マイクロ反応システムを使ったアシル化
マイクロ反応システムを使って第三級アルコールとフェノール化合物をカルボン酸またはそれらの酸無水物によりアシル化する方法であり、アシル化は、水を含めたいかなる触媒も存在することなく最長３０分間の滞留時間で行われる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、モジュラーマイクロ反応システムを使って第三級アルコールとフェノール化合物をアシル化する方法に関する。
【０００２】
アルコールのアシル化、特にアセチル化は、有機化学における最も重要な反応のうちの１つであり、商業的に高価値な製品、例えば医薬品、農薬、または香味料、ならびにそれらの中間体に有用である。
【０００３】
一方で、有機ヒドロキシ化合物のアシル化は、ヒドロキシ化合物を酸と反応させることによって行うことができる。より良好な収率は、一般に酸誘導体、例えば酸無水物または酸ハロゲン化物を使用する場合に達成される。もう一方で、良好な収率を達成するために触媒、主に酸性触媒が使用されるが、望ましくない副反応、例えば第三級アルコールからの水の脱離、または不斉中心の攻撃を引き起こし、こうして立体化学的性質に悪影響を与える恐れがある。これらの欠点を示さない塩基性触媒は、反応時間がより長いために一般にはあまり有効でない。
【０００４】
本発明の目的は、いかなる触媒も使用せずに、有機ヒドロキシ化合物、より正確には第三級アルコールとフェノール化合物を酸またはそれらの酸無水物によりアシル化するための商業的に魅力のある方法を提供することである。
【０００５】
この１０年間に化学反応器の小型化は、化学工業と関係する多くの基本的かつ実際的利点を与え、また化学合成にマイクロリアクターを使用する方法が実験室規模だけでなく商業的に有力な量の生産にも応用できる程度まで、開発されてきた。マイクロリアクター中での化学合成は広く応用できることが実証されており、また様々なマイクロリアクターおよびマイクロリアクターシステム、具体的にはモジュラー反応システムを使って、多くの異なる反応の種類による合成が成功裡に実現され、参考文献中に記載されている。例えば、Ｐ．Ｄ．Ｉ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒらの論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８，４７３５〜４７５５（２００２）、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９中のＷ．Ｅｈｒｆｅｌｄらの記述、およびＶ．Ｈｅｓｓｅｌらの論文、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，４０６〜４５１（２００４）を参照されたい。これらはすべて参照により本明細書中に導入される。
【０００６】
Ｔ．Ｓｃｈｗａｌｂｅらは、Ｃｈｉｍｉａ ５６，６３６ ｆｆ（２００２）中で、一般式Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２の数種類のアミンを、ＤＭＦまたはジオキサン中でＡｃ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎにより、マイクロリアクター中での１〜１３分間の滞留時間および６．１〜６８．３ｇ／時の処理量で、１００％までの収率でアシル化することを述べている。Ｄ．Ａ．Ｓｎｙｄｅｒらは、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８８，１〜９（２００５）中で、モジュラーマイクロ反応システムで、触媒として過剰のＡｃ２Ｏおよび４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、２−フェニルエタノールから酢酸２−フェニルエチルを生産することを述べている。マイクロ反応システムを使って有機ヒドロキシ化合物を酸により、かつ触媒の不在下でアシル化することについては、どこにも記載されていない。
【０００７】
最近、Ｓａｔｏらは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６，６２８４〜８，２００７中で、マイクロ反応システムを使った、触媒として、および基質および生成相としての両方として亜臨界水を伴う、酸触媒も塩基触媒もなしの無水酢酸によるアルコール類とフェノール類のきわめて効率的なアシル化について述べている。この執筆者は、これらの結果が、亜臨界水がルイス酸として働くことができることを裏付けていると示唆している。ルイス酸は、アシル化における既知の触媒である。所望のエステルが、２００℃において高い選択性を伴う優れた収率で得られる。一般的手順では、アルコールと酸無水物の混合物を含有する流れを亜臨界水の高速流と交差するように配置し、得られる混合物をマイクロリアクター中に導入する。そこでアシル化が顕著な副反応なしに急速に進行する。生成物は水溶液の底に蓄積し、相分離または濾過によって容易かつ量的に単離することができる。
【０００８】
Ｅ．Ｂｕｌｙｃｈｅｖは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ３２，３３１〜２（１９９８）中で、トコフェロールの分子中へのアセチル基の導入が、生理活性に影響を与えずに、その長期貯蔵および酸化に対する安定性を著しく高めるという事実を指摘している。他方で、様々な国の薬局方によって規定されている市販ビタミンＥ酢酸エステル中のα−トコフェロールの最大許容比率は、０．５％から３．０％まで様々である。最終の市販α−トコフェロール酢酸エステル中の遊離α−トコフェロールの過剰な含有量は、その品質を下げ、また最大貯蔵期間を減少させる。これは、所望の製品をできるだけ短時間で高純度かつ高収率で生産するα−トコフェロール酢酸エステルの商業的生産方法の必要性が存在することの例証となる。α−トコフェロールのアセチル化は急速な反応であり、通常の条件下では、例えば無水酢酸、一定濃度の触媒（硫酸）で、温度６０、８０、および１００℃においては、事実上不可逆性である。しかしながら、より高温ではその反応は可逆性になり、所望の最終生成物中により高濃度のα−トコフェロールを生じさせる。したがって、副生成物として比較的高い比率のα−トコフェロールを伴う望ましくない平衡を定着させることを避けるには、反応時間を十分に短くしなければならない。
【０００９】
様々な触媒の存在下での無水酢酸によるα−トコフェロールのアセチル化はよく知られており、文書に記録されている。１９９７年７月１６日公開の欧州特許第０ ７８４ ０４２Ａ１号明細書は、ホウ酸水素ビス（オキサラート）（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｉｓ （ｏｘａｌａｔｅ） ｂｏｒａｔｅ）を触媒として使用するこの反応について記述している。１時間加熱して還流させた後、８７％の含量を有する粗ｄ，ｌ−α−トコフェロールを収率９２％で得た。
【００１０】
２００１年１０月１８日公開の韓国特許第１０−２００１−００９０１８１号明細書は、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロールおよび無水酢酸からなる反応物を連続管形反応器に送り、触媒の不在下で１３９〜２５０℃および２〜２０気圧で反応させる高収率、高純度のＤ，Ｌ−α−トコフェロール酢酸エステルの調製方法を開示している。その特定の２つの実施例によれば、ビーズを充填した１３０ｍＬの容積を有する管形反応器を使用し、それぞれＤＬ−α−トコフェロール１ｋｇおよび２ｋｇと、無水酢酸５００ｇとの混合物を、それぞれ温度２０５℃および２５０℃の反応器に流量１００ｍＬ／時で供給した。それぞれ９９．６％および９９．３％の転化率が報告されている。しかしながら反応の選択性、すなわちα−トコフェロール酢酸エステルの純度ならびに不純物／副生成物についてはなにも述べていない。実験の記述の詳細が欠けているため、それらを再現することができなかった。
【００１１】
アルコール類とフェノール類をアシル化するこのマイクロ反応法をさらに改良する試みの中で、本発明によればマイクロ反応システムを使った第三級アルコールとフェノール化合物のアシル化において、触媒および担体として水を含めたいかなる触媒も存在することなく同様の優れた結果が得られることが分かった。したがって、反応混合物から過半量の水の排除が不必要になるので、エネルギーが節約され、本発明の方法を商業的に一層魅力的なものにする。
【００１２】
したがって本発明は、マイクロ反応システムを使って、第三級アルコールとフェノール化合物をカルボン酸またはそれらの誘導体によりアシル化する方法に関し、この方法は、水を含めたいかなる触媒も存在することなく最長３０分の滞留時間で行われることを特徴とする。
【００１３】
本発明に関連してマイクロ反応およびマイクロ反応システムという用語は、現状技術が表すその最も広い意味での化学的マイクロ加工に適用され、その流体チャネルの内部構造が一般に「ミリメートル以下」の範囲内の独特の寸法を有する規則正しいドメインを通過する定常流として一般的に定義される（Ｈｅｓｓｅｌ，Ｖらの著、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４）。しかしながら、流体チャネルの内径がミリメートル次元、すなわち１〜５ｍｍ、好ましくは１、２、または３ｍｍであるシステムもまた、うまく使用して良好な結果を得ることができる。好ましい実施形態ではモジュラーマイクロ反応システムを使用し、それによってモジュラーシステムが提供する既知の全般的利点をうまく利用することができる。
【００１４】
次いでこの反応混合物は、当業界でよく知られている方法によって仕上げられる。
【００１５】
用語「第三級アルコール」および「フェノール化合物」は、本明細書中ではそれらの最も広い通常の意味で使用され、アシル化の影響を受けやすいヒドロキシ基を有するそうしたすべての化合物を対象とする。その第三級アルコールの脂肪族鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよく、場合によりそれは環状、飽和、または不飽和（すなわち１個または複数個の炭素−炭素二重結合および／または三重結合を有する）でもよく、また反応条件下で修飾に抵抗する１種類または複数種類の置換基で置換されてもよい。そのフェノール化合物、すなわち芳香族アルコールは、単環または縮合性の炭素環式および／または複素環式化合物であってもよく、すなわち２環、３環、またはより多くの環を含有してもよい。このヒドロキシ化合物は、好ましくは１〜５０個の炭素原子を有してもよい。不飽和第三級アルコールの例は、ネロール、リナロール、デヒドロリナロール、ネロリドール、およびイソフィトールである。この群の中で特に関心のあるものは、香味料または芳香剤としての用途を有し、また香料の成分であるそれらの化合物であり、中でも多くの単環式および二環式モノテルペン（Ｃ１０化合物）、例えばテルピネオール、ならびにフェノール、例えばチモール（またはｐ−シメノール）である。テルペノイドまたはイソプレノイド化合物の群の中にはセスキテルペン（Ｃ１５）、ジテルペン（Ｃ２０）、トリテルペン（Ｃ３０）、およびテトラテルペン（Ｃ４０）に属する第三級アルコールがある。トリテルペンの代表はカルシフェロールであり、またテトラテルペンの代表はカロテノイドである。ポリプレノールとして知られる、５個以上のイソプレニル残基、すなわち炭素原子２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個などを有するイソプレノイド第三級アルコールもまた、上記定義に包含される。本発明において特に関心のある「フェノール化合物」の群はトコフェロールである。本明細書中で使用される用語「トコフェロール」は、トコールと、トコール［２−メチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール］の基本構造から誘導され、遊離の６−ヒドロキシ基を有し、かつビタミンＥ活性を示す任意の化合物、すなわち飽和側鎖４’，８’，１２’−トリメチルトリデシルを有する任意のトコフェロール、例えばα−、β−、γ−、δ−、ζ２−、またはη−トコフェロールと、さらに側鎖［４’，８’，１２’−トリメチルトリデカー３’，７’，１１’−トリエニル］中に３個の二重結合を有する任意のトコトリエノール、例えばε−またはζ１−トコフェロールとを指すものと理解されたい。これらの様々なトコフェロールの中で、一般にビタミンＥと呼ばれる（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールが主に関心のあるものであり、ビタミンＥ群の中で最も活性な、かつ工業的に最も重要な構成員である。
【００１６】
アシル化は、反応条件下で液体であり、したがって溶媒の使用を避ける脂肪族および芳香族モノ−、ジ−、およびポリ−カルボン酸および／またはそれらの対応する酸無水物で行われる。脂肪族酸、好ましくはＣ１〜８飽和酸は、分岐鎖または直鎖、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソペンタン酸、好ましくは酢酸であってもよく、芳香族酸の代表は、安息香酸、フタル酸、および没食子酸である。最も好ましいアシル化剤は無水酢酸である。
【００１７】
便利には本発明のアシル化は、８０〜２８０℃、好ましくは１００〜２５０℃の範囲の温度において、反応混合物の沸騰を防止するのに十分な、一般には６〜５０バール、好ましくは６〜３５バールの範囲の圧力下で行うことができる。しかしながら、これらのパラメーターは、周囲の事情に応じて変えることができる。本発明で使用されるマイクロ反応システムの規模もまた広い範囲で変えることができ、要求に合わせることができる。ヒドロキシ化合物：アシル化剤のモル比は、１：１〜１：１０の範囲内で変えることができ、好ましくは１：１〜５の範囲内である。最も好ましくは、ほんのわずか過剰なアシル化剤、例えば１．２〜１．５：１モル／モルが使用される。
【００１８】
アシル化は、溶媒なしで行うこともでき、また所望の生成物をそれから容易に単離し、必要に応じて精製することができる不活性溶媒を用いて行うこともできる。
【００１９】
ほとんどの場合、反応は高収率および高選択率に加えて、最長３０分の反応器中での反応物の滞留時間、好ましくはより短い、例えば２０、１５、１０、または１０分未満の滞留時間で完了する。もう一方で、設備の規模によっては所望の結果を達成するためにより長い滞留時間が必要な場合もある。
【００２０】
［設備］
フィルター６３８−１４２３を含むＭｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ６００およびＬ６２００ ＨＰＬＣピストンポンプ（０〜１０ｍＬ／分）
背圧弁Ｎｕｐｒｏ／Ｓｗａｇｅｌｏｋ（１ｐｓｉ）
混合ユニット（外部油浴）：Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／１６インチ Ｔ−継手
滞留時間：油浴中に配置された４５ｍＬ鋼管（１．４４３５鋼、内径３ｍｍ）、熱交換器Ｅｈｒｆｅｌｄ−Ｋｏｍｐｏｎｅｎｔｅ（３００μｍ、０３０９−２−０００１−Ｆ）
圧力測定：ＷＩＫＡ（Ｓ−１１、０〜１００バール）
尖頭弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ
戻止弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ（３０バール）
試料採取弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ
【００２１】
［一般手順］
アルコールまたはフェノール／無水酢酸または酢酸の混合物（室温で予混合）（１．０：１．２モル）を、ＨＰＬＣポンプを用いて吐出圧力４０バールで、油浴中で必要な加工温度まで加熱したステンレス鋼製管中に汲み上げた。次いで反応混合物を、マイクロ熱交換器を用いて室温まで急冷した。冷却した反応混合物の圧力を、圧力制御弁を用いて下げた。反応混合物をＧＣにより分析し、アルコール／フェノールおよび対応するエステルの濃度を測定した。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明で使用することができるマイクロ反応システムを全体的に描いた図であり、反応物（それぞれ、アルコールとアシル化剤またはフェノールとアシル化剤）を入れた容器（Ａ）、フィルター（Ｂ）、ポンプ（Ｃ）、戻止弁（Ｄ）、混合ユニット、例えばＴ継手（Ｙ）、マイクロリアクター（Ｅ）、油浴または加熱ジャケット（Ｆ）、冷却エレメント（Ｇ）、圧力計（Ｈ）、尖頭弁（Ｉ）、戻止弁（Ｋ）、および試料採取弁（Ｖ）を含む。
【図２】本発明で使用することができるマイクロ反応システムを全体的に描いた図であり、反応物（それぞれ、アルコールとアシル化剤またはフェノールとアシル化剤）を入れた容器（Ａ）、フィルター（Ｂ）、ポンプ（Ｃ）、戻止弁（Ｄ）、混合ユニット、例えばＴ継手（Ｙ）、マイクロリアクター（Ｅ）、油浴または加熱ジャケット（Ｆ）、冷却エレメント（Ｇ）、圧力計（Ｈ）、尖頭弁（Ｉ）、戻止弁（Ｋ）、および試料採取弁（Ｖ）を含む。
【００２３】
［実施例および結果］
［実施例１］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるｔｅｒｔ−ブタノールのアセチル化（１．０：１．２モル）。使用したマイクロリアクターシステムは、図１に示したものであった。
【００２４】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
ＧＣ法による反応混合物の分析：
【００２７】
【表２】
【００２８】
実施例２〜４ではマイクロリアクターシステムの構成を、図２に示すように若干修正した。
【００２９】
［実施例２］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるｄ，ｌ−α−トコフェロールのアセチル化（１．０：１．１モル）。
【００３０】
室温で予混合した反応混合物をただ１台のポンプを用いて混合器経由で滞留管中に汲み上げたことを除いて、図２に示したものと同じ設備を使用した。
【００３１】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表２に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】
反応混合物の分析はＧＣ法により行った。
【００３４】
【表４】
【００３５】
［実施例３］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるデヒドロリナロール（３，７−ジメチル−６−オクテン−１−イン−３−オール）のアセチル化（１．０：１．２モル）。
【００３６】
実験には実施例２で述べたものと同じ設備を使用した。
【００３７】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表３に示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】
反応混合物の分析はＧＣ法により行った。
【００４０】
【表６】
【００４１】
［実施例４］
触媒なし、３０バールでの酢酸によるｄ，ｌ−α−トコフェロールのアセチル化（１．０：２．０モル）。
【００４２】
実験には実施例２の場合と同じ設備を使用した。
【００４３】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表４に示す。
【００４４】
分析はＧＣ法により行った。
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】
収率は無水酢酸によるアセチル化の場合よりも低いが、この結果は、通常の反応器中でのこの反応の難点および欠点を考慮に入れると商業的生産にとって魅力的である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、モジュラーマイクロ反応システムを使って第三級アルコールとフェノール化合物をアシル化する方法に関する。
【０００２】
アルコールのアシル化、特にアセチル化は、有機化学における最も重要な反応のうちの１つであり、商業的に高価値な製品、例えば医薬品、農薬、または香味料、ならびにそれらの中間体に有用である。
【０００３】
一方で、有機ヒドロキシ化合物のアシル化は、ヒドロキシ化合物を酸と反応させることによって行うことができる。より良好な収率は、一般に酸誘導体、例えば酸無水物または酸ハロゲン化物を使用する場合に達成される。もう一方で、良好な収率を達成するために触媒、主に酸性触媒が使用されるが、望ましくない副反応、例えば第三級アルコールからの水の脱離、または不斉中心の攻撃を引き起こし、こうして立体化学的性質に悪影響を与える恐れがある。これらの欠点を示さない塩基性触媒は、反応時間がより長いために一般にはあまり有効でない。
【０００４】
本発明の目的は、いかなる触媒も使用せずに、有機ヒドロキシ化合物、より正確には第三級アルコールとフェノール化合物を酸またはそれらの酸無水物によりアシル化するための商業的に魅力のある方法を提供することである。
【０００５】
この１０年間に化学反応器の小型化は、化学工業と関係する多くの基本的かつ実際的利点を与え、また化学合成にマイクロリアクターを使用する方法が実験室規模だけでなく商業的に有力な量の生産にも応用できる程度まで、開発されてきた。マイクロリアクター中での化学合成は広く応用できることが実証されており、また様々なマイクロリアクターおよびマイクロリアクターシステム、具体的にはモジュラー反応システムを使って、多くの異なる反応の種類による合成が成功裡に実現され、参考文献中に記載されている。例えば、Ｐ．Ｄ．Ｉ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒらの論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５８，４７３５〜４７５５（２００２）、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９中のＷ．Ｅｈｒｆｅｌｄらの記述、およびＶ．Ｈｅｓｓｅｌらの論文、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４３，４０６〜４５１（２００４）を参照されたい。これらはすべて参照により本明細書中に導入される。
【０００６】
Ｔ．Ｓｃｈｗａｌｂｅらは、Ｃｈｉｍｉａ ５６，６３６ ｆｆ（２００２）中で、一般式Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２の数種類のアミンを、ＤＭＦまたはジオキサン中でＡｃ２Ｏ／Ｅｔ３Ｎにより、マイクロリアクター中での１〜１３分間の滞留時間および６．１〜６８．３ｇ／時の処理量で、１００％までの収率でアシル化することを述べている。Ｄ．Ａ．Ｓｎｙｄｅｒらは、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ８８，１〜９（２００５）中で、モジュラーマイクロ反応システムで、触媒として過剰のＡｃ２Ｏおよび４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、２−フェニルエタノールから酢酸２−フェニルエチルを生産することを述べている。マイクロ反応システムを使って有機ヒドロキシ化合物を酸により、かつ触媒の不在下でアシル化することについては、どこにも記載されていない。
【０００７】
最近、Ｓａｔｏらは、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４６，６２８４〜８，２００７中で、マイクロ反応システムを使った、触媒として、および基質および生成相としての両方として亜臨界水を伴う、酸触媒も塩基触媒もなしの無水酢酸によるアルコール類とフェノール類のきわめて効率的なアシル化について述べている。この執筆者は、これらの結果が、亜臨界水がルイス酸として働くことができることを裏付けていると示唆している。ルイス酸は、アシル化における既知の触媒である。所望のエステルが、２００℃において高い選択性を伴う優れた収率で得られる。一般的手順では、アルコールと酸無水物の混合物を含有する流れを亜臨界水の高速流と交差するように配置し、得られる混合物をマイクロリアクター中に導入する。そこでアシル化が顕著な副反応なしに急速に進行する。生成物は水溶液の底に蓄積し、相分離または濾過によって容易かつ量的に単離することができる。
【０００８】
Ｅ．Ｂｕｌｙｃｈｅｖは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ３２，３３１〜２（１９９８）中で、トコフェロールの分子中へのアセチル基の導入が、生理活性に影響を与えずに、その長期貯蔵および酸化に対する安定性を著しく高めるという事実を指摘している。他方で、様々な国の薬局方によって規定されている市販ビタミンＥ酢酸エステル中のα−トコフェロールの最大許容比率は、０．５％から３．０％まで様々である。最終の市販α−トコフェロール酢酸エステル中の遊離α−トコフェロールの過剰な含有量は、その品質を下げ、また最大貯蔵期間を減少させる。これは、所望の製品をできるだけ短時間で高純度かつ高収率で生産するα−トコフェロール酢酸エステルの商業的生産方法の必要性が存在することの例証となる。α−トコフェロールのアセチル化は急速な反応であり、通常の条件下では、例えば無水酢酸、一定濃度の触媒（硫酸）で、温度６０、８０、および１００℃においては、事実上不可逆性である。しかしながら、より高温ではその反応は可逆性になり、所望の最終生成物中により高濃度のα−トコフェロールを生じさせる。したがって、副生成物として比較的高い比率のα−トコフェロールを伴う望ましくない平衡を定着させることを避けるには、反応時間を十分に短くしなければならない。
【０００９】
様々な触媒の存在下での無水酢酸によるα−トコフェロールのアセチル化はよく知られており、文書に記録されている。１９９７年７月１６日公開の欧州特許第０ ７８４ ０４２Ａ１号明細書は、ホウ酸水素ビス（オキサラート）（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｉｓ （ｏｘａｌａｔｅ） ｂｏｒａｔｅ）を触媒として使用するこの反応について記述している。１時間加熱して還流させた後、８７％の含量を有する粗ｄ，ｌ−α−トコフェロールを収率９２％で得た。
【００１０】
２００１年１０月１８日公開の韓国特許第１０−２００１−００９０１８１号明細書は、Ｄ，Ｌ−α−トコフェロールおよび無水酢酸からなる反応物を連続管形反応器に送り、触媒の不在下で１３９〜２５０℃および２〜２０気圧で反応させる高収率、高純度のＤ，Ｌ−α−トコフェロール酢酸エステルの調製方法を開示している。その特定の２つの実施例によれば、ビーズを充填した１３０ｍＬの容積を有する管形反応器を使用し、それぞれＤＬ−α−トコフェロール１ｋｇおよび２ｋｇと、無水酢酸５００ｇとの混合物を、それぞれ温度２０５℃および２５０℃の反応器に流量１００ｍＬ／時で供給した。それぞれ９９．６％および９９．３％の転化率が報告されている。しかしながら反応の選択性、すなわちα−トコフェロール酢酸エステルの純度ならびに不純物／副生成物についてはなにも述べていない。実験の記述の詳細が欠けているため、それらを再現することができなかった。
【００１１】
アルコール類とフェノール類をアシル化するこのマイクロ反応法をさらに改良する試みの中で、本発明によればマイクロ反応システムを使った第三級アルコールとフェノール化合物のアシル化において、触媒および担体として水を含めたいかなる触媒も存在することなく同様の優れた結果が得られることが分かった。したがって、反応混合物から過半量の水の排除が不必要になるので、エネルギーが節約され、本発明の方法を商業的に一層魅力的なものにする。
【００１２】
したがって本発明は、マイクロ反応システムを使って、第三級アルコールとフェノール化合物をカルボン酸またはそれらの誘導体によりアシル化する方法に関し、この方法は、水を含めたいかなる触媒も存在することなく最長３０分の滞留時間で行われることを特徴とする。
【００１３】
本発明に関連してマイクロ反応およびマイクロ反応システムという用語は、現状技術が表すその最も広い意味での化学的マイクロ加工に適用され、その流体チャネルの内部構造が一般に「ミリメートル以下」の範囲内の独特の寸法を有する規則正しいドメインを通過する定常流として一般的に定義される（Ｈｅｓｓｅｌ，Ｖらの著、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００４）。しかしながら、流体チャネルの内径がミリメートル次元、すなわち１〜５ｍｍ、好ましくは１、２、または３ｍｍであるシステムもまた、うまく使用して良好な結果を得ることができる。好ましい実施形態ではモジュラーマイクロ反応システムを使用し、それによってモジュラーシステムが提供する既知の全般的利点をうまく利用することができる。
【００１４】
次いでこの反応混合物は、当業界でよく知られている方法によって仕上げられる。
【００１５】
用語「第三級アルコール」および「フェノール化合物」は、本明細書中ではそれらの最も広い通常の意味で使用され、アシル化の影響を受けやすいヒドロキシ基を有するそうしたすべての化合物を対象とする。その第三級アルコールの脂肪族鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよく、場合によりそれは環状、飽和、または不飽和（すなわち１個または複数個の炭素−炭素二重結合および／または三重結合を有する）でもよく、また反応条件下で修飾に抵抗する１種類または複数種類の置換基で置換されてもよい。そのフェノール化合物、すなわち芳香族アルコールは、単環または縮合性の炭素環式および／または複素環式化合物であってもよく、すなわち２環、３環、またはより多くの環を含有してもよい。このヒドロキシ化合物は、好ましくは１〜５０個の炭素原子を有してもよい。不飽和第三級アルコールの例は、ネロール、リナロール、デヒドロリナロール、ネロリドール、およびイソフィトールである。この群の中で特に関心のあるものは、香味料または芳香剤としての用途を有し、また香料の成分であるそれらの化合物であり、中でも多くの単環式および二環式モノテルペン（Ｃ１０化合物）、例えばテルピネオール、ならびにフェノール、例えばチモール（またはｐ−シメノール）である。テルペノイドまたはイソプレノイド化合物の群の中にはセスキテルペン（Ｃ１５）、ジテルペン（Ｃ２０）、トリテルペン（Ｃ３０）、およびテトラテルペン（Ｃ４０）に属する第三級アルコールがある。トリテルペンの代表はカルシフェロールであり、またテトラテルペンの代表はカロテノイドである。ポリプレノールとして知られる、５個以上のイソプレニル残基、すなわち炭素原子２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個などを有するイソプレノイド第三級アルコールもまた、上記定義に包含される。本発明において特に関心のある「フェノール化合物」の群はトコフェロールである。本明細書中で使用される用語「トコフェロール」は、トコールと、トコール［２−メチル−２−（４’，８’，１２’−トリメチルトリデシル）−６−クロマノール］の基本構造から誘導され、遊離の６−ヒドロキシ基を有し、かつビタミンＥ活性を示す任意の化合物、すなわち飽和側鎖４’，８’，１２’−トリメチルトリデシルを有する任意のトコフェロール、例えばα−、β−、γ−、δ−、ζ２−、またはη−トコフェロールと、さらに側鎖［４’，８’，１２’−トリメチルトリデカー３’，７’，１１’−トリエニル］中に３個の二重結合を有する任意のトコトリエノール、例えばε−またはζ１−トコフェロールとを指すものと理解されたい。これらの様々なトコフェロールの中で、一般にビタミンＥと呼ばれる（ａｌｌ−ｒａｃ）−α−トコフェロールが主に関心のあるものであり、ビタミンＥ群の中で最も活性な、かつ工業的に最も重要な構成員である。
【００１６】
アシル化は、反応条件下で液体であり、したがって溶媒の使用を避ける脂肪族および芳香族モノ−、ジ−、およびポリ−カルボン酸および／またはそれらの対応する酸無水物で行われる。脂肪族酸、好ましくはＣ１〜８飽和酸は、分岐鎖または直鎖、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソペンタン酸、好ましくは酢酸であってもよく、芳香族酸の代表は、安息香酸、フタル酸、および没食子酸である。最も好ましいアシル化剤は無水酢酸である。
【００１７】
便利には本発明のアシル化は、８０〜２８０℃、好ましくは１００〜２５０℃の範囲の温度において、反応混合物の沸騰を防止するのに十分な、一般には６〜５０バール、好ましくは６〜３５バールの範囲の圧力下で行うことができる。しかしながら、これらのパラメーターは、周囲の事情に応じて変えることができる。本発明で使用されるマイクロ反応システムの規模もまた広い範囲で変えることができ、要求に合わせることができる。ヒドロキシ化合物：アシル化剤のモル比は、１：１〜１：１０の範囲内で変えることができ、好ましくは１：１〜５の範囲内である。最も好ましくは、ほんのわずか過剰なアシル化剤、例えば１．２〜１．５：１モル／モルが使用される。
【００１８】
アシル化は、溶媒なしで行うこともでき、また所望の生成物をそれから容易に単離し、必要に応じて精製することができる不活性溶媒を用いて行うこともできる。
【００１９】
ほとんどの場合、反応は高収率および高選択率に加えて、最長３０分の反応器中での反応物の滞留時間、好ましくはより短い、例えば２０、１５、１０、または１０分未満の滞留時間で完了する。もう一方で、設備の規模によっては所望の結果を達成するためにより長い滞留時間が必要な場合もある。
【００２０】
［設備］
フィルター６３８−１４２３を含むＭｅｒｃｋ Ｈｉｔａｃｈｉ Ｌ６００およびＬ６２００ ＨＰＬＣピストンポンプ（０〜１０ｍＬ／分）
背圧弁Ｎｕｐｒｏ／Ｓｗａｇｅｌｏｋ（１ｐｓｉ）
混合ユニット（外部油浴）：Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／１６インチ Ｔ−継手
滞留時間：油浴中に配置された４５ｍＬ鋼管（１．４４３５鋼、内径３ｍｍ）、熱交換器Ｅｈｒｆｅｌｄ−Ｋｏｍｐｏｎｅｎｔｅ（３００μｍ、０３０９−２−０００１−Ｆ）
圧力測定：ＷＩＫＡ（Ｓ−１１、０〜１００バール）
尖頭弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ
戻止弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ（３０バール）
試料採取弁Ｓｗａｇｅｌｏｋ １／８インチ
【００２１】
［一般手順］
アルコールまたはフェノール／無水酢酸または酢酸の混合物（室温で予混合）（１．０：１．２モル）を、ＨＰＬＣポンプを用いて吐出圧力４０バールで、油浴中で必要な加工温度まで加熱したステンレス鋼製管中に汲み上げた。次いで反応混合物を、マイクロ熱交換器を用いて室温まで急冷した。冷却した反応混合物の圧力を、圧力制御弁を用いて下げた。反応混合物をＧＣにより分析し、アルコール／フェノールおよび対応するエステルの濃度を測定した。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明で使用することができるマイクロ反応システムを全体的に描いた図であり、反応物（それぞれ、アルコールとアシル化剤またはフェノールとアシル化剤）を入れた容器（Ａ）、フィルター（Ｂ）、ポンプ（Ｃ）、戻止弁（Ｄ）、混合ユニット、例えばＴ継手（Ｙ）、マイクロリアクター（Ｅ）、油浴または加熱ジャケット（Ｆ）、冷却エレメント（Ｇ）、圧力計（Ｈ）、尖頭弁（Ｉ）、戻止弁（Ｋ）、および試料採取弁（Ｖ）を含む。
【図２】本発明で使用することができるマイクロ反応システムを全体的に描いた図であり、反応物（それぞれ、アルコールとアシル化剤またはフェノールとアシル化剤）を入れた容器（Ａ）、フィルター（Ｂ）、ポンプ（Ｃ）、戻止弁（Ｄ）、混合ユニット、例えばＴ継手（Ｙ）、マイクロリアクター（Ｅ）、油浴または加熱ジャケット（Ｆ）、冷却エレメント（Ｇ）、圧力計（Ｈ）、尖頭弁（Ｉ）、戻止弁（Ｋ）、および試料採取弁（Ｖ）を含む。
【００２３】
［実施例および結果］
［実施例１］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるｔｅｒｔ−ブタノールのアセチル化（１．０：１．２モル）。使用したマイクロリアクターシステムは、図１に示したものであった。
【００２４】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
ＧＣ法による反応混合物の分析：
【００２７】
【表２】
【００２８】
実施例２〜４ではマイクロリアクターシステムの構成を、図２に示すように若干修正した。
【００２９】
［実施例２］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるｄ，ｌ−α−トコフェロールのアセチル化（１．０：１．１モル）。
【００３０】
室温で予混合した反応混合物をただ１台のポンプを用いて混合器経由で滞留管中に汲み上げたことを除いて、図２に示したものと同じ設備を使用した。
【００３１】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表２に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】
反応混合物の分析はＧＣ法により行った。
【００３４】
【表４】
【００３５】
［実施例３］
触媒なし、３０バールでの無水酢酸によるデヒドロリナロール（３，７−ジメチル−６−オクテン−１−イン−３−オール）のアセチル化（１．０：１．２モル）。
【００３６】
実験には実施例２で述べたものと同じ設備を使用した。
【００３７】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表３に示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】
反応混合物の分析はＧＣ法により行った。
【００４０】
【表６】
【００４１】
［実施例４］
触媒なし、３０バールでの酢酸によるｄ，ｌ−α−トコフェロールのアセチル化（１．０：２．０モル）。
【００４２】
実験には実施例２の場合と同じ設備を使用した。
【００４３】
様々な温度および様々な滞留時間における反応の結果を下記の表４に示す。
【００４４】
分析はＧＣ法により行った。
【００４５】
【表７】
【００４６】
【表８】
【００４７】
収率は無水酢酸によるアセチル化の場合よりも低いが、この結果は、通常の反応器中でのこの反応の難点および欠点を考慮に入れると商業的生産にとって魅力的である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロ反応システムを使って第三級アルコールとフェノール化合物をカルボン酸またはそれらの酸無水物によりアシル化する方法であって、前記アシル化を、水を含めたいかなる触媒も存在することなく最長３０分間の滞留時間で行うことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記マイクロ反応システムが、モジュラーマイクロ反応システムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第三級アルコールが、脂肪族または芳香脂肪族アルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化が、酸無水物により、具体的には無水酢酸により行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第三級アルコールが、アリル型アルコール、具体的にはリナロール、デヒドロリナロール、ネロリドール、またはイソフィトールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記フェノール化合物が、トコフェロールまたはトコトリエノール、具体的にはｄ，ｌ−α−トコフェロールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アシル化が、８０〜２８０℃、好ましくは１００〜２５０℃の範囲内の温度で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アシル化が、反応混合物の沸騰を妨げるのに十分な圧力下で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
マイクロ反応システムを使って第三級アルコールとフェノール化合物をカルボン酸またはそれらの酸無水物によりアシル化する方法であって、前記アシル化を、水を含めたいかなる触媒も存在することなく最長３０分間の滞留時間で行うことを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記マイクロ反応システムが、モジュラーマイクロ反応システムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第三級アルコールが、脂肪族または芳香脂肪族アルコールである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化が、酸無水物により、具体的には無水酢酸により行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第三級アルコールが、アリル型アルコール、具体的にはリナロール、デヒドロリナロール、ネロリドール、またはイソフィトールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記フェノール化合物が、トコフェロールまたはトコトリエノール、具体的にはｄ，ｌ−α−トコフェロールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記アシル化が、８０〜２８０℃、好ましくは１００〜２５０℃の範囲内の温度で行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記アシル化が、反応混合物の沸騰を妨げるのに十分な圧力下で行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１７２５３（Ｐ２０１３−５１７２５３Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４８４３８（Ｐ２０１２−５４８４３８）
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０４１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８６１３５
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０４１２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８６１３５
【国際公開日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【出願人】（５０３２２０３９２）ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． (873)
【Ｆターム（参考）】
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