである。一実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物
【００８８】
【化４１】
（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）を目的とする。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、Ｒ0は、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。なおより好ましくは、Ｒ0はｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。
【００８９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００９０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及び同様物を含む。特に断りがない限り、「低級」は、アルキルとともに使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
【００９１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００９２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどであり好ましくはフェニルのような未置換のカルボキシル（carbocylic）基を持つ芳香族基を指すものとする。
【００９３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換された任意の低級アルキル基を意味するものとする。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどであり、好ましくはベンジルである。
【００９４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定な一環式、二環式、又は多環式の飽和環系、好ましくは一環式又は二環式の飽和環系、より好ましくは一環式の飽和環系を意味するものとする。好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００９６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「鏡像異性的に濃縮」は、１つの立体中心を有する化合物の説明として用いられるとき、化合物の１つの立体構成が、化合物の対向する立体構成より多くの量で存在することを意味する。好ましくは、化合物が鏡像異性的に濃縮と称されるとき、化合物の望ましい鏡像異性体は、少なくとも約７５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも８５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９８％ ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９９％ ｅｅの鏡像異性体過剰率で存在する。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、アミン、アミド、スルファミド、又はスルファノミド窒素の保護基として作用できる任意のエステル基を意味するものとする。好適な例としては、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、窒素保護基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0のものである場合があり、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基が更に置換される場合がある。
【００９８】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【００９９】
【表２】
【０１００】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「癲癇及び関連傷害」は、被験体（好ましくはヒトの成人、小児、又は乳児）が１回以上の発作及び／又は振戦を経験する任意の障害を意味する。好適な例としては、癲癇（局所関連癲癇、全身癲癇、全身化及び局所的発作の両方が起こる癲癇などが挙げられるが、これらに限定されない）、疾患又は状態の合併としての発作（脳障害、フェニルケトン尿、若年性ゴーシェ病、ルントボルク進行性間代性筋痙攣癲癇、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用又は離脱、アルコール使用又は離脱、睡眠遮断などに伴う発作など）、本態性振戦、むずむず足症候群などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、障害は、癲癇（型、根本にある原因、又は起源にかかわらず）、本態性振戦、又はむずむず足症候群から選択され、より好ましくは、障害は癲癇（型、根本にある原因又は起源にかかわらず）又は本態性振戦である。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０１０４】
当業者は、本明細書及び請求項の反応工程が、特に断りがない限り、好適な条件下（例えば、温度、圧力、適切な溶媒及び／又は反応物質とともに）で既知の方法により行われて所望の製品を提供することを、理解するであろう。用語「好適な条件」は、反応工程が適切な条件下（例えば温度、圧力、適切な溶媒及び／又は反応物質とともに）で既知の方法により行われて所望の製品を提供することを意味するものとする。
【０１０５】
また、当業者は、本明細書に提示した明細及び請求項において、試薬又は試薬クラス／タイプ（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの複数の工程で繰り返される場合、個々の試薬はそれぞれの反応工程のために独立して選択されるものであり、かつ、互いに同じであっても異なっていてもよいことを理解するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。
【０１０６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチルなど、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2など）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、ベンジル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されている。
【０１１０】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１１１】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１２】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１１３】
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、次に記載されているような従来の保護基によって達成できる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている場合がある。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【０１１５】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。好適な、製薬上許容できるこれらの化合物の塩は酸添加塩を含み、これらは例えば、化合物の溶液を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、水酸化塩素（chloline hydroxide）のような、製薬上許容できる塩基（好ましくは強塩基）の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物）は、下のスキーム１により詳細に述べるように調整することができる。
【０１１７】
【化４２】
【０１１８】
したがって、好適に置換された式（Ｘ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調整された化合物を、例えば、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は、好適に選択される窒素保護基、例えばアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどであり、例えば、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基は更に置換されるか、既知の化合物であるか、又は既知の方法によって調整された化合物である場合がある）と、
有機又は無機塩基（この有機又は無機塩基は式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない）、好ましくは有機塩基、より好ましくはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどであり好ましくはピリジンのような三級アミン塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量より多くの量で、より好ましくはこの塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲の量で、最も好ましくはこの塩基が約２．０モル当量で存在する）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る。
【０１１９】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＩＡ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＩＩ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２０】
式（ＩＢ）の化合物（Ｒ1が低級アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物）は、下のスキーム２に記載したプロセスによって調製することができる。
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】
したがって、上記スキーム１のように調製された、好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物は、好適に選択された式（ＸＶ）の化合物、アルキルハライド、又はアルキルスルホネート（式中、Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3（メシレート）、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3（トリフレート）、−Ｏ−ＳＯ2−トリル（トシレート）などのような脱離基である）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような有機又は無機塩基、好ましくは三級アミン塩基、より好ましくはピリジンの存在下で、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、好ましくは約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、反応して、式（ＸＶＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１２３】
式（ＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（ＩＢ）に対応する化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＶＩ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、例えばろ過、溶媒蒸発など既知の方法により単離される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、水、トルエンなどであり好ましくはトルエンのような好適な溶媒からの再結晶によって、既知の方法により更に精製される。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム３に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１２６】
【化４４】
【０１２７】
したがって、既知の化合物であるＣ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミドとしても知られる好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は、好適に選択される窒素保護基、例えばアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどであり、例えば、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基が更に置換され得る）、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物を、
有機又は無機塩基（この有機又は無機塩基は式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない）、好ましくは有機塩基、より好ましくはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどであり好ましくはピリジンのような三級アミン塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量より多くの量で、より好ましくはこの塩基は約１．１〜約３．０モル当量の範囲の量で、もっとも好ましくはこの塩基は約２．０モル当量で存在する）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る。
【０１２８】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。例えば、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で、反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２９】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えばろ過などの既知の方法により単離される。好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えば、水、トルエンなどであり好ましくはトルエンのような好適な溶媒からの再結晶によって、既知の方法により更に精製される。
【０１３０】
式（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法に従って調製することができる化合物である。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、以下のスキーム４に概説されるようなプロセスに従って調製することができる。
【０１３１】
【化４５】
【０１３２】
したがって、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物は、好適に選択されたアルコール、式（ＸＩＶ）の化合物（式（ＸＩＶ）の化合物は、好ましくは、約１モル当量で存在する）と、ニートで、又はアセトニトリル、エチルアセテート、トルエンなどのような非プロトン性有機溶媒中で（ただし、式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物がその溶媒中で少なくとも部分的に溶解できること、及びその溶媒に対して非反応性であることを条件とする）、好ましくは約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度で、反応されて、式（ＸＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１３３】
Ｒ0がｔ−ブチルである式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は、スキーム５に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１３４】
【化４６】
【０１３５】
したがって、既知の化合物イソシアナチドスルフリルクロライド（isocyanatidosulfuryl chloride）を既知の化合物ｔ−ブタノール（このｔ−ブタノールは約１モル当量で存在する）と、ニートで又はアセトニトリル、エチルアセテート、トルエンなどのような非プロトン性有機溶媒中で（ただし、式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物がその溶媒中で少なくとも部分的に溶解できること、及びその溶媒に対して非反応性であることを条件とする）、好ましくはニートで又はアセトニトリル中で、好ましくは約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度で、より好ましくは約０℃の温度で反応して、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファモイルクロライドとしても知られる、式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０１３６】
本発明は更に式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それらの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを特徴とすることができる。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは、約１０％の相対強度以上の相対強度を有し、好ましくは、これらのピークは約２５％以上の相対強度を有する。
【０１３８】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）、格子間隔（Å）及び相対強度（％）によって画定される。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）及び格子間隔（Å）によって画定される。
【０１３９】
粉末ＸＲＤスペクトルは、図１に示すように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態（Ｉ−ＳＡ）の代表的サンプルで測定し、下表２に記載されている特徴的ピークを有する。ＰＸＲＤスペクトルは、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、スキャンフォーム３〜３５°２θ、ステップサイズ０．０１６５°２θ、１０．１６秒／ステップ、有効スキャン速度０．２０６７°／秒、機器電圧４５ｋＶ及び電流設定４０ｍＡを使用して測定した。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
本発明は、更に、製薬学的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意の方法に従って調製する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤とともに用いて製造することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ、及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐薬、茶さじ一杯などを、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、より好ましくは約１．０〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０１４３】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１４４】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４５】
本発明で記載する癲癇又は関連障害の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、好ましくは約５０〜５００ｍｇ又はその任意の範囲の化合物を含んでもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。
【０１４６】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。
【０１４７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともに緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬学的に許容され得る好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの製薬学的に許容され得る担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１５０】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版の、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、改訂及びＥｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻、Ａｖｉｓら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、第１〜２巻、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物は、癲癇又は関連する障害疾患の治療が必要なときにはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投薬レジメンに従って投与することができる。
【０１５２】
製品の１日量は、ヒト成人につき１日あたり０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇの幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、約０．５〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲であり、より好ましくは約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０１５３】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１５４】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。
【０１５５】
当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
【０１５７】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１５８】
（実施例１）
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
【０１５９】
【化４７】
【０１６０】
５Ｌの三口丸底フラスコ（還流凝縮器、窒素出口、機械的攪拌器、窒素出口、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備えるもの）に、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１７６ｇ、８７７．２８ミリモル）、テトラヒドロフラン（２Ｌ）、４−ピリジンアミン、ＤＭＡＰ（２５ｇ、２０４．６３ミリモル）、及びｐ−トルエンスルフォニルクロライド（１．０５モル、２００．７０ｇ）を充填した。次いで、反応混合物を４０℃に温めた。追加分のＤＭＡＰ（５ｇ）及びｐ−トルエンスルフォニルクロライド（１０ｇ、５２．４５ミリモル）を添加し、反応を一晩続けた。出発原料の消費の際に、水（５００ｍＬ）で反応を急冷し、得られた混合物をＭＴＢＥ（１．２Ｌ）で抽出し、水（３００ｍＬ、２００ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌ洗浄（４００ｍＬ、１００ｍＬ）し、更に追加的に水洗浄（１００ｍＬ）した後、重炭酸塩洗浄（１００ｍＬ）した。有機層をＮａ2ＳＯ4（５０ｇ）及びシリカ（６０ｇ）にかぶせて乾燥した。得られた溶液をろ過し、濃縮して、表題の化合物を粘度のある油（thick oil）として得た。
【０１６１】
（実施例２）
２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン
【０１６２】
【化４８】
【０１６３】
三口丸底フラスコ（窒素出口、電磁攪拌棒、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３００ｇ、８４５．５２ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３３０．００ｍＬ）、及びフタルイミドカリウム（１．１０モル、２０３．５９ｇ）を充填した。得られたスラリーを１００℃に温め、２時間熱した。次いで、反応混合物を氷浴で室温に冷却し、攪拌された氷／水混合液（１Ｌ）中にて急冷した。白色の固形物が、攪拌の際に生じた。室温で２時間後、固形物をろ過し、空気乾燥して、表題の化合物を黄白色（オフホワイト）の固形物として得た。
【０１６４】
（実施例３）
Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル）−メチルアミン
【０１６５】
【化４９】
【０１６６】
５Ｌの四口丸底フラスコ（窒素出口、還流凝縮器、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、（Ｓ）−２−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４２ｇ、７３３．９１ミリモル）、エタノール（２．６Ｌ）、及びヒドラジン（４８ｇ、１．５０モル）を充填した。得られた混合物を還流させながら加熱した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、酸性になるまでＨＣｌ（２Ｎ）で処置し、得られた固形物をろ過して取り出した。ろ液を濃縮し、次いでＭＴＢＥ（１Ｌ）及び水酸化ナトリウム（３Ｎ、２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、食塩水（２００ｍＬ）洗浄を行った。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１６７】
（実施例４）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファミド
【０１６８】
【化５０】
【０１６９】
５Ｌの三口ＲＢＦ（窒素出口、電磁攪拌棒、添加ファンネル、内部温度計、及び冷却槽を備える）に、Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン（１３５ｇ、６７６．２３ミリモル）、アセトニトリル（１０００ｍＬ）、４−ピリジンアミン、ＤＭＡＰ（１６．９１ミリモル、２．０７ｇ）、及びピリジン（８２．０２ｍＬ、８０．２４ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却後、Ｃｌ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｂｏｃ（１６８ｇ、７７９．０１ミリモル）アセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を添加ファンネルから加えた。次いで、得られた混合物を室温まで温めた後、４５℃（５時間）に加熱した。次いで、反応物に１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性になるまで急冷した。生成物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で抽出した。相分離後、有機層を３Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で処置し、次いで、氷浴で塩基性水性層を冷却し、水（２０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌで処置した。生成物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を明るい黄色の固形物として得た。
【０１７０】
（実施例５）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミド
【０１７１】
【化５１】
【０１７２】
２Ｌの三口丸底フラスコ（２５０ｍＬの添加ファンネル、窒素出口、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２５６ｇ、５４０．６１ミリモル）、及びエチルアセテート（４０９．６０ｍＬ）を充填し、次いで、塩化水素（２．１６モル、１７７．５４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間、５０℃に温め、次いで、室温に冷却した後、ＮａＯＨ（２Ｎ、２２０ｍＬ）を添加して中和し、生成物をエチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離し、Ｎａ2ＳＯ4（２０ｇ）で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘度のある油（原油１００ｇ）を得た。
【０１７３】
この油を温水（７５０ｍＬ＋２００ｍＬ）中に取り込み、加温ろ過して、不溶性の油及びその他の不純物を除去した。得られた混合物を２５℃に冷却し、得られた固形物をろ過し、乾燥して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０１７４】
（実施例６）
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファモイルクロライド
【０１７５】
【化５２】
【０１７６】
１００ｍＬの三口ＲＢＦ（窒素出口、添加ファンネル、温度センサー、及び氷浴を備える）に、クロロスルホニルイソシアネート（８１１．４７ミリモル、７０．７６ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した際に、ｔ−ブチルアルコール（８１１．４７ミリモル、７７．０８ｍＬ、６０．１５ｇ）を、添加ファンネルから、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液として添加し、一方、反応混合物の内部温度は１０度未満に維持した。添加後、反応は完了したと判定した。反応混合物を濃縮して白色の発泡体（１６８ｇ）にし、フィルターパッド上でヘプタン洗浄して、表題の化合物を得た。
【０１７７】
（実施例７）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドのトルエン再結晶化
【０１７８】
【化５３】
【０１７９】
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミド（０．５ｇ）を、加温したトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、加温ろ過して不溶物を除去した後、徐々に室温まで冷却した。得られた固形物をろ過により回収し、ヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、表題の化合物を結晶質の白色の固形物として得た。
【０１８０】
ｍ．ｐ．９８℃。
【０１８１】
（実施例８）
液体製剤
例えば、実施例７のように調製された式（Ｉ−Ｓ）の化合物を既知の方法により処方して、下表３に記載されている成分で、それぞれ２５ｍｇ及び１００ｍｇの液体製剤にした。
【０１８２】
【表４】
【０１８３】
実施例９−机上実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例７で調製した式（Ｉ−Ｓ）の化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖とともに配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０１８４】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癲癇及び関連疾患の治療に有用なベンゾ縮合されたへテロアリールスルファマートの調製プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
癲癇とは、人間が慢性的な根源的プロセスにより再発性の発作を有する症状を説明する。癲癇には多くの型及び原因が存在するため、癲癇は、１つの独立した疾患というよりはむしろ臨床的な現象を称する。２回以上の非挑発性発作という癲癇の定義を使用すると、癲癇の発生率は世界中の様々な集団で約０．３〜０．５パーセントと推定され、癲癇の罹患率は１０００人あたり５〜１０人と推定される。
【０００３】
発作患者の評価及び管理の本質的な工程は、生じた発作の型を決定することである。様々なカテゴリの発作を区別する主な特徴は、発作活性が部分的（限局性と同義語）なものか全身的なものかどうかである。
【０００４】
部分的発作は、発作の活動が大脳皮質の分離した領域に限定されているものである。発作中意識が完全に保たれている場合、臨床症状は比較的単純であると考えられ、その発作は単純部分発作と呼ばれる。意識が損なわれる場合、発作は複雑部分発作と呼ばれる。重要な追加のサブグループは、部分発作として始まり、次いで皮質全体に拡散的に広がるものを含み、二次的全身化を伴う部分発作として知られている。
【０００５】
全身化発作は、両側的に対称な様式で同時に脳の領域に拡散することを伴う。欠神発作又は小発作は、姿勢制御を失うことなく、意識が突然一時的に失われることを特徴とする。非定型欠神発作は、典型的には、意識が失われている期間がより長く、それほど突然発症及び休止せず、限局性又は側性化特性を含む場合がある運動徴候がより明らかであることを含む。全身化発作の主な型である、全身性強直間代性発作又は大発作は、警告なく突然発症することを特徴とする。発作の初期相は、通常、筋肉の強直性収縮、呼吸器障害、心拍数、血圧、及び瞳孔の大きさの増加を導く交感神経系の緊張の著しい高まりである。１０〜２０秒後、発作の強直相は、典型的には、強直性筋肉収縮に筋肉弛緩期が重なることにより生まれる慢性相に発展する。弛緩の期間は、通常１分以下持続する発作期の終了まで徐々に増す。発作期は、無反応、筋肉弛緩、及び唾液分泌過剰を特徴とし、喘鳴及び部分的な気道閉塞を引き起こす場合がある。無緊張発作は、１〜２秒続く起立性筋緊張が突然失われることを特徴とする。意識は一時的に損なわれているが、通常発作後錯乱は起こらない。ミオクローヌス発作は、身体の一部又は全身が関与する突発的な短い筋収縮を特徴とする。（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｏｎｌｉｎｅ、２００１年３月２９日）。
【０００６】
米国特許公報第２００６／００４１００８ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００６年２月２３日付）及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、２００５年１２月２２日付）は、癲癇及び関連疾患の治療における式（Ｉ）の化合物及びそれらの使用を開示している。米国特許公報第２００６／００４１００８ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら、及び米国特許公報第２００５／０２８２８８７ Ａ１号（ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．ら）は、更に、好適な置換アミンをスルファミドと反応する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスも開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．らによって開示されたこのプロセスでは、式（Ｉ）の化合物でＲ1及びＲ2はそれぞれ水素であり、試薬として塩化スルファモイル（Ｃｌ−ＳＯ2−ＮＨ2）を使用しており、この試薬が大規模又は商業規模の調製に不適であることが説明されている。しかし、式（Ｉ）の化合物の大規模な材料の調製及び／又は商業用調製に好適なプロセスの必要が依然ある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、次の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであり、
【０００９】
【化１】
式中、
Ｒ1は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００１０】
【化２】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００１１】
【化３】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
【００１２】
本発明は、式（ＩＡ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００１３】
【化４】
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００１４】
【化５】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００１５】
【化６】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択され、
【００１６】
【化７】
【００１７】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【００１８】
【化８】
【００１９】
式（ＩＡ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００２０】
本発明は、式（ＩＢ）の化合物の調製プロセスを更に目的とし、
【００２１】
【化９】
式中、
Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００２２】
【化１０】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【００２３】
【化１１】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩からなる群から独立して選択され、
【００２４】
【化１２】
【００２５】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【００２６】
【化１３】
【００２７】
式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｑは脱離基である）と有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る工程と、
【００２８】
【化１４】
【００２９】
式（ＩＢ）に対応する化合物を得るために式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００３１】
【化１５】
又は製薬上許容できるその塩（Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドとしても既知である）の調製プロセスを目的とし、
【００３２】
【化１６】
【００３３】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る工程と、
【００３４】
【化１７】
【００３５】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、を含むプロセスである。
【００３６】
本発明は更に式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。
【００３７】
本発明は更に式（ＸＩＩ）の化合物を目的とし、
【００３８】
【化１８】
式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0
【００３９】
【化１９】
は窒素保護基であり、かつ式中、ａ、Ｒ4、及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。式（ＸＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として有用である。
【００４０】
本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００４１】
本発明の実例は、製薬上許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法である。
【００４２】
本発明の代表例は、癲癇又は関連疾患の治療方法であって、治療上の有効量の上述した任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態の代表的なＸＲＤスペクトルを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明は、次の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、
【００４５】
【化２０】
式中、Ｒ1、Ｒ4、ａ、及び
【００４６】
【化２１】
は、本明細書で定義されたとおりである。式（Ｉ）化合物は、癲癇及び関連疾患の治療に有用である。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物
【００４８】
【化２２】
（式中、Ｒ1は水素であり、式中、Ｒ4、ａ、及び
【００４９】
【化２３】
は本明細書で定義されたとおりである）及び製薬上許容され得るこれらの塩の合成プロセスを目的とする。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＢ）の化合物
【００５１】
【化２４】
（式中、Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ4、ａ、及び
【００５２】
【化２５】
は本明細書で定義されたとおりである）及び製薬上許容され得るこれらの塩の調整プロセスを目的とする。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物
【００５４】
【化２６】
及び製薬上許容できるこれらの塩の合成プロセスを目的とし、式中ｂ及びＲ5は本明細書に定義したとおりである。好ましくは、ｂは０〜２の整数であり、より好ましくは、ｂは０〜１の整数である。好ましくは、Ｒ5はハロゲンであり、より好ましくはクロロである。
【００５５】
本発明の一実施形態において、Ｒ1は水素及びメチルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ1は水素である。
【００５６】
本発明の一実施形態において、−（ＣＨ2）a−は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−からなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、−（ＣＨ2）a−は−ＣＨ2−である。
【００５７】
本発明の一実施形態において、Ｒ4は水素及びメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００５８】
本発明の一実施形態において、ａは１である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、ｂは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜２の整数である。本発明の別の実施形態において、ｂは０〜１の整数である。本発明の別の実施形態において、ｃは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂとｃの和は０〜２の整数であり、好ましくは０〜１の整数である。本発明の更に別の実施形態において、ｂは０〜２の整数であり、ｃは０である。
【００６０】
本発明の一実施形態において、
【００６１】
【化２７】
からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６２】
【化２８】
からなる群から選択される環状構造である。
【００６３】
本発明の一実施形態において、
【００６４】
【化２９】
は、２−（クロマニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）、及び２−（７−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６５】
【化３０】
は、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環状構造である。
【００６６】
本発明の一実施形態において、
【００６７】
【化３１】
からなる群から選択される環状構造である。本発明の別の実施形態において、
【００６８】
【化３２】
からなる群から選択される環状構造である。
【００６９】
本発明の一実施形態において、
【００７０】
【化３３】
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（クロマニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）、及び２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）からなる群から選択される。
【００７１】
本発明の別の実施形態において、
【００７２】
【化３４】
は、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、
【００７３】
【化３５】
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、及び２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【００７４】
本発明の一実施形態において、Ｒ3は、水素、低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、及びジ（低級アルキル）アミノからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3は水素及びニトロからなる群から選択される。本発明の別の実施形態においては、Ｒ3はクロロ及びニトロからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の一実施形態において、Ｒ5は（ＩＩ）水素及び低級アルキルからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、Ｒ5はクロロ、フルオロ、ブロモ、及びメチルから選択される。
【００７６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
【００７７】
【化３６】
以外であり、式中、ｂは１であり、Ｒ3は水素、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、
【００７８】
【化３７】
以外であり、ｂは１である。
【００７９】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＳ構成にある。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＲ構成にある。
【００８０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は鏡像異性的に濃縮な混合物として存在し、鏡像異性的濃縮率（％ｅｅ）は、約７５％より大きく、好ましくは約８５％より大きく、より好ましくは約９０％より大きく、より好ましくは約９５％より大きく、最も好ましくは９８％より大きい。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、１つ以上の、下表１に記載される式（Ｉ）の代表的な化合物を目的とする。下表１において、「立体」という見出しの列は、星印の付された結合に付着した複素環の炭素原子における立体構成を示す。表中、指定がされていない化合物は、立体構成の混合物として調製されたものである。「Ｒ」又は「Ｓ」の指定がなされている場合、その立体構成は鏡像異性的に濃縮な出発物質に基づく。
【００８２】
【表１】
【００８３】
本発明の追加的な実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数のために選択された置換基（例えば、ａ、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、
【００８４】
【化３８】
など）が、任意の個別の置換基、又は、本明細書で定義された全リストから選択される任意の置換基のサブセットとして独立して選択されるものを含む。
【００８５】
本発明は更に式（ＸＩＩ）の化合物を目的とし、
【００８６】
【化３９】
式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0
【００８７】
【化４０】
は窒素保護基であり、かつ式中、ａ、Ｒ4、及びＲ1は本明細書で定義されたとおりである。一実施形態において、本発明は、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物
【００８８】
【化４１】
（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）を目的とする。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、Ｒ0は、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。なおより好ましくは、Ｒ0はｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される。
【００８９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００９０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及び同様物を含む。特に断りがない限り、「低級」は、アルキルとともに使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
【００９１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００９２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル、ナフチルなどであり好ましくはフェニルのような未置換のカルボキシル（carbocylic）基を持つ芳香族基を指すものとする。
【００９３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アラルキル」は、フェニル、ナフチルなどのようなアリール基で置換された任意の低級アルキル基を意味するものとする。例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどであり、好ましくはベンジルである。
【００９４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、任意の安定な一環式、二環式、又は多環式の飽和環系、好ましくは一環式又は二環式の飽和環系、より好ましくは一環式の飽和環系を意味するものとする。好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００９６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「鏡像異性的に濃縮」は、１つの立体中心を有する化合物の説明として用いられるとき、化合物の１つの立体構成が、化合物の対向する立体構成より多くの量で存在することを意味する。好ましくは、化合物が鏡像異性的に濃縮と称されるとき、化合物の望ましい鏡像異性体は、少なくとも約７５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも８５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９５％ ｅｅ、より好ましくは少なくとも９８％ ｅｅ、最も好ましくは少なくとも９９％ ｅｅの鏡像異性体過剰率で存在する。
【００９７】
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、アミン、アミド、スルファミド、又はスルファノミド窒素の保護基として作用できる任意のエステル基を意味するものとする。好適な例としては、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、窒素保護基は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0のものである場合があり、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基が更に置換される場合がある。
【００９８】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
【００９９】
【表２】
【０１００】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「癲癇及び関連傷害」は、被験体（好ましくはヒトの成人、小児、又は乳児）が１回以上の発作及び／又は振戦を経験する任意の障害を意味する。好適な例としては、癲癇（局所関連癲癇、全身癲癇、全身化及び局所的発作の両方が起こる癲癇などが挙げられるが、これらに限定されない）、疾患又は状態の合併としての発作（脳障害、フェニルケトン尿、若年性ゴーシェ病、ルントボルク進行性間代性筋痙攣癲癇、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用又は離脱、アルコール使用又は離脱、睡眠遮断などに伴う発作など）、本態性振戦、むずむず足症候群などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、障害は、癲癇（型、根本にある原因、又は起源にかかわらず）、本態性振戦、又はむずむず足症候群から選択され、より好ましくは、障害は癲癇（型、根本にある原因又は起源にかかわらず）又は本態性振戦である。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。
【０１０４】
当業者は、本明細書及び請求項の反応工程が、特に断りがない限り、好適な条件下（例えば、温度、圧力、適切な溶媒及び／又は反応物質とともに）で既知の方法により行われて所望の製品を提供することを、理解するであろう。用語「好適な条件」は、反応工程が適切な条件下（例えば温度、圧力、適切な溶媒及び／又は反応物質とともに）で既知の方法により行われて所望の製品を提供することを意味するものとする。
【０１０５】
また、当業者は、本明細書に提示した明細及び請求項において、試薬又は試薬クラス／タイプ（例えば、塩基、溶媒など）がプロセスの複数の工程で繰り返される場合、個々の試薬はそれぞれの反応工程のために独立して選択されるものであり、かつ、互いに同じであっても異なっていてもよいことを理解するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一でも異なっていてもよい。
【０１０６】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾しない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載する全ての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるようなこのような値の近似値を指すことも意味する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例にはＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は変位反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合してその窒素原子が反応に参加することから保護することができ、また反応後に容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、９−フルオレニルメチルなど、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2など）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなど）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、ベンジル、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなど）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記載されている。
【０１１０】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらはエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。すべてのそのような異性体及びその混合物が本発明の範囲に包含される。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、鏡像異性体は約８０％以上の鏡像異性体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９５％以上の鏡像異性体過剰率で、更により好ましくは約９８％以上の鏡像異性体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像異性体過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１１１】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多形体として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１２】
当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、この反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１１３】
本発明による化合物を製造する方法により立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーのような従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーがエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製されてもよい。化合物は、例えば標準的な技術、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸とともに塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行ってそれらの成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、及びその後のクロマトグラフ分離及びキラル補助基の除去により分解することもできる。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分解されてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する任意の分子の感応性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。これは、次に記載されているような従来の保護基によって達成できる。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている場合がある。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、都合のよいその後の段階で除去してよい。
【０１１５】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容され得る塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。好適な、製薬上許容できるこれらの化合物の塩は酸添加塩を含み、これらは例えば、化合物の溶液を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ、水酸化塩素（chloline hydroxide）のような、製薬上許容できる塩基（好ましくは強塩基）の溶液と混合することによって形成することができる。
【０１１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物）は、下のスキーム１により詳細に述べるように調整することができる。
【０１１７】
【化４２】
【０１１８】
したがって、好適に置換された式（Ｘ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調整された化合物を、例えば、好適に置換された式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は、好適に選択される窒素保護基、例えばアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどであり、例えば、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基は更に置換されるか、既知の化合物であるか、又は既知の方法によって調整された化合物である場合がある）と、
有機又は無機塩基（この有機又は無機塩基は式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない）、好ましくは有機塩基、より好ましくはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどであり好ましくはピリジンのような三級アミン塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量より多くの量で、より好ましくはこの塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲の量で、最も好ましくはこの塩基が約２．０モル当量で存在する）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る。
【０１１９】
式（ＸＩＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＩＡ）の化合物を得る。例えば、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＩＩ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２０】
式（ＩＢ）の化合物（Ｒ1が低級アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物）は、下のスキーム２に記載したプロセスによって調製することができる。
【０１２１】
【化４３】
【０１２２】
したがって、上記スキーム１のように調製された、好適に置換された式（ＸＩＩ）の化合物は、好適に選択された式（ＸＶ）の化合物、アルキルハライド、又はアルキルスルホネート（式中、Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3（メシレート）、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3（トリフレート）、−Ｏ−ＳＯ2−トリル（トシレート）などのような脱離基である）と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどのような有機又は無機塩基、好ましくは三級アミン塩基、より好ましくはピリジンの存在下で、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で、好ましくは約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、反応して、式（ＸＶＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１２３】
式（ＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（ＩＢ）に対応する化合物を得る。例えば、式（ＸＶＩ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＶＩ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、例えばろ過、溶媒蒸発など既知の方法により単離される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、水、トルエンなどであり好ましくはトルエンのような好適な溶媒からの再結晶によって、既知の方法により更に精製される。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム３に概要を述べるような、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１２６】
【化４４】
【０１２７】
したがって、既知の化合物であるＣ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミドとしても知られる好適に置換された式（Ｘ−Ｓ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は、好適に選択される窒素保護基、例えばアルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどであり、例えば、式中、Ｒ0はＣ1〜4アルキル（好ましくはｔ−ブチル）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェニルエチル、フェニル、ナフチル、シクロアルキル、９−フルオレニルメチルなどであり、式中、任意のＲ0基が更に置換され得る）、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物を、
有機又は無機塩基（この有機又は無機塩基は式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない）、好ましくは有機塩基、より好ましくはＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどであり好ましくはピリジンのような三級アミン塩基の存在下で（この塩基は好ましくは約１モル当量より多くの量で、より好ましくはこの塩基は約１．１〜約３．０モル当量の範囲の量で、もっとも好ましくはこの塩基は約２．０モル当量で存在する）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリルなどであり好ましくはアセトニトリルのような非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る。
【０１２８】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。例えば、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を酸と反応させること、又は式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を水素又は水素源と反応させることによる。好ましくは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がＢＯＣである場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ＴＦＡ、ＨＣｌなどのような酸と、ＴＨＦ、エチルアセテートなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）がベンジルの場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、水素、又は水素ガスのような水素源と、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、６９ｋＰａ（１０ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の範囲の圧力で、エタノール、メタノール、トルエン、酢酸などのような有機溶媒中で、反応されて、脱保護される。あるいは、窒素保護基（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0）が９−フルオレニルメチルである場合、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物は、ピペリジン、モルホリンなどのようなアミン塩基のような塩基と、ＤＭＦなどのような有機溶媒中で反応されて、脱保護される。
【０１２９】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えばろ過などの既知の方法により単離される。好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えば、水、トルエンなどであり好ましくはトルエンのような好適な溶媒からの再結晶によって、既知の方法により更に精製される。
【０１３０】
式（ＸＩ）の化合物は、既知の化合物又は既知の方法に従って調製することができる化合物である。例えば、式（ＸＩ）の化合物は、以下のスキーム４に概説されるようなプロセスに従って調製することができる。
【０１３１】
【化４５】
【０１３２】
したがって、好適に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法によって調製された化合物は、好適に選択されたアルコール、式（ＸＩＶ）の化合物（式（ＸＩＶ）の化合物は、好ましくは、約１モル当量で存在する）と、ニートで、又はアセトニトリル、エチルアセテート、トルエンなどのような非プロトン性有機溶媒中で（ただし、式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物がその溶媒中で少なくとも部分的に溶解できること、及びその溶媒に対して非反応性であることを条件とする）、好ましくは約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度で、反応されて、式（ＸＩ）に対応する化合物をもたらす。
【０１３３】
Ｒ0がｔ−ブチルである式（ＸＩ−Ｓ）の化合物は、スキーム５に概説されるプロセスに従って調製することができる。
【０１３４】
【化４６】
【０１３５】
したがって、既知の化合物イソシアナチドスルフリルクロライド（isocyanatidosulfuryl chloride）を既知の化合物ｔ−ブタノール（このｔ−ブタノールは約１モル当量で存在する）と、ニートで又はアセトニトリル、エチルアセテート、トルエンなどのような非プロトン性有機溶媒中で（ただし、式（ＸＩＩＩ）の化合物及び式（ＸＩＶ）の化合物がその溶媒中で少なくとも部分的に溶解できること、及びその溶媒に対して非反応性であることを条件とする）、好ましくはニートで又はアセトニトリル中で、好ましくは約０℃〜ほぼ室温の範囲の温度で、より好ましくは約０℃の温度で反応して、［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファモイルクロライドとしても知られる、式（ＸＩ−Ｓ）に対応する化合物をもたらす。
【０１３６】
本発明は更に式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態を目的とする。式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それらの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを特徴とすることができる。
【０１３７】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは、約１０％の相対強度以上の相対強度を有し、好ましくは、これらのピークは約２５％以上の相対強度を有する。
【０１３８】
一実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）、格子間隔（Å）及び相対強度（％）によって画定される。別の実施形態では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態は、それに対応するＰＸＲＤピークを特徴とすることができ、これらのピークは位置（°２θ）及び格子間隔（Å）によって画定される。
【０１３９】
粉末ＸＲＤスペクトルは、図１に示すように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態（Ｉ−ＳＡ）の代表的サンプルで測定し、下表２に記載されている特徴的ピークを有する。ＰＸＲＤスペクトルは、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、スキャンフォーム３〜３５°２θ、ステップサイズ０．０１６５°２θ、１０．１６秒／ステップ、有効スキャン速度０．２０６７°／秒、機器電圧４５ｋＶ及び電流設定４０ｍＡを使用して測定した。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】
本発明は、更に、製薬学的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意の方法に従って調製する１つ以上の化合物を含有する医薬組成物を含む。活性成分として本明細書に記載した本発明の化合物の１つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬品配合技術に従って、化合物（単数又は複数）を医薬担体とよく混合することによって製造できる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。したがって、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされていてもよい。非経口投与では、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注入用の懸濁液又は溶液も、水性担体を適切な添加剤とともに用いて製造することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物を製造するために、活性成分としての１つ以上の本発明の化合物を、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内内のような非経口投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の製造には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ、及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口投薬量単位形態であり、その場合、固体医薬担体が明らかに使用される。場合により、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてよい。非経口の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、溶解性を助けるなどの目的のため又は保存のために、他の成分を含んでよい。注入用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物には、投与量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯などにつき、上述した有効投薬量を送達するのに必要な活性成分の量が含まれる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、坐薬、茶さじ一杯などを、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、好ましくは約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲、より好ましくは約１．０〜２５．０ｍｇ／ｋｇ／日、又はその中の任意の範囲の投薬量で与えることができる。しかしながら、投薬量は患者の要求量、治療される状態の重症度及び採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与又は周期後投与のいずれを用いてもよい。
【０１４３】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。あるいは、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤のような固体組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬上許容できる塩の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、その結果、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができる、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層によって分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１４４】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４５】
本発明で記載する癲癇又は関連障害の処置法は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容され得る担体を含む製薬学的組成物を使用して行うこともできる。医薬組成物は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物、好ましくは約５０〜５００ｍｇ又はその任意の範囲の化合物を含んでもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルション及び懸濁液が挙げられる。
【０１４６】
有利なことに、本発明の化合物は、１回に１日量を投与してもよく、又は全１日量を１日２回、３回又は４回に分割して投与してもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内賦形剤の局所使用による経鼻投与形態で、又は経皮皮膚貼付剤を介して投与してもよい。経皮送達系の形態で投与するために、投薬量の投与は、勿論、投薬レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的となるであろう。
【０１４７】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分をエタノール、グリセロール、水などのような、経口、非毒性、製薬学的に許容され得る不活性担体と組み合わせることができる。更に、場合によって又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖若しくはβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントのような天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
液体は、合成及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどのような好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与のためには、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、好適な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともに緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬学的に許容され得る好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの製薬学的に許容され得る担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１５０】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ出版の、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、改訂及びＥｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻、Ａｖｉｓら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、第１〜２巻、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
【０１５１】
本発明の化合物は、癲癇又は関連する障害疾患の治療が必要なときにはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投薬レジメンに従って投与することができる。
【０１５２】
製品の１日量は、ヒト成人につき１日あたり０．０１〜１０，０００ｍｇ／ｋｇの幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、約０．５〜約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲であり、より好ましくは約１．０〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日又はその中の任意の範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与され得る。
【０１５３】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病症状の進行により変動するであろう。更に、患者の年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療する具体的な患者と関連する因子が、投薬量を調整する必要性をもたらす。
【０１５４】
当業者は、好適な、既知の及び一般に認められた細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、試験化合物の所定の疾患を処置又は予防する能力を予測できることを認識するであろう。
【０１５５】
当業者は、健康な患者及び／又は所定の疾患に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを更に認識するであろう。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載され、以下の特許請求の範囲に記載される本発明を如何様にも限定することを意図するものではなく、また解釈されるべきではない。
【０１５７】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどを含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１５８】
（実施例１）
（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
【０１５９】
【化４７】
【０１６０】
５Ｌの三口丸底フラスコ（還流凝縮器、窒素出口、機械的攪拌器、窒素出口、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備えるもの）に、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１７６ｇ、８７７．２８ミリモル）、テトラヒドロフラン（２Ｌ）、４−ピリジンアミン、ＤＭＡＰ（２５ｇ、２０４．６３ミリモル）、及びｐ−トルエンスルフォニルクロライド（１．０５モル、２００．７０ｇ）を充填した。次いで、反応混合物を４０℃に温めた。追加分のＤＭＡＰ（５ｇ）及びｐ−トルエンスルフォニルクロライド（１０ｇ、５２．４５ミリモル）を添加し、反応を一晩続けた。出発原料の消費の際に、水（５００ｍＬ）で反応を急冷し、得られた混合物をＭＴＢＥ（１．２Ｌ）で抽出し、水（３００ｍＬ、２００ｍＬ）で洗浄し、次いで１Ｎ ＨＣｌ洗浄（４００ｍＬ、１００ｍＬ）し、更に追加的に水洗浄（１００ｍＬ）した後、重炭酸塩洗浄（１００ｍＬ）した。有機層をＮａ2ＳＯ4（５０ｇ）及びシリカ（６０ｇ）にかぶせて乾燥した。得られた溶液をろ過し、濃縮して、表題の化合物を粘度のある油（thick oil）として得た。
【０１６１】
（実施例２）
２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドリ−１，３−ジオン
【０１６２】
【化４８】
【０１６３】
三口丸底フラスコ（窒素出口、電磁攪拌棒、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、トルエン−４−スルホン酸６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（３００ｇ、８４５．５２ミリモル）、ジメチルホルムアミド（３３０．００ｍＬ）、及びフタルイミドカリウム（１．１０モル、２０３．５９ｇ）を充填した。得られたスラリーを１００℃に温め、２時間熱した。次いで、反応混合物を氷浴で室温に冷却し、攪拌された氷／水混合液（１Ｌ）中にて急冷した。白色の固形物が、攪拌の際に生じた。室温で２時間後、固形物をろ過し、空気乾燥して、表題の化合物を黄白色（オフホワイト）の固形物として得た。
【０１６４】
（実施例３）
Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル）−メチルアミン
【０１６５】
【化４９】
【０１６６】
５Ｌの四口丸底フラスコ（窒素出口、還流凝縮器、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、（Ｓ）−２−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４２ｇ、７３３．９１ミリモル）、エタノール（２．６Ｌ）、及びヒドラジン（４８ｇ、１．５０モル）を充填した。得られた混合物を還流させながら加熱した。７時間後、反応混合物を室温に冷却し、酸性になるまでＨＣｌ（２Ｎ）で処置し、得られた固形物をろ過して取り出した。ろ液を濃縮し、次いでＭＴＢＥ（１Ｌ）及び水酸化ナトリウム（３Ｎ、２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄後、食塩水（２００ｍＬ）洗浄を行った。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を得た。
【０１６７】
（実施例４）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−Ｎ’−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファミド
【０１６８】
【化５０】
【０１６９】
５Ｌの三口ＲＢＦ（窒素出口、電磁攪拌棒、添加ファンネル、内部温度計、及び冷却槽を備える）に、Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミン（１３５ｇ、６７６．２３ミリモル）、アセトニトリル（１０００ｍＬ）、４−ピリジンアミン、ＤＭＡＰ（１６．９１ミリモル、２．０７ｇ）、及びピリジン（８２．０２ｍＬ、８０．２４ｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却後、Ｃｌ−ＳＯ2−ＮＨ−Ｂｏｃ（１６８ｇ、７７９．０１ミリモル）アセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を添加ファンネルから加えた。次いで、得られた混合物を室温まで温めた後、４５℃（５時間）に加熱した。次いで、反応物に１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性になるまで急冷した。生成物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で抽出した。相分離後、有機層を３Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で処置し、次いで、氷浴で塩基性水性層を冷却し、水（２０ｍＬ）及び２Ｎ ＨＣｌで処置した。生成物をエチルアセテート（５００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を明るい黄色の固形物として得た。
【０１７０】
（実施例５）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミド
【０１７１】
【化５１】
【０１７２】
２Ｌの三口丸底フラスコ（２５０ｍＬの添加ファンネル、窒素出口、オーバーヘッド攪拌器、加熱マントル、及び温度制御装置を備える）に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（６−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）メチル）スルファモイルカルバメート（２５６ｇ、５４０．６１ミリモル）、及びエチルアセテート（４０９．６０ｍＬ）を充填し、次いで、塩化水素（２．１６モル、１７７．５４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間、５０℃に温め、次いで、室温に冷却した後、ＮａＯＨ（２Ｎ、２２０ｍＬ）を添加して中和し、生成物をエチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離し、Ｎａ2ＳＯ4（２０ｇ）で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粘度のある油（原油１００ｇ）を得た。
【０１７３】
この油を温水（７５０ｍＬ＋２００ｍＬ）中に取り込み、加温ろ過して、不溶性の油及びその他の不純物を除去した。得られた混合物を２５℃に冷却し、得られた固形物をろ過し、乾燥して、表題の化合物を白色の固形物として得た。
【０１７４】
（実施例６）
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−スルファモイルクロライド
【０１７５】
【化５２】
【０１７６】
１００ｍＬの三口ＲＢＦ（窒素出口、添加ファンネル、温度センサー、及び氷浴を備える）に、クロロスルホニルイソシアネート（８１１．４７ミリモル、７０．７６ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加えた。０℃に冷却した際に、ｔ−ブチルアルコール（８１１．４７ミリモル、７７．０８ｍＬ、６０．１５ｇ）を、添加ファンネルから、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液として添加し、一方、反応混合物の内部温度は１０度未満に維持した。添加後、反応は完了したと判定した。反応混合物を濃縮して白色の発泡体（１６８ｇ）にし、フィルターパッド上でヘプタン洗浄して、表題の化合物を得た。
【０１７７】
（実施例７）
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミドのトルエン再結晶化
【０１７８】
【化５３】
【０１７９】
Ｎ−［［（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル］−スルファミド（０．５ｇ）を、加温したトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、加温ろ過して不溶物を除去した後、徐々に室温まで冷却した。得られた固形物をろ過により回収し、ヘプタンで洗浄し、空気乾燥して、表題の化合物を結晶質の白色の固形物として得た。
【０１８０】
ｍ．ｐ．９８℃。
【０１８１】
（実施例８）
液体製剤
例えば、実施例７のように調製された式（Ｉ−Ｓ）の化合物を既知の方法により処方して、下表３に記載されている成分で、それぞれ２５ｍｇ及び１００ｍｇの液体製剤にした。
【０１８２】
【表４】
【０１８３】
実施例９−机上実施例
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例７で調製した式（Ｉ−Ｓ）の化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖とともに配合して、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０１８４】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例とともに本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその同等物に含まれるすべての通常の変形、改作及び／又は修正が包含される点が理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１】
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化２】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【化３】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩であり、
【化４】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【化５】
式（ＩＡ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項２】
ａが１、Ｒ4が水素、そして
【化６】
が２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミン塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＢ）の化合物の調製プロセスであって、
【化７】
式中、
Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化８】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【化９】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩であり、
【化１０】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【化１１】
式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｑは脱離基である）と有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る工程と、
【化１２】
式（ＩＢ）に対応する化合物を得るために式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項１５】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミンである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２２】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｑが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−トリルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２６】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物、
【化１３】
又は製薬上許容できるその塩の調製プロセスであって、
【化１４】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る工程と、
【化１５】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項２８】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３５】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３７】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３８】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、更に再結晶される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項４０】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、水及びトルエンからなる群から選択される溶媒から再結晶される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
式（ＸＩＩ）の化合物であって、
【化１６】
式中、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、
Ｒ1は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化１７】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【化１８】
のとき、ａが１であることを条件とする、化合物。
【請求項４２】
ａが１、Ｒ4が水素、
【化１９】
が２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４６】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、更に再結晶される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４７】
（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物であって、
【化２０】
（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）である、化合物。
【請求項４８】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５０】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５１】
請求項１のプロセスによって調製される生成物。
【請求項５２】
請求項２７のプロセスによって調製される生成物。
【請求項５３】
製薬上許容できる担体及び請求項５２に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項５６】
それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項５２に記載の生成物を投与することを含む、癲癇又は関連する障害を治療する方法。
【請求項５７】
前記障害が、癲癇である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態Ｉ−ＳＡ。
【化２１】
【請求項５９】
結晶形態Ｉ−ＳＡが、次のように画定される位置及び格子間隔で以下の粉末Ｘ線回折ピークを有する、請求項５８に記載の結晶形態Ｉ−ＳＡ、
【表１】
【請求項１】
式（ＩＡ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１】
式中、
Ｒ1は水素であり、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化２】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【化３】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩であり、
【化４】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【化５】
式（ＩＡ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項２】
ａが１、Ｒ4が水素、そして
【化６】
が２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミン塩基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＢ）の化合物の調製プロセスであって、
【化７】
式中、
Ｒ1は低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化８】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
（
【化９】
のとき、ａが１であることを条件とする）、
又はその製薬上許容され得る塩であり、
【化１０】
式（Ｘ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る工程と、
【化１１】
式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物（式中、Ｑは脱離基である）と有機溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩ）に対応する化合物を得る工程と、
【化１２】
式（ＩＢ）に対応する化合物を得るために式（ＸＶＩ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項１５】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミンである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２２】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｑが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−トリルからなる群から選択される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項２６】
式（ＸＩＩ）の化合物が、式（ＸＩＩ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物、
【化１３】
又は製薬上許容できるその塩の調製プロセスであって、
【化１４】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を式（ＸＩ）の化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）と、有機又は無機塩基が式（ＸＩ）の化合物のクロロ基と反応性でない有機又は無機塩基の存在下で、非プロトン性の有機溶媒中で反応させて、式（ＸＩＩ−Ｓ）の対応する化合物を得る工程と、
【化１５】
式（Ｉ−Ｓ）に対応する化合物を得るために式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を脱保護する工程と、を含む、プロセス。
【請求項２８】
前記有機又は無機塩基が、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ−メチルピペリジンからなる群から選択される三級アミンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記有機又は無機塩基がピリジンである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記三級アミン塩基が約１．１〜約３．０モル当量の範囲内の量で存在する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記三級アミン塩基が約２．０モル当量で存在する、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記非プロトン性有機溶媒が、ＤＭＦ、ＴＨＦ、及びアセトニトリルからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記非プロトン性有機溶媒がアセトニトリルである、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３５】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３７】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を酸と反応することによって脱保護される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項３８】
式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物が、式（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物を塩酸と反応することによって脱保護される、請求項３７に記載のプロセス。
【請求項３９】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、更に再結晶される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項４０】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、水及びトルエンからなる群から選択される溶媒から再結晶される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
式（ＸＩＩ）の化合物であって、
【化１６】
式中、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基であり、
Ｒ1は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【化１７】
からなる群から選択され、
ｂは０〜４の整数であり、ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ5はハロゲン、低級アルキル、及びニトロからなる群から独立して選択され、
【化１８】
のとき、ａが１であることを条件とする、化合物。
【請求項４２】
ａが１、Ｒ4が水素、
【化１９】
が２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４６】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物が、更に再結晶される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４７】
（ＸＩＩ−Ｓ）の化合物であって、
【化２０】
（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0は窒素保護基である）である、化合物。
【請求項４８】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びアラルキルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が、低級アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及び９−フルオレニルメチルからなる群から選択される、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５０】
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ0が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項５１】
請求項１のプロセスによって調製される生成物。
【請求項５２】
請求項２７のプロセスによって調製される生成物。
【請求項５３】
製薬上許容できる担体及び請求項５２に記載の生成物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
請求項５２に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
【請求項５５】
請求項５２に記載の生成物と製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項５６】
それを必要とする被験体に、治療的に有効な量の請求項５２に記載の生成物を投与することを含む、癲癇又は関連する障害を治療する方法。
【請求項５７】
前記障害が、癲癇である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶形態Ｉ−ＳＡ。
【化２１】
【請求項５９】
結晶形態Ｉ−ＳＡが、次のように画定される位置及び格子間隔で以下の粉末Ｘ線回折ピークを有する、請求項５８に記載の結晶形態Ｉ−ＳＡ、
【表１】
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５１５４６４（Ｐ２０１１−５１５４６４Ａ）
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０１７６１（Ｐ２０１１−５０１７６１）
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８２３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２０１９１
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８２３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２０１９１
【国際公開日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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