【課題】微生物の増殖を停止及び減弱させる新規の方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物を光力学療法光源等に曝さない方法により微生物の増殖を停止又は減弱させる医薬の製造における該化合物の使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポルフィリン化合物の新規用途、取分け、微生物のコロニー形成および感染の治療的または予防的処置におけるかかる化合物の使用に関わる。
【背景技術】
【０００２】
増大する多くの微生物が発現する抗生物質に対する耐性は、世界的な健康上の問題であると認識されている（Tunger et al., 2000, Int. J. Microb. Agents 15:131-135; Jorgensen et al., 2000, Clin. Infect. Dis. 30:799-808）。結果として微生物を殺す新しい方法の開発が緊急に必要とされている。
【０００３】
光力学療法（ＰＤＴ）による微生物感染の処置は、殆どの抗生物質に典型的なメカニズムとは明らかに異なるメカニズムを伴うので、細菌を抹消する価値ある最新の方法の代表である。従って、ＰＤＴは光増感分子の使用に基づくものである；該分子は光によって活性化されると、細菌、マイコプラズマおよび酵母などの多様な原核および真核細胞にとって毒性である酸素反応性種を生成する（Malik et al., 1990, J. Photochem. Photobiol. B Biol. 5:281-293;Bertoloni et al., 1992, Microbios 71:33-46）。重要なことに、細菌に対する多くの光力学的薬剤の光増感活性は、抗生物質に対する耐性によって損なわれることがないが、代わりに、多くの場合、その化学構造に左右される（Malik et al., 1992, J. photochem. Photobiol B Biol. 14:262-266）。
【０００４】
様々なタイプの中性およびアニオン性光増感剤は、グラム陽性細菌に対しては著しい光毒性作用を示す。しかし、かかる光増感剤は、グラム陰性細菌に対しては、その外膜の浸透性をエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）またはポリカチオンで処理して変化させない限り、評価し得る細胞毒性を示さない（Bertoloni et al., 1990, FEMS Microbiol. Lett. 71: 149-156; Nitzan et al., 1992, Photochem. Photobiol. 55: 89-97）。グラム陰性細菌の細胞外皮はグラム陽性細菌の外皮よりもより複雑で厚く、光増感剤の効率的な結合を防止するか、または遮断し、光増感剤により光生成した細胞毒反応性種を不活性化する（Ehrenbert et al., 1985, Photochem. Photobiol. 41: 429-435; Valduga et al., 1993, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 21:81-86）。
【０００５】
対照的に、プラスに荷電した（カチオン性）光増感剤、例えば、ポルフィリンおよびフタロシアニンなどは、細胞外皮の自然な構造を改変する必要もなく、グラム陰性細菌の効率的な不活性化を促進する（Merchat et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32:153-157; Minnock et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32:159-164）。正電荷は決定的な細胞部位で光増感剤に結合することを好み、その部位が一旦露光により傷害を受けると、細胞の生存力を喪失させると思われる（Merchat et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 35:149-157）。従って、大腸菌はカチオン性５,１０,１５,２０-テトラキス−(４−Ｎ−メチルピリジル)−ポルフィン（Ｔ_４ＭＰｙＰ）とインキュベーションした後に、可視光により効率的に不活性化される、との報告がある（Valduga et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun., 256:84-88）。このポルフィリンの光毒性作用には、ＤＮＡに結合することによるよりも、むしろ外膜と細胞質膜の両方の酵素的輸送機能の傷害により主に仲介される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Tunger et al., 2000, Int. J. Microb. Agents 15:131-135
【非特許文献２】Jorgensen et al., 2000, Clin. Infect. Dis. 30:799-808
【非特許文献３】Malik et al., 1990, J. Photochem. Photobiol. B Biol. 5:281-293
【非特許文献４】Bertoloni et al., 1992, Microbios 71:33-46
【非特許文献５】Malik et al., 1992, J. photochem. Photobiol B Biol. 14:262-266
【非特許文献６】Bertoloni et al., 1990, FEMS Microbiol. Lett. 71: 149-156
【非特許文献７】Nitzan et al., 1992, Photochem. Photobiol. 55: 89-97
【非特許文献８】Ehrenbert et al., 1985, Photochem. Photobiol. 41: 429-435
【非特許文献９】Valduga et al., 1993, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 21:81-86
【非特許文献１０】Merchat et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32:153-157
【非特許文献１１】Minnock et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 32:159-164
【非特許文献１２】Merchat et al., 1996, J. Photochem. Photobiol. B. Biol. 35:149-157
【非特許文献１３】Valduga et al., 1999, Biochem. Biophys. Res. Commun., 256:84-88
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、既知ポルフィリンに基づく抗微生物剤の利用は、哺乳動物宿主組織細胞に対するその毒性のために制限されている；すなわち、該化合物は標的の微生物細胞と宿主細胞間を識別し得ないということである。さらに、既知ポルフィリンに基づく抗微生物剤の利用は、標的微生物細胞に対するその比較的低い効力のためにもさらに制限されている。
さらに、微生物感染のすべてが光力学療法に適しているわけではない；例えば、感染部位が光に接近し得ないかもしれない。
【０００８】
従って、微生物の増殖を停止および減弱させる新規の方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の側面によると、式（Ｉ）で示される化合物を光力学療法光源または音響力学療法超音波源に曝すことを要しない方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造（調剤）における該化合物の使用が提供される：
【化１】

【００１０】
ただし、式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は独立して（すなわち、同一または異なって）水素原子、親油部分（疎水性部分）、フェニル基、低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基、または以下の式で示されるカチオン性基を表す。
−Ｌ−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４
ここで、Ｌは連結部分であるか、または存在しない；Ｒ_１は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、これらには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、フルオロ、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する；Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して（すなわち、同一または異なって）Ｈ、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する）
Ｚは−ＣＨまたはＮである；
【００１１】
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換するか、またはそれらが結合するピロール環と組合わさって環状基を形成してもよい；また
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立してＨまたは低級アルキルを表す、
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは上記定義のカチオン性基であり、またＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも一つは水素原子、フェニル基、親油部分、または低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基である。
【００１２】
用語「低級アルキル」とは線状もしくは分枝状、環状もしくは非環状のＣ_１〜Ｃ_２０アルキルを含むものとし、これらは酸素により中断されていてもよい（好ましくは、高々５個の酸素原子が各アルキル鎖に存在する）。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る低級アルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_９アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２アルキルである。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る好適な低級アルキル基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５およびＣ_１６アルキルを含む。
Ｎ^＋Ｒ_２Ｒ_３Ｒ_４および／またはＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４の１つ以上は環状アミン／アンモニウム基を表し得る；例えば、以下のとおりである；
【００１３】
【化２】

【００１４】
該環状アミン／アンモニウム基は６員よりも小さくても大きくてもよく、例えば、かかる基は４−、５−、７−、８−、９−または１０−員環で構成されることは十分に理解されよう。
従って、用語「低級アルキレン」はそのように解釈されるべきである。
用語「低級アルケニル」および「低級アルキニル」とは線状もしくは分枝状、環状もしくは非環状のＣ_２〜Ｃ_２０アルケニルおよびアルキニルをそれぞれ含むものとし、その各々は酸素により中断されていてもよい（好ましくは、高々５個の酸素原子が各アルケニルまたはアルキニル鎖に存在する）。
【００１５】
用語「低級アルケニル」はまたシスおよびトランス幾何異性体双方を包含する。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る低級アルケニル基は、Ｃ_２−Ｃ_１８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニルおよびＣ_３−Ｃ_４アルケニルを包含する。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る好適な低級アルケニル基は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３およびＣ_１４アルケニルを包含する。
用語「低級アルケニレン」はそれに準じて解釈されるべきものである。
【００１６】
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る「低級アルキニル」基は、Ｃ_２−Ｃ_１８アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_１６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_１４アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_９アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_７アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_３アルキニルおよびＣ_３−Ｃ_４アルキニルを包含する。Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４が表し得る好適な低級アルキニル基は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３およびＣ_１４アルキニルを包含する。
用語「低級アルキニレン」はそれに準じて解釈されるべきものである。
【００１７】
用語「アリール」はフェニルおよびナフチルなどの６員ないし１０員の炭素環状芳香族基であり、それらの基にはフルオロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル（すなわち、アルカリール）、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９およびＮＲ_１０Ｒ_１１から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する。
用語「アラルキル」は低級アルキル基を介してポルフィリン環に結合するアリール基を含む。
【００１８】
本発明の第二の側面では、式（II）で示される化合物を光力学療法光源または音響力学療法超音波源に曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造（調剤）における該化合物の使用が提供される。
【００１９】
【化３】

【００２０】
ただし、式中、Ｍは金属元素またはメタロイド元素であり；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＺは上記に定義のとおりである。
好ましくは、本発明の第一および第二の側面において、当該医薬は抗微生物作用を活性化する刺激に該化合物を曝すことを含まない方法により微生物の増殖を阻止または減弱させるためのものである。
【００２１】
我々の意味する「抗微生物作用を活性化する刺激」とは、光力学療法光源または超音波源での照射など、微生物の増殖を阻止または減弱させる化合物の能力を増大させる刺激である。換言すると、当該医薬は固有の抗微生物作用を示す，すなわち、該医薬（および特にその中で活性な化合物）は本来的に活性である。そのような活性は技術的に周知の方法により決定し得る；例えば、実施例Ｂ参照。
【００２２】
従って、当該医薬は光力学療法または音響力学療法以外の方法により微生物の増殖を阻止または減弱させるためのものである。しかし、該医薬が通常の周囲の光（すなわち、太陽光または人工的な周囲の光）に曝される場合の微生物の増殖を阻止または減弱させる方法が除外されないことは十分理解されよう。
好ましくは、該医薬は１０ｍＷ／ｃｍ^２未満強度の光／照射、例えば、２０ｍＷ／ｃｍ^２未満、２５ｍＷ／ｃｍ^２未満、３０ｍＷ／ｃｍ^２未満（すなわち、３００Ｗ／ｍ^２未満）、４０ｍＷ／ｃｍ^２未満、５０ｍＷ／ｃｍ^２未満、６０ｍＷ／ｃｍ^２未満、７０ｍＷ／ｃｍ^２未満、８０ｍＷ／ｃｍ^２未満、９０ｍＷ／ｃｍ^２未満または１００ｍＷ／ｃｍ^２未満に曝す。
【００２３】
有利には、該医薬は１００Ｊ／ｃｍ^２未満の光／照射線量に、例えば、９０Ｊ／ｃｍ^２未満、８０Ｊ／ｃｍ^２未満、７０Ｊ／ｃｍ^２未満、６０Ｊ／ｃｍ^２未満、５０Ｊ／ｃｍ^２未満、４０Ｊ／ｃｍ^２未満、３０Ｊ／ｃｍ^２未満、２０Ｊ／ｃｍ^２未満または１０Ｊ／ｃｍ^２未満の線量に曝す。
【００２４】
当業者はさらに、当該医薬がその本来の活性とその光力学的および／または音響力学的活性の双方を利用する処置計画に使用するためのものであり得ることを十分に理解するであろう。例えば、該医薬は先ず活性化刺激の存在なしに使用され、その結果、その本来の抗微生物作用が利用され得る，次いでその光力学的および／または音響力学的活性が利用されるように、活性化刺激に曝す。
【００２５】
用語「金属元素」は二価または三価の金属元素を含むものとする。好ましくは、金属元素は反磁性である。より好ましくは、該金属元素は、Ｚｎ(II)、Ｃｕ(II)、Ｌａ(III)、Ｌｕ(III)、Ｙ(III)、Ｉｎ(III)、Ｃｄ(II)、Ｍｇ(II)、Ａｌ(III)、Ｒｕ、Ｎｉ(II)、Ｍｎ(III)、Ｆｅ(III)およびＰｄ(II)から選択される。最も好ましくは、該金属元素はＮｉ(II)、Ｍｎ(III)、Ｆｅ(III)又はＰｄ(II)である。
用語「メタロイド」とは、金属と非金属両方の性質に中間的な、通電能力などの物理的化学的能力を有する元素を含むものとする。用語「メタロイド元素」は１つ以上のリガンドがオプション的に置換するケイ素（Ｓｉ）およびゲルマニウム（Ｇｅ）原子である。
【００２６】
金属元素およびメタロイド元素という用語は、陽性の酸化状態を有する金属元素またはメタロイド元素を包含し、そのすべてに、フルオロ、ＯＨ、ＯＲ_１５（ここで、Ｒ_１５は上記定義の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリールまたはアルカリール（ただし、アリールおよびアルカリールはモノ置換である））から選択される１個以上のリガンドが置換し得ることは十分に理解されよう。
【００２７】
式（Ｉ）および（II）で示される化合物は、少なくとも１個のカチオン性基を含んでなる。従って、本発明の化合物は陽性電荷、例えば、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５．＋６またはそれ以上の電荷を担持し得る。好適な態様において、該化合物は＋４未満の実効電荷、例えば、＋１、＋２または＋３を担持する。取分け好適な態様において、該化合物は＋２の実効電荷を担持する。
【００２８】
当業者は式（Ｉ）および（II）で示される化合物が、カウンタ（counter）−アニオンにより平衡を維持していることを十分に理解しよう。好例な（代表的な）カウンタ−アニオンは、限定されるものではないが、ハロゲン化物（例、フッ化物、塩化物および臭化物）、硫酸塩（例、硫酸デシル）、硝酸塩、過塩素酸塩、スルホン酸塩（例、メタンスルホン酸塩）、およびトリフルオロ酢酸塩を含む。その他の適切なカウンタ−アニオンについては当業者周知であろう。従って、式（Ｉ）および（II）で示される化合物の医薬的に、および／または獣医学的に許容し得る誘導体、例えば、塩および溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれる。考慮しうる塩は、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸とで形成される塩、カルボン酸類との塩または有機スルホン酸との塩；塩基付加塩；塩基とで形成される金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。
【００２９】
さらに当業者は、式（Ｉ）で示される化合物が互変異性を示し得ることを十分に認識しよう。すべての互変異性体およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
式（Ｉ）および（II）で示される化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含んでいてもよく、従って、光学的および／またはジアステレオ異性体性を示し得る。ジアステレオ異性体は通常の技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶法などにより分離し得る。様々な立体異性体が当該化合物のラセミ酸または他の混合物を、常套の、例えば、分別結晶法またはＨＰＬＣなどの技法を用いて分離することにより、単離し得る。別法として、所望の光学異性体はラセミ化やエピマー化を起こさない条件下で、適切な光学活性出発原料を反応させることにより、または、例えば、ホモキラル酸による誘導化と、引き続くジアステレオマーエステルの常套手段（例、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー）による分離により調製し得る。すべての立体異性体が本発明の範囲内に包含される。
【００３１】
本発明の第一および第二の側面における好適な態様において、Ｚは−ＣＨである。
本発明の第一および第二の側面の特徴は、置換基Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つが、上記定義の式−Ｌ−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４で示される四級アンモニウムのカチオン性基であることである。好ましくは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４のいずれもがアニリニウムまたはピリジニウム・カチオン性基ではない。
好適な態様において、Ｒ_１は非置換の低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレン基である。
【００３２】
有利には、Ｒ_１は式：
−(ＣＨ_２)ｍ−
で示される直鎖の低級アルキレン基である。
好ましくは、ｍは１ないし２０の整数である。より好ましくは、ｍは１ないし１０、例えば、１ないし６、１ないし５、１ないし４または１ないし３の整数である。Ｒ_１の表し得る好適な直鎖の低級アルキレン基は、ｍが２、３、４、５、６、７、８、９または１０である場合の上記式の基である。最も好ましくは、ｍは２または３である。
【００３３】
四級アンモニウム部分の残り３つの置換基、すなわち、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同一または異なってもよく、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルから選択され、その後者の３種には低級アルキル、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換される。
【００３４】
好適な態様において、Ｒ_２、Ｒ_３および／またはＲ_４は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基である。
【００３５】
好ましくは、Ｒ_２、Ｒ_３および／またはＲ_４は非置換の低級アルキル基である。
【００３６】
選択肢として、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の内の少なくとも１つは、一級、二級もしくは三級アミン基または四級アンモニウム基の置換したアルキル基である。
【００３７】
本発明の第一および第二の側面における好適な態様において、Ｒ_１は−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２およびＲ_３はＣＨ_３であり、Ｒ_４は−(ＣＨ_２)_３−Ｎ(ＣＨ_３)_２である。
本発明の第一および第二の側面における別の好適な態様において、Ｒ_１は−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＣＨ_３である。
本発明の第一および第二の側面におけるさらなる別の好適な態様において、Ｒ_１は−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれＣ_２Ｈ_５である。
【００３８】
有利には、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは上記定義のカチオン性基であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは水素原子である。
好ましくは、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４のそれぞれは水素原子であるか、または上記定義のカチオン性基である。
【００３９】
好都合なことに、一級、二級もしくは三級アミン基のｐＫ値は、本発明化合物にそれが存在する場合、当該基が生理的環境にあってプロトン化されることを確実にするために、８よりも大きい。
【００４０】
四級アンモニウム・カチオン性基は、連結部分Ｌを介してポルフィリン環にオプション的に結合する。
【００４１】
好適な連結部分Ｌは、フェノキシ、フェニレン、スルホニルアミド、アミノスルホニル、スルホニルイミノ、フェニルスルホニルアミド、フェニルアミノスルホニル、尿素、ウレタンおよびカルバメート連結部分である。
【００４２】
好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は、フェノキシ・リンカーを介してポルフィリン環に連結している。
【００４３】
従って、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４は、以下の式を有する。
【００４４】
【化４】

【００４５】
ここにおいて、Ｒは上記定義のＲ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｎは１ないし３の整数である。
【００４６】
別の好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は、フェニレン・リンカーを介してポルフィリン環に連結している。
【００４７】
従って、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４は、以下の式を有する。
【００４８】
【化５】

【００４９】
ここにおいて、Ｒは上記定義のＲ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｍは１ないし３の整数である。
【００５０】
好ましくは、ｍは２であり、最も好ましくは１である。
【００５１】
別の好適な態様において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４は、以下の式を有する。
【００５２】
【化６】

【００５３】
ここにおいて、ＲはＲ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｎおよびｍは上記定義のとおりであり、ｎ＋ｍは１ないし３である。
【００５４】
有利には、Ｌはパラ位にモノ置換基を有するベンゼン環（例、フェノキシ、フェニレン、フェニルスルホニルアミドまたはフェニルアミノ−スルホニル）を含んでなる。あるいは、Ｌはメタ−またはオルト−位置にモノ−またはジ−置換基を有していてもよい。Ｌはパラ−およびオルト−共に置換されていてもよい。
【００５５】
別の好適な態様において、四級アンモニウム・カチオン性基は直接ポルフィリン環に結合する；すなわち、Ｌが存在しない。
【００５６】
本発明の第一および第二の側面における好適な態様において、当該化合物はポルフィリン環の反対側に、すなわち、環の位置５および１５または環の位置１０および２０に、上記定義の２つのカチオン性基を含んでなる。例えば、Ｘ_１およびＸ_３は水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基であってもよく、またＸ_２およびＸ_４はカチオン性基であってもよく、またはその逆でもよい。好ましくは、Ｘ_１およびＸ_３が共に水素原子であり、Ｘ_２およびＸ_４が共にカチオン性基であるか、またはその逆である。
【００５７】
あるいは、当該化合物はポルフィリン環の隣接位置に、すなわち、環の位置５および１５、または環の位置１０および１５、または環の位置１５および２０、または環の位置２０および５に、上記定義の２つのカチオン性基を含んでなる。例えば、Ｘ_１およびＸ_２が水素であって、Ｘ_３およびＸ_４がカチオン性基であり得るか、またはＸ_２およびＸ_３が水素であり、Ｘ_４およびＸ_１がカチオン性基であり得る、などである。
【００５８】
当業者は、Ｚが窒素を表す場合、さらなる異性体構造の可能性が生じることを十分に理解するであろう。かかる可能性は本発明の範囲内に包含される。
【００５９】
本発明の第一および第二の側面におけるさらに好適な態様において、当該化合物はその構成ピロール環の１ヶ所以上に置換基を有する。従って、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、その後者の３つには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断されている）、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する。当業者は、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３および／またはＹ_４が環状基を含み得ること、それが飽和であっても、芳香族であってもよいことを十分に理解するであろう。例えば、ピロール環の１つ以上が置換基を有して、イソインドール基を形成し得る；すなわち、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３および／またはＹ_４はそれらが付着するピロール環と一緒になって、環状となり得る。
【００６０】
本発明の第一および第二の側面における別の好適な態様において、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は存在しない。従って、ポルフィリン環は、好ましくは、位置５、１０、１５または２０の１ヶ所以上にのみ置換基を有する。
【００６１】
本発明の第一および第二の側面におけるさらに好適な態様において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは親油性部分であるか、またはそれを含んでなる。
我々がいう親油性部分とは、１−ｎ−オクタノールと水の間の分配係数が、log P で表したとき、生理的ｐＨ、２５℃で１.０より大きい部分である。
【００６２】
通常、親油性部分は式−(ＣＨ_２)ｐＣＨ_３で示される飽和、直鎖のアルキル基、または式−(ＣＨ_２)ｐ−で示される等価のアルキレン基である；ただし、ｐは１ないし２２の整数、例えば、１ないし１８である。好ましくは、ｐは１ないし１８であり、より好ましくは、２ないし１６、４ないし１６、６ないし１８、８ないし１６、または４ないし１２である。最も好ましくは、ｐは１０ないし１２である。
【００６３】
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が上記定義のようにカチオン性基であることが可能あり、それが親油性部分を構成し得ることは十分に理解されよう。
【００６４】
本発明の第一および第二の側面における別の好適な態様において、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４はいずれもが親油性部分ではない。
【００６５】
有利には、本発明の第一および第二の側面にて使用される化合物は、水溶性である。好ましくは、当該化合物は少なくとも５μｇ／ｌの濃度で、例えば、少なくとも１０μｇ／ｌ、１５μｇ／ｌまたは２０μｇ／ｌの濃度で水に溶解する。より好ましくは、該化合物は少なくとも１００μｇ／ｌの濃度で、例えば、２００μｇ／ｌ、３００μｇ／ｌ、４００μｇ／ｌ、５００μｇ／ｌ、１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌまたは１００ｍｇ／ｍｌの濃度で水に溶解する。
【００６６】
通常、本発明の第一および第二の側面にて使用される化合物は、微生物に対して選択的毒性を示す。我々が意味する「選択的」とは、当該化合物が、哺乳動物（例えば、ヒト）の宿主細胞に比較して、１種以上の微生物（細菌、マイコプラズマ、酵母、真菌および／またはウイルス）に対して優先的に毒性であることである。好ましくは、標的微生物に対する化合物の毒性が、哺乳動物細胞に対するその化合物の毒性よりも少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍大きい。最も好ましくは、本発明の化合物は哺乳動物細胞に対して実質的に非毒性である。
【００６７】
本方法において、該化合物を細菌感染の処置に使用する場合、例えば、投与計画を健常な宿主組織に対する損害を最小として細菌細胞が破壊されるように選択することができる。従って、本発明の第一および第二の側面にて使用する化合物は、好ましくは、「セラピュティック・ウインドウ（therapeutic window）」を示す。
【００６８】
好適な態様において、当該化合物は低用量で標的微生物（例えば、細菌細胞）に毒性である。好ましくは、該化合物は標的微生物に対して、１０μＭ未満の濃度で、例えば、１μＭ未満、０.１μＭ未満、０.０１μＭ未満、０.００５μＭ未満または０.００１μＭ未満の濃度で毒性である（実施例Ｂ参照）。
【００６９】
本発明の第一および第二の側面にて使用する好適な化合物は、以下のとおりである：
（ａ）二塩化５,１５−ビス−(４−{３−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピルオキシ}−フェニル)−ポルフィリン（化合物８）
【００７０】
【化７】

【００７１】
好ましくは、この化合物は二塩化物または四塩化物塩として提供される。
【００７２】
（ｂ）二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン（化合物９）
【００７３】
【化８】

【００７４】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００７５】
（ｃ）二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン（化合物１２）
【００７６】
【化９】

【００７７】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００７８】
（ｄ）二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン（化合物１０）
【００７９】
【化１０】

【００８０】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００８１】
（ｅ）二塩化５−[３,５−ビス−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１５−ウンデシル−ポルフィリン（化合物６）
【００８２】
【化１１】

【００８３】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００８４】
（ｆ）塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン（化合物２３）
【００８５】
【化１２】

【００８６】
好ましくは、この化合物は塩化物または二塩化物塩として提供される。
【００８７】
（ｇ）三塩化３−[({３−[(３−{４−[１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン−５−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル}−ジメチル−アンモニオ)−プロピル]−トリメチル−アンモニウム（化合物２５）
【００８８】
【化１３】

【００８９】
好ましくは、この化合物は三塩化物塩として提供される。
【００９０】
（ｈ）二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１０−ウンデシル−ポルフィリン（化合物２８）
【００９１】
【化１４】

【００９２】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００９３】
（ｉ）二塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−トリメチルアンモニオ−プロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン（化合物３１）；及び
【００９４】
【化１５】

【００９５】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００９６】
（ｊ）二塩化５−[４−(３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−１５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオプロピルオキシ]−フェニル}−ポルフィリン（化合物３２）
【００９７】
【化１６】

【００９８】
好ましくは、この化合物は二塩化物塩として提供される。
【００９９】
上記化合物が、あるいは、金属化形状にあってもよいこと、すなわち、それらがキレート化金属元素またはメタロイド元素をポルフィリン環内に含み得ることは十分に理解されよう。
【０１００】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、使用する化合物の有効性／毒性により、またどのように使用すべきかの適応により、種々の濃度で製剤化し得る。好ましくは、該医薬は０.１μＭないし１ｍＭの濃度、より好ましくは１μＭないし１００μＭ、５μＭないし５０μＭ、１０μＭないし５０μＭ、２０μＭないし４０μＭ、そして最も好ましくは、約３０μＭの濃度で該化合物を含有する。インビトロの使用のために、製剤は低濃度の化合物、例えば、０.００２５μＭないし１μＭの濃度で含有し得る。
【０１０１】
当業者は本発明の第一および第二の側面にて使用される化合物が、一般的に、企図する投与経路および標準的製剤実務に関連して選択される適切な医薬添加剤、希釈剤または担体（キャリア）と混合して投与されるものであることを十分に理解しよう（例えば、Remington; The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995,
Ed. Alfonso Gennaro, Mack Publishing Company, ペンシルベニア、米国、参照）。適切な投与経路は以下に考察するように、局所、静脈内、経口、肺、鼻、耳、眼、膀胱およびＣＮＳ送達などである。
【０１０２】
例えば、局所投与の場合、例えば、皮膚または損傷部位に投与する場合、該化合物はローション、溶液剤、クリーム、ゲル剤、軟膏または散布剤の形状で投与することができる（例えば、上記文献（Remington）１５８６〜１５９７ページ参照）。このように、該化合物は、例えば、以下の１種以上との混合物、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水などの混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含む適切な軟膏として製剤し得る。あるいは、該化合物は、例えば、以下の１種以上との混合物、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、硫酸ｅ−ラウリル、アルコール（例、エタノール、セタリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール）および水などの混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤化し得る。
【０１０３】
好適な態様において、該医薬（例えば、ローション、溶液剤、クリーム、ゲル剤または軟膏）は水を基剤とするものである。
【０１０４】
口腔内局所投与に適する剤形はさらに、着香料をベースとして、有効成分を有するロゼンジを含んでおり、通常、スクロースおよびアカシア（acacia）またはトラガカントガム；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアなどの不活性ベース中に有効成分を含んでなるパステル剤；および適当な液状担体に有効成分を含んでなる洗口剤などである。
【０１０５】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、鼻腔内にまたは吸入により投与することも可能であり、簡便には乾燥粉末吸入剤またはエーロゾル噴霧組成の形状で、加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーから、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン（例えば、１,１,１,２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ^３または１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ^３））、二酸化炭素またはその他の適切なガスなどを使用して送達する。加圧エーロゾルの場合、投与用量単位は一定計量を送達するバルブを備えることにより決定し得る。加圧容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーには、例えば、溶媒としてのエタノールと噴射剤との混合物を用い、活性化合物の溶液または懸濁液を容れることが可能であり、これにさらに滑沢剤、例えば、トリオレイン酸ソルビタンを加えてもよい。吸入器または粉吹き器に使用するカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから調製）は、本発明化合物と適当な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンなどとの粉末混合物を含むように製剤化することができる。
【０１０６】
エーロゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、各一定計測用量または「パフ」が患者に送達する化合物の少なくとも１ｍｇを含むようにアレンジする。エーロゾルによる総用量が患者ごとに、また適応ごとに変わるであろうこと、また一日を通して単回またはより一般的には分割用量で投与し得ることは十分に理解し得よう。
【０１０７】
あるいは、技術上既知の他の簡便な投与経路を採用してもよい；例えば、本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、錠剤、カプセル、オビュル、エリキシル、溶液剤または懸濁液剤の形状で、経口、口腔内または舌下に送達可能であり、これらは即時、遅延または制御−放出適用のために、着香剤または着色剤を含んでいてもよい。該医薬はまた眼内に（下記参照）、耳内に、または空洞内注入により投与し得る。
【０１０８】
当該医薬はまた非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、外皮鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下にも投与し得る（一連の細い注射針を介するか、または針なしのパウダージェクト（Powderject; 登録商標）技法を用いることによる）か、またはそれらを点滴法により投与し得る。それらを最良に使用するには、無菌水溶液とするが、該溶液には溶液を血液と等張にするための他の物質、例えば、十分な塩またはグルコースを加える。該水溶液は必要であれば適切に緩衝化（好ましくは、ｐＨ３〜９）する。無菌条件下の適切な非経口製剤の調製は、当業者周知の標準的製剤技法により容易に実施し得る。
【０１０９】
非経口投与に適する製剤は水性および非水性無菌注射溶液であり、該溶液は抗酸化剤、バッファー、静菌剤および対象となる受容者の血液と製剤が等張となるような溶質を含有し得る；また、水性および非水性無菌懸濁液は懸濁剤および粘稠化剤を含有し得る。該製剤は単位用量または多回用量用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにて提供し得る，また無菌の液状担体の添加（例えば、使用直前の注射用水の添加）のみを要する凍結乾燥（リオフィリゼーション）条件にて保存し得る。即席の注射溶液および懸濁液は、すでに記載した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。
【０１１０】
当該化合物は眼経路によっても、特に眼の疾患を処置するために投与し得る。眼科用の場合、該化合物は、等張ｐＨ調整無菌の塩中におけるミクロ化した懸濁液として、または好ましくは等張ｐＨ調整無菌の塩水溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤とオプション的に組合わせて、製剤化することができる。あるいは、ワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【０１１１】
獣医学的に使用する場合、化合物は通常の獣医学の実務に従って、適当なものとして許容される剤形として投与し、個々の動物にとって最も適切な用量計画と投与経路を獣医師が決定する。
【０１１２】
本発明の第一および第二の側面の好適な態様において、該医薬は経口または非経口用である。従って、該医薬は好ましくは全身性の微生物感染症を処置するためのものである。
【０１１３】
該医薬は技術上既知の適切な入れ物または容器に保存し得る。当業者は当該入れ物または容器が好ましくは気密性および／または無菌であるべきことを十分に理解しよう。有利には、該入れ物または容器はポリエチレンなどの樹脂材料製のものである。
【０１１４】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、多くのタイプの微生物、例えば、細菌、マイコプラズマ、酵母、真菌および／またはウイルスなどを阻止するために使用し得ることは理解し得よう。さらに、該医薬はかかる微生物による感染を予防および／または処置するために使用し得ること、すなわち、該医薬が予防的および／または治療的処置に適していることが十分に理解されよう。例えば、該医薬は他の対象者、例えば、患者、健康管理作業員などに病原体が拡散すること、または伝播することを予防または低減するために使用し得る。
【０１１５】
好ましくは、本発明の第一および第二の側面に従って製造される医薬は、以下の細菌感染の治癒的および／または予防的処置に使用するためのものである；グラム陽性球菌（例、ストレプトコッカス）、グラム陰性球菌（例、ナイセリア）、グラム陽性桿菌（例、コリネバクテリウム種）、グラム陰性桿菌（例、大腸菌）、抗酸性桿菌（例、代表的なマイコバクテリウム）による感染、および膿瘍、シストの原因となる感染、血液感染（細菌血症）、皮膚感染、創傷感染、関節炎、尿路感染、膵炎、骨盤内炎症性疾患、腹膜炎、前立腺炎，膣、口腔（歯科感染を含む）、眼および／または耳の感染；潰瘍およびその他の局部的感染；アクチノマイセス感染；カンジダ・アルビカンス、アスペルギルスおよびブラストマイセスなどの真菌感染；ＨＩＶ、脳炎、胃腸炎、出血熱、ハンタウイルス、ウイルス性肝炎、ヘルペスウイルス（例、サイトメガロウイルス、エプシュタイン−バー、猿類ヘルペスウイルス、単純ヘルペスおよび水痘・帯状疱疹ウイルス）などのウイルス感染；原虫類感染、例えば、アメーバ症、バベシア症、コクシジウム症、クリプトスポリジウム症、ランブルべん毛虫症、リーシュマニア症、トリコモナス症、トキソプラズマ症およびマラリア；ぜん虫感染、例えば、線虫、条虫および吸虫など、例えば、回虫症、鉤虫症、リンパ管糸状虫症、回旋糸状虫症、住血吸虫症およびトキソカラ虫症；プリオン病；および軟組織リウマチ、骨関節症、関節リウマチおよび脊椎関節症などの炎症性疾患。
【０１１６】
より好ましくは、当該医薬はグラム陽性細菌および／またはグラム陰性細菌による感染の治癒および／または予防的措置に使用するためのものである。最も好ましくは、本発明化合物はグラム陽性細菌による感染の治癒および／または予防的措置に使用するためのものである。
【０１１７】
該医薬は、好ましくは、微生物、例えば、細菌、マイコバクテリウム、酵母、真菌およびウイルスを阻止する（殺す）ために使用する。該医薬は、常套の抗生剤処理に耐性を発現した細菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を阻止（殺生）するために特に適当である。
【０１１８】
当業者は当該医薬が感染部位に簡単に近づけ得ると否とにかかわらず、すべての微生物感染の処置に適していると十分に理解しよう。それ故、かかる医薬は常套の光力学治療剤によって処置し得ない感染症を処置するための用途を有し得る。好ましくは、該微生物感染が、簡単には近づき得ない表面にあるか、または簡単には近づき得ない領域にある場合である。
【０１１９】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬中の化合物の投与量は、各種のファクターに左右される；例えば、使用する特定化合物、剤形、投与経路および化合物を使用する適応症などである。しかし、一般的に、化合物の投与量は体重１ｋｇあたり０.０１ないし２０ｍｇ、好ましくは、０.１ないし１５ｍｇ／ｋｇ、例えば、体重に関し、１ないし１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１２０】
好適な態様において、本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、常套の抗微生物剤と組合わせて使用される。例えば、該化合物は以下の常套の抗生剤１種以上と組合わせて使用し得る：抗菌剤、例えば、天然および合成のペニシリンおよびセファロスポリン、スルホンアミド、エリスロマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシンおよび、ゲンタマイシンを含むもの、アンピシリン、ベンジペニシリン、ベネタミンペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェネチシリン、フェノキシ−メチルペニシリン、プロカインペニシリン、クロキサシリン、フルクロキサシリン、メチシリンナトリウム、アモキシシリン、バカンピシリン塩酸塩、シクラシリン、メズロシリン、ピバンピシリン、タランピシリン塩酸塩、カルフェシリンナトリウム、ピペラシリン、チカルシリン、メシリナム、ピルメシリナム、セファクロール、セファドロキシル、セフォタキシム、セフォキシチン、セフスロジンナトリウム、セフタジジム、セフチゾキシム、セフロキシム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフラジン、ラタモキセフナトリウム、アズトレオナム、クロルテトラサイクリン塩酸塩、クロモサイクリンナトリウム、デメクロシジン塩酸塩、ドキシサイクリン、リメサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、アミカシン、フラマイセチン硫酸塩、ネオマイシン硫酸塩、ネチルマイシン、トブラマイシン、コリスチン、フシジン酸ナトリウム、ポリミキシンＢ硫酸塩、スペクチノマイシン、バンコマイシン、スルファロクス酸カルシウム、スルファメトピラジン、スルファダイアジン、スルファジミジン、スルファグアニジン、スルファウレア、カプレオマイシン、メトロニダゾール、チニダゾール、シノキサシン、シプロフロキサシン、ニトロフラントイン、ヘキサミン、ストレプトマイシン、カルベニシリン、コリスチメテート、ポリミキシンＢ、フラゾリドン、ナルジクス酸、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、クリンダマイシン、リンコマイシン、サイクロセリン、イソニアジド、エタンブトール、エチオナミド、ピラジナミドなど；抗かび剤、例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、アンフォテリシン、フルシトシン、グリセオフルビン、ナタマイシン、ニスタチンなど；および抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ＡＺＴ、ｄｄＩ、アマンタジン塩酸塩、イノシンプラノベクス、ビダラビンなど。
【０１２１】
さらに好適な態様において、該医薬は浸透増強剤、例えば、ポリ（エチレンイミン）、またはかかる浸透増強能力を示す抗生剤（例えば、ポリミキシンまたはコリスチン）を含有するか、および／またはそれらと同時に投与する。
【０１２２】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、１種以上の以下の適応症の治癒または予防的処置での使用に特に適している：
【０１２３】
膿痂疹
膿痂疹は伝染力の高い感染症である。これは子供に最も一般的な感染症である。
膿痂疹は古典的な２つの形状、非水泡性および水泡性形態を有する。非水泡性膿痂疹は伝染性膿痂疹とも称され、症例の約７０％がこれに相当すると見られている。病巣は処置せずとも通常２〜３週間で解消する。膿痂疹はまた他の皮膚病、例えば、疥癬、水痘、アトピー性皮膚炎、およびダリエー病などを複雑化し得る。
【０１２４】
（ａ）非水泡性膿痂疹
細菌の型
非水泡性は主としてグループＡベータ溶血連鎖球菌（ストレプトコッカス・ピオゲネス）、黄色ブドウ球菌、またはこれら２種類の菌の組み合わせを原因とする感染症である（皮膚のアンドリュー病、Clinical Dermatology 9th ed. (2000) edited by Odom RB editor Saunders p.312-4 参照）。非グループＡ（グループＢ、ＣおよびＧ）連鎖球菌は膿痂疹の稀な症例の原因であり、またグループＢ連鎖球菌は新生児膿痂疹と関係がある。
【０１２５】
創傷の型
非水泡性は表在性、表皮内、単房性水泡嚢胞性感染である。
非水泡性膿痂疹の病巣は、共通して創傷後の顔または四肢の皮膚上で始まる。原則として、無傷の皮膚は膿痂疹化に抵抗する。
膿痂疹の臨床的呈示は定まった様式で、小さな水泡または膿胞から徐々に発展し、それが蜂蜜色の痂皮で被われたプラークに進行する。病巣は通常直径２ｃｍ未満である。病巣は乾燥傾向にあり、瘢痕形成せずに微細な痂皮を残す。病巣は通常最小の症状である。稀に、軽い痛みまたはわずかな掻痒をともなう紅斑の存在することがある。この感染は他の傷を引っ掻くことによる感化を介して隣接および遠位領域に広がる。
【０１２６】
細菌の部位
非水泡性膿痂疹は表在性の連鎖球菌またはブドウ球菌感染であり、皮膚の角質層下（皮膚角質層の直ぐ下）層に局在化する（図１参照）。さらに詳しくは、膿痂疹における感染は高度に分化した上皮角化細胞に組織病理学的に限定される。一旦、細菌が皮膚の破壊箇所に侵入すると、その増殖が始まる。
【０１２７】
組織病理学では、毛包脂腺胞の漏斗状上部部分近辺の極端に表在性の炎症の様相である。角質層下膿胞性水泡が形成されるが、それは２〜３の散らばった球菌を含み、多形核白血球の残骸（断片）と上皮細胞とが共になしている。真皮では、ゆるやかな炎症反応（脈管拡張、浮腫、および多形核白血球の浸潤）がある（皮膚のアンドリュー疾患、上記、３１２〜４ページ）。
【０１２８】
（ｂ）水泡性膿痂疹
細菌の型
水泡性膿痂疹は剥離性毒素を産生する黄色ブドウ球菌の株によって主として惹き起こされる（Sadich et al., 1997, Dermatologic Clinics 15(2):341-9）。
創傷の型
水泡性膿痂疹は組織学的には、角質層下切断と、表皮を通過して移動し、粒状および角質層皮膚層間に蓄積する多形核白血球の浸潤とにより特徴づけられる。大小の表在性の壊れやすい水疱が体幹と四肢に存在する。
弛緩した水泡と湿潤性の糜爛、それを取り巻く紅斑が角質層下感染の特徴である。しばしば、破壊された水疱の残留物のみが呈示の際に見られる。表皮の分離は黄色ブドウ球菌が産生する該毒素によるものである。
【０１２９】
細菌の部位
水泡性膿痂疹は角質層のその直下に存在する表在性ブドウ球菌感染である（図１参照）。水泡性膿痂疹は角質層細胞に付着した一部の黄色ブドウ球菌が産生する剥離性毒素によるものと考えられる。
【０１３０】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）
アトピー性皮膚炎はアトピー性湿疹とも称され、痒い発疹が取分け湾曲部、すなわち、膝の後ろ、肘の正面、手首、頚部、および瞼に生じる慢性の皮膚炎症である。発疹の感染は共通しており、さらに炎症および発疹の原因となる。
湿疹は一般に１〜６ヶ月令の頃に発症する。患者の略６０％が１歳までに最初の突然の発症があり、９０％が５歳までである。青年期以降のアトピー性皮膚炎の発症は稀であり、別の診断の考察を急ぐべきである。疾患の発現は年齢とともに変わる。
【０１３１】
細菌の型
細菌およびそのスーパー抗原はＡＤの病因に寄与している。
黄色ブドウ球菌はＡＤ患者（慢性湿疹病変）の９０％の皮膚に、また非アトピー性患者のわずか５％にコロニーを作る。黄色ブドウ球菌のコロニー形成密度は、ＡＤ患者に感染の臨床的兆候なしに、コロニー形成単位１０^７／ｃｍ^２にまで達し得る。さらに、アトピー性患者の明らかに正常な非病変皮膚には、黄色ブドウ球菌数が増大して含まれている。
【０１３２】
アトピー性皮膚炎で黄色ブドウ球菌が異常に増殖する理由は、乾癬などの疾患のようにそれ程に重篤でないか、あるいは大したことがないにしても、分かっていない。プロテインＡは正常または乾癬状態におけるよりもアトピーにおいて多少とも激しい反応を惹き起すが、これはコロニー形成の原因というよりもむしろ結果であり得る。最近は皮膚脂質に注意が向けられており、ブドウ球菌のコロニー形成をコントロールし得る脂肪酸がアトピーでは不足しているというある証拠がある。
【０１３３】
スーパー抗原は、通常の、抗原の仲介する免疫系列のある種要素を迂回する細菌とウイルスが産生する特異な一群のタンパク質である。通常の抗原は身体Ｔ細胞の約０.０１％ないし０.１％を活性化するが、一方、スーパー抗原はＴ細胞集団の５％ないし３０％を刺激する能力を有する。黄色ブドウ球菌はスーパー抗原として作用する一群の外毒素を分泌することにより、ＡＤにおける皮膚の炎症を悪化または持続させ得る。ＡＤ患者は角質層内のセラミドが不十分であるため派生的に、皮膚障壁に変化を受けている。これらの外毒素による皮膚の浸透は、Ｔ細胞、マクロファージ、ＬＣ類、および肥満細胞の活性化を惹き起こし、それによってサイトカインと肥満細胞メディエーターの放出に導く。
【０１３４】
これらの事象は慢性のＡＤにおいて炎症の基となるものを提供し得ると考えられる。黄色ブドウ球菌コロニー形成と局部的スーパー抗原分泌がＡＤにおいて一次的現象なのか、二次的現象なのかについては推測のままである（皮膚のアンドリュース病、Chap.5, Atopic Dermatitis, Eczema, and non-infectious immunodeficiency disorders (アトピー性皮膚炎、湿疹、および非感染性免疫不全症), p.69-76）。
【０１３５】
皮膚のウイルス性、真菌性、および細菌性感染症は、ＡＤ患者においてより一般的に起こる。ウイルス性感染症はＴ細胞欠失と矛盾がなく、単純ヘルペス（局所性または全身性、すなわち、疱疹性湿疹）、伝染性軟属腫およびヒトパピローマウイルスなどを含む。トリコフィトン・ルブルム（紅色白癬菌）およびピチロスポロン・オバレによる表在性真菌感染もまた頻繁に生じる。細菌感染、取分け黄色ブドウ球菌によるものは、非常に一般的である。スーパー感染は蜂蜜色の痂皮化した広範な漿液性液体分泌または毛包炎に至る。
【０１３６】
創傷の型
急性病変は丘疹エリテマトーデス、小胞、および糜爛として現れる；慢性疾患は線維性丘疹、および肥厚苔癬化皮膚からなる。
病原性ブドウ球菌の数の増加が見出される場合、それは多くの場合、液体の分泌、痂皮化、毛包炎および腺症と関連性がある。二次的ブドウ球菌感染症は頻度の高い局部的浮腫であり、領域的な腺症がアトピー性皮膚炎に際して共通に起こる。膿痂疹はアトピー性皮膚炎の一種の二次的感染であり得る。
アトピー性皮膚炎の組織学は、組織診した皮膚病変の形態学によって、急性海綿状皮膚炎から慢性単純性苔癬までの範囲がある。
【０１３７】
細菌の部位
黄色ブドウ球菌細胞壁はレセプター、いわゆる、表皮および皮膚のフィブロネクチンおよびフィブリノーゲンのためのレセプターを提示する。黄色ブドウ球菌の結合には、ＡＤ患者のフィブリノーゲンとフィブロネクチンが介在していることが証明されている。ＡＤ患者の皮膚は未変化角質層を欠いているので、皮膚のフィブロネクチンがはがされて、黄色ブドウ球菌の接着を増大する。原線維構造と無定形構造は、黄色ブドウ球菌細胞と角質細胞間で調べられており、細菌性バイオフィルムとし得る。黄色ブドウ球菌は細胞内空隙に浸透することが観察されており、ＡＤ患者では皮膚表面脂質が低下していることを示唆している（参照：Breuer K et al., 2002, British Journal of Dermatology 147: 55-61）。
【０１３８】
潰瘍
糖尿性脚潰瘍、圧迫性潰瘍、および慢性静脈潰瘍などの皮膚潰瘍は、組織の衰弱が特徴的な、また時には膿の形成を伴う皮膚の開放性の潰瘍または皮膚病変である。皮膚潰瘍は異なる原因を有し、また異なる集団に影響を与えるが、それらは快癒するにしても、すべてゆっくりとである傾向にあり、処置が非常に難しく、費用もかかる。
【０１３９】
細菌の型
表在性圧迫潰瘍は主たる感染の問題とは関連がない。好気性微生物は低レベルで圧迫性潰瘍を汚染するが、時宜にかなった治癒を妨げるものではない。しかし、深部全層圧迫潰瘍は二次的に感染し、骨髄炎を起こす可能性がある。壊死組織をもつこのような圧迫性潰瘍は、非壊死性潰瘍に比べた場合、高レベルの好気性および嫌気性微生物を含む；嫌気性菌が組織に侵襲した場合、通常、悪臭が存在する。従って、処置の戦略は傷口から壊死組織をきれいに除き、嫌気性菌の存在を低下させることである。
圧迫潰瘍の感染は一般に複数菌からなり、化膿連鎖球菌、腸球菌、嫌気性連鎖球菌、エンテロバクター属、緑膿菌、バクテロイデス・フラジリスおよび黄色ブドウ球菌などを含み得る。
【０１４０】
創傷の型
第Ｉ段階圧迫性潰瘍：皮膚潰瘍の前触れ病変であると考えられる未変化皮膚の非漂白紅斑。
第II段階圧迫性潰瘍：表皮および／または真皮を巻き込む部分肥厚皮膚喪失。潰瘍は表在性であり、臨床的に、剥離、水泡、または浅いクレーターとして現れる。表皮は、剥離、水泡、または浅いクレーターにより中断されるため、潰瘍は二次感染の兆候として評価すべきである。
第III段階：下部筋膜に向かって広がるが、貫通はせず、皮下組織の傷害または壊死を伴う全層皮膚喪失。潰瘍は隣接組織の潜食のないもの、または伴う深いクレーターとして臨床的に提示される。
第IV段階：広範な崩壊、組織壊死、または筋肉、骨、もしくは腱もしくは関節嚢などの支持構造に対する損傷による全層皮膚喪失。
【０１４１】
細菌の部位
創傷において可能な３つの微生物学的状態がある；すなわち、汚染、コロニー形成および感染である。汚染は創傷中に単に微生物は存在するが、増殖はしないことを特徴とする。一般に受け容れられていることは、すべての創傷は、病因とは関係なく汚染されているということである。コロニー形成は創傷中での微生物の存在と増殖を特徴とするが、宿主の反応はない。コロニー形成は静脈潰瘍および圧迫性潰瘍などの慢性創傷に共通の症状であり、必ずしも治癒過程を遅らせるものではない。細菌が健常組織に侵入し、その存在と副産物が宿主の免疫応答を引き出すか、または圧倒する程に増殖し続けるならば、この微生物の状態を感染とする。古典的な感染の兆候と症候は、局部的発赤、疼痛と腫脹、発熱、および創傷浸出液の量と特性の変化などである。
【０１４２】
肺感染
本発明の医薬は肺の感染症をもつ患者を処置するのにも適している。肺感染は細菌の様々な属と種によって起こり得るものであり、それらは結核菌（結核）、シュードモナス（嚢胞性線維症患者の死亡の第一原因）、連鎖球菌、肺炎ブドウ球菌、クレブシエラ、トキソプラズマなどを含む。肺の感染は様々なウイルス株および日和見病原菌（真菌、寄生虫）でも起こり得る。肺の病原菌は次第に古典的な抗生物質療法に耐性となっているので、光力学療法がこれらの有害な生物を除去するための替わり得る方法を提供する。
本発明の医薬は様々な方法で肺に投与し得る。例えば、本化合物は呼吸気道（すなわち、気管内、気管支内、または肺胞内）によるか、または胸部体壁を通して投与し得る。
【０１４３】
さらなる適応症
本発明の医薬は以下の疾患の治癒的および／または予防的処置にも適している：
全身性感染、細菌血症（血液感染）、歯周炎および他の歯科感染、虫歯およびプラークに対する処置、尿路感染、膣感染、プリオンなどのすべての微生物疾患の処置、ウイルス感染、酵母感染、咽喉感染、胃潰瘍（ヘリコバクター・ピロリを原因とする）、熱傷部分および皮膚移植の感染、耳炎（耳の感染）、細菌性結膜炎および他の眼の感染、外科手術手技時に曝された感染骨、およびバイオテロ攻撃。
適切な獣医学的適用は、口蹄病、ＢＳＥおよび動物寄生虫感染の治癒的および／または予防的処置である。
【０１４４】
このように、本発明のさらなる側面では、以下の事項を提供する：
（i）皮膚科感染の治療的および／または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用；
（ii）肺感染の治療的および／または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用；
（iii）創傷感染および／または潰瘍の治療的および／または予防的処置のための医薬の製造における上記化合物の使用；
（iv）抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、上記の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射することを含まない方法；
（v）抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、上記の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射しない第一処置段階（phase）と、次いで、抗微生物活性を活性化する刺激（超音波および／または光）により該化合物を照射する第二処置段階とを含んでなる方法。好ましくは、当該該第一処置相は少なくとも１０分間、例えば、少なくとも２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、１時間、２時間、３時間、５時間、１２時間および２４時間持続する。
【０１４５】
本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、インビトロでの微生物を阻止する（殺す）ためにも使用し得る。例えば、該医薬は臨床的環境（例えば、外科臨床講堂）または家庭内環境（例えば、台所作業表面、ベッドシーツと枕カバーなどの洗濯布地）などの表面または素地上での微生物の増殖を防止するための無菌化溶液または洗浄液の形状でも使用し得る。
好ましくは、かかる医薬は抗微生物性化合物を溶液中に、１〜１００μｇ／ｍｌの濃度で含んでなる。
【０１４６】
好ましくは、該溶液はさらに表面活性化剤または界面活性剤を含有する。適切な界面活性剤はアニオン性界面活性剤（例えば、脂肪族スルホン酸塩）、両性および／または双性イオン界面活性剤（例えば、脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウム化合物の誘導体）および非イオン性界面活性剤（例えば、アルキレンオキシドを有する脂肪族アルコール、酸、アミドまたはアルキルフェノール）などを含む。
通常、該界面活性剤は０.５〜５重量％の濃度で存在する。
【０１４７】
無菌溶液は特に病院環境での使用に適している。例えば、無菌溶液は外科用器具類および外科臨床講堂表面、ならびに講義講堂職員の手および手袋を滅菌するために使用し得る。さらに、該無菌溶液は外科手術の際に、例えば、露出した骨を滅菌するために使用し得る。すべての事例において、該溶液は滅菌すべき表面に塗布する。
該医薬は血液および血液製品の消毒に、また細菌の汚染または感染の診断にも使用し得る。
【０１４８】
インビトロおよびインビボの両方の使用において、本発明の第一および第二の側面に従い製造される医薬は、好ましくは、標的微生物（または処理すべき面／領域）に対し、少なくとも５分間接触させる。例えば、接触時間は少なくとも１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、１時間、２時間、３時間、５時間、１２時間および２４時間である。
【０１４９】
本発明の態様としては以下が挙げられる：
【０１５０】
態様１
次の式（Ｉ）で示される化合物を光力学療法光源または音響力学療法超音波源に曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造における使用。
【０１５１】
【化１７】

【０１５２】
ただし、式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は独立して、水素原子、親油部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基、または以下の式で示されるカチオン性基を表す；
−Ｌ−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４
ここにおいて、Ｌは連結部分であるか、または存在しない；Ｒ_１は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、これらには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、フルオロ、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する；Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｈ、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換する）
Ｚは−ＣＨまたはＮである；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つには低級アルキル、低級アルキレン（酸素によりオプション的に中断される）、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基がオプション的に置換するか、またはそれらが結合するピロール環と組合わさって環状基を形成する；また
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立してＨまたは低級アルキルを表す；
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは上記定義のカチオン性基であり、またＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも一つは水素原子である。
【０１５３】
態様２
次の式（II）で示される化合物を光力学療法光源または音響力学療法超音波源に曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造における使用。
【０１５４】
【化１８】

【０１５５】
ただし、式中、Ｍは金属元素またはメタロイド元素である；Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３、Ｙ_４およびＺは態様１に定義のとおりである。
【０１５６】
態様３
当該医薬が抗微生物作用を活性化する刺激に該化合物を曝すことを含まない方法により微生物の増殖を停止または減弱させるものである態様１または２に記載の使用。
【０１５７】
態様４
当該化合物が光力学療法光源または超音波源による照射なしに、抗微生物活性を示すものである態様１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【０１５８】
態様５
Ｍが二価または三価の金属元素である態様２ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【０１５９】
態様６
ＭがＺｎ(II)、Ｃｕ(II)、Ｌａ(III)、Ｌｕ(III)、Ｙ(III)、Ｉｎ(III)、Ｃｄ(II)、Ｍｇ(II)、Ａｌ(III)、Ｒｕ、Ｎｉ(II)、Ｍｎ(III)、Ｆｅ(III)およびＰｄ(II)から選択される態様２ないし５のいずれか１項に記載の使用。
【０１６０】
態様７
Ｍがメタロイド元素、例えば、ケイ素（Ｓｉ）またはゲルマニウム（Ｇｅ）である態様２ないし４のいずれか１項に記載の使用。
【０１６１】
態様８
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４が存在しない態様１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【０１６２】
態様９
Ｚが−ＣＨである態様１〜８のいずれか１項に記載の使用。
【０１６３】
態様１０
Ｒ_１が非置換低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレン基である態様１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【０１６４】
態様１１
Ｒ_１が−(ＣＨ_２)ｍ−であり、ｍが１ないし２０の整数である態様１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【０１６５】
態様１２
ｍが１ないし１０の整数、例えば、１ないし６、１ないし５、１ないし４または１ないし３である態様１１記載の使用。
【０１６６】
態様１３
ｍが３である態様１２記載の使用。
【０１６７】
態様１４
Ｒ_２、Ｒ_３および／またはＲ_４が低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニル基である態様１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【０１６８】
態様１５
Ｒ_２、Ｒ_３および／またはＲ_４が非置換低級アルキル基である態様１４記載の使用。
【０１６９】
態様１６
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４の少なくとも１つが、一級、二級もしくは三級のアミン基または四級アンモニウム基により置換されているアルキル基である態様１４または１５に記載の使用。
【０１７０】
態様１７
Ｒ_１が−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２およびＲ_３がＣＨ_３であり、Ｒ_４が−(ＣＨ_２)_３−Ｎ(ＣＨ_３)_２である態様１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【０１７１】
態様１８
Ｒ_１が−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＣＨ_３である態様１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【０１７２】
態様１９
Ｒ_１が−(ＣＨ_２)_３−であり、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれＣ_２Ｈ_５である態様１〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【０１７３】
態様２０
Ｌがフェノキシ、フェニレン、スルホニルアミド、アミノスルホニル、スルホニルイミノ、フェニルスルホニル−アミド、フェニルアミノスルホニル、尿素、ウレタンおよびカルバメート連結部分である態様１〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【０１７４】
態様２１
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が次の式であり、
【０１７５】
【化１９】

【０１７６】
この式中、Ｒは態様１にて定義した−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２）(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｎは１ないし３の整数である態様２０記載の使用。
【０１７７】
態様２２
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が次の式であり、
【０１７８】
【化２０】

【０１７９】
ここで、Ｒは態様１にて定義した−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２）(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｍは１ないし３の整数である態様２０記載の使用。
【０１８０】
態様２３
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３および／またはＸ_４が次の式であり、
【０１８１】
【化２１】

【０１８２】
ここで、Ｒはそれぞれ独立して態様１にて定義した−Ｒ_１−Ｎ^＋(Ｒ_２)(Ｒ_３)Ｒ_４であり、ｎおよびｍは１ないし３の整数であり；ただし、ｎおよびｍの合計は１ないし３の整数である態様２０記載の使用。
【０１８３】
態様２４
ｎまたはｍが３である態様２１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【０１８４】
態様２５
ｎまたはｍが２である態様２１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【０１８５】
態様２６
ｎおよび／またはｍが１である態様２１ないし２３または２５のいずれか１項に記載の使用。
【０１８６】
態様２７
Ｌがパラ位でモノ置換されている態様２１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【０１８７】
態様２８
Ｌがメタ位でモノ−またはジ−置換されている態様２１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【０１８８】
態様２９
Ｌがオルト位でモノ−またはジ−置換されている態様２１ないし２３のいずれか１項に記載の使用。
【０１８９】
態様３０
当該化合物がポルフィリン環の反対側、すなわち、環位置の５位および１５位または環位置の１０位および２０位に、態様１に定義の２つのカチオン性基を含んでなる態様１〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【０１９０】
態様３１
Ｘ_１およびＸ_３が水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールまたはアラルキル基であり、Ｘ_２およびＸ_４がカチオン性基であるか、またはその逆である態様３０記載の使用。
【０１９１】
態様３２
当該化合物がポルフィリン環の隣接位置、すなわち、環位置の５位および１０位、または環位置の１０位および１５位、または環位置の１５位および２０位または環位置の２０位および５位に、態様１に定義の２つのカチオン性基を含んでなる態様１ないし３０のいずれか１項に記載の使用。
【０１９２】
態様３３
Ｘ_１およびＸ_２が水素であって、Ｘ_３およびＸ_４がカチオン性基であるか、またはＸ_２およびＸ_３が水素であって、Ｘ_４およびＸ_１がカチオン性基である態様３２記載の使用。
【０１９３】
態様３４
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つが親油性部分である態様１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【０１９４】
態様３５
当該親油性部分が式：−(ＣＨ_３)ｐＣＨ_３（式中、ｐは１ないし２２の整数である）で示される飽和の直鎖アルキル基である態様３４記載の使用。
【０１９５】
態様３６
ｐが１〜１８の整数、例えば、２ないし１６または４ないし１２、である態様３５記載の使用。
【０１９６】
態様３７
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４のいずれもが親油性部分ではない態様１ないし３３のいずれか１項に記載の使用。
【０１９７】
態様３８
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４のいずれもがフェニル基ではない態様１〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【０１９８】
態様３９
当該化合物が水溶性である態様１〜３８のいずれか１項に記載の使用。
【０１９９】
態様４０
当該化合物が二塩化５,１５−ビス−(４−{３−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル−オキシ}−フェニル)−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２００】
態様４１
当該化合物が二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０１】
態様４２
当該化合物が二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０２】
態様４３
当該化合物が二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０３】
態様４４
当該化合物が二塩化５−[３,５−ビス−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１５−ウンデシル−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０４】
態様４５
当該化合物が塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０５】
態様４６
当該化合物が三塩化３−[({３−[(３−{４−[１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン−５−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル}−ジメチル−アンモニオ)−プロピル]−トリメチル−アンモニウムである態様１記載の使用。
【０２０６】
態様４７
当該化合物が二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１０−ウンデシル−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０７】
態様４８
当該化合物が二塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−トリメチルアンモニオ−プロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンである態様１記載の使用
【０２０８】
態様４９
当該化合物が二塩化５−[４−(３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−１５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオプロピルオキシ]−フェニル}−ポルフィリンである態様１記載の使用。
【０２０９】
態様５０
当該化合物が金属化形状にある態様４０ないし４９のいずれか１項に記載の使用。
【０２１０】
態様５１
当該化合物が哺乳動物細胞に対し実質的に非毒性である態様１〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【０２１１】
態様５２
当該医薬が経口投与用である態様１〜５１のいずれか１項に記載の使用。
【０２１２】
態様５３
当該医薬が非経口投与用である態様１〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【０２１３】
態様５４
当該医薬が局所投与用である態様１〜５３のいずれか１項に記載の使用。
【０２１４】
態様５５
当該微生物が細菌、マイコプラズマ、酵母、真菌およびウイルスからなる群より選択されるものである態様１〜５４のいずれか１項に記載の使用。
【０２１５】
態様５６
当該微生物が、１種以上の常套の抗生剤に耐性の細菌である態様１〜５５のいずれか１項に記載の使用。
【０２１６】
態様５７
当該微生物が光の届かない表面または光の届かない領域にある態様１〜５６のいずれか１項に記載の使用。
【０２１７】
態様５８
当該医薬が微生物感染の治療的および／または予防的処置に使用するためのものである態様１〜５７のいずれか１項に記載の使用。
【０２１８】
態様５９
微生物感染が全身性感染である態様５８記載の使用。
【０２１９】
態様６０
当該医薬が皮膚科感染を予防および／または処置するためのものである態様１〜５９のいずれか１項に記載の使用。
【０２２０】
態様６１
当該医薬が肺の感染を予防および／または処置するためのものである態様１〜６０のいずれか１項に記載の使用。
【０２２１】
態様６２
当該医薬が創傷感染および／または潰瘍を予防および／または処置するためのものである態様１〜６１のいずれか１項に記載の使用。
【０２２２】
態様６３
抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、態様１ないし５２のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射することを含まない方法。
【０２２３】
態様６４
当該化合物を経口投与することを特徴とする態様６３記載の方法。
【０２２４】
態様６５
当該化合物を非経口投与することを特徴とする態様６３記載の方法。
【０２２５】
態様６６
当該化合物を局所投与することを特徴とする態様６３記載の方法。
【０２２６】
態様６７
当該患者が皮膚感染症または肺感染症を有するものである態様６３ないし６６のいずれか１項に記載の方法。
【０２２７】
態様６８
当該患者が創傷感染症を有するものである態様６３ないし６６のいずれか１項に記載の方法。
【０２２８】
態様６９
微生物をインビトロで阻止する方法であって、態様１ないし５１のいずれか１項に記載の化合物と該微生物とを接触させることからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激に該化合物をさらすことを含まない方法。
【０２２９】
態様７０
抗微生物剤による処置を必要とする患者を処置する方法であって、態様１ないし５１のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与することからなり、その場合に、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射しない第一処置段階と、次いで、抗微生物活性を活性化する刺激により該化合物を照射する第二処置段階とを含んでなる方法。
【０２３０】
態様７１
抗微生物活性を活性化する刺激が、超音波および／または光である態様７０記載の方法。
【０２３１】
態様７２
当該第一処置段階が少なくとも１０分間、例えば、少なくとも２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、１時間、２時間、３時間、５時間、１２時間または２４時間持続する態様７０または７１に記載の方法。
【０２３２】
態様７３
当該方法が当該化合物の光活性化を惹き起こすために十分な量の光で当該化合物を照射することを含まない態様７２記載の方法。
【０２３３】
態様７４
当該方法が当該化合物を超音波で照射することを含まない態様７２記載の方法。
【０２３４】
態様７５
本明細書を参照して実質的に文中に記載されている医薬の製造における化合物の使用。
【０２３５】
態様７６
本明細書を参照して実質的に文中に記載されている微生物を阻止する方法。
【０２３６】
本発明の好適な非制限態様について、ここで実例により、添付の図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【０２３７】
【図１】皮膚構造の概略図を示す。
【図２】化合物１０とのインキュベーションの５分後、１時間後および４時間後の正常ヒト皮膚線維芽細胞の細胞毒性を示す。 ＮＨＤＦは異なる濃度の化合物１０と、５分間、１時間および４時間（０μＭ、０.０１μＭ、０.１μＭ、１.０μＭ、１０μＭ）インキュベートした。次いで、細胞は暗所で２４時間インキュベートした。毒性については標準のＭＴＴ−アッセイ法にて試験した。細胞生存率を１に標準化した；このことは対照細胞の値が１に標準化されたことを意味する。灰色点線：５分間のインキュベーション；黒点線：１時間インキュベーション；黒実線：４時間インキュベーション；（ｎ＝３、平均±ＳＤ）。
【図３】化合物１０とのインキュベーションの５分後、１時間後および４時間後の正常ヒト表皮角質細胞の細胞毒性を示す。 ＮＨＥＫは異なる濃度の化合物１０と、５分間、１時間および４時間（０μＭ、０.０１μＭ、０.１μＭ、１.０μＭ、１０μＭ）インキュベートした。次いで、細胞は暗所で２４時間インキュベートした。毒性については標準のＭＴＴ−アッセイ法にて試験した。細胞生存率を１に標準化した；このことは対照細胞の値が１に標準化されたことを意味する。赤点線：５分間のインキュベーション；黒点線：１時間インキュベーション；青点線：４時間インキュベーションのみ；（ｎ＝３、平均±ＳＤ）。
【図４（Ａ）】固体として製剤化した化合物１０の化学的安定性を示す。
【図４（Ｂ）】水中で製剤化した化合物１０の化学的安定性を示す。
【図４（Ｃ）】ＰＢＳ中で製剤化した化合物１０の化学的安定性を示す。
【図５】ＰＢＳバッファー中、２１日後の化合物１０の安定性（ＨＰＬＣにより測定）の３Ｄプロットを示す。
【図６（Ａ）】化合物１の８週間にわたる安定性を示す。
【図６（Ｂ）】化合物８の８週間にわたる安定性を示す。
【図６（Ｃ）】化合物１２の８週間にわたる安定性を示す。
【図６（Ｄ）】化合物１０の８週間にわたる安定性を示す。
【図７（Ａ）】剤形の化合物１０の１７週間にわたり延長した安定性を示す。
【図７（Ｂ）】化合物８の１７週間にわたり延長した安定性を示す。
【実施例】
【０２３８】
実施例Ａ：好例（代表的）化合物の合成
材料と方法
ＮＭＲ測定
プロトンＮＭＲスペクトルは内部基準としてＴＭＳを用い、ブルーカー（Bruker）Ｂ−ＡＣＳ６９（３００ＭＨｚ）装置にて記録した。化学シフトはｐｐｍで与え、結合定数は示された（指示された）溶媒中、Ｈｚで与えた。ＮＭＲでの幾つかの略号：シングレット（ｓ）；ブロードシングレット（ｂｓ）；ダブレット（ｄ）；トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインテット（quint）；マルチプレット（ｍ）。
【０２３９】
試薬類
溶媒および試薬はすべてアルドリッチ、フルカ、メルクおよびランカスターから購入し、さらに精製することなく使用した。
ジピロールメタンは文献
【０２４０】
【化２２】

【０２４１】
の記載に従って調製した。
【０２４２】
クロマトグラフィー
カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（メルク・シリカゲル６０、フルカ６０、０.０４０〜０.０６３ｍｍ）およびセファデックスＬＨ−２０（ファルマシア）を用いて実施した。クロマトグラフィー用溶媒（シノファルム）は、すべて工業的純度のものであった。
略号
ＤＤＱ：２,３-ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０２４３】
試験化合物の合成経路
以下の試験化合物を合成した。
本発明に使用する好例化合物；化合物６、８〜１０、１２、２３、２５、２８、３１および３２。
対照化合物（比較対照として使用）：化合物１、３、１６、１９、２６、２９、３３、３６、３７、３９、４１および４６〜５１。
化学中間体：化合物２、４、５、７、１１、１３〜１５、１７、１８、２０〜２２、２４、２７、３０、３４、３５、３８、４０および４２〜４５。
【０２４４】
化合物１
四塩化５,１０,１５,２０−テトラキス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２４５】
【化２３】

【０２４６】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（５０ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）と、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で激しく攪拌した懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中での臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（０.２７ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分を要して滴下する。この混合物を５０℃で１５時間攪拌する。減圧下にＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（１Ｌ）で洗浄した後、パッドに酢酸を流す。溶出液から溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相（phase））で溶出精製する。回収した物質を最少容量のメタノールに溶かし、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。回収した四塩化物塩は高度真空下に乾燥し、紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 2.35-2.50 (bs．36H), 3.25-3.35 (bs, 36H), 3.65-3.75 (bs, 8H), 4.35 (m, 8H), 7.30, 8.10 (2×d, ³J8.5Hz, 16H), 8.80-9.00 (bs, 8H)。
【０２４７】
化合物２
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２４８】
【化２４】

【０２４９】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（４００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（１.０ｇ，７.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で激しく攪拌した懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１−ブロモウンデカン（０.１ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分を要して滴下し、この混合物を同じ温度で１.５時間攪拌する。Ｋ_２ＣＯ_３を濾去し、ＤＭＦを減圧下で除去した後、得られる残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、水（３×１５０ｍＬ）で水洗し、溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）する。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られる残渣をトルエン：エタノール（５：１、容量、約１０ｍＬ）に溶かし、シリカゲル（メルク６０）のカラム（５×５０ｃｍ）によるクロマトグラフィーにより精製する。カラムをトルエンで、次いでトルエン：酢酸エチル（２：１、容量）で溶出し、適切なフラクションから溶媒を蒸発させて回収した所望の物質を高真空下で乾燥する。生成物は紫色の固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.95 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.25-1.55 (m, 14H), 1.58 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.85 (quint, ³J7.5Hz． 2H), 4.16 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, ³J8.1Hz, 2H), 7.25 (d, ³J8.2Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
【０２５０】
化合物３
三塩化５,１０,１５−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２５１】
【化２５】

【０２５２】
化合物２（１００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍL）中で激しく攪拌した懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中での臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（０.３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）溶液を５０℃で加え、この混合物をこの温度で１２時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。減圧下で溶出液から溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出精製する。溶出液の適切なフラクションから減圧下に溶媒を除去した後、得られる残剤をメタノール（５ｍL）に溶かし、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。最終産物は、溶媒を除去し、高真空下で乾燥した後、紫色固体の三塩化物塩として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.80 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.15-1.45 (m, 16H), 1.50-1.60 (bs, 2H), 2.25-2.45 (bs, 6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.18 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.40-4.45 (bs, 6H), 7.20-7.40, 7.95-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
【０２５３】
化合物４
５−(３,５−ジメトキシ−フェニル)−１５−ウンデシル−ポルフィリン
【０２５４】
【化２６】

【０２５５】
ジクロロメタン（５ｍL）中のジピロールメタン（０.６２ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、脱ガスジクロロメタン（１Ｌ）中の３,５−ジメトキシベンズアルデヒド（０.３５ｇ、２.１ｍｍｏｌ）およびドデカナール（０.４６４ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）を加える。ＴＦＡ（０.０７ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を室温で１７時間、アルゴン下の暗所で攪拌する。ＤＤＱ（２.７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去した後に回収される物質をシリカゲル（メルク６０）のカラム（４００ｇ）上でのクロマトグラフィーに付し、トルエンで溶出して、紫色の固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.80 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.10-1.25 (m, 12H), 1.40 (m, 2H), 1.75 (quint., ³J7.5Hz． 2H), 2.45 (quint. ³J7.5Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.90 (t, ³J7.5Hz, 2H), 6.80 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 9.00, 9.25, 9.30, 9.50 (4xd, ³J4.7Hz, 4x2H), 10.15 (s, 2H)。
【０２５６】
化合物５
５−(１５−ウンデシル−ポルフィリン−５−イル)−ベンゼン−１,３−ジオール
【０２５７】
【化２７】

【０２５８】
化合物４（８０ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）との溶液に、アルゴン気流下、−７０℃でＢＢｒ_３（５ｍＬ、１Ｍ／ジクロロメタン）を滴下し、その混合物を同温度で１時間攪拌し、次いで室温まで加温して、一夜攪拌する。この混合物を−１０℃に冷やし、水（２ｍＬ）を加え、１時間攪拌して加水分解する。ＮａＨＣＯ_３（３ｇ）を直接加え、中和する。混合物をさらに１２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３を濾去し、減圧下でジクロロメタンを除去し、得られる残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶出し、精製する。適切に併合したフラクションから溶媒を蒸発させ、得られる残渣を高真空下で乾燥して、生成物を紫色の固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.05-1.25 (m, 12H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 2.40 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 4.90 (t, ³J7.5Hz, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.18 (m,2H), 8.60-8.65, 9.00-9.05, 9.35-9.40, 9.55-9.60 (4xm, 8H), 10.25 (s, 2H)。
【０２５９】
化合物６
二塩化５−[３,５−ビス−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１５−ウンデシル−ポルフィリン
【０２６０】
【化２８】

【０２６１】
化合物５（８０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍL）からなる激しく攪拌した懸濁液に、臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（０.３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）を５０℃で加える。この混合物をこの温度で１８時間攪拌する。ＤＭＦを減圧下で除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、粗製産物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切なフラクションを集め、減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出精製する。適切なフラクションから減圧下で溶媒を除去した後、得られる残剤をメタノール（５ｍL）に溶かし、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶出液を集め、減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を高真空下に乾燥し、二塩化物塩を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.75 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.05-1.20 (m, 14H), 1.45-1,50 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.95 (s, 18H), 3.35-3.45 (m, 4H), 3.95 (t, ³J7.5Hz, 4H), 4.55 (t, ³J7.5Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 8.85-8.90, 9.15-9.20 (3xm, 8H), 10.10 (s, 2H)。
【０２６２】
化合物７
５,１５−ビス−[４−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２６３】
【化２９】

【０２６４】
ジピロールメタン（０.６１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、４−(３−ブロモプロピルオキシ)−ベンズアルデヒド（１.０３ｇ、４.２ｍｍｏｌ）および脱ガスジクロロメタン（１Ｌ）からなる攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０７ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を室温、アルゴン下に暗所で１７時間攪拌する。ＤＤＱ（２.７６ｇ、０.０１２ｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。ジクロロメタンを溶出液としてシリカゲル（フルカ６０、１００ｇ）で濾過し、粗製産物を得る；これをジクロロメタン−ヘキサンで処理した後、純生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, C₆D₆): -3.15 (2H, s), 2.00 (quint， ³J7.5Hz, 4H), 3.30 (t, ³J7.5Hz, 4H), 3.90 (t, ³J7.5Hz, 4H), 7.15-7.18, 7.95-8.15 (2xm, 2x4H), 9.15-9.20，(m, 8H), 10.05 (s, 2H)。
【０２６５】
化合物８
二塩化５,１５−ビス−(４−{３−[(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピルオキシ}−フェニル)−ポルフィリン
【０２６６】
【化３０】

【０２６７】
化合物７（２００ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,３−プロパンジアミン（５ｍＬ、１３.９ｍｍｏｌ）と共に無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、その溶液をアルゴン下で５０℃で一夜攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約１Ｌ）で、次いで酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切なフラクションから溶媒を蒸発させ、得られる粗製の産物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、さらにセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、展開相としてのｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。溶出した第一フラクションは所望の産物である。減圧下で溶媒を除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶出液から減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジエチルエーテルで処理し、高真空下で乾燥して生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 2.20-2.35 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.80 (s, 12H), 3.05 (4H, t, ³J7.8, 2H), 3.25 (s, 12H), 3.45-3.55 (bs, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 4.30 (t, ³J4.2Hz, 4H), 7.40, 8.10 (2xd, ³J7.5Hz, 2x4H), 8.95, 9.45 (2xd, ³J4.2Hz,
8H), 10.40 (s, 2H)。
【０２６８】
化合物９
二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２６９】
【化３１】

【０２７０】
化合物７（５０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４.７ｍＬ、０.０３４ｍｏｌ、５００当量）を加える。混合物を６０℃で２４時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶出したフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる粗製産物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。適切なフラクションから減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させ、溶媒を蒸発させた後に生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 1.25 (m, 18H), 2.13 (m, 4H)；-CH₂NCH₂ (16H) のシグナルは 3.00-3.40 の領域に、溶媒のシグナルと重なった多重線の一部となる，4.15 (t, 4H, ³J=7.5Hz), 7.36 (d, 4H, ³J=7.5Hz), 8.15 (d, 4H, ³J=7.5Hz), 9.05 (d, 4H, ³J=7.5Hz), 9.54 (d, 4H, ³J=7.5Hz), 10.45 (s, 2H)。
【０２７１】
化合物１０
二塩化５,１５−ビス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２７２】
【化３２】

【０２７３】
化合物７（３００ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）との溶液を１００ｍＬのオートクレーブに移す。トリメチルアミン(４.５ｇ)を加えた後、混合物を５０℃で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切なフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。２つのフラクションが得られるが、その最初の溶出物が所望の産物である。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に再溶解し、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール：ジエチルエーテルで処理し、高真空下で乾燥して生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 2.40-2.60 (m, 4H), 3.30-3.25 (bs, 18H), 3.75-3.80 (m, 4H), 4.40 (t, ³J7.5Hz, 4H), 7.40, 8.20 (2xd, ³J8.5Hz, 8H), 9.05, 9.50 (2xd, ³J4.5Hz, 8H), 10.45 (s, 2H)。
【０２７４】
化合物１０についての別途合成経路
ＤＭＦ（３０ｍＬ）にて化合物４２（１００ｍｇ、０.２ｍMol；下記参照）を溶かし、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１.７ｍMol）を懸濁し、激しく攪拌したこの混合物に、臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（３５０ｍｇ、１.３ｍMol）とＤＭＦ（５ｍＬ）との溶液を５０℃、３０分間で滴下する。この混合物を１５時間加熱する。ロータリーエバポレーターによりＤＭＦを除去し、得られる残渣をメタノールに溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、パッドを酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切なフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。２つのフラクションが得られるが、その最初の溶出物が所望の産物である。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に再溶解し、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール：ジエチルエーテルで処理し、高真空下で乾燥して生成物を紫色固体として得る。
【０２７５】
化合物１１
５,１５−ビス−[３−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２７６】
【化３３】

【０２７７】
ジピロールメタン（１.２２ｇ、８.２ｍｍｏｌ）、３−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−ベンズアルデヒド（２.０６ｇ、８.２ｍｍｏｌ）および脱ガスジクロロメタン（２Ｌ）からなる攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.１４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を室温、アルゴン下で暗所で１７時間攪拌する。ＤＤＱ（５.４ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去した後、得られる残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、シリカ（フルカ６０）のカラム（３００ｇ）でジクロロメタンを溶出液として通過させ、粗製産物を得る；これをジクロロメタン：メタノールで処理し、純生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.20 (2H, s), 2.40 (quint. ³J7.5Hz, 4H), 3.65 (t, ³J7.5Hz, 4H), 4.25 (t, ³J7.5Hz, 4H), 7.20-7.25, 7.60-7.65, 7.75-7.80 (3xm, 8H), 9.05, 9.25 (2xd, ³J4.2Hz, 8H), 10.25 (s, 2H)。
【０２７８】
化合物１２
二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０２７９】
【化３４】

【０２８０】
化合物１１（４００ｍｇ、０.５４３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）との溶液を１００ｍＬのオートクレーブに移す。トリメチルアミン(６.３ｇ)を加えた後、混合物を５０℃で８時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、その溶液をスチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。メタノール（約１Ｌ）でパッドを洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出し、フラクションを得る；減圧下で溶媒を蒸発させ、固形の残渣を得る。これをメタノール（５ｍＬ）に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。カラムから２つのフラクションが溶出されるが、その最初の溶出物が所望の産物である。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解する。その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製の産物をメタノール：ジエチルエーテルで処理し、高真空下に乾燥して紫色固体を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 2.30-2.35 (m, 4H), 3.15 (s, 18H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.20-4.25 (m, 4H), 7.40-7.45, 7.65-7.70, 7.80-7.85 (3xm, 8H), 9.00-9.05, 9.40-9.45 ，(2xm, 8H), 10.40 (m, 2H)。
【０２８１】
化合物１３
５,１５−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１０,２０−ビス−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２８２】
【化３５】

【０２８３】
化合物２の合成について記載したクロマト分離に際し、カラムから溶出した第３フラクションは、５,１５−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１０,２０−ビス−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンとして特徴づけられる。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -2.88 (2H, s), 0.85 (t, ³J7.5Hz, 6H), 1.20-1.40 (m, 28H), 1.55 (br m, 4H), 1.80 (quint, ³J7,5Hz, 4H), 4.15 (t, ³J7.5Hz, 4H), 6.65,
7.15 (d, ³J8.1Hz, 8H), 7.80, 8.00 (d, ³J8.1Hz, 8H), 8.75-8.80 (m, 8H)。
trans−位置異性体の幾何構造は、ｄ−酢酸中、^１Ｈ−^１３Ｃ−２Ｄ−ＮＭＲによって決める。
【０２８４】
化合物１４
５,１５−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１５,２０−ビス−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２８５】
【化３６】

【０２８６】
化合物２の合成について記載したクロマト分離に際し、カラムから溶出した第４フラクションは、５,１０−ビス−(４−ヒドロキシフェニル)−１５,２０−ビス−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリンとして特徴づけられる。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -2.80 (2H, s), 0.90 (t, ³J7.5Hz, 6H), 1.20-1.60 (m, 28H), 1.65 (quint, ³J7.5Hz, 4H), 2.00 (quint, ³J7.5Hz, 4H), 4.22 (t, ³J7.5Hz, 4H), 7.15 (d, ³J8.1Hz, 4H), 7.25 (d, ³J8.2Hz, 4H), 8.10 (d, ³J8.2Hz, 4H), 8.15 (d, ³J8.2Hz, 4H), 8.80-8.90 (m, 8H)。
cis−位置異性体の幾何構造は、ｄ−酢酸中、^１Ｈ−^１３Ｃ−２Ｄ−ＮＭＲによって決める。
【０２８７】
化合物１５
５,１０,１５−トリス−[４−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２８８】
【化３７】

【０２８９】
アルゴン気流下で、化合物２（２００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ）と１,３−ジブロモプロパン（１.０２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の存在下、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。この混合物を８０℃で一夜加熱する。上記化合物２について示したとおりに後処理する。生成物はシリカゲル（メルク６０）上のカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶出し、精製する。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -2.75 (2H, s), 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 14H), 1.50 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.90 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, ³J7.4Hz,
6H), 3.65 (t, ³J7.4Hz, 6H), 4.16 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.25 (t, ³J7.5Hz, 6H), 7.18-7.20 (m, 8H), 8.00-8.05 (m, 8H), 8.75-8.85 (m, 8H)。
【０２９０】
化合物１６
三塩化５,１０,１５−トリス−[４−(３−トリエチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２９１】
【化３８】

【０２９２】
化合物１５（２００ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（５ｍＬ、３４.５ｍｍｏｌ、２０８当量）と共に無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解する。この混合物を５０℃で４８時間加熱する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノールに溶解し、シリカゲル（メルク６０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、メタノール：水：酢酸（２：１：３、容量）、次いで酢酸：ピリジン（１：１、容量）で溶出、精製する。適切なフラクションから減圧下で溶媒を除去して粗製生成物を得る；これをメタノール：ＮａＣｌ（１Ｍ）水（５ｍＬ、１：１、容量）に溶かす。この混合物を３０分間攪拌し、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した後、メタノール：水：酢酸（２：１：３、容量）で溶出する。適切に併合したフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かし、ジクロロメタン（５ｍＬ）を滴下する。沈殿する白色ゲルを濾取し、高真空下で溶媒を除去する。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.90 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 43H), 1.45-1.65 (bs, 2H), 2.25-2.40 (bs, 6H), 3.35-3.45 (bs, 24H), 3.50-3.60 (bs, 6H), 4.25 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.40-4.45 (bs, 6H), 7.25-7.40, 8.10-8.20 (m, 16H), 8.80-9.10 (bs, 8H)。
【０２９３】
化合物１７
５−[４−(３−ヒドロキシ−フェニル)]−１５−(３−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２９４】
【化３９】

【０２９５】
５,１５−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（Wiehe, A., Simonenko, E.J., Senge, M.O. and Roeder, B. Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001)）（８６ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、７.１ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌した混合物に、１−ブロモウンデカン（０.０４ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との溶液を５０℃で３０分間で滴下し、その温度で１時間加熱する。Ｋ_２ＣＯ_３を濾去後、ＤＭＦを高真空下で除去する。得られる残渣をシリカゲル（メルク６０）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶出、精製する。第二フラクションを集め、高真空下で乾燥して生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.15 (2H, s), 0.75 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.10-1.30 (m,14H), 1.35 (m, 2H), 1.80 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 4.05 (t, ³J7.5Hz, 2H), 6.85-6.90, 7.20-7.25, 7.35-7.45, 7.50-7.65, 7.75-7.80 (5xm, 8H), 8.85, 8.95, 9.10, 9.20 (4xd, ³J4.9Hz, 4x2H), 10.15 (s, 2H)。
【０２９６】
化合物１８
５,１０,１５−トリス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(３−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
酢酸（１４５ｍＬ）およびニトロベンゼン（９８ｍＬ、９６０ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８ｇ、１４.８ｍｍｏｌ、３当量）および３−ドデシルオキシベンズアルデヒド（１.３５ｇ、４.９ｍｍｏｌ、１当量）を溶かし、１２０℃に加熱する。ピロール（１.３５ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ、４当量）を一度に加え、その混合物を１２０℃で１時間攪拌する。室温に冷却後、溶媒を５０℃の減圧下で除去する。生成物はシリカカラム（５００ｇ）上のクロマトグラフィーにより、溶出液としてトルエンを用い単離する。所望の生成物はカラムからの第５フラクションとして得るが、これをトルエンで溶出する小規模のシリカカラム（２００ｇ）により再クロマトする。溶媒蒸発後に、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.64 (t, 3H, ³J6.8Hz), 0.94-1.15 (m, 16H), 1.25 (bs, 2H), 1.62 (bs, 2H), 3.90 (bs, 2H), 6.33-6.95 (m, 8H), 7.08-7.60 (m, 8H), 8.20-8.47 (m, 4H), 8.51-8.70 (m, 4H)。
【０２９７】
化合物１９
５−{３−[ビス−(２−ジエチルアミノ−エチル)−アミノプロピルオキシ]−フェニル}−１５−(３−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０２９８】
【化４０】

【０２９９】
化合物１７（５０ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラエチルジエチレントリアミン（１ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、その混合物を室温で４日間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、その溶液を水（５×３０ｍＬ）で水洗する。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、高真空下で濃縮する。混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メルク６０）に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１、容量）、次いで、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン（１０：１０：１、容量）により溶出精製する。適切なフラクションを集め、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル：メタノールで処理して、純生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.80 (t, ³J7.5Hz, 3H), 0.9 (t, ³J7.5Hz, 12H), 1.20-1.40 (m, 14H), 1.45 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.80 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.95 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.40-2.60 (m, 16H), 2.65 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.10 (t, ³J7.5H, 2H), 4.20 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.30-7.40, 7.55-7.65, 7.75-7.80 (3xm, 8H), 9.10-9.15, 9.20-9.25 (2xm, 2x4H), 10.15 (s, 2H)。
【０３００】
化合物２０
５−[４−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−フェニル]−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３０１】
【化４１】

【０３０２】
脱ガスしたジクロロメタン（５００ｍＬ）中、ジピロールメタン（０.３１ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、４−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−ベンズアルデヒド（０.２７ｇ、１.１ｍｍｏｌ）および４−ドデシルオキシ−ベンズアルデヒド（０.３２ｇ、１.１ｍｍｏｌ）からなる攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０３５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を滴下する。この溶液を暗所で１７時間、アルゴン下で室温で攪拌する。ＤＤＱ（１.３８ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を室温でさらに１時間攪拌する。シリカゲル（メルク６０、４００ｇ）を用い、トルエンを溶出液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、当該生成物（第２フラクション）を化合物７（第３フラクション）と共に得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.15 (2H, s), 0.90 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 16H), 1.55 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.90 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, ³J7.5Hz,
2H), 3.75 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.20 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.35 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20-7.30, 8.10-8.15 (2xm, 8H), 9.10-9.15, 9.25-9.30 (2xm, 2x4H), 10.20 (s, 2H)。
【０３０３】
化合物２１
５,１０,１５,２０−テトラキス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.９１０ｇ、７.４５ｍｍｏｌ）をプロピオン酸（５０ｍＬ）に溶かし、１４０℃に加熱する。ピロール（０.５２ｍＬ、７.４５ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を２時間加熱還流する。室温での攪拌をさらに１２時間続ける。減圧下でプロピオン酸を除去し、残渣をアセトンに溶かし、シリカのカラム（２５０ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルの割合を連続的に増加させながらトルエンで溶出する。生成物はトルエン：酢酸エチル（６：１、容量）にて溶出する。溶媒を減圧下で除去し、生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6−アセトン): 7.18 (d, 4H, ³J=8.25Hz), 7.49 (t, 4H, ³J=8.25Hz), 7.56-7.62 (m, 8H), 8.81 (m, 8H)。
【０３０４】
化合物２２
５,１０,１５−トリス−[４−(３−ブロモ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３０５】
【化４２】

【０３０６】
脱ガスしたジクロロメタン（１Ｌ）中、ピロール（０.７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、４−(３−ブロモプロピルオキシ)−ベンズアルデヒド（１.８ｇ、７.５ｍｍｏｌ）および４−(ｎ−ドデシルオキシ)−ベンズアルデヒド（０.７２５ｇ、２.５ｍｍｏｌ）からなる攪拌溶液に、ＴＦＡ（０.０８５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。この反応溶液を暗所で１７時間、アルゴン下に室温で攪拌する。ＤＤＱ（６.９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をトルエンに再溶解する。トルエン−ヘキサン（１：４、容量）を溶出液とするシリカゲル（メルク６０）のカラム（３.５×３０ｃｍ）クロマトグラフィーにより精製して、粗製の産物を得る；これをメタノール：ジクロロメタンで処理精製することにより、紫色固体を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.90 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.45 (m, 16H), 1.60 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.90 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.50 (quint, ³J7.4Hz, 6H), 3.75 (t, ³J7.4Hz, 6H), 4.20 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.35 (t, ³J7.5Hz, 6H), 7.25-7.30 (m, 8H), 8.15-8.30 (m, 8H), 8.80-8.85 (m, 8H)。
【０３０７】
化合物２３
塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３０８】
【化４３】

【０３０９】
化合物２０（３０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,３−プロパンジアミン（１５６ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１、容量比、２０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１８時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶かし、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル・メルク６０）により精製する。適切なフラクションを組合わせ、減圧下で溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタン：ヘキサンで処理して生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃+1% 酢酸): 0.85 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 4H), 2.10-2.20 (bs, 8H), 3.15-3.25 (m, 8H), 3.75 (bs, 2H), 4.20 (bs, 2H), 4.35 (bs, 2H), 7.15-7.20, 8.10-8.15 (2xm, 8H), 8.95-9.00, 9.10-9.15, 9.25-9.30 (3xbs, 8H), 10.20 (s, 2H)。
【０３１０】
化合物２４
５,１５−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−１０−ウンデシル−ポルフィリン
【０３１１】
【化４４】

【０３１２】
リチウム（５００ｍｇ、７１ｍｍｏｌ）を容れた５０ｍＬ容積フラスコに、アルゴン気流下、新たに蒸留したジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加える。この懸濁液を１時間還流し、１５℃に冷やし、これに臭化ｎ−ウンデシル（６.５８ｇ、７１ｍｍｏｌ）とエーテル（６ｍＬ）との溶液をシリンジから滴下する。この混合物を７〜１０℃に冷却し、５分後に、懸濁液が少し濁り、リチウム金属上にキラキラした斑点が現れたとき、残りの臭化ｎ−ウンデシル溶液を均一な速度で３０分間を要して加える；その間、内部温度は１０℃以下に維持する。添加終了後、混合物をさらに１０℃で１時間攪拌する。この懸濁液をアルゴン下で濾過し、過剰のリチウムと臭化リチウムを除去する。
【０３１３】
５,１５−ビス−(３−メトキシ−フェニル)−ポルフィリン（１００ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下で−５０℃で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かす。上記の有機リチウム試薬（５ｍＬ）をこの混合物に滴下する。５分後に冷却浴を除き、混合物を室温に暖める。室温で１５分間攪拌した後、水（２ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させる。１５分後に、ＤＤＱ（４ｍＬ、０.４ｍｍｏｌ、０.１Ｍ／ＴＨＦ）を加えて混合物を酸化し、さらに１５分間攪拌する。この混合物をアルミナ（中性、ブロックマン等級＋）で濾過し、ヘキサン：ジクロロメタン（４：１、容量）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する。最初のフラクションを集め、メタノール：ジクロロメタンで処理して固体を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.05 (bs, 2H, s), 0.80 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.10-1.20 (m, 12H), 1.25 (m, 2H), 1.70 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.40 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 4.95 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20-7.23, 7.50-7.60, 7.65-7.75 (3xm, 8H), 8.85-8.90, 9.10-9.15, 9.35-9.40 (3xm, 8H), 9.95 (s, 1H)。
【０３１４】
化合物２５
三塩化３−[({３−[(３−{４−[１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン−５−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチル−アンモニオ]−プロピル}−ジメチル−アンモニオ)−プロピル]−トリメチル−アンモニウム
【０３１５】
【化４５】

【０３１６】
化合物２３（２０ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）および臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチル−アンモニウム（２６ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、５０℃で一夜攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、シリカゲルのパッド（深さ３ｃｍ）に加え、メタノール（５００ｍｌ）、次いで、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で洗浄する。溶媒を蒸発させた後、残渣は先ず酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）および、次いで、ピリジン：酢酸（１：１、容量）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル・メルク６０）により精製する。溶出した第２フラクションを集め、真空乾燥する。残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：酢酸：水（５：１：４、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を８０℃で真空乾燥する。ＮＭＲスペクトルは当該生成物が少量の脱離産物で汚染されていることを示す。
【０３１７】
化合物２６
５,１０,１５−トリス−[４−(３−ジエチルアミノ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３１８】
【化４６】

【０３１９】
化合物２２（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および新たに蒸留したジエチルアミン（５ｍｌ）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶かす。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に注ぐ。この混合物を水（４×５０ｍｌ）で水洗し、併合した有機相の乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、溶媒を蒸発させて残渣を得る；これをシリカ（メルク６０）のカラム（２.５×３０ｃｍ）上でのクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン（１０：１０：１、容量）により溶出精製する。適切なフラクションを併合し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥する。ジクロロメタン：ｎ−ヘキサンにより処理し、純生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.05 (m, 18H), 1.20-1.45 (m, 18H), 1.55 (quint. ³J7.5Hz, 2H), 2.15 (quint, ³J7.5H, 6H), 2.75 (quint, ³J7.4Hz, 6H), 3.15-3.25 (m, 12H), 4.15 (t, ³J7.5Hz, 2H), 4.25 (t, ³J7.5H, 6H), 7.15-7.20 (m, 8H), 8.00-8.05 (m, 8H), 7.95-8.05 (m, 8H)。
【０３２０】
化合物２７
５,１５−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１０−ウンデシル−ポルフィリン
【０３２１】
【化４７】

【０３２２】
化合物２４（９５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）との溶液に、アルゴン気流下、ＢＢｒ_３（６ｍＬ、１Ｍ／ジクロロメタン）を−７０℃で滴下し、その混合物を１時間攪拌する。混合物を室温に加温して一夜攪拌し、次いで、−１０℃に冷却、１時間で水２ｍＬを加えて加水分解する。ＮａＨＣＯ_３（３ｇ）を直接添加して中和する。この混合物をさらに１２時間攪拌する。ＮａＨＣＯ_３を濾去し、ジクロロメタンを減圧除去した後、得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで溶出、精製する。適切な併合フラクションから溶媒を除去し、高真空下で乾燥して生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.05 (bs, 2H, s), 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 2.55 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 5.00 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.15-7.25, 7.50-7.60, 7.80-7.90 (3xm, 8H), 8.95-9.00, 9.20-9.25, 9.50-9.60 (3xm, 8H), 10.15 (s, 1H)。
【０３２３】
化合物２８
二塩化５,１５−ビス−[３−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１０−ウンデシル−ポルフィリン
【０３２４】
【化４８】

【０３２５】
化合物２７（５０ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との溶液に、アルゴン気流下で、Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）および臭化（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（３００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を５０℃で１８時間攪拌する。高真空下に溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、ｖ：ｖ）で溶出する。適切に併合したフラクションを高真空下で乾燥した後、得られる残渣をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：酢酸：水（５：１：４、容量、上相）で溶出精製する。溶媒を蒸発させた後、最初の溶出フラクションから得られる残渣をメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラムを通過させ、溶媒を蒸発させた後に純生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.40 (bs, 4H), 2.55 (m, 2H), 3.20 (bs, 18H), 3.65 (bs, 4H), 4.35 (bs, 4H), 5.10 (m, 2H), 7.50-7.55, 7.70-7.85 (2xm, 8H), 8.95-9.00, 9.25-9.24, 9.50-9.70 (3xbs, 8H), 10.15 (bs, 1H)。
【０３２６】
化合物２９
二塩化５,１０−ビス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−１５,２０−ビス−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３２７】
【化４９】

【０３２８】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で化合物１４（５０ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）を懸濁する。この激しく攪拌する混合物に、臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（０.３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を５０℃で滴下し、混合物を１８時間加熱する。高真空下でＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切に併合したフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出精製し、過剰のアンモニウム塩と他の副生物からさらに分離する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥する。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.80 (t, ³J7.5Hz, 6H), 1.15-1.35 (m, 28H), 1.35-1.45 (bs, 4H), 1.70-1.80 (bs, 4H), 2.30-2.40 (bs, 4H), 3.15-3.30 (bs, 18H), 3.65-3.75 (bs, 4H), 4.00-4.05 (m, 4H), 4.30-4.40 (bs, 4H), 7.00-7.15, 7.20-7.30, 7.80-95, 7.95-8.15 (4xm, 4x4H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
【０３２９】
化合物３０
５,１０,１５−トリス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(３−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３３０】
【化５０】

【０３３１】
予め１３０℃に加熱した３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.８ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）、３−ウンデシルオキシベンズアルデヒド（１.３６ｇ、４.９ｍｍｏｌ）、酢酸（１４５ｍＬ）およびニトロベンゼン（１１８ｇ、９６０ｍｍｏｌ）からなる混合物にピロール（１.３１ｇ、１９.６ｍｍｏｌ）を一度に加え、その混合物を１２０℃で１時間攪拌する。混合物を冷却し、高真空下で溶媒を除去する。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、ヘキサン：トルエン（４：１、容量）で溶出するシリカゲル（メルク６０）でのカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶出液から減圧下で溶媒を除去した後、得られる残渣を真空下で乾燥して生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): 0.75-0.80 (m, 3H), 1.05-1.35 (m, 14H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 6.90-7.70 (m, 16H) , 8.45-8.80 (m, 8H)。
【０３３２】
化合物３１
二塩化５−{４−[３−ジメチル−(３−トリメチルアンモニオ−プロピル)−アンモニオ−プロピルオキシ]−フェニル}−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３３３】
【化５１】

【０３３４】
化合物２３（５０ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）にヨウ化メチル（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と共に溶かし、その混合物を４０℃で３時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約１Ｌ）で洗浄した後、ジクロロメタン：メタノール（２：３、容量）で、次いで酢酸：水：メタノール（３：１：２、容量）で溶出する。適切にプールしたフラクションから溶媒を除去した後、得られる残渣を酢酸に溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切にプールしたフラクションから溶媒を蒸発し、得られる残渣を高真空下で乾燥した後、残渣をメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶出液から溶媒を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥する。
【０３３５】
化合物３２
二塩化５−[４−(３−ジメチルデシル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−１５−{４−[３−ジメチル−(３−ジメチルアミノプロピル)−アンモニオプロピルオキシ]−フェニル}−ポルフィリン
【０３３６】
【化５２】

【０３３７】
化合物２３（５０ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１,３−プロパンジアミン(３５４ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ)とＮ,Ｎ−ジメチルデシルアミン（１ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ：ＴＨＦ（３０ｍＬ、１：１、容量）に溶かし、その混合物を５０℃で一夜攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶出した最初の２つのフラクションを併合し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量）で溶出、精製する。溶出した第２フラクションから減圧下で溶媒を除去した後、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶出液を蒸発乾固させ、得られる残渣を高真空下で乾燥して、生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.80 (m, 3H), 1.05-1.25 (m, 10H), 1.25-1.40 (bs, 2H), 1.80-1.90 (bs, 4H), 2.15-2.30 (bs, 2H), 2.80-3.60 (m, 20H), 3.80-3.95 (bs, 4H), 7.05-7.15, 7.85-8.00 (2xm, 2x4H), 8.75-8.90, 9.20-9.35 (2xbs, 2x4H), 10.15 (bs, 2H)。
【０３３８】
化合物３３
三塩化５,１０,１５−トリス[３−(３−トリメチル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−２０−(３−ウンデシルオキシフェニル)−ポルフィリン
【０３３９】
【化５３】

【０３４０】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で化合物３０（１００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を懸濁する。この激しく攪拌する混合物に、臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（０.３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を５０℃３０分間で滴下し、混合物を１８時間加熱する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。減圧下で適切に併合したフラクションから溶媒を蒸発させた後、残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（５：４：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶出液から溶媒を除去した後、得られる残渣をメタノールに溶かし、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶出液から溶媒を蒸発させ、得られる生成物を高真空下で乾燥する。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.75-0.80 (m, 3H), 1.00-1.40 (m, 18H), 1.60-1.80 (bs, 2H), 2.25-2.40 (bs, 6H), 3.29 (bs, 27H), 3.40-3.60 (m, 6H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.05-4.25 (m, 6H), 7.10-7.20, 7.25-7.40, 7.60-7.80, 7.80-7.90 (4xm, 16H), 8.70-9.00 (bs, 8H)。
【０３４１】
化合物３４
５,１５−ビス−(３−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３４２】
【化５４】

【０３４３】
本化合物の調製は文献（Wiehe, A., Simonenko, E.J., Senge, M.O. and Roeder, B. Journal of Porphyrins and Phthalocyanines 5, 758-761 (2001)）に記載されているようにして調製（製造）する。
【０３４４】
化合物３５
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−テトラデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３４５】
【化５５】

【０３４６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（１７０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（０.６５ｇ、ｍｍｏｌ）を懸濁する。この激しく攪拌する混合物に、１−ブロモテトラデカン（０.１ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を５０℃３０分間で滴下し、混合物を１.５時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、残渣をトルエン：エタノール（１：１、容量）に溶かし、シリカゲル（メルク６０）のカラム（５×２５ｍ）を用いるクロマトグラフィーにより精製し、カラムはトルエンで洗う。最初の３つのフラクションを溶出した後、トルエン：酢酸エチル（２：１、容量）により溶出を続ける。溶出の５番目の化合物を集め、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥して、紫色固体の生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.15-1.55 (m, 20H), 1.45 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.75 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 4.10 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, ³J8.5Hz, 2H), 7.25 (d, ³J 8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
【０３４７】
化合物３６
三塩化５,１０,１５−トリス−[４−(３−トリメチル−アンモニオプロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−テトラデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３４８】
【化５６】

【０３４９】
１−ブロモウンデカンの代わりに１−ブロモテトラデカンを用いた以外、化合物２について記載したのと同様に調製した化合物２のｎ−テトラデシルオキシ類似体（５０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）と臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（２１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）を懸濁する。この激しく攪拌する混合物をこの温度で１８時間攪拌する。減圧下でＤＭＦを除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、スチールフリット（直径３.５ｃｍ）に保持したシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）で濾過する。パッドをメタノール（約５００ｍＬ）で洗浄した後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。適切に併合したフラクションから溶媒を蒸発させた後、得られる残渣をセファデックスＬＨ２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製して、過剰のアンモニウム塩およびその他の汚染物質から分離する。溶出し、適切なフラクションから溶媒を除去した後、得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を高真空下で乾燥し、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.75 (t, ³J7.5Hz, 3H), 0.95-1.25 (m, 22H), 1.50-1.65 (bs, 2H), 2.20-2.40 (bs, 6H), 3.05-3.15 (bs, 27H), 3.45-3.60 (bs, 6H), 3.60-3.80 (bs, 2H), 4.05-4.25 (bs, 6H), 6.80-7.25, 7.65-8.05，(2xm, 16H), 8.45-8.95 (bs, 8H)。
【０３５０】
化合物３７
５−(４−{３−[２,４,６−トリス−(ジメチルアミノメチル)−フェニルオキシ]−プロピルオキシ}−フェニル)−１５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３５１】
【化５７】

【０３５２】
２,４,６−トリス−(ジメチルアミノメチル)−フェノール（１ｍＬ、３.７ｍｍｏｌ）の存在下に、化合物２０（５０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、５０℃で一夜攪拌する。溶媒を蒸発させた後、過剰のアミンを除去するためにジクロロメタン：メタノールで残渣を処理して、残渣を固化させる。濾過後、ポルフィリンをジクロロメタンに再溶解し、シリカゲル（メルク６０）のカラム上のクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンで洗浄し、精製する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノールで処理して紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CDCl₃): -3.15 (2H, s), 0.85 (t, ³J4.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.55 (quint, ³J4.5Hz, 2H), 1.90 (quint, ³J4.5Hz, 2H), 2.20 (s, 18H), 2.55 (t, ³J5.2Hz, 2H), 3.45 (s, 6H), 4.15 (t, ³J5.5Hz, 2H), 4.20 (t, ³J5.5Hz, 2H), 4.35 (t, ³J7.5Hz, 2H), 6.85 (2xs, 2H), 7.20-7.30, 8.10-8.15 (2xm, 8H), 9.00-9.05, 9.25-9.30 (2xm, 2x4H), 10.20 (s, 2H)。
【０３５３】
化合物３８
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−デシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３５４】
【化５８】

【０３５５】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ）を懸濁する。この激しく攪拌する反応混合物に、１−ブロモデカン（０.０１６ｍＬ、０.１１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を７０℃３０分間で滴下し、混合物を１.５時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をトルエン：エタノール（１：１、容量、約３ｍＬ）に溶かし、トルエンを溶出液とするシリカゲル（メルク６０）のカラム（１５０ｇ）上のクロマトグラフィーにより精製する。最初の３つのフラクションを溶出した後、トルエン：酢酸エチル（２：１、容量）によりカラムを溶出する。溶出の５番目のフラクションを集め、溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥して、紫色固体の生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.95 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.25-1.55 (m, 12H), 1.55 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.85 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 4.15 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, ³J8.5Hz, 2H), 7.25 (d, ³J8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
【０３５６】
化合物３９
三塩化５,１０,１５−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−２０−(４−デシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３５７】
【化５９】

【０３５８】
化合物３８（５０ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ）および臭化（１−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（２１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌する反応混合物を５０℃に１８時間加熱する。溶媒を蒸発させた後、粗製の産物をメタノールに溶かし、セファデックスのカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶かし、アンバーライトＩＲＡ−４００（クロリド形）のカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶媒を蒸発させた後、生成物を高真空下に乾燥して、紫色固体を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.90 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 12H), 1.45-1.60 (bs, 2H), 1.80-1.90 (bs, 2H), 2.45-2.55 (bs, 6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.35-4.40 (bs, 6H), 7.10-7.40, 7.95-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
【０３５９】
化合物４０
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−トリデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３６０】
【化６０】

【０３６１】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（４００ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（１.０ｇ、７.１ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌するその反応混合物に、１−ブロモトリデカン（０.１ｍＬ、０.４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を５０℃３０分間で滴下し、次いで１.５時間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、水中（１５０ｍＬ）に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍＬ）でポルフィリンを抽出し、抽出液を塩水（３×５０ｍＬ）で洗い、乾燥する（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を蒸発させた後、残渣をトルエン：エタノール（１：１、容量による；約１０ｍＬ）に溶かし、トルエンを溶出液とするシリカゲル（メルク６０）のカラム（２００ｇ）を用いるクロマトグラフィーにより精製する。最初の３種の化合物を溶出した後、溶出液をトルエン：酢酸エチル（２：１、容量）に変える。溶出した５番目の化合物を集め、高真空下で乾燥し、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300Mz, d6-アセトン): 0.85 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.60 (m, 18H), 1.50 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 1.80 (quint, ³J7.5Hz, 2H), 4.14 (t, ³J7.5Hz, 2H), 7.20 (d, ³J8.5Hz, 2H), 7.25 (d, ³J8.5Hz, 6H), 8.00-8.15 (m, 8H), 8.80-9.10 (m, 8H)。
【０３６２】
化合物４１
三塩化５−(４−トリデシルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３６３】
【化６１】

【０３６４】
化合物４０（５０ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ）および臭化（１−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウム（２１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を懸濁する。激しく攪拌する反応混合物を５０℃に１８時間加熱する。ＤＭＦを除去した後、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、シリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷し、メタノール（約１０００ｍＬ）で洗った後、酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ−２０のカラム（２.５×４０ｃｍ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。溶媒を除去した後、残渣をメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、クロリド形）の短いカラム（３.５×２０ｃｍ）を通過させる。溶媒を蒸発させた後、生成物を高真空下で乾燥して、紫色固体を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.90 (t, ³J7.5Hz, 3H), 1.20-1.40 (m, 18H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.80-1.90 (bs, 2H), 2.40-2.55 (bs, 6H), 3.25-3.35 (bs, 27H), 3.75-3.85 (bs, 6H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.35-4.40 (bs, 6H), 7.10-7.40, 7.90-8.15 (2xm, 16H), 8.60-9.00 (bs, 8H)。
【０３６５】
化合物４２
５,１５−ビス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３６６】
【化６２】

【０３６７】
本化合物は文献（Mehta, Goverdhan; Muthusamy, Sengodagounder; Maiya, Bhaskar G.; Arounaguiri, S., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 2177-2182 (1999)）の記載に従い調製する。
【０３６８】
化合物４３
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−オクチルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３６９】
【化６３】

【０３７０】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（２００ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、これに炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３.５３ｍｍｏｌ、１２当量）を懸濁し、その混合物を５５℃に加熱する。臭化オクチル（３５.８μｌ、０.２０６ｍｍｏｌ、０.７当量）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を３０分間で滴下し、その混合物を５５℃で２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、水（８０ｍＬ）を加えて、その混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。併合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルのカラム（３００ｇ）クロマトグラフィーにより精製する。テトラ−アルキル化およびトリ−アルキル化化合物は、トルエン：酢酸エチル（３０：１、容量）で溶出する。第３のフラクション（ジ置換化合物、trans−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１５：１、容量）により溶出する。第４フラクション（ジ置換化合物、cis−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶出し、所望の産物（モノ−アルキル化化合物）はトルエン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, 3H, ³J=6.8Hz), 1.13-1.25 (m, 8H), 1.43 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 1.73 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 3.50 (t, 2H, ³J=8Hz), 7.11 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.16 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.90-7.94 (m, 8H), 8.80-8.90 (m, 8H)。
【０３７１】
化合物４４
５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３７２】
【化６４】

【０３７３】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（２００ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、これに炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３.５３ｍｍｏｌ、１２当量）を懸濁し、その混合物を５５℃に加熱する。臭化ドデシル（４９.４μｌ、０.２０６ｍｍｏｌ、０.７当量）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を３０分間で滴下する。その混合物を５５℃で２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、水（８０ｍＬ）を加えて、その混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。併合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させる。生成物をシリカのカラム（３００ｇ）クロマトグラフィーにより単離する。テトラ−アルキル化およびトリ−アルキル化化合物は、トルエン：酢酸エチル（３０：１、容量）で溶出し、ジ置換化合物（trans−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１５：１、容量）により溶出し、ジ置換化合物（cis−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶出し、所望の産物（モノ−アルキル化化合物）はトルエン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶出する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥し、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.75 (t, 3H, ³J=6.8Hz), 1.13-1.25 (m, 16H), 1.41 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 1.63 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 3.89 (t, 2H, ³J=6Hz), 7.11 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.16 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.9-7.94 (m, 8H), 8.78-8.83(m, 8H)。
【０３７４】
化合物４５
５,１０,１５−トリス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−２０−(４−ノニルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３７５】
【化６５】

【０３７６】
５,１０,１５,２０−テトラキス−(４−ヒドロキシ−フェニル)−ポルフィリン（２００ｍｇ、０.２９４ｍｍｏｌ）をアルゴン下で、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、これに炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３.５３ｍｍｏｌ、１２当量）を懸濁し、その混合物を５５℃に加熱する。臭化ノニル（４９.４μｌ、０.２０６ｍｍｏｌ、０.７当量）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）との溶液を３０分間で滴下する。その混合物を５５℃で２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、水（８０ｍＬ）を加えて、その混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出する。併合した有機抽出液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下に除去する。生成物をシリカのカラム（３００ｇ）クロマトグラフィーにより単離する。テトラ−アルキル化およびトリ−アルキル化化合物は、トルエン：酢酸エチル（３０：１、容量）で溶出し、ジ置換化合物（trans−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１５：１、容量）により溶出し、ジ置換化合物（cis−異性体）はトルエン：酢酸エチル（１０：１、容量）で溶出し、所望の産物（モノ−アルキル化化合物）はトルエン：酢酸エチル（５：１、容量）で溶出する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、紫色固体として生成物を得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.87 (t, 3H, ³J=7.5Hz), 1.14-1.26 (m, 10H), 1.41 (quint, 2H), 1.70 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 3.92 (t, 2H, ³J=7.5Hz), 7.02 (d, 2H, ³J=8.25Hz), 7.15 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.85 (d, 2H, ³J=8.25Hz), 7.91 (d, ³J=7.5Hz), 8.76-8.84 (m, 8H)。
【０３７７】
化合物４６
三塩化５−(４−オクチルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０３７８】
【化６６】

【０３７９】
アルゴン下、化合物４３（５０ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ）および臭化（３−ブロモプロピル）トリメチルアンモニウム（１６４ｍｇ、０.６３ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、その混合物を５５℃で１２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷する。未反応のアンモニウム塩をメタノール（約１０００ｍＬ）で洗い去り、生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに、セファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＡ４００、クロリド形）の短いカラムを通過させ、メタノールで溶出する。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を最少量のメタノールに溶かし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加える。この溶液を１５分間遠心分離する。上澄液を蒸発乾固させ、残渣を高真空下に乾燥し、生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.90 (t, 3H, ³J=7.5Hz), 1.25-1.41 (m, 8H), 1.45 (bs, 2H), 1.87 (bs, 2H), 2.38 (bs, 6H), 3.29 (bs, 27H), 3.67 (t, 6H, ³J=7.5Hz), 4.01 (t, 2H, ³J=7.5Hz), 4.30 (t, 6H, ³J=7.5Hz), 7.11 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.38 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.95 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 8.11 (d, 6H, ³J=7.5Hz),
8.93 (bs, 8H)。
【０３８０】
化合物４７
三塩化５−(４−ドデシルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０３８１】
【化６７】

【０３８２】
アルゴン下、化合物４４（５０ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）および臭化（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（１５４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０.８８５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、その混合物を５５℃で１２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに溶かし、シリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷する。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い去る。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、粗製の産物をさらに、セファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに溶かし、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、クロリド形）の短いカラムを通過させ、メタノールで溶出する。溶媒を除去した後、粗生成物を最少量のメタノールに溶かし、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加える。この溶液を１５分間遠心分離する。上澄液を蒸発乾固させ、残渣を高真空下で乾燥し、生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.88 (t, 3H, ³J=7.5Hz), 1.25-1.37 (m, 16H), 1.48 (bs, 2H), 1.93 (bs, 2H), 2.42 (bs, 6H), 3.28 (bs, 27H), 3.68-3.75 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 4.33 (t, 6H), 7.17 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.33 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.99 (d,
2H, ³J=7.5Hz), 8.08 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 8.85 (bs, 8H)。
【０３８３】
化合物４８
三塩化５−(４−ノニルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−[４−(３−トリメチルアンモニオ−プロピルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０３８４】
【化６８】

【０３８５】
アルゴン下、化合物４５（５０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）および臭化（３−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（１６２ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、その混合物を５５℃で１２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに溶かし、シリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷する。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い去る。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに、セファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに再溶解し、アニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、クロリド形）の短いカラムを通過させ、メタノールで溶出する。溶媒を除去した後、生成物を高真空下で乾燥し、紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.89 (t, 3H, ³J=7.5Hz), 1.18-1.34 (m, 10H), 1.41 (bs, 2H), 1.73 (quint, 2H, ³J=7.5Hz), 2.30-2.44 (m, 6H), 3.31 (bs, 27H), 3.65-3.73 (m, 6H), 3.93 (t, 2H, ³J=7.5Hz), 4.25-4.42 (m, 6H), 7.08 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.30 (d, 6H, ³J=7.5Hz), 7.93 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 8.05(d, 6H, ³J=7.5Hz), 8.94(bs,
8H)。
【０３８６】
化合物４９
三塩化５−(４−オクチルオキシ−フェニル)−１０,１５,２０−トリス−[４−(５−トリメチルアンモニオ−ペンチルオキシ)−フェニル]−ポルフィリン
【０３８７】
【化６９】

【０３８８】
アルゴン下、化合物４３（２３ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）および臭化（５−ブロモペンチル）−トリメチルアンモニウム（８４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、その混合物を５５℃で１２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに再溶解し、シリカゲルのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷する。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い去る。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに、セファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに再溶解し、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００、クロリド形）の短いカラムを通過させ、メタノールで溶出する。もし生成物に不純物が残っているならば、完全な精製工程を繰り返す。溶媒を除去した後、残渣を高真空下で乾燥し、生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, CD₃OD): 0.78 (bs, 3H), 1.08-1.35 (m, 10H), 1.45-1.59 (m, 6H), 1.63-1.93 (m, 14H), 3.17-3.32 (m, 6H), 3.31 (bs, 33H), 3.84 (bs, 2H), 4.07 (bs, 6H), 6.93 (bs, 2H), 7.09 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 7.74 (bs, 2H), 7.88 (d, 2H, ³J=7.5Hz), 8.71 (bs, 8H)。
【０３８９】
化合物５０
三塩化５,１０,１５−トリス−[４−(５−トリメチルアンモニオ−ペンチルオキシ)−フェニル]−２０−(４−ウンデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３９０】
【化７０】

【０３９１】
アルゴン下、化合物２（５０ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）および臭化（５−ブロモプロピル）−トリメチルアンモニウム（１７４ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ、１０当量）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ、１５当量）を懸濁し、その混合物を５５℃で１２時間攪拌する。減圧下、５０℃で溶媒を除去し、残渣を少量のメタノールに再溶解し、シリカのパッド（深さ２ｃｍ）に負荷する。未反応のアンモニウム塩をメタノール（１０００ｍＬ）で洗い去る。生成物を酢酸：メタノール：水（３：２：１、容量）で溶出する。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに、セファデックスＬＨ−２０のカラム（１００ｇ）上のクロマトグラフィーに付し、ｎ−ブタノール：水：酢酸（４：５：１、容量、上相）で溶出精製する。減圧下で溶媒を除去し、残渣を最少量のメタノールに再溶解し、その溶液をアニオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＣ４００）の短いカラムを通過させ、メタノールで溶出する。もし生成物に不純物が残っているならば、完全な精製工程を繰り返す。溶媒を除去した後、残渣を高真空下で乾燥し、生成物を紫色固体として得る。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, MeOD): 0.71-0.88 (m, 13H), 0.91-1.38 (m, 14H), 1.48-1.81 (m, 12H)； -CH₂NCH₂ および OCH₂-長アルキル鎖のシグナルは2.8-3.3 領域の溶媒シグナルと一緒の多重線の部分にある；3.91 (bs, 6H), 6.33 (bs, 2H), 6.86 (bs, 6H), 7.35 (bs, 2H), 7.70 (bs, 6H), 8.65 (bs, 8H)。
【０３９２】
化合物５１
５,１０,１５,２０−テトラキス−(３−ドデシルオキシ−フェニル)−ポルフィリン
【０３９３】
【化７１】

【０３９４】
ピロール（０.７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および３−ドデシルオキシベンズアルデヒド（２.９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を脱ガスジクロロメタン（１０００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０.７７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を暗所、室温で１７時間攪拌する。ＤＤＱ（６.８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を一度で加え、混合物をさらに１時間、室温で攪拌する。混合物をシリカのカラム（４００ｇ）で濾過するが、その際、溶出液としてジクロロメタン、次いで、ｐＨ値を８に調整するためにトリエチルアミンを加えたジクロロメタンを使用する。もし不純物が生成物に残っているならば、純生成物が得られるまでこの精製工程を繰り返す。
¹H-NMR: δ_H (300MHz, d6-アセトン): 0.80 (bs, 12H), 1.03-1.45 (m, 80H), 1.78 (quint, 8H, ³J=7.5Hz), 4.05 (t, 8H, ³J=7.5Hz), 7.24 (d, 4H, ³J=7.5Hz), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.68-7.71 (m, 8H), 8.80 (m, 8H)。
【０３９５】
実施例Ｂ：化合物１０固有の抗菌活性−最小阻止濃度（ＭＩＣ）と最小殺菌濃度（ＭＢＣ）の測定（決定）
特定の微生物に対する抗菌剤の最小阻止（抑止）濃度（ＭＩＣ）は、明瞭に目視し得る生物の増殖が観察されない抗菌剤の最小濃度と定義される（最小阻止濃度のＦＤＡの定義）。ＭＩＣは一般的に段階２倍希釈から伝統的に導かれる濃度を用いて測定する（国家臨床検査室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）ハンドブックＭ７−Ａ５；「好気的に増殖する細菌の希釈抗菌剤感受性試験法；承認基準−第５版」第２０巻第２号２０００年１月）。光不在下での化合物１０のＭＩＣは、ＮＣＣＬＳ（国家臨床検査室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）ハンドブックＭ７−Ａ５；上記）の立案したＭＩＣプロトコールに基づくプロトコールを用いて検討した。
【０３９６】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、生存する微生物について、一定の時間（通常２４時間）、所定の条件下にインキュベーションした後に、その殆ど（９９.９％）を殺滅するために必要な薬物の最小濃度と定義される（国家臨床検査室基準委員会（ＮＣＣＬＳ）ハンドブックＭ２６−Ａ；「抗菌剤の殺菌活性を測定する方法；承認済の手引き」第１９巻第１８号１９９９年９月）。
【０３９７】
方法論
黄色ブドウ球菌ＢＡＡ−４４、多剤耐性メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）株をＡＴＣＣカタログから入手し、本研究に使用した。化合物１０について、以下の濃度で検討した：０.７６４、０.３８２、０.１９１、０.０９５５、０.０４７８、０.０２３９、０.０１１９、０.００５９７、０.００２９８、０.００１４９、０.０００７５、および０.０００３７μｇ／ｍＬ。保存液は蒸留水で調製し、段階希釈はこれを用いて使用直前に必要な濃度とした。
【０３９８】
同じ形態学的タイプの少なくとも３〜５つの良好に分離したコロニーを寒天平板培地から選択し、その増殖分を１００ｍＬのイソセンシテスト・ブロスを容れたチューブに移し、そのブロス培養液を３７℃で一夜インキュベートした。次いで、培養液を新たなイソセンシテスト・ブロスで最終密度１０^４細胞／ｍＬに希釈し、細胞が指数増殖に入るまで、３７℃で振盪培養した。
０．０９ｍＬの調整した接種材料（接種源）をポリスチレン製９６のウエル（穴）のマイクロタイタープレートの２４のウエルそれぞれに移した。増殖培地のみの存在する面前に細菌のみの対照（コントロール）ウエルを含めた（陽性対照として）。
【０３９９】
希釈段階からの化合物１０の保存液０.０９ｍＬをマイクロタイタープレートの関連するウエルにピペットで移し、暗所、３７℃でインキュベートし、インキュベーションの２４時間後にプレートを調べ、各ウエルの濁度を測定した。これらのデータを用いてＭＩＣを測定した。
３７℃のインキュベーションの２４時間後に、目視可能な細菌増殖のないウエル（４ウエルまで）からの液状サンプル２５μＬを栄養寒天平板上にスポットとして接種し、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、ＭＢＣを測定した。
【０４００】
結果
結果は光のない状態での化合物１０のＭＩＣは０.０９５５μｇ／ｍＬであり、ＭＢＣが０.３８２μｇ／ｍＬであることを示した（表１）。
【０４０１】
【表１】

【０４０２】
結論
結果は光のない状態での化合物１０が、低いＭＩＣ値とＭＢＣ値を有することを示した。これらのデータは、化合物１０が抗生物質として、一部の伝統的な抗生物質よりも相当に効力の強いことを示している（表２参照）。
【０４０３】
【表２】

【０４０４】
実施例Ｃ：化合物１０固有の抗菌活性−一連の対照株と臨床分離株に及ぼす活性
一連の対照株と臨床分離株に及ぼす化合物１０の最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、イソセンシテスト（登録商標）ブロスを用いて測定し、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）はコロンビア血液寒天上に継代培養することにより測定した。
【０４０５】
方法論
１．化合物１０の５ｍｇ／ｍｌ保存液を水で調製した。
２．段階希釈を行い、３２〜０.００１ｍｇ／Ｌの一連の濃度を作製した。
３．試験微生物はイソセンシテスト（登録商標）ブロスにて一夜増殖させた。
４．次いで、培養液を新たなブロスで希釈して最終濃度１０^４微生物／ｍｌとし、３７℃の振盪機に９０分間放置した。
５．微生物を含有するブロス培養液９０μｌをマイクロタイタートレイの１列１２ウエルのそれぞれに移し、対照トレイでもそれを繰り返した−トレイあたり４種の微生物。
６．次いで、適切な化合物１０の希釈液９０μＬを微生物含有の各ウエルに加え、最終希釈段階を１６ｍｇ／Ｌから０.０００５ｍｇ／Ｌとした。
７．該溶液をよく混合し、暗所にて２４時間インキュベートした。
８．ＭＩＣを記録し、増殖を示さなかったウエルから２５μＬを採り、血液寒天上で継代培養してＭＢＣを測定した。
９．継代培養で一夜インキュベーションした後ＭＢＣ値を記録した。
１０．未接種ブロスおよびブロス＋接種の対照は、各トレイの各微生物について実施した。
【０４０６】
結果
結果は表３に示す。
【０４０７】
【表３】

【０４０８】
結論
結果は化合物１０が一連のグラム陽性細菌株に対して非常に低いＭＩＣ値とＭＢＣ値を有することを示している。ＭＩＣ値とＭＢＣ値は方法論の制限内で殆ど一致し、抗菌活性の様式が殺菌性であり、静菌性とは相反することを示唆している。
【０４０９】
実施例Ｄ：ヒト細胞に対する化合物１０の毒性試験
方法論
試験化合物につき、セルシステム・バイオテクノロジー社（ドイツ）より購入した正常ヒト表皮角質細胞（ＮＨＥＫ）および正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を用いて、培養したヒト皮膚細胞に対する毒性を選抜した。
ＮＨＥＫおよびＮＨＤＦの細胞は継代３〜１０のものを使用した。細胞は７.５および／または１５×１０^４細胞／ウエル（マイクロタイタープレート）を播種し、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）内で一夜付着させた。選択した異なる濃度の光増感剤で様々な時間インキュベーションした後、その細胞を暗所で２４時間インキュベートした。
【０４１０】
毒性は標準のＭＴＴアッセイ法により試験した（Mossman et al., 1983, J. Immunological Methods 65: 55-63）。ＭＴＴは代謝活性細胞の指標である。ミトコンドリア内の酵素活性によって、着色反応を可視化することができ、それをＥＬＩＳＡリーダー（５４０ｎｍ）で測定することができる。細胞の生存度を１に標準化する、すなわち、試験化合物の不存在下にインキュベーションした後の細胞のＯＤ値を１に標準化する。各実験は３回繰り返した。
【０４１１】
結果
角質細胞と線維芽細胞における毒性研究の結果は、図２および３に示す。データは化合物１０が正常ヒト表皮角質細胞または正常ヒト皮膚線維芽細胞に対して、抗菌作用を示すことの分かっている用量で、固有の毒性を示さないということを示している。
【０４１２】
実施例Ｅ：代表的化合物と細菌細胞との結合
化合物８、１０および１２と大腸菌との結合
大腸菌を化合物８、１０または１２と様々な濃度(１〜７.５μＭ)で５分間インキュベートした。インキュベーション期間の終末で、細胞を遠心分離して沈降させ、未結合の試験化合物のフラクションを除いた；細胞ペレットは２％ＳＤＳ２ｍｌに再懸濁して、細胞溶解液を得た。ＳＤＳと一夜インキュベーションした後、細胞結合試験化合物の量を細胞溶解液の蛍光分光分析により見積もった。細胞溶解液中の化合物濃度は発光蛍光スペクトルの最大値の強度を測定し、カリブレーション・プロット上のデータを内挿することにより計算した。細胞結合試験化合物の量は細胞タンパク質１ｍｇあたりの化合物のナノモルで表した。タンパク質濃度はローリー法により測定した（Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193: 265-275）。
実験はすべて三重測定で実施し、結果は３つの測定値の平均を標準偏差と共に示す。
細胞から回収したポルフィリンの量は表４に示す。
【０４１３】
【表４】

【０４１４】
表３に示した結果は、３種の試験化合物が同様の効率で大腸菌と結合すること、またインキュベーション時間(５分)の終末点で細胞に会合している化合物は、ＰＢＳによる３回の洗浄で除去されることを示している。
【０４１５】
実施例Ｆ：安定性検討
化学的安定性
以下のＨＰＬＣ方法が、本発明の好例化合物の分析のために確立された。
本方法はこれらの化合物に非常に特異的である波長４２０ｎｍでのＵＶにより検出することからなる。ポルフィリン構造に関係しない不純物（従って、４２０ｎｍに吸収を有しない）をモニターするために、全クロマトグラムのＵＶスペクトルを、一定の実験において、ＤＡＤ（ダイオードアレイ検出計）により２００ｎｍないし７００ｎｍでも記録した。
【０４１６】
カラム：ゾーバックスフェニル（Zorbax Phenyl）２５０×４.６ｍｍ、５μｍ
溶出液Ａ：１.５ｇドデシル硫酸ナトリウム＋１ｍＬギ酸／１０００ｍＬ水
溶出液Ｂ：１.５ｇドデシル硫酸ナトリウム＋１ｍＬギ酸／２００ｍＬ水＋８００ｍＬテトラヒドロフラン
【０４１７】
【表５】

【０４１８】
流速：０.４ｍＬ／分
検出：４２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
注入容量：１０μｌ
溶液：ポルフィリン誘導体を溶出液Ａに溶かし、最終濃度約０.３ｍｇ／ｍｌとした。
好例化合物の典型的保持時間は約８分であった（実行時間１８分）。
【０４１９】
本発明の好例化合物について、定性的ストレス試験を実施した。分析はＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにて行った。化合物は固体形状、水溶液およびリン酸緩衝食塩水バッファーで調製した溶液としてストレス試験を行った。サンプルは当初７日間５０℃でインキュベートし、１サンプルを試験用に取り出した。次いで、サンプルをさらに７日間７０℃でインキュベートし、同じようにサンプルを取り出した；サンプルはさらに７日間９０℃でインキュベートした。新たに調製した溶液のＨＰＬＣ分析を実施し、７日、１４日および２１日インキュベーション後のサンプルと比較した。次いで、クロマトグラムの目視比較を行い、主生成物と副生成物の含量を面積百分比として測定した（図４参照）。
【０４２０】
クロマトグラムの３Ｄプロットはさらなるフラグメントの形成について何の兆候も示さない（低波長側にシグナルなし）。
図５のプロットはＰＢＳバッファー中の２１日後のサンプルを示すが、このものは最大の分解作用を示した。結果は、数週間８０℃に加熱した固形薬物と溶液中薬物についての分析で最小の分解であることを示した。
【０４２１】
結論
化合物１０および２０は共に良好な安定性を示すことが判明し、また試験プロトコールのストレス条件下でも非常に安定であった。化合物８は化合物１０および１２よりも安定性で劣ったが、その証明された安定性は実用上十分であることが判明した。
【０４２２】
好例化合物の製剤における安定性
３種の好例（代表的）化合物（化合物８、１０および１２）および１対照化合物（化合物１）の安定性は、暗所に４０℃で８週間以上、種々の水ベースの製剤としてポリエチレンバイアル中に保存し、以下のように評価した：
−ラウレス（laureth）硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）＋水
−水：エタノール（９：１）
−ＳＬＥＳ＋水：エタノール（９：１）
【０４２３】
ＵＶスペクトルは７週間にわたり３５０〜７００ｎｍの範囲で記録し、サンプルの目視評価を８週目で実施した。
その結果は、試験したすべての化合物が８週間にわたり良好な安定性を有することを示している（図６参照）。
化合物８および１０についての安定性研究は、１７週まで延長した（図７参照）。
【０４２４】
実施例Ｇ：化合物１０の急性毒性試験
化合物１０は、標準的急性皮膚毒性試験に従い、局所用製剤として３.２ｍＭで試験し、該化合物について臨床的または組織学的毒性が検出されるか否かを測定した。
急性毒性プロトコールは、「ＯＥＣＤ指針、化学品試験／第４節−健康への影響試験番号４０２：急性皮膚毒性」に基づいた。
【０４２５】
結果および結論
臨床的、巨視的および微視的観察の結果、臨床的毒性問題は認められなかった。いずれの主要器官(皮膚を含む)においても組織学的毒性問題は認められなかった。
結論として、化合物１０は急性毒性作用を示すことはない；実際に、該物質またはその媒体の適用に関係する有意な臨床的または病理学的兆候は観察されなかった。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉ：
【化１】

［式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は独立して、水素原子、親油性部分、フェニル基、低級アルキル、アルカリールもしくはアラルキル基、または以下の式：
【化２】

で示されるカチオン性基を表し；
ここで、
Ｒ_１は低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンを表し、これらは、低級アルキル、フルオロ、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は独立して、Ｈ、アリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｚは−ＣＨまたはＮであり；及び
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は存在しないか、または独立してアリール、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、後者の３つは低級アルキル、アリール、ＯＲ_５、Ｃ(Ｏ)Ｒ_６、Ｃ(Ｏ)ＯＲ_７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８Ｒ_９、ＮＲ_１０Ｒ_１１およびＮ^＋Ｒ_１２Ｒ_１３Ｒ_１４から選択される１個以上の置換基により場合によって置換されるか、またはそれらが結合するピロール環と組合わさって環状基を形成し；及び
Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３およびＲ_１４は独立してＨまたは低級アルキルを表し；
ここで、
前記親油性部分は式：−(ＣＨ_２)_ｐＣＨ_３（式中、ｐは１ないし２２の整数である）の飽和の直鎖アルキル基であり；
前記低級アルキル基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_１〜Ｃ_２０アルキル基からなる群から独立に選択され；
前記低級アルキレン基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_１〜Ｃ_２０アルキレン基からなる群から独立に選択され；
前記低級アルケニル基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_２〜Ｃ_２０アルケニル基からなる群から独立に選択され；
前記低級アルケニレン基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_２〜Ｃ_２０アルケニレン基からなる群から独立に選択され；
前記低級アルキニル基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_２〜Ｃ_２０アルキニル基からなる群から独立に選択され；
前記低級アルキニレン基は、酸素により中断されていてもよい、線状もしくは分枝状の、環状もしくは非環状のＣ_２〜Ｃ_２０アルキニレン基からなる群から独立に選択され；
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つは上記定義のカチオン性基であり、かつＸ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも一つは水素原子である。］
の化合物を光力学療法光源に曝すことを含まず、かつ音響力学療法超音波源に曝すことを含まないインビボの方法により微生物の増殖を停止または減弱させる医薬の製造における前記化合物の使用。

【図６（Ａ）】

【図６（Ｂ）】

【図６（Ｃ）】

【図６（Ｄ）】

【図７（Ａ）】

【図７（Ｂ）】

【図１】

【図２】

【図３】

【図４（Ａ）】

【図４（Ｂ）】

【図４（Ｃ）】

【図５】

【公開番号】特開２０１２−１３６５２７（Ｐ２０１２−１３６５２７Ａ）
【公開日】平成２４年７月１９日（２０１２．７．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７１１７（Ｐ２０１２−２７１１７）
【出願日】平成２４年２月１０日（２０１２．２．１０）
【分割の表示】特願２００７−５１７４５０（Ｐ２００７−５１７４５０）の分割
【原出願日】平成１７年６月２２日（２００５．６．２２）
【出願人】（５０１０８２８４２）デスティニー　ファーマ　リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】