ペリンドプリルの前駆体、及びその製造方法、並びにペリンドプリルエルブミンの製造方法
【課題】 動脈性高血圧症等の治療に用いられる降圧剤としてのペリンドプリルエルブミンを容易かつ安価に得ることができるその新規な前駆体とその製造方法、並びにこの前駆体からペリンドプリルエルブミンを製造する方法を提供する。
【解決手段】 次式で表されるペリンドプリルの新規な前駆体であり、この前駆体から酸による加水分解でペリンドプリルエルブミンを導く。
【化１】
【解決手段】 次式で表されるペリンドプリルの新規な前駆体であり、この前駆体から酸による加水分解でペリンドプリルエルブミンを導く。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈性高血圧症等の治療に用いられる降圧剤としてのペリンドプリルエルブミンを容易かつ安価に得ることができるその新規な前駆体とその製造方法、並びにこの前駆体からペリンドプリルエルブミンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルエルブミン（次式（VIII）で表される化合物のｔ−ブチルアミン塩）は、ある種の酵素、例えばカルボキシペプチダーゼ、エンケフアリナーゼ、またはキニナーゼIIに対して阻害活性を及ぼす。
特に、動脈高血圧症の原因となるアンギオテンシンIデカペプチドからアンギオテンシンIIオクタペプチドへの転換を、ペリンドプリルエルブミンがその転換酵素に作用することにより阻害する。
また、ペリンドプリルエルブミンのキニナーゼIIに対する作用は、プラデイキニンの循環を増加させたり、この径路により動脈圧を低下させるものである。
【０００３】
【化７】
【０００４】
従って、ペリンドプリルエルブミンを治療に使用すると、高血圧性障害や心臓機能不全の原因となる酵素の活性を減少させたり、さらには抑制すること等ができる。
【０００５】
従来より、ペリンドプリルエルブミンの最高収量取得を可能にするために、その前駆体の工業的製造における出発原料、反応工程、反応体および溶媒の選択について研究がなされてきた。
例えば、特公平５−４３７１７号公報に記載の方法では、ペリンドプリルエルブミン（上式（VIII）で表される化合物）を誘導する前駆体として次式（IX）で表される化合物を用いている。
【０００６】
【化８】
【０００７】
しかし、上記化合物（IX）からペリンドプリルエルブミンを導くには、高価なパラジウム炭素などの貴金属化合物を必要とする等の問題がある。
すなわち、カルボキシル基の保護基として一般的にはベンジル基が用いられるが、このベンジル基の脱離に上記のような高価な貴金属化合物を必要とするのみならず、保護基としてのベンジル基は、酸性条件下において非常に安定であり、脱離に時間がかかったり、発熱したり、あるいは取り扱いが困難な強酸を必要とする等の問題もあるからである。
【特許文献１】特公平５−４３７１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以上の諸点を考慮し、先ず、容易な操作でペリンドプリルエルブミンを得ることができるペリンドプリルの新規な前駆体を見出し、次にこのペリンドプリルの前駆体の製造方法として独創的な反応工程を見出し、これらによって、高価な貴金属化合物を使用することなく、また強酸の使用も不要であり、発熱の問題もなく、短時間でペリンドプリルエルブミンを工業的に容易かつ安価に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明者は、ペリンドプリルエルブミンの有用な工業的製造について種々検討を行ったところ、ペリンドプリルエルブミンの前駆体として新規化合物を見出し、この前駆体を得るための独創的な製造方法と共に、該前駆体からペリンドプリルエルブミンを導く方法についても見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明におけるペリンドプリルエルブミンの前駆体は、次式（I）で表される新規化合物であることを特徴とする。
【００１１】
【化９】
【００１２】
前述のように、式（IX）で表される既知の前駆体では、カルボキシル基の保護基として一般的なベンジル基が用いられているが、保護基の脱離に高価な貴金属化合物を必要とし、加えて、酸性条件下では保護基としてのベンジル基は非常に安定である。
これに対し、上式（I）で表される本発明の前駆体では、保護基としてｐ−メトキシベンジル基を導入することで、酸条件下におけるカルボキシル基の保護基が不安定となり、酸により容易に脱離することができる。
【００１３】
また、ペリンドプリルの前駆体としては、最も活性なペリンドプリルエルブミンを得るために、不斉炭素がS立体配置をもつ異性体が選ばれ、本発明における新規化合物であるペリンドプリルの前駆体も、不斉炭素がS立体配置をもつ異性体である。
【００１４】
そして、本発明では、ペリンドプリルの前駆体を得るために独創的な製造方法を用いる。
その製造方法とは、
（１）第１のステップにおいて、次式（II）で表される化合物を出発原料とし、化合物（II）の窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、
（２）第２のステップにおいて、上記第１のステップで得られる次式（III）で表される化合物のカルボキシル基を、次式（IV）で表される化合物（式（IV）中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル基を表す）で保護し、
（３）第３のステップにおいて、上記第２のステップで得られる次式（V）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離し、
（４）第４のステップにおいて、上記第３のステップで得られる次式（VI）で表される化合物と次式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させる、という４つのステップからなる製造方法である。
【００１５】
【化１０】
【００１６】
化合物（II）のカルボキシル基に一段の反応でｐ−メトキシベンジル基を導入しようとすると、窒素側とカルボキシル基側の両方へ反応してしまい、カルボキシル基のみに導入したものを分離することが困難となる。
【００１７】
そこで、本発明では、出発原料である化合物（II）の窒素原子を、第１のステップにおいて、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護して化合物（III）を得る。
このとき、化合物（II）のカルボキシル基がｔ−ブトキシカルボニル基で置換されることを防ぐために、アルカリが使用される。
このアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が使用できる。
これらのアルカリのいずれも、陽性イオンがカルボキシル基と塩を形成し、カルボキシル基を保護することになる。
アルカリの使用量は、本発明において、特に限定されないが、一般には、化合物（II）に対して、当モル〜５倍モルが好ましく、より好ましくは当モル量である。これらのアルカリは水溶液として使用される。
【００１８】
また、第１ステップにおけるｔ−ブトキシカルボニル基を提供する化合物としては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等が使用できる。
【００１９】
第１ステップにおける反応条件は、特に限定しないが、一般には、溶媒は上記のアルカリ水溶液を上記割合で混合した通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜５０℃、常圧、１〜５時間程度で行うことが好ましい。
第１ステップにおける反応終了後、溶媒の留去、中和、有機相の抽出と濃縮、結晶化後、化合物（III）の取出しを行う。
【００２０】
次に、本発明では第２ステップにおいて、化合物（IV）のカルボキシル基をｐ−メトキシベンジル基で保護して、化合物（V）を得る。
ｐ−メトキシベンジル基を提供する化合物としては、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルブロマイド等が挙げられる。
【００２１】
第２ステップにおける反応は、塩基性触媒を用いて行われる。
この塩基性触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、トリブチルアミン等が使用される。
塩基性触媒の使用量は、特に限定されないが、一般には、ｐ−メトキシベンジル基を提供する化合物に対して、１〜５モルが好ましく、より好ましくは１〜２モルである。
【００２２】
また、第２ステップにおいては、ジシクロヘキシルカルボイミジド（ＤＣＣ）を脱水縮合剤として用いることもできる。
これを用いることによって、第２ステップをより高効率で進行させることができる。
脱水縮合剤の使用量は、特に限定されないが、一般には、化合物（III）に対して、１〜５モルが好ましく、より好ましくは１〜２モルである。
【００２３】
第２ステップにおける反応条件は、特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、常圧、還流下で、７〜２０時間程度で行うことが好ましい。
脱水縮合剤を用いる場合には、第２ステップの開始直前、あるいは開始と同時に添加してもよいし、第２ステップの反応途上、具体的には反応開始後５〜３０分程度経過した時点で添加してもよい。この場合の反応時間は、２〜６時間程度で行うことが好ましい。
第２ステップにおける反応終了後、冷却、有機相の濃縮、化合物（V）の取出しを行う。
【００２４】
そして、本発明では、第３ステップにおいて、化合物（V）のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離して、化合物（VI）を得る。
ｔ−ブトキシカルボニル基は、大抵の酸（例えば、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸）で容易に脱離することができる。
特に、反応効率が良いため、メタンスルホン酸が好ましく用いられる。
この場合、メタンスルホン酸の使用量は、反応効率や、反応後の生成物の取り出し効率等の面から、化合物（V）に対し、当モル〜８倍モルが好ましく、より好ましくは４倍モルである。
【００２５】
なお、上記脱離反応により得られる化合物（VI）は、不安定であるため、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸等で結晶化して保存することもできる。
この結晶化の方法は、特に限定されず、定法により行えばよい。すなわち、化合物（VI）にフマル酸等を添加し、攪拌後、静置する等で行われる。
【００２６】
第３ステップ反応条件も特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜７０℃、常圧、０．５〜２時間程度で行うことが好ましい。
第３ステップにおける反応終了後、冷却、中和、有機相の濃縮、化合物（VI）の取出しを行う。場合によっては、この化合物（VI）を結晶化する。
【００２７】
されに、本発明では、第４ステップにおいて、化合物（VI）と式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させて、式（I）で表されるペリンドプリルの前駆体を得る。
化合物（VII）は、Tetrahedron Lerrers，第２３巻，Ｎｏ．１６，Ｐ．１６７７〜１６８０（１９８２）に記載の方法により製造することができる。
【００２８】
この縮合反応では、化合物（VI）に対し化合物（VII）を、好ましくは当モル〜５倍モル、より好ましくは当モル量で反応させる。
この反応においても、第２ステップで用いられるものと同様の塩基性触媒や脱水縮合剤を用いてもよい。
【００２９】
第４ステップ反応条件も特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜５０℃、常圧、１〜２４時間程度で行うことが好ましい。
塩基性溶媒を用いる場合には、上記の有機溶媒に所要量を混合して用いればよく、また脱水縮合剤を用いる場合には、第４ステップの開始直前、あるいは開始と同時に添加してもよいし、第４ステップの反応途上、具体的には反応開始後５〜３０分程度経過した時点で添加してもよい。
第４ステップにおける反応終了後、副生物（結晶）を濾別し、濾液（有機相）の濃縮、前駆体（I）の取出しを行う。
【００３０】
また、本発明では、上記のようにして得られる、ペリンドプリルの前駆体を、酸により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンを反応させることにより、ペリンドプリルエルブミンを製造する。
この酸は、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、あるいはこれらを混合したものが使用できる。
【００３１】
本発明における化学式（I）のペリンドプリルの前駆体からペリンドプリルを製造するには、該前駆体をジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）により酸化する方法を用いることもできる。
但し、本発明では、収率（反応後の生成物の取り出し効率）や、操作の容易さ、あるいはコスト面から、上記の前駆体を、酸により加水分解する方法を採択する。
【００３２】
この加水分解時に使用される酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられるが、ペリンドプリルエルブミンの収率や、異性体や不純物の量等を考慮すると、メタンスルホン酸が最も好適である。
メタンスルホン酸の使用量は、特に限定されないが、前駆体に対して、当モル〜２０倍モル倍が好ましく、より好ましくは１０倍モルである。
【００３３】
加水分解で得られるペリンドプリルを有機溶媒に溶解したのち、ｔ−ブチルアミンを添加して、ペリンドプリルエルブミンを結晶として得る。
この結晶化の方法は、特に限定されず、定法により行えばよい。すなわち、適当な有機溶媒に溶解し、ｔ−ブチルアミンを添加し、攪拌後、静置する等で行われる。
【００３４】
加水分解の条件も特に限定されないが、常圧、０〜５０℃、１〜６時間程度とすることが好ましい。
加水分解終了後、中和、有機相の濃縮、ペリンドプリルエルブミンの取出しを行う。このペリンドプリルエルブミンを結晶化してもよい。
【００３５】
このようにして、本発明では、新規化合物であるペリンドプリルの前駆体を使用することにより、またこの新規な前駆体を独創的なステップを経て合成することによって、高価なパラジウム炭素などの貴金属化合物を必要とせず、また取り扱いが厄介な強酸を使用することなく、しかも発熱等の問題も生ぜず、ペリンドプリルエルブミンを容易に、短時間で、かつ安価に製造することができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明のペリンドプリルの前駆体は、新規化合物であり、該前駆体を用いることで、容易かつ安価にペリンドプリルエルブミンを工業的に製造することができる。
また、本発明によれば、この新規化合物である前駆体をｔ−ブトキシカルボニル基やｐ−メトキシベンジル基を利用するという独創的な合成方法によって、容易に製造することができる。
この前駆体から導かれるペリンドプリルエルブミンは、降圧剤として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に使用することができる。
【実施例】
【００３７】
実施例１
本発明に係るペリンドプリルエルブミンの前駆体：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルを以下のようにして合成した。
【００３８】
第１ステップ：
化合物（III）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールの合成；
ジオキサン３２０ミリリットル（以下、ミリリットルをｍＬ、リットルをＬと記す）と１Ｍ−ＮａＯＨ１６０ｍＬの混合溶媒に、化合物（II）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールを２７．０８ｇ（０．１６モル）加えた。
この反応溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル３８．４１ｇ（０．１８モル）を加え、室温で２．５時間攪拌下に反応させた。
次いで、エバポレータ−にてジオキサンを留去し、１Ｍ−ＨＣｌにて中和後、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出した。
得られた有機相を濃縮し、そこへヘキサン２００ｍＬを加え結晶化させて濾過した。
得られた結晶を真空乾燥し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール３９．１８ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００３９】
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製商品名“Ｂ５４５”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
融点：１３４．１〜１３６．１℃
〔ＮＭＲ分析〕
Ｒ−１２００形高速掃引相関核磁気共鳴装置（日立社製）を使用し、ＣＤＣｌ3にて測定を行った。この結果は、図１の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
赤外分光分析装置（米国ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ社製商品名“ＰＡＲＡＧＯＮ１０００”）を使用し、ＫＢｒ法にて測定を行った。この結果は、図２の通りであった。
〔元素分析〕
ＦＩＳＯＮＳ社製商品名“ＥＡ１１０８型”を使用して行った。この結果は表１の通りであった。
【００４０】
第２ステップ：
化合物（V）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
【００４１】
第１ステップで得た化合物（III）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール１６．７ｇ（０．０６２モル）と、ｐ−メトキジベンジルクロライド９．７１ｇ（０．０６２モル）と、塩基性触媒であるトリエチルアミン６．２７ｇ（０．０６２モル）とを、トルエン９０ｍＬ中で１０時間攪拌下に還流反応させた。
次いで、反応液を冷却し、水５０ｍＬで４回水洗した。
得られた有機相を濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル２２．２９ｇ（収率９２％）を得た。
得られた油状物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４２】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図３の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図４の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４３】
第３ステップ：
化合物（VI）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
【００４４】
第２ステップで得た化合物（V）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル２３．３７ｇ（０．０６モル）を、酢酸エチル１５０ｍＬに溶解させた。
この溶液に、水１．０７ｇとメタンスルホン酸２３．０７ｇ（０．２４モル）とを加え、室温で１時間攪拌下に反応させた。
反応後、反応液を氷水で冷却しながら２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、得られた有機相を水５０ｍＬで２回水洗した。
この有機相を濃縮し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル１６．２ｇ（収率９３％）を得た。
得られた油状物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４５】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図５の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図６の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４６】
この油状（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルをアセトン中でフマル酸塩に変換し、結晶化した。
得られた結晶の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４７】
〔融点測定〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：７０℃付近で分解
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図７の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図８の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４８】
第４ステップ：
ペリンドプリルエルブミンの前駆体（I）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
第３ステップで得た化合物（VI）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル１６．４ｇ（０．０５７モル）と、化合物（VII）：Ｎ−[１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチル]−Ｌ−アラニン１２．３１ｇ（０．０５７モル）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール７．６６ｇ（０．０５７モル）と、塩基性触媒であるトリエチルアミン１１．４７ｇ（０．０１１モル）とを、酢酸エチル１９０ｍＬに加え攪拌した。
次いで、この懸濁液に、脱水縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１１．６９ｇ（０．０５７モル）を加え、８時間反応させた。
反応後、ＤＣＣの副成物である結晶を濾別し、濾液を水５０ｍＬで３回洗浄した。
得られた有機相を濃縮し、そこへイソプロピルエーテル５０ｍＬを加え、濾過した。
この濾液を濃縮し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル２４．９２ｇ（収率８９％）を得た。
得られた物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４９】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図９の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図１０の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例２
実施例１で得られたペリンドプリルエルブミンの前駆体からペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩（VIII）を、以下のようにして合成した。
【００５２】
実施例１で得たペリンドプリルエルブミンの前駆体：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル２．４４ｇ（０．００５モル）を酢酸エチル２５ｍＬに溶解させた。
この溶液に、メタンスルホン酸０．０５モルを加え、室温で５時間攪拌下に反応させた。
反応後、反応溶液を氷水で冷却しながら、２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、得られた有機相を水５０ｍＬで２回水洗した。
この有機相を濃縮し、酢酸エチル１０ｍＬを加え、さらにｔ−ブチルアミン０．４４ｇ（０．００６モル）を加え、５０℃に加熱後、−１０℃まで冷却した。
析出した結晶を濾別し、ペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩１．１０ｇ（収率５０％）を得た。
得られた結晶の旋光度測定、融点測定、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００５３】
〔旋光度測定〕
旋光度測定装置（日本分光社製商品名“Ｐ−１０２０”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．７（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔融点測定〕
実施例１における第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．５℃
〔元素分析〕
実施例１における第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表２の通りであった。
【００５４】
【表２】
【００５５】
上記の分析結果により、実施例２で得られた結晶は、ペリンドプリルエルブミンであることが同定された。
【００５６】
実施例３
実施例１で得られたペリンドプリルエルブミンの前駆体から、メタンスルホン酸以外の酸を用いて、ペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩を合成した。
実施例２のメタンスルホン酸に代えて、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、混合液Ａ（塩酸５０重量％とｐ−トルエンスルホン酸５０重量％の混酸）、混合液Ｂ（塩酸５０重量％とメタンスルホン酸５０重量％の混酸）、混合液Ｃ（塩酸５０重量％とトリフルオロ酢酸５０重量％の混酸）を使用する以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた各結晶の重量（収率）を測定した。
使用される各酸の濃度と結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によるペリンドプリルの新規な前駆体は、独創的な合成方法によって得られ、該前駆体を用いることで容易かつ安価なペリンドプリルエルブミンの工業的製造を可能とする。
この前駆体から導かれるペリンドプリルエルブミンは、降圧剤として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に好適に使用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】実施例１の第１ステップで得た化合物（III）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図２】実施例１の第１ステップで得た化合物（III）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図３】実施例１の第２ステップで得た化合物（V）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図４】実施例１の第２ステップで得た化合物（V）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図５】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図６】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図７】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のフマル酸塩結晶のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図８】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のフマル酸塩結晶のＩＲ分析結果を示す図である。
【図９】実施例１の第４ステップで得た化合物（I）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１０】実施例１の第４ステップで得た化合物（I）のＩＲ分析結果を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈性高血圧症等の治療に用いられる降圧剤としてのペリンドプリルエルブミンを容易かつ安価に得ることができるその新規な前駆体とその製造方法、並びにこの前駆体からペリンドプリルエルブミンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペリンドプリルエルブミン（次式（VIII）で表される化合物のｔ−ブチルアミン塩）は、ある種の酵素、例えばカルボキシペプチダーゼ、エンケフアリナーゼ、またはキニナーゼIIに対して阻害活性を及ぼす。
特に、動脈高血圧症の原因となるアンギオテンシンIデカペプチドからアンギオテンシンIIオクタペプチドへの転換を、ペリンドプリルエルブミンがその転換酵素に作用することにより阻害する。
また、ペリンドプリルエルブミンのキニナーゼIIに対する作用は、プラデイキニンの循環を増加させたり、この径路により動脈圧を低下させるものである。
【０００３】
【化７】
【０００４】
従って、ペリンドプリルエルブミンを治療に使用すると、高血圧性障害や心臓機能不全の原因となる酵素の活性を減少させたり、さらには抑制すること等ができる。
【０００５】
従来より、ペリンドプリルエルブミンの最高収量取得を可能にするために、その前駆体の工業的製造における出発原料、反応工程、反応体および溶媒の選択について研究がなされてきた。
例えば、特公平５−４３７１７号公報に記載の方法では、ペリンドプリルエルブミン（上式（VIII）で表される化合物）を誘導する前駆体として次式（IX）で表される化合物を用いている。
【０００６】
【化８】
【０００７】
しかし、上記化合物（IX）からペリンドプリルエルブミンを導くには、高価なパラジウム炭素などの貴金属化合物を必要とする等の問題がある。
すなわち、カルボキシル基の保護基として一般的にはベンジル基が用いられるが、このベンジル基の脱離に上記のような高価な貴金属化合物を必要とするのみならず、保護基としてのベンジル基は、酸性条件下において非常に安定であり、脱離に時間がかかったり、発熱したり、あるいは取り扱いが困難な強酸を必要とする等の問題もあるからである。
【特許文献１】特公平５−４３７１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以上の諸点を考慮し、先ず、容易な操作でペリンドプリルエルブミンを得ることができるペリンドプリルの新規な前駆体を見出し、次にこのペリンドプリルの前駆体の製造方法として独創的な反応工程を見出し、これらによって、高価な貴金属化合物を使用することなく、また強酸の使用も不要であり、発熱の問題もなく、短時間でペリンドプリルエルブミンを工業的に容易かつ安価に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するために、本発明者は、ペリンドプリルエルブミンの有用な工業的製造について種々検討を行ったところ、ペリンドプリルエルブミンの前駆体として新規化合物を見出し、この前駆体を得るための独創的な製造方法と共に、該前駆体からペリンドプリルエルブミンを導く方法についても見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明におけるペリンドプリルエルブミンの前駆体は、次式（I）で表される新規化合物であることを特徴とする。
【００１１】
【化９】
【００１２】
前述のように、式（IX）で表される既知の前駆体では、カルボキシル基の保護基として一般的なベンジル基が用いられているが、保護基の脱離に高価な貴金属化合物を必要とし、加えて、酸性条件下では保護基としてのベンジル基は非常に安定である。
これに対し、上式（I）で表される本発明の前駆体では、保護基としてｐ−メトキシベンジル基を導入することで、酸条件下におけるカルボキシル基の保護基が不安定となり、酸により容易に脱離することができる。
【００１３】
また、ペリンドプリルの前駆体としては、最も活性なペリンドプリルエルブミンを得るために、不斉炭素がS立体配置をもつ異性体が選ばれ、本発明における新規化合物であるペリンドプリルの前駆体も、不斉炭素がS立体配置をもつ異性体である。
【００１４】
そして、本発明では、ペリンドプリルの前駆体を得るために独創的な製造方法を用いる。
その製造方法とは、
（１）第１のステップにおいて、次式（II）で表される化合物を出発原料とし、化合物（II）の窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル基で保護し、
（２）第２のステップにおいて、上記第１のステップで得られる次式（III）で表される化合物のカルボキシル基を、次式（IV）で表される化合物（式（IV）中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル基を表す）で保護し、
（３）第３のステップにおいて、上記第２のステップで得られる次式（V）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離し、
（４）第４のステップにおいて、上記第３のステップで得られる次式（VI）で表される化合物と次式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させる、という４つのステップからなる製造方法である。
【００１５】
【化１０】
【００１６】
化合物（II）のカルボキシル基に一段の反応でｐ−メトキシベンジル基を導入しようとすると、窒素側とカルボキシル基側の両方へ反応してしまい、カルボキシル基のみに導入したものを分離することが困難となる。
【００１７】
そこで、本発明では、出発原料である化合物（II）の窒素原子を、第１のステップにおいて、ｔ−ブトキシカルボニル基で保護して化合物（III）を得る。
このとき、化合物（II）のカルボキシル基がｔ−ブトキシカルボニル基で置換されることを防ぐために、アルカリが使用される。
このアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等が使用できる。
これらのアルカリのいずれも、陽性イオンがカルボキシル基と塩を形成し、カルボキシル基を保護することになる。
アルカリの使用量は、本発明において、特に限定されないが、一般には、化合物（II）に対して、当モル〜５倍モルが好ましく、より好ましくは当モル量である。これらのアルカリは水溶液として使用される。
【００１８】
また、第１ステップにおけるｔ−ブトキシカルボニル基を提供する化合物としては、二炭酸ジ−ｔ−ブチル等が使用できる。
【００１９】
第１ステップにおける反応条件は、特に限定しないが、一般には、溶媒は上記のアルカリ水溶液を上記割合で混合した通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜５０℃、常圧、１〜５時間程度で行うことが好ましい。
第１ステップにおける反応終了後、溶媒の留去、中和、有機相の抽出と濃縮、結晶化後、化合物（III）の取出しを行う。
【００２０】
次に、本発明では第２ステップにおいて、化合物（IV）のカルボキシル基をｐ−メトキシベンジル基で保護して、化合物（V）を得る。
ｐ−メトキシベンジル基を提供する化合物としては、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルブロマイド等が挙げられる。
【００２１】
第２ステップにおける反応は、塩基性触媒を用いて行われる。
この塩基性触媒としては、例えば、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、トリブチルアミン等が使用される。
塩基性触媒の使用量は、特に限定されないが、一般には、ｐ−メトキシベンジル基を提供する化合物に対して、１〜５モルが好ましく、より好ましくは１〜２モルである。
【００２２】
また、第２ステップにおいては、ジシクロヘキシルカルボイミジド（ＤＣＣ）を脱水縮合剤として用いることもできる。
これを用いることによって、第２ステップをより高効率で進行させることができる。
脱水縮合剤の使用量は、特に限定されないが、一般には、化合物（III）に対して、１〜５モルが好ましく、より好ましくは１〜２モルである。
【００２３】
第２ステップにおける反応条件は、特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、常圧、還流下で、７〜２０時間程度で行うことが好ましい。
脱水縮合剤を用いる場合には、第２ステップの開始直前、あるいは開始と同時に添加してもよいし、第２ステップの反応途上、具体的には反応開始後５〜３０分程度経過した時点で添加してもよい。この場合の反応時間は、２〜６時間程度で行うことが好ましい。
第２ステップにおける反応終了後、冷却、有機相の濃縮、化合物（V）の取出しを行う。
【００２４】
そして、本発明では、第３ステップにおいて、化合物（V）のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離して、化合物（VI）を得る。
ｔ−ブトキシカルボニル基は、大抵の酸（例えば、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸）で容易に脱離することができる。
特に、反応効率が良いため、メタンスルホン酸が好ましく用いられる。
この場合、メタンスルホン酸の使用量は、反応効率や、反応後の生成物の取り出し効率等の面から、化合物（V）に対し、当モル〜８倍モルが好ましく、より好ましくは４倍モルである。
【００２５】
なお、上記脱離反応により得られる化合物（VI）は、不安定であるため、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸等で結晶化して保存することもできる。
この結晶化の方法は、特に限定されず、定法により行えばよい。すなわち、化合物（VI）にフマル酸等を添加し、攪拌後、静置する等で行われる。
【００２６】
第３ステップ反応条件も特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜７０℃、常圧、０．５〜２時間程度で行うことが好ましい。
第３ステップにおける反応終了後、冷却、中和、有機相の濃縮、化合物（VI）の取出しを行う。場合によっては、この化合物（VI）を結晶化する。
【００２７】
されに、本発明では、第４ステップにおいて、化合物（VI）と式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させて、式（I）で表されるペリンドプリルの前駆体を得る。
化合物（VII）は、Tetrahedron Lerrers，第２３巻，Ｎｏ．１６，Ｐ．１６７７〜１６８０（１９８２）に記載の方法により製造することができる。
【００２８】
この縮合反応では、化合物（VI）に対し化合物（VII）を、好ましくは当モル〜５倍モル、より好ましくは当モル量で反応させる。
この反応においても、第２ステップで用いられるものと同様の塩基性触媒や脱水縮合剤を用いてもよい。
【００２９】
第４ステップ反応条件も特に限定しないが、一般には、溶媒は通常の有機溶媒を使用し、攪拌下、０〜５０℃、常圧、１〜２４時間程度で行うことが好ましい。
塩基性溶媒を用いる場合には、上記の有機溶媒に所要量を混合して用いればよく、また脱水縮合剤を用いる場合には、第４ステップの開始直前、あるいは開始と同時に添加してもよいし、第４ステップの反応途上、具体的には反応開始後５〜３０分程度経過した時点で添加してもよい。
第４ステップにおける反応終了後、副生物（結晶）を濾別し、濾液（有機相）の濃縮、前駆体（I）の取出しを行う。
【００３０】
また、本発明では、上記のようにして得られる、ペリンドプリルの前駆体を、酸により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンを反応させることにより、ペリンドプリルエルブミンを製造する。
この酸は、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、あるいはこれらを混合したものが使用できる。
【００３１】
本発明における化学式（I）のペリンドプリルの前駆体からペリンドプリルを製造するには、該前駆体をジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）により酸化する方法を用いることもできる。
但し、本発明では、収率（反応後の生成物の取り出し効率）や、操作の容易さ、あるいはコスト面から、上記の前駆体を、酸により加水分解する方法を採択する。
【００３２】
この加水分解時に使用される酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられるが、ペリンドプリルエルブミンの収率や、異性体や不純物の量等を考慮すると、メタンスルホン酸が最も好適である。
メタンスルホン酸の使用量は、特に限定されないが、前駆体に対して、当モル〜２０倍モル倍が好ましく、より好ましくは１０倍モルである。
【００３３】
加水分解で得られるペリンドプリルを有機溶媒に溶解したのち、ｔ−ブチルアミンを添加して、ペリンドプリルエルブミンを結晶として得る。
この結晶化の方法は、特に限定されず、定法により行えばよい。すなわち、適当な有機溶媒に溶解し、ｔ−ブチルアミンを添加し、攪拌後、静置する等で行われる。
【００３４】
加水分解の条件も特に限定されないが、常圧、０〜５０℃、１〜６時間程度とすることが好ましい。
加水分解終了後、中和、有機相の濃縮、ペリンドプリルエルブミンの取出しを行う。このペリンドプリルエルブミンを結晶化してもよい。
【００３５】
このようにして、本発明では、新規化合物であるペリンドプリルの前駆体を使用することにより、またこの新規な前駆体を独創的なステップを経て合成することによって、高価なパラジウム炭素などの貴金属化合物を必要とせず、また取り扱いが厄介な強酸を使用することなく、しかも発熱等の問題も生ぜず、ペリンドプリルエルブミンを容易に、短時間で、かつ安価に製造することができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明のペリンドプリルの前駆体は、新規化合物であり、該前駆体を用いることで、容易かつ安価にペリンドプリルエルブミンを工業的に製造することができる。
また、本発明によれば、この新規化合物である前駆体をｔ−ブトキシカルボニル基やｐ−メトキシベンジル基を利用するという独創的な合成方法によって、容易に製造することができる。
この前駆体から導かれるペリンドプリルエルブミンは、降圧剤として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に使用することができる。
【実施例】
【００３７】
実施例１
本発明に係るペリンドプリルエルブミンの前駆体：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルを以下のようにして合成した。
【００３８】
第１ステップ：
化合物（III）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールの合成；
ジオキサン３２０ミリリットル（以下、ミリリットルをｍＬ、リットルをＬと記す）と１Ｍ−ＮａＯＨ１６０ｍＬの混合溶媒に、化合物（II）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドールを２７．０８ｇ（０．１６モル）加えた。
この反応溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル３８．４１ｇ（０．１８モル）を加え、室温で２．５時間攪拌下に反応させた。
次いで、エバポレータ−にてジオキサンを留去し、１Ｍ−ＨＣｌにて中和後、酢酸エチル２５０ｍＬで抽出した。
得られた有機相を濃縮し、そこへヘキサン２００ｍＬを加え結晶化させて濾過した。
得られた結晶を真空乾燥し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール３９．１８ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００３９】
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製商品名“Ｂ５４５”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
融点：１３４．１〜１３６．１℃
〔ＮＭＲ分析〕
Ｒ−１２００形高速掃引相関核磁気共鳴装置（日立社製）を使用し、ＣＤＣｌ3にて測定を行った。この結果は、図１の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
赤外分光分析装置（米国ＰＥＲＫＩＮ ＥＬＭＥＲ社製商品名“ＰＡＲＡＧＯＮ１０００”）を使用し、ＫＢｒ法にて測定を行った。この結果は、図２の通りであった。
〔元素分析〕
ＦＩＳＯＮＳ社製商品名“ＥＡ１１０８型”を使用して行った。この結果は表１の通りであった。
【００４０】
第２ステップ：
化合物（V）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
【００４１】
第１ステップで得た化合物（III）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール１６．７ｇ（０．０６２モル）と、ｐ−メトキジベンジルクロライド９．７１ｇ（０．０６２モル）と、塩基性触媒であるトリエチルアミン６．２７ｇ（０．０６２モル）とを、トルエン９０ｍＬ中で１０時間攪拌下に還流反応させた。
次いで、反応液を冷却し、水５０ｍＬで４回水洗した。
得られた有機相を濃縮し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル２２．２９ｇ（収率９２％）を得た。
得られた油状物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４２】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図３の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図４の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４３】
第３ステップ：
化合物（VI）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
【００４４】
第２ステップで得た化合物（V）：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−２−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル２３．３７ｇ（０．０６モル）を、酢酸エチル１５０ｍＬに溶解させた。
この溶液に、水１．０７ｇとメタンスルホン酸２３．０７ｇ（０．２４モル）とを加え、室温で１時間攪拌下に反応させた。
反応後、反応液を氷水で冷却しながら２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、得られた有機相を水５０ｍＬで２回水洗した。
この有機相を濃縮し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル１６．２ｇ（収率９３％）を得た。
得られた油状物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４５】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図５の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図６の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４６】
この油状（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステルをアセトン中でフマル酸塩に変換し、結晶化した。
得られた結晶の融点測定、ＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４７】
〔融点測定〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：７０℃付近で分解
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図７の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図８の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００４８】
第４ステップ：
ペリンドプリルエルブミンの前駆体（I）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステルの合成；
第３ステップで得た化合物（VI）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−カルボキシオクタヒドロインドール−ｐ−メトキシベンジルエステル１６．４ｇ（０．０５７モル）と、化合物（VII）：Ｎ−[１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチル]−Ｌ−アラニン１２．３１ｇ（０．０５７モル）と、ヒドロキシベンゾトリアゾール７．６６ｇ（０．０５７モル）と、塩基性触媒であるトリエチルアミン１１．４７ｇ（０．０１１モル）とを、酢酸エチル１９０ｍＬに加え攪拌した。
次いで、この懸濁液に、脱水縮合剤であるジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１１．６９ｇ（０．０５７モル）を加え、８時間反応させた。
反応後、ＤＣＣの副成物である結晶を濾別し、濾液を水５０ｍＬで３回洗浄した。
得られた有機相を濃縮し、そこへイソプロピルエーテル５０ｍＬを加え、濾過した。
この濾液を濃縮し、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル２４．９２ｇ（収率８９％）を得た。
得られた物質のＮＭＲ分析、ＩＲ分析、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００４９】
〔ＮＭＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図９の通りであった。
〔ＩＲ分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、図１０の通りであった。
〔元素分析〕
第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表１の通りであった。
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例２
実施例１で得られたペリンドプリルエルブミンの前駆体からペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩（VIII）を、以下のようにして合成した。
【００５２】
実施例１で得たペリンドプリルエルブミンの前駆体：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル２．４４ｇ（０．００５モル）を酢酸エチル２５ｍＬに溶解させた。
この溶液に、メタンスルホン酸０．０５モルを加え、室温で５時間攪拌下に反応させた。
反応後、反応溶液を氷水で冷却しながら、２０％ＮａＯＨ水溶液で中和し、得られた有機相を水５０ｍＬで２回水洗した。
この有機相を濃縮し、酢酸エチル１０ｍＬを加え、さらにｔ−ブチルアミン０．４４ｇ（０．００６モル）を加え、５０℃に加熱後、−１０℃まで冷却した。
析出した結晶を濾別し、ペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩１．１０ｇ（収率５０％）を得た。
得られた結晶の旋光度測定、融点測定、元素分析を行った。結果を下に示す。
【００５３】
〔旋光度測定〕
旋光度測定装置（日本分光社製商品名“Ｐ−１０２０”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．７（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔融点測定〕
実施例１における第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．５℃
〔元素分析〕
実施例１における第１ステップの場合と同様にして行い、この結果は、表２の通りであった。
【００５４】
【表２】
【００５５】
上記の分析結果により、実施例２で得られた結晶は、ペリンドプリルエルブミンであることが同定された。
【００５６】
実施例３
実施例１で得られたペリンドプリルエルブミンの前駆体から、メタンスルホン酸以外の酸を用いて、ペリンドプリルエルブミン：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩を合成した。
実施例２のメタンスルホン酸に代えて、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、混合液Ａ（塩酸５０重量％とｐ−トルエンスルホン酸５０重量％の混酸）、混合液Ｂ（塩酸５０重量％とメタンスルホン酸５０重量％の混酸）、混合液Ｃ（塩酸５０重量％とトリフルオロ酢酸５０重量％の混酸）を使用する以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた各結晶の重量（収率）を測定した。
使用される各酸の濃度と結果を表３に示す。
【００５７】
【表３】
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によるペリンドプリルの新規な前駆体は、独創的な合成方法によって得られ、該前駆体を用いることで容易かつ安価なペリンドプリルエルブミンの工業的製造を可能とする。
この前駆体から導かれるペリンドプリルエルブミンは、降圧剤として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に好適に使用することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】実施例１の第１ステップで得た化合物（III）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図２】実施例１の第１ステップで得た化合物（III）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図３】実施例１の第２ステップで得た化合物（V）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図４】実施例１の第２ステップで得た化合物（V）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図５】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図６】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のＩＲ分析結果を示す図である。
【図７】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のフマル酸塩結晶のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図８】実施例１の第３ステップで得た化合物（VI）のフマル酸塩結晶のＩＲ分析結果を示す図である。
【図９】実施例１の第４ステップで得た化合物（I）のＮＭＲ分析結果を示す図である。
【図１０】実施例１の第４ステップで得た化合物（I）のＩＲ分析結果を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（I）で表されるペリンドプリルの前駆体。
【化１】
【請求項２】
請求項１に記載のペリンドプリルの前駆体（I）を製造する方法であって、
（１）次式（II）で表される化合物を出発原料とし、化合物（II）の窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル基で保護する第１のステップ、
【化２】
（２）第１のステップで得られた次式（III）で表される化合物のカルボキシル基を次式（IV）の化合物で保護する第２のステップ、
【化３】
〔式（IV）中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル基を表す。〕
（３）第２のステップで得られた次式（V）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離する第３のステップ、
【化４】
（４）第３のステップで得られた次式（VI）で表される化合物と次式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させる第４のステップ、
【化５】
の４つのステップからなるペリンドプリルの前駆体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載のペリンドプリルの前駆体（I）を、酸により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンと反応させることを特徴とするペリンドプリルエルブミン（VIII）の製造方法。
【化６】
【請求項４】
酸が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものであることを特徴とする請求項３に記載のペリンドプリルエルブミン（VIII）の製造方法。
【請求項１】
次式（I）で表されるペリンドプリルの前駆体。
【化１】
【請求項２】
請求項１に記載のペリンドプリルの前駆体（I）を製造する方法であって、
（１）次式（II）で表される化合物を出発原料とし、化合物（II）の窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル基で保護する第１のステップ、
【化２】
（２）第１のステップで得られた次式（III）で表される化合物のカルボキシル基を次式（IV）の化合物で保護する第２のステップ、
【化３】
〔式（IV）中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル基を表す。〕
（３）第２のステップで得られた次式（V）で表される化合物のｔ−ブトキシカルボニル基を脱離する第３のステップ、
【化４】
（４）第３のステップで得られた次式（VI）で表される化合物と次式（VII）で表されるアラニン誘導体とを縮合させる第４のステップ、
【化５】
の４つのステップからなるペリンドプリルの前駆体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載のペリンドプリルの前駆体（I）を、酸により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンと反応させることを特徴とするペリンドプリルエルブミン（VIII）の製造方法。
【化６】
【請求項４】
酸が、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したものであることを特徴とする請求項３に記載のペリンドプリルエルブミン（VIII）の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００６−１１１５７９（Ｐ２００６−１１１５７９Ａ）
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３０１０１２（Ｐ２００４−３０１０１２）
【出願日】平成１６年１０月１５日（２００４．１０．１５）
【出願人】（０００１３５７６０）株式会社パーマケム・アジア (17)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１５日（２００４．１０．１５）
【出願人】（０００１３５７６０）株式会社パーマケム・アジア (17)
【Ｆターム（参考）】
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