メトフォルミンおよびＭＴＰ阻害剤の組み合わせ物
本発明は、抗糖尿病薬メトフォルミンとＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質）阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせ物、および２型糖尿病の処置または防止に組み合わせて投与するためのその使用に関する。さらに本発明は、第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、２型糖尿病の処置または防止に同時もしくは順次使用するための組み合わせ調製物として含む生成物、ならびに関連する製薬学的組成物および使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病薬メトフォルミンとＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質）阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせ物、および２型糖尿病の状態の処置または防止に組み合わせて投与するためのその使用に関する。さらに本発明は、第一の有効成分としてメトフォルミンと第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとを、２型糖尿病の処置または防止に同時もしくは順次使用するための組み合わせ調製物として含む生成物、および関連する製薬学的組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病（単に糖尿病と呼ばれることが多い）は、膵臓のベータ細胞により生産されるホルモンであるインスリンのレベルが低いか、または補充するには不十分なレベルのインスリンの分泌と結び付いたインスリンの効果に対する異常な抵抗性のいずれかから生じる代謝障害および不適切な高血糖（高血糖症）を特徴とする症候群である。世界保健機関は３種の主要な糖尿病の型を認知している：それらは異なる原因および人口分布を有する１型、２型および妊娠糖尿病である。１型糖尿病は通常、膵臓ベータ細胞の自己免疫的破壊による。２型糖尿病は、異常に大量のインスリンを必要する目的組織中でのインスリン抵抗性またはインスリン感度の低下を特徴とし、そしてベータ細胞が需要を満たすことができない場合に糖尿病が発症する。妊娠糖尿病はインスリン抵抗性が関与する点で２型糖尿病に似ているが、妊娠中のホルモンが女性にインスリン抵抗性を引き起こし、遺伝的にこの状態を発症し易くさせる可能性がある。
【０００３】
２型糖尿病は、はるかに最も多い糖尿病の状態であり、そして太り気味または肥満の成人で最も多く生じるが、この疾患の罹患率は青年層で劇的に増加する。２型糖尿病の主な要因は、脂肪および筋肉細胞レベルでのインスリン抵抗性である。これは膵臓で生産されるインスリンが細胞に接続してグルコースを中に入れ、そしてエネルギーを生産することができないことを意味する。これが高血糖症（高血中グルコース）を引き起こす。これを補償するために、膵臓はさらにインスリンを生産する。細胞はこのインスリン増加を感知し、そしてさらに抵抗性となり、高グルコースレベル、そしてしばしば高インスリンレベルをもたらす。
【０００４】
２型糖尿病の人が、食事および運動で正常またはほぼ正常な血中グルコースレベルに到達できない場合、薬物療法を使用して血中グルコースレベルを下げることができる。２型糖尿病の薬物療法には、メトフォルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、メグリチニド、シタグリプチンのような経口の低血糖薬、または注射可能なホルモンのインスリンがある。
【０００５】
メトフォルミン、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸アミドは、太り気味または肥満の人の２型糖尿病の処置の第一選択薬である。メトフォルミン療法は、インスリンに対する感受性を上げ、そして内因性または外因性インスリンの不存在では活性でない。主な効果は肝臓のグルコース排出を下げ、これにより空腹時性血糖を下げる。さらにメトフォルミンは末梢グルコースの筋肉および脂肪組織への取り込みを強化する。
【０００６】
メトフォルミンと他の抗糖尿病薬との組み合わせ物は、臨床の現場で広く使用されてお
り、徹底的な臨床的調査に供されている。例えばメトフォルミンと、例えばグリブリドもしくはグリベンクラミドのようなスルホニルウレア誘導体との組み合わせ物は、２型糖尿病患者でメトフォルミンの単独治療後に次の段階として広く使用されている。特許文献１はロシグリタゾンとメトフォルミンとの組み合わせの組み合わせ物を開示し、そしてピオグリタゾンとメトフォルミンの組み合わせ物が最近の臨床試験で試験された。ジペプチルペプチダーゼ阻害剤であるシタグリプチンとメトフォルミンの組み合わせ生成物が、最近、２型糖尿病の処置に認可された（Ｊａｎｕｍｅｄ）。メトフォルミンを含むメグリチニドの使用も特許文献２に記載された。
【０００７】
ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（今後、ＭＴＰと呼ぶ）は、主に腸および肝臓でトリグリセリド、コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンのようなリン脂質を輸送できることが知られている。これはＭＴＰが、消化管におけるカイロミクロンおよび肝臓におけるＶＬＤＬのようなアポ−Ｂ含有リポタンパク質の合成に必要であることを示す。したがって全身的に活性なＭＴＰ阻害剤は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害し、これによりヒトのＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを下げることになる。ＭＴＰを阻害できる化合物は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、アテローム硬化症のような障害の処置、および食後の血清トリグリセリド血漿レベルの低下に有用となると考えられる。
【０００８】
ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルは、特許文献３に化合物（２３０）として記載されている。この化合物は血漿中で迅速に代謝され、大変低い全身的血漿濃度を生じる。したがって主に腸のＭＴＰを阻害して食後のトリグリセリドの吸収に阻害を生じるが、肝臓に及ぼす効果は限定的となるように設計される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６５６６３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第２００７／０１６７５２５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／２０５０１号パンフレット
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、抗糖尿病薬メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせ物を提供することであり、これは２型糖尿病の処置、管理または防止に関してメトフォルミンの単独療法に比べて有利な効果を有する。
【００１１】
この有利な、すなわち有益な効果は、２型糖尿病を有する個体が該ＭＴＰ阻害剤とメトフォルミンとの組み合わせ物で処置された場合に、メトフォルミンの単独療法での処置よりも低レベルのＨｂＡ１ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）および低レベルの空腹時性血漿グルコース（ＦＰＧ）で分かる。有利な、すなわち有益な効果が分かる他のパラメーターは、例えば体重、ＬＤＬレベル、およびＨＤＬに対するＬＤＬの比である。
【００１２】
ＨｂＡ１ｃ、すなわちグリコシル化ヘモグロビンは、高い血漿グルコースレベルへのヘモグロビンの標準的な暴露により、非酵素的経路で形成されたヘモグロビンの状態である。赤血球中でのＨｂＡ１ｃの形成は、細胞がそのライフサイクルの間に暴露されたグルコースの平均レベルを反映している。ＨｂＡ１ｃを測定することは、長期のグルコース調節をモニタリングすることにより抗糖尿病療法の有効性を評価する。より効果的な糖尿病の
処置が、より低レベルのＨｂＡ１ｃを生じるだろう。
【００１３】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとを組み合わせた使用は、グルコース依存性のインスリン分泌に有益な効果を有することができるインクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）の分泌を刺激し、そしてまた満腹を誘導するペプチドＹＹの分泌を刺激し、これにより体重の減少を生じ、そしてインスリンの感受性を改善すると考えられる。
【００１４】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルは、同時（例えば別個の、もしくは単位組成物で）、またはいずれかの順序で順次に組み合わせて投与することができる。後者の場合、２種の有効成分がある期間内にある量で、そして有利な効果またはさらに相乗的効果が確実に達成されるために十分な量および様式で投与される。好適な方法および投与の順序および個々の投薬用量および組み合わせ物の各有効成分に関する処方は、それらの投与経路および処置する特定の患者に依存すると思われる。最適な投与法および順序、および投薬用量および処方は、常法を使用して、そして本明細書で説明する情報の観点から当業者が容易に決定できる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用する、ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルと、抗糖尿病薬メトフォルミンとを「組み合わせて投与する」、「組み合わせた投与」、または「組み合わせた使用」とは、個体に及ぼす各生成物の効果が重なるように、これら生成物を個体に同時に、またはある間隔内で投与することを意味する。
【００１６】
また本発明は、２型糖尿病に罹患している患者の処置または予防的処置に、同時または順次使用するために適する組み合わせ調製物として、第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含有する生成物に関する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める組織系、動物またはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を誘導する活性化合物または製薬の量を意味し、この応答には処置する疾患または障害の症状の緩和を含む。より詳細には、メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの投与を含んでなる組み合わせ療法を対象とする本発明では、「治療に有効な量」は、組み合わせた効果が所望の生物学的または医学的応答を誘導するように、一緒に、または順次摂取される薬剤の組み合わせの量を意味すべきである。例えば、治療に有効な量のメトフォルミンは、１日あたり５００ｍｇから３０００ｍｇの間の量を、通常２もしくは３回の用量に分割することが知られている。長期放出製剤の錠剤は、１日１回の投与でよい。しかし臨床的プラクティスでは、２０００ｇ／日より高い用量を与えることは稀である。さらに上記の例のように治療に有効な量を用いた併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）の場合、当業者はメトフォルミンおよび／またはＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの量が別個に治療に有効であってもなくてもよいことを認識するであろう。
【００１８】
メトフォルミン製剤は即時放出製剤、ならびに１日１回の使用を可能にする徐放性もしくは持効性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ：ＳＲ）、または新規の長期放出製剤を含むことができることに注目すべきである。
【００１９】
２型糖尿病の処置、管理または予防に、同時または順次使用するための組み合わせ調製物として、第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含有する生成物は、キットを構成することができる。キットは別個の組成物を含有するために分割されたボトルもしくは分割されたホイルパケットのような容器を含んでなることができ、ここで各区画はメトフォルミンまたはＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルのいずれかを含んでなる複数の剤形（例えば錠剤）を含む。あるいは有効成分を含有する剤形を分けるというより、むしろキットは個別の区画のそれぞれに別個の組成物を含んでなる全投薬用量を含む。この種のキットの例は、ブリスターパックであり、ここで各個別のブリスターが２種の錠剤を含み、１つはメトフォルミンを含んでなる錠剤であり、他方はＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含んでなる錠剤である。
【００２０】
典型的には、キットは別個の成分の投与に関する指示を含んでなる。そのような使用書には以下のような状況を含む：
ｉ．成分が投与される剤形（例えば経口）
ｉｉ．生成物の成分の一部が異なる投薬間隔で投与される時期、または
ｉｉｉ．組み合わせ中の個別成分のタイトレーションが処方する医師により望まれる時期。容器にはその上に中の内容および適宜注意を説明するラベルを付してもよい。
【００２１】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業で公知であり、そして錠剤、カプセル等のような製薬学的な単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬質材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイル中に凹所が形成される。この凹所は包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで錠剤またはカプセルが凹所に配置され、そして比較的硬質材料のシートはホイルの面でプラスチックホイルに対して密封され、これはプラスチックホイルとシートとの間の凹所の方向とは反対側である。好ましくはシートの強度は、凹所に手で圧をかけることによりシートの凹所の所に開口が形成され、これにより錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような程度である。次いで錠剤（１もしくは複数）またはカプセル（１もしくは複数）は、開口部により取り出すことができる。キットには例えば錠剤またはカプセルに続く数の形式で、記憶の援助を提供することが望ましく、これによりその数はそのように指定される錠剤またはカプセルが摂取されるべき処方期間中の日に対応する。そのような記憶を援助する別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば以下のように「第一週、月曜日、火曜日．．．、等、第二週、月曜日、火曜日．．．」などである。他の記憶を援助する変形は、容易に明白である。「毎日の用量」は、所定の１日に摂取すべき１個の錠剤もしくはカプセルまたは数個のピルもしくはカプセルであることができる。また第一化合物の毎日の用量は、１個の錠剤もしくはカプセルからなることができ、同時に第二化合物の毎日の用量は数個の錠剤またはカプセルからなることができ、そして逆であることもできる。記憶の援助はこれを反映すべきである。
【００２２】
また本発明は、担体および第一の有効成分としてメトフォルミン、および第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、好ましくはそれぞれ２型糖尿病の患者に治療的効果を生じる量で含んでなる製薬学的組成物に関する。また本発明は、前記の製薬学的組成物の調製法に関する。
【００２３】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、同時または順次使用するための組み合わせ調製物として含んでなる本発明の生成物、あるいはメトフォルミンおよび該ＭＴＰ阻害剤の組み合わせ物を含んでなる本発明の製薬学的組成物は、肥満または高脂血症の処置にも使用することができる。
【００２４】
本発明が、例えば哺乳動物を処置する薬剤を製造するために本発明に従う生成物または製薬学的組成物の使用に関連すると言う場合、そのような使用は哺乳動物の処置法として特定の管理下にあると解釈されるべきであり、その方法はそのような処置が必要な哺乳動物に有効量の本発明の生成物または製薬学的組成物を投与することを含んでなると理解される。
【００２５】
したがってまた本発明は、哺乳動物個体の２型糖尿病を処置または防止する方法を提供し、この方法は個体に（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルおよびメトフォルミンの組み合わせ投与を含んでなる。
【００２６】
また本発明は、２型糖尿病の処置、管理または防止においてメトフォルミンの効力を改善するために、メトフォルミンと組み合わせて投与するための薬剤を製造するために、（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの使用に関する。
【００２７】
本発明による使用のための製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩形の特定化合物の治療に有効な量が、製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせられるが、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して広い様々な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は望ましくは経口投与に適する単位剤形（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の製薬学的媒質を使用でき；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用できる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。
【００２８】
前記製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬の均一性から投薬単位形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）に製剤することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する投薬単位形とは、単位投薬量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とする製薬学的担体と合わさって所望の治療効果を生じるように算出された、予め定めた量の有効成分を含有する。そのような投薬単位形の例は錠剤（刻み目付またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小包、茶サジ一杯分、テーブルスプーン一杯分等、およびそれらを複数に分割したものである。
【００２９】
組み合わせ物の各成分の必要用量は、処置の過程を通して２もしくは３回の副用量として適切な間隔で投与することが適切かもしれない。スターターキットは、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１００ｍｇといった一定用量のメトフォルミンを有する複数の用量、および可変の増加する用量のＭＴＰ阻害剤、例えば５、１０、１５ｍｇを含むことができる。スターターキットは薬剤を別個の投薬製剤として提供でき、あるいはスターターキットは２つの薬剤の単一投薬製剤を提供することができる。スターターキットが組み合わせた一つの単位投薬量を含む場合の態様では、例となる単位投薬量は以下の通りである（ｍｇの投薬用量として、メトフォルミン：ＭＴＰ阻害剤の比で提供される）：５００：５、５００：１０、５００：１５、５００：２０、５００：２５、５００：３０、１０００：５、１０００：１０、１０００：１５、１０００：２０、１０００：２５、１０００：３０、１５００：５、１５００：１０、１５００：１５、１５００：２０、１５００：３０、２０００：５、２０００：１０、２０００：１５、２０００：２０、２０００：２５、２０００：３０。
【実施例】
【００３０】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせに関する概念の立証試験
メトフォルミン処置を受けている２型糖尿病の被験体の処置において、ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの安全性および効力を調査した。１日２回（ｂｉｄ）、５−１０−１５ｍｇの３用量のＭＴＰ阻害剤の処方を、二重盲検の無作為化された１２週間の平行群実験計画でプラセボと比較し、ここですべての被験体はメトフォルミン処置に続いた。すべての被験体は、２型糖尿病の処置に関するその地方の実践ガイドラインに従い、熱量的に適切な低脂肪（＜３０％）の食事を維持した。
【００３１】
実験に無作為化された被験体は、少なくとも３カ月間、２型糖尿病でなければならず、そして少なくとも２カ月間、安定なメトフォルミンの単一療法を受けていた。８８、８４、９１および８９名の患者がプラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび１５ｍｇ ＢＩＤに無作為化された。平均年齢は５５歳であり、そして女性よりわずかに多い男性がこの実験に無作為化された（男性：女性−５４％：４６％）。
【００３２】
平均のベースライングリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、７．８±０．８％（平均±ＳＤ）であり、そして平均血漿グルコースは９．１±１．８０ミリモル／リットル（平均±ＳＤ）であった。被験体の大部分（６８％）が８％以下のＨｂＡ１ｃレベルを有した。
【００３３】
ベースラインでの平均体重は９４．９ｋｇであり、そして異なる処置群で９２．８ｋｇから９６．７ｋｇの間で変動したが、平均ベースラインＢＭＩは３２．８ｋｇ／ｍ２であった。
【００３４】
８７％の被験体が試験を完了した。試験から脱落した被験体の比率は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄの用量群についてそれぞれ１３％（１１／８８）、７％（６／８４）、１８％（１６／９１）および１３％（１２／８９）であった。
【００３５】
第１の効力パラメーター：１２週目でのＨｂＡ１ｃレベルのベースラインからの変化は、混合モデル分析を使用して、すべての実薬処置群（ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ａｒｍ）についてプラセボに対して統計的に有意な減少を示した。異なる処置群でのＨ
ｂＡ１ｃ（％）の平均減少は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄについてそれぞれ−０．２７、−０．４６、−０．５５および−０．５４であった。プラセボからの最小２乗平均（混合モデルから）の差は、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ用量についてそれぞれ０．１９、０．２８および０．２８であった。
【００３６】
重要な第２の効力パラメーター：１２週目の平均体重減少は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ群についてそれぞれ１．８８ｋｇ（２％）、１．７１ｋｇ（１．０％）、２．８０ｋｇ（２．９％）および３．３７ｋｇ（３．６％）であった。実薬処置群において、空腹時性血漿グルコース（ＦＰＧ）の１２週目でのベースラインからの平均変化パーセントは、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ群についてそれぞれ＋０．７％、−２．３％、−６．１％および−６．０％であり、そしてベースラインからのわずかな（ｍｏｄｅｓｔ）絶対変化に対応した（プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ用量群についてそれぞれ０．０６ミリモル／リットルの増加、そして０．３７、０．０６３および０．６３ミリモル／リットルの減少）。実薬処置群で観察された変化の規模は、ＨｂＡ１ｃの低下に合致している。
【００３７】
測定した第２の効力パラメーターには、空腹時性血漿脂質を含んだ。有益な効果は、ＭＴＰ阻害剤（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを１０ｍｇ ｂｉｄおよび１５ｍｇ ｂｉｄでメトフォルミンとの組み合わせ物で投与した時に、ＬＤＬレベルおよびＨＤＬに対するＬＤＬの比で見られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病薬メトフォルミンとＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質）阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせ物、および２型糖尿病の状態の処置または防止に組み合わせて投与するためのその使用に関する。さらに本発明は、第一の有効成分としてメトフォルミンと第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとを、２型糖尿病の処置または防止に同時もしくは順次使用するための組み合わせ調製物として含む生成物、および関連する製薬学的組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病（単に糖尿病と呼ばれることが多い）は、膵臓のベータ細胞により生産されるホルモンであるインスリンのレベルが低いか、または補充するには不十分なレベルのインスリンの分泌と結び付いたインスリンの効果に対する異常な抵抗性のいずれかから生じる代謝障害および不適切な高血糖（高血糖症）を特徴とする症候群である。世界保健機関は３種の主要な糖尿病の型を認知している：それらは異なる原因および人口分布を有する１型、２型および妊娠糖尿病である。１型糖尿病は通常、膵臓ベータ細胞の自己免疫的破壊による。２型糖尿病は、異常に大量のインスリンを必要する目的組織中でのインスリン抵抗性またはインスリン感度の低下を特徴とし、そしてベータ細胞が需要を満たすことができない場合に糖尿病が発症する。妊娠糖尿病はインスリン抵抗性が関与する点で２型糖尿病に似ているが、妊娠中のホルモンが女性にインスリン抵抗性を引き起こし、遺伝的にこの状態を発症し易くさせる可能性がある。
【０００３】
２型糖尿病は、はるかに最も多い糖尿病の状態であり、そして太り気味または肥満の成人で最も多く生じるが、この疾患の罹患率は青年層で劇的に増加する。２型糖尿病の主な要因は、脂肪および筋肉細胞レベルでのインスリン抵抗性である。これは膵臓で生産されるインスリンが細胞に接続してグルコースを中に入れ、そしてエネルギーを生産することができないことを意味する。これが高血糖症（高血中グルコース）を引き起こす。これを補償するために、膵臓はさらにインスリンを生産する。細胞はこのインスリン増加を感知し、そしてさらに抵抗性となり、高グルコースレベル、そしてしばしば高インスリンレベルをもたらす。
【０００４】
２型糖尿病の人が、食事および運動で正常またはほぼ正常な血中グルコースレベルに到達できない場合、薬物療法を使用して血中グルコースレベルを下げることができる。２型糖尿病の薬物療法には、メトフォルミン、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、メグリチニド、シタグリプチンのような経口の低血糖薬、または注射可能なホルモンのインスリンがある。
【０００５】
メトフォルミン、すなわちＮ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸アミドは、太り気味または肥満の人の２型糖尿病の処置の第一選択薬である。メトフォルミン療法は、インスリンに対する感受性を上げ、そして内因性または外因性インスリンの不存在では活性でない。主な効果は肝臓のグルコース排出を下げ、これにより空腹時性血糖を下げる。さらにメトフォルミンは末梢グルコースの筋肉および脂肪組織への取り込みを強化する。
【０００６】
メトフォルミンと他の抗糖尿病薬との組み合わせ物は、臨床の現場で広く使用されてお
り、徹底的な臨床的調査に供されている。例えばメトフォルミンと、例えばグリブリドもしくはグリベンクラミドのようなスルホニルウレア誘導体との組み合わせ物は、２型糖尿病患者でメトフォルミンの単独治療後に次の段階として広く使用されている。特許文献１はロシグリタゾンとメトフォルミンとの組み合わせの組み合わせ物を開示し、そしてピオグリタゾンとメトフォルミンの組み合わせ物が最近の臨床試験で試験された。ジペプチルペプチダーゼ阻害剤であるシタグリプチンとメトフォルミンの組み合わせ生成物が、最近、２型糖尿病の処置に認可された（Ｊａｎｕｍｅｄ）。メトフォルミンを含むメグリチニドの使用も特許文献２に記載された。
【０００７】
ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（今後、ＭＴＰと呼ぶ）は、主に腸および肝臓でトリグリセリド、コレステリルエステルおよびホスファチジルコリンのようなリン脂質を輸送できることが知られている。これはＭＴＰが、消化管におけるカイロミクロンおよび肝臓におけるＶＬＤＬのようなアポ−Ｂ含有リポタンパク質の合成に必要であることを示す。したがって全身的に活性なＭＴＰ阻害剤は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害し、これによりヒトのＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリドのレベルを下げることになる。ＭＴＰを阻害できる化合物は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、アテローム硬化症のような障害の処置、および食後の血清トリグリセリド血漿レベルの低下に有用となると考えられる。
【０００８】
ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルは、特許文献３に化合物（２３０）として記載されている。この化合物は血漿中で迅速に代謝され、大変低い全身的血漿濃度を生じる。したがって主に腸のＭＴＰを阻害して食後のトリグリセリドの吸収に阻害を生じるが、肝臓に及ぼす効果は限定的となるように設計される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６５６６３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第２００７／０１６７５２５号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／２０５０１号パンフレット
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、抗糖尿病薬メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせ物を提供することであり、これは２型糖尿病の処置、管理または防止に関してメトフォルミンの単独療法に比べて有利な効果を有する。
【００１１】
この有利な、すなわち有益な効果は、２型糖尿病を有する個体が該ＭＴＰ阻害剤とメトフォルミンとの組み合わせ物で処置された場合に、メトフォルミンの単独療法での処置よりも低レベルのＨｂＡ１ｃ（グリコシル化ヘモグロビン）および低レベルの空腹時性血漿グルコース（ＦＰＧ）で分かる。有利な、すなわち有益な効果が分かる他のパラメーターは、例えば体重、ＬＤＬレベル、およびＨＤＬに対するＬＤＬの比である。
【００１２】
ＨｂＡ１ｃ、すなわちグリコシル化ヘモグロビンは、高い血漿グルコースレベルへのヘモグロビンの標準的な暴露により、非酵素的経路で形成されたヘモグロビンの状態である。赤血球中でのＨｂＡ１ｃの形成は、細胞がそのライフサイクルの間に暴露されたグルコースの平均レベルを反映している。ＨｂＡ１ｃを測定することは、長期のグルコース調節をモニタリングすることにより抗糖尿病療法の有効性を評価する。より効果的な糖尿病の
処置が、より低レベルのＨｂＡ１ｃを生じるだろう。
【００１３】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとを組み合わせた使用は、グルコース依存性のインスリン分泌に有益な効果を有することができるインクレチンホルモンであるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）の分泌を刺激し、そしてまた満腹を誘導するペプチドＹＹの分泌を刺激し、これにより体重の減少を生じ、そしてインスリンの感受性を改善すると考えられる。
【００１４】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルは、同時（例えば別個の、もしくは単位組成物で）、またはいずれかの順序で順次に組み合わせて投与することができる。後者の場合、２種の有効成分がある期間内にある量で、そして有利な効果またはさらに相乗的効果が確実に達成されるために十分な量および様式で投与される。好適な方法および投与の順序および個々の投薬用量および組み合わせ物の各有効成分に関する処方は、それらの投与経路および処置する特定の患者に依存すると思われる。最適な投与法および順序、および投薬用量および処方は、常法を使用して、そして本明細書で説明する情報の観点から当業者が容易に決定できる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書で使用する、ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルと、抗糖尿病薬メトフォルミンとを「組み合わせて投与する」、「組み合わせた投与」、または「組み合わせた使用」とは、個体に及ぼす各生成物の効果が重なるように、これら生成物を個体に同時に、またはある間隔内で投与することを意味する。
【００１６】
また本発明は、２型糖尿病に罹患している患者の処置または予防的処置に、同時または順次使用するために適する組み合わせ調製物として、第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含有する生成物に関する。
【００１７】
本明細書で使用する用語「治療に有効な量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求める組織系、動物またはヒトにおける生物学的もしくは医学的応答を誘導する活性化合物または製薬の量を意味し、この応答には処置する疾患または障害の症状の緩和を含む。より詳細には、メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの投与を含んでなる組み合わせ療法を対象とする本発明では、「治療に有効な量」は、組み合わせた効果が所望の生物学的または医学的応答を誘導するように、一緒に、または順次摂取される薬剤の組み合わせの量を意味すべきである。例えば、治療に有効な量のメトフォルミンは、１日あたり５００ｍｇから３０００ｍｇの間の量を、通常２もしくは３回の用量に分割することが知られている。長期放出製剤の錠剤は、１日１回の投与でよい。しかし臨床的プラクティスでは、２０００ｇ／日より高い用量を与えることは稀である。さらに上記の例のように治療に有効な量を用いた併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）の場合、当業者はメトフォルミンおよび／またはＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの量が別個に治療に有効であってもなくてもよいことを認識するであろう。
【００１８】
メトフォルミン製剤は即時放出製剤、ならびに１日１回の使用を可能にする徐放性もしくは持効性放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ：ＳＲ）、または新規の長期放出製剤を含むことができることに注目すべきである。
【００１９】
２型糖尿病の処置、管理または予防に、同時または順次使用するための組み合わせ調製物として、第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含有する生成物は、キットを構成することができる。キットは別個の組成物を含有するために分割されたボトルもしくは分割されたホイルパケットのような容器を含んでなることができ、ここで各区画はメトフォルミンまたはＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルのいずれかを含んでなる複数の剤形（例えば錠剤）を含む。あるいは有効成分を含有する剤形を分けるというより、むしろキットは個別の区画のそれぞれに別個の組成物を含んでなる全投薬用量を含む。この種のキットの例は、ブリスターパックであり、ここで各個別のブリスターが２種の錠剤を含み、１つはメトフォルミンを含んでなる錠剤であり、他方はＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを含んでなる錠剤である。
【００２０】
典型的には、キットは別個の成分の投与に関する指示を含んでなる。そのような使用書には以下のような状況を含む：
ｉ．成分が投与される剤形（例えば経口）
ｉｉ．生成物の成分の一部が異なる投薬間隔で投与される時期、または
ｉｉｉ．組み合わせ中の個別成分のタイトレーションが処方する医師により望まれる時期。容器にはその上に中の内容および適宜注意を説明するラベルを付してもよい。
【００２１】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業で公知であり、そして錠剤、カプセル等のような製薬学的な単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬質材料のシートからなる。包装工程中に、プラスチックホイル中に凹所が形成される。この凹所は包装されるべき錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有する。次いで錠剤またはカプセルが凹所に配置され、そして比較的硬質材料のシートはホイルの面でプラスチックホイルに対して密封され、これはプラスチックホイルとシートとの間の凹所の方向とは反対側である。好ましくはシートの強度は、凹所に手で圧をかけることによりシートの凹所の所に開口が形成され、これにより錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるような程度である。次いで錠剤（１もしくは複数）またはカプセル（１もしくは複数）は、開口部により取り出すことができる。キットには例えば錠剤またはカプセルに続く数の形式で、記憶の援助を提供することが望ましく、これによりその数はそのように指定される錠剤またはカプセルが摂取されるべき処方期間中の日に対応する。そのような記憶を援助する別の例は、カードに印刷されたカレンダーであり、例えば以下のように「第一週、月曜日、火曜日．．．、等、第二週、月曜日、火曜日．．．」などである。他の記憶を援助する変形は、容易に明白である。「毎日の用量」は、所定の１日に摂取すべき１個の錠剤もしくはカプセルまたは数個のピルもしくはカプセルであることができる。また第一化合物の毎日の用量は、１個の錠剤もしくはカプセルからなることができ、同時に第二化合物の毎日の用量は数個の錠剤またはカプセルからなることができ、そして逆であることもできる。記憶の援助はこれを反映すべきである。
【００２２】
また本発明は、担体および第一の有効成分としてメトフォルミン、および第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、好ましくはそれぞれ２型糖尿病の患者に治療的効果を生じる量で含んでなる製薬学的組成物に関する。また本発明は、前記の製薬学的組成物の調製法に関する。
【００２３】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第二の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、同時または順次使用するための組み合わせ調製物として含んでなる本発明の生成物、あるいはメトフォルミンおよび該ＭＴＰ阻害剤の組み合わせ物を含んでなる本発明の製薬学的組成物は、肥満または高脂血症の処置にも使用することができる。
【００２４】
本発明が、例えば哺乳動物を処置する薬剤を製造するために本発明に従う生成物または製薬学的組成物の使用に関連すると言う場合、そのような使用は哺乳動物の処置法として特定の管理下にあると解釈されるべきであり、その方法はそのような処置が必要な哺乳動物に有効量の本発明の生成物または製薬学的組成物を投与することを含んでなると理解される。
【００２５】
したがってまた本発明は、哺乳動物個体の２型糖尿病を処置または防止する方法を提供し、この方法は個体に（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルおよびメトフォルミンの組み合わせ投与を含んでなる。
【００２６】
また本発明は、２型糖尿病の処置、管理または防止においてメトフォルミンの効力を改善するために、メトフォルミンと組み合わせて投与するための薬剤を製造するために、（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの使用に関する。
【００２７】
本発明による使用のための製薬学的組成物を調製するために、有効成分として塩基もしくは酸付加塩形の特定化合物の治療に有効な量が、製薬学的に許容され得る担体との完全な混合物に合わせられるが、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して広い様々な形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は望ましくは経口投与に適する単位剤形（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液のような経口液体調製物の場合、例えば水、グリコール、油、アルコール等の任意の通常の製薬学的媒質を使用でき；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用できる。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。
【００２８】
前記製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬の均一性から投薬単位形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）に製剤することが特に有利である。本明細書および特許請求の範囲で使用する投薬単位形とは、単位投薬量として適する物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要とする製薬学的担体と合わさって所望の治療効果を生じるように算出された、予め定めた量の有効成分を含有する。そのような投薬単位形の例は錠剤（刻み目付またはコート錠剤）、カプセル、ピル、粉末小包、茶サジ一杯分、テーブルスプーン一杯分等、およびそれらを複数に分割したものである。
【００２９】
組み合わせ物の各成分の必要用量は、処置の過程を通して２もしくは３回の副用量として適切な間隔で投与することが適切かもしれない。スターターキットは、２５０ｍｇ、５００ｍｇまたは１００ｍｇといった一定用量のメトフォルミンを有する複数の用量、および可変の増加する用量のＭＴＰ阻害剤、例えば５、１０、１５ｍｇを含むことができる。スターターキットは薬剤を別個の投薬製剤として提供でき、あるいはスターターキットは２つの薬剤の単一投薬製剤を提供することができる。スターターキットが組み合わせた一つの単位投薬量を含む場合の態様では、例となる単位投薬量は以下の通りである（ｍｇの投薬用量として、メトフォルミン：ＭＴＰ阻害剤の比で提供される）：５００：５、５００：１０、５００：１５、５００：２０、５００：２５、５００：３０、１０００：５、１０００：１０、１０００：１５、１０００：２０、１０００：２５、１０００：３０、１５００：５、１５００：１０、１５００：１５、１５００：２０、１５００：３０、２０００：５、２０００：１０、２０００：１５、２０００：２０、２０００：２５、２０００：３０。
【実施例】
【００３０】
メトフォルミンとＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルとの組み合わせに関する概念の立証試験
メトフォルミン処置を受けている２型糖尿病の被験体の処置において、ＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの安全性および効力を調査した。１日２回（ｂｉｄ）、５−１０−１５ｍｇの３用量のＭＴＰ阻害剤の処方を、二重盲検の無作為化された１２週間の平行群実験計画でプラセボと比較し、ここですべての被験体はメトフォルミン処置に続いた。すべての被験体は、２型糖尿病の処置に関するその地方の実践ガイドラインに従い、熱量的に適切な低脂肪（＜３０％）の食事を維持した。
【００３１】
実験に無作為化された被験体は、少なくとも３カ月間、２型糖尿病でなければならず、そして少なくとも２カ月間、安定なメトフォルミンの単一療法を受けていた。８８、８４、９１および８９名の患者がプラセボ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび１５ｍｇ ＢＩＤに無作為化された。平均年齢は５５歳であり、そして女性よりわずかに多い男性がこの実験に無作為化された（男性：女性−５４％：４６％）。
【００３２】
平均のベースライングリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）は、７．８±０．８％（平均±ＳＤ）であり、そして平均血漿グルコースは９．１±１．８０ミリモル／リットル（平均±ＳＤ）であった。被験体の大部分（６８％）が８％以下のＨｂＡ１ｃレベルを有した。
【００３３】
ベースラインでの平均体重は９４．９ｋｇであり、そして異なる処置群で９２．８ｋｇから９６．７ｋｇの間で変動したが、平均ベースラインＢＭＩは３２．８ｋｇ／ｍ２であった。
【００３４】
８７％の被験体が試験を完了した。試験から脱落した被験体の比率は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄの用量群についてそれぞれ１３％（１１／８８）、７％（６／８４）、１８％（１６／９１）および１３％（１２／８９）であった。
【００３５】
第１の効力パラメーター：１２週目でのＨｂＡ１ｃレベルのベースラインからの変化は、混合モデル分析を使用して、すべての実薬処置群（ａｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ａｒｍ）についてプラセボに対して統計的に有意な減少を示した。異なる処置群でのＨ
ｂＡ１ｃ（％）の平均減少は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄについてそれぞれ−０．２７、−０．４６、−０．５５および−０．５４であった。プラセボからの最小２乗平均（混合モデルから）の差は、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ用量についてそれぞれ０．１９、０．２８および０．２８であった。
【００３６】
重要な第２の効力パラメーター：１２週目の平均体重減少は、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ群についてそれぞれ１．８８ｋｇ（２％）、１．７１ｋｇ（１．０％）、２．８０ｋｇ（２．９％）および３．３７ｋｇ（３．６％）であった。実薬処置群において、空腹時性血漿グルコース（ＦＰＧ）の１２週目でのベースラインからの平均変化パーセントは、プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ群についてそれぞれ＋０．７％、−２．３％、−６．１％および−６．０％であり、そしてベースラインからのわずかな（ｍｏｄｅｓｔ）絶対変化に対応した（プラセボ、５、１０、および１５ｍｇ ｂｉｄ用量群についてそれぞれ０．０６ミリモル／リットルの増加、そして０．３７、０．０６３および０．６３ミリモル／リットルの減少）。実薬処置群で観察された変化の規模は、ＨｂＡ１ｃの低下に合致している。
【００３７】
測定した第２の効力パラメーターには、空腹時性血漿脂質を含んだ。有益な効果は、ＭＴＰ阻害剤（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを１０ｍｇ ｂｉｄおよび１５ｍｇ ｂｉｄでメトフォルミンとの組み合わせ物で投与した時に、ＬＤＬレベルおよびＨＤＬに対するＬＤＬの比で見られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、同時もしくは順次使用するための組み合わせ調製物として含んでなる生成物。
【請求項２】
薬剤として使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
２型糖尿病の処置または防止に使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項４】
肥満の処置に使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項５】
２型糖尿病を処置または防止する薬剤を製造するための請求項１に記載の生成物の使用。
【請求項６】
肥満を処置する薬剤を製造するための請求項１に記載の生成物の使用。
【請求項７】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル、および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
２型糖尿病の処置または防止に使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
肥満の処置に使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
２型糖尿病を処置または防止する薬剤を製造するための請求項７に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１２】
肥満を処置する薬剤を製造するための請求項７に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１３】
２型糖尿病の処置または防止において、メトフォルミンの効力を改善するためにメトフォルミンと組み合わせて投与する薬剤を製造するための（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの使用。
【請求項１】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルを、同時もしくは順次使用するための組み合わせ調製物として含んでなる生成物。
【請求項２】
薬剤として使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項３】
２型糖尿病の処置または防止に使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項４】
肥満の処置に使用するための請求項１に記載の生成物。
【請求項５】
２型糖尿病を処置または防止する薬剤を製造するための請求項１に記載の生成物の使用。
【請求項６】
肥満を処置する薬剤を製造するための請求項１に記載の生成物の使用。
【請求項７】
第一の有効成分としてメトフォルミン、および第２の有効成分としてＭＴＰ阻害剤である（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステル、および担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
２型糖尿病の処置または防止に使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
肥満の処置に使用するための請求項７に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
２型糖尿病を処置または防止する薬剤を製造するための請求項７に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１２】
肥満を処置する薬剤を製造するための請求項７に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１３】
２型糖尿病の処置または防止において、メトフォルミンの効力を改善するためにメトフォルミンと組み合わせて投与する薬剤を製造するための（＋）−フェニル−（４−｛４−［（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝ピペリジン−１−イル）酢酸メチルエステルの使用。
【公表番号】特表２０１１−５０９９７４（Ｐ２０１１−５０９９７４Ａ）
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２６２６（Ｐ２０１０−５４２６２６）
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０２１０
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３１日（２０１１．３．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９０２１０
【国際公開日】平成２１年７月２３日（２００９．７．２３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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