モノアミン再取り込み阻害剤としての９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
本発明は、式（Ｉ）の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール環系であり、両方共、Ｒ３〜Ｒ５（Ｒ３〜Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。）またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。また本発明は、前記９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物、およびこれらの治療における使用に関する。
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール環系であり、両方共、Ｒ３〜Ｒ５（Ｒ３〜Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。）またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物に関する。また本発明は、前記９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物、およびこれらの治療における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、前記化合物を含む薬剤組成物およびこれの治療における使用、特に、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療および予防のためのこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン再取り込み阻害剤は、治療において、特に、持続的で衰弱していく副作用を有する日常的な、深刻で生命が脅かされる障害である抑うつ病の治療において広く使用されていることが判明している。イミプラミンおよびアミトリピチリンを含む、より古い三環系モノアミン再取り込み阻害剤は、有効な抗うつ剤であるが、これらの化合物は付加的に有害な心臓血管のおよび抗コリン作用性の副作用を有し、過剰投与で深刻な毒性をもたらし、患者の不十分な薬剤服用順守につながる。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）など、新しい薬剤は、より古い抗うつ剤を改善してはいるが、睡眠障害、胃腸症状および性的障害を含む副作用のこれらの独自のパターンを有している。またモノアミン再取り込み阻害剤は、疼痛、パニック障害および強迫性神経症障害などの他の障害の治療にも有効であることが示されている。
【０００３】
現在利用できるモノアミン再取り込み阻害剤の欠点を考えて、安全で有効な新しい化合物の探索が継続している。特に、最近セロトニンの再取り込みを阻害するのに加えてノルアドレナリンおよびドーパミンの再取り込みも阻害する薬剤のグループが再び関心を寄せられている。
【０００４】
ＷＯ０４／１１３３３４は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤であることを示し、それ自体、中枢神経におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に対して応答性の疾患または障害の治療において有用である８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を開示している。しかし、ＷＯ０４／１１３３３４は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとは別の環系については開示していない。
【０００５】
ＷＯ０３／０６２２３５は、３−アリールチオ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含み、アセチルコリン受容体の修飾因子であることを示し、それ自体、中枢および自律神経系の機能障害の治療に有用であるチオ−架橋アリール化合物を開示している。しかし、ＷＯ０３／０６２２３５は、３−アリールオキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体または３−アリールアミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体については開示していない。
【０００６】
ＷＯ０２／１００８３３は、Ｒｈｏキナーゼ応答性の疾患の治療剤として有用であることを示す複素環式化合物を開示している。しかし、ＷＯ０２／１００８３３で開示された化合物が、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療または予防のための薬物の製造に有用であることは示唆されていない。
【０００７】
エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．２．１］ノナンの合成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．、１９７１、１１、２１４５頁に記載されている。しかし、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．、１９７１、１１、２１４５頁には、前記化合物のいかなる可能性のある医学的性質についても示唆されていない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の第１態様は、式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
【０００９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、
Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール環系であり、これらの両方共、Ｒ３〜Ｒ５（Ｒ３〜Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜３アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、ここで、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、ここで、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜３アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。］
またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜５アルキルという用語は、１個〜５個の炭素原子を有する分岐のまた分岐していないアルキル基を表す。かかる基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルまたはペンチルである。
【００１１】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アシルという用語は、２個〜５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、炭化水素を含むことができ、炭化水素は分岐でも分岐していなくても、飽和でも不飽和でもよい。かかる基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが含まれる。また、Ｃ２〜５アシルの定義内には、マロン酸から誘導されたジカルボン酸様基から誘導された基が含まれる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜５アルコキシという用語は、１個〜５個の炭素原子を有する分岐のまた分岐していないアルコキシ基を表す。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび第三級ブチルオキシである。
【００１３】
本明細書で使用する場合、Ｃ３〜６シクロアルキルという用語は、３個〜６個の炭素原子を有する分岐または分岐していない環式アルキル基を表す。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アルケニルという用語は、２個〜５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分岐または分岐していないアルケニル基を表す。かかる基の例は、エテニルおよびプロペニルである。
【００１５】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アルキニルという用語は、２個〜５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分岐または分岐していないアルキニル基を表す。かかる基の例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、Ｃ６〜１０アリールという用語は、６個〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。かかる基の例は、フェニルおよびナフチルである。
【００１７】
本明細書で使用する場合、５員〜１０員のヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む単環式または縮合二環式の芳香族複素環系を表す。かかる基の例には、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、ハロゲンという用語は、Ｐ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子を表す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、フェニルＣ１〜３アルコキシという用語は、フェニル基で置換されたＣ１〜３アルコキシ基を表す。かかる基の例には、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが含まれる。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００２２】
別の実施形態において、ＸはＯである。
【００２３】
さらなる実施形態において、ＸはＮ−メチルである。
【００２４】
別の実施形態において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、両方共、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されていたフェニルである。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ａｒはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。別の実施形態において、Ａｒはベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個〜２個の置換基によって場合により置換されている。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ａｒは、１個または２個のクロロ原子によって場合により置換されたピリジルである。
【００２７】
別の実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾチエニルである。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。
【００２８】
別の実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾイソチアゾリルである。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。
【００２９】
さらなる実施形態は、
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
ｅｘｏ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび
ｅｘｏ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
または医薬として許容できるこの塩または溶媒和物から選択される９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン誘導体である。
【００３０】
式Ｉの９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン誘導体は、有機化学の技術分野において良く知られている方法（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。）により調製される。合成シーケンス中に、関係する分子のいずれかの上の感受性のまたは反応性の基を保護することが必要および／または望ましいこともある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような、従来の保護基を用いて達成される。この保護基は、都合のよいその後の段階において、当技術分野において良く知られている方法を使用して、場合によって除去される。
【００３１】
ＸがＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物のカプリングによって調製することができる。式中、Ｒ１は前記定義の意味を有し、ＯＹはヒドロキシまたはメシレートもしくはトシレートなど、式ＡｒＯＨのアルコール（ここで、Ａｒは前記定義の意味を有する）を有するこれの活性化誘導体を表す。−ＯＹが適切な離脱基（例えば、メシレートまたはトシレート）を表す場合、求核置換は、ＢＥＭＰ、炭酸カリウムなどの強有機または無機塩基の助けにより達成され得る。さらに、求核置換は、式ＡｒＯＨのアルコールと、水素化物ナトリウムなどの金属水素化物との反応によって形成された、予め形成された金属塩を使用して達成され得る。−ＯＹがヒドロキシを表す場合（すなわち、Ｙ＝Ｈ）、置換反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用してジエチルアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）およびトリブチルホスフィンまたは（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアゾルアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムなどのカップリング試薬の助けを借りて達成することもできる。
【００３２】
【化３】
【００３３】
式ＩＩの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、９−アザビシクロ［３，３．１］ノナ−３−オンを、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ酸ナトリウムなどの適切な還元剤で還元することによって調製することができる。
【００３４】
Ａｒが前記定義の意味を有する式ＡｒＯＨの化合物は、商用源から得、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、アリール基が１つまたは複数のハロゲンで置換された式ＡｒＯＨの化合物は、当技術分野において良く知られた手順を使用して、関連したメチルエーテル（すなわちＡｒＯＭｅ）をハロゲン化し、次いで、例えばピリミジン塩酸塩で脱メチル化することで調製することができる。例えば、塩素化は、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの薬剤を使用して達成することができ、臭素化は、三臭化リンまたはカーボンテトラブロミドとトリフェニルホスフィンとの組合せを使用して達成することができる。
【００３５】
式ＡｒＯＨの化合物は、有機化学の技術分野において良く知られている、標準的な官能基変換、例えば対応するニトロアリール（ＡｒＮＯ２）、アニリン（ＡｒＮＨ２）、またはメトキシアリール（ＡｒＯＭｅ）前駆物質からも調製することができる。例えば、式ＡｒＯＨ（ＩＶ）の化合物は、スキーム１に示すように、亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を使用し、対応するアニリン（ＩＩＩ）のジアゾ化を介して調製することができる。
【００３６】
【化４】
【００３７】
式ＡｒＯＨ（ＩＶ）の化合物へのさらなる経路は、スキーム２に示すような、対応するメトキシアリール誘導体（Ｖ）のピリジン塩酸塩を用いた脱メチル化を介するものある。
【００３８】
【化５】
【００３９】
Ａｒがベンゾ［ｂ］チオフェンの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、例えば、ＷＯ０４／０４３９０４において開示されている手順など、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。ベンゾ［ｂ］チオフェンに対する好ましい経路は、チオフェノール誘導体（ＶＩ）を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（ＶＩＩ）を用いてアルキル化し、続いて酸触媒作用によって脱保護し、その後三フッ化ホウ素エーテラートを用いて環化することによるものである（スキーム３）。メトキシチオフェン（Ｘ）の脱メチル化によって、その後のエーテル形成に必要なヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＸＩ）が提供される。
【００４０】
【化６】
【００４１】
Ａｒがベンゾ［ｄ］イソチアゾールの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、例えばＷＯ０４／０４３９０４において開示されている手順を利用するなど、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールに対する好ましい経路をスキーム４に示す。フルオロ安息香酸（ＸＩＩ）を、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて処理し、続いてアンモニアで処理することでベンズアミド（ＸＩＩＩ）が提供される。ベンジルメルカプタンで置換し、次いで付加物（ＸＩＶ）を得て、これを続いてその後環化することで、その後のエーテル形成に必要な３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール誘導体（ＸＶ）に転換する。
【００４２】
【化７】
【００４３】
Ａｒがベンゾ［ｂ］フランの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、ＳＹＮＬＥＩＴ、１９９７、１１６３を参照されたい。ベンゾ［ｂ］フランに対する好ましい経路は、ｏ−トリイソプロピルシロキシアリールアルデヒド誘導体（ＸＶＩ）を、トリメチシリルジアゾメタンのリチウム塩と反応させ、続いて中間体のシリルエーテル（ＸＶＩＩ）を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物で処理してベンゾ［ｂ］フラン誘導体（ＸＶＩＩＩ）へと転換することによるものである。その後脱メチル化してその後のエーテル形成に必要なヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン（ＸＩＸ）が提供される（スキーム５）。
【００４４】
【化８】
【００４５】
Ａｒがピリジルの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、ハロ置換されたピリジルは、ヒドロキシピリジル誘導体（ＸＸ）をメチル化を介し、続いてニトロピリジル誘導体（ＸＸＩ）を、例えば塩化スズで還元してアニリン（ＸＸＩＩ）を供給することで調製され得る。ジアゾ化および塩素化において、ピリジン（ＸＸＩＩＩ）が得られる。その後のメチル化によって、その後のエーテル形成に必要なヒドロキシピリジル（ＸＸＩＶ）が提供される（スキーム６）。
【００４６】
【化９】
【００４７】
Ａｒがナフチルの場合、式ＡｒＯＨの化合物は文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６（２３）、６７０４およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、５６（２３）、６７０４を参照されたい。例えばヒドロキシナフチルは、臭素および触媒の塩酸を用いてテトラロン誘導体（ＸＸＶ）の臭素化により調製することができる。その後の臭化リチウムおよび炭酸リチウムを用いた臭化物（ＸＸＶＩ）の脱臭素化により、その後のエーテル形成のためのナフチル誘導体（ＸＸＶＩＩ）を得る（スキーム７）。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
あるいは、本発明の化合物の調製のために必要なヒドロキシナフチルは、フラン誘導体を、亜硝酸イソアミルを用いて処理することを介して得ることができ、アミノ安息香酸誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）から、置換したベンジン中間体を経由して環状付加物（ＸＸＩＸ）を得る。メタノール中の濃塩酸で処理することによって、その後のエーテル形成のための２−置換ナフトール誘導体（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩ）の混合物が提供される（スキーム８）。
【００５０】
【化１１】
【００５１】
ＸがＮＲ２の場合、式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体（ＸＸＸＩＶ）は、式ＸＸＸＩＩの化合物（ここで、Ｒ１は前記定義の意味を有する）を、アニリンＡｒＮＨ２（ここで、Ａｒは前記定義の意味を有する）を用いて処理し、その後中間体イミン（ＸＸＸＩＩＩ）をＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いて還元することで得ることができる（スキーム９）。アニリンＮＨは、有機化学の分野において良く知られている標準的なアルキル化、アセチル化の方法を用いて、さらに誘導化することができる。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
また本発明は、これの範囲内に本明細書で開示する９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の全ての立体異性体形態を含む。特に本発明は、３置換基がそれぞれエキソおよびエンド配置にある場合に結果として生じるエキソおよびエンド立体異性体の両方を含む。式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物の個別の立体異性体の場合において、本発明は、他の立体異性体が実質的に含まれていない、すなわち、他の立体異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である上記の立体異性体を含む。任意の割合の立体異性体の混合物も、また本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
また本発明は、これの範囲内に本発明の化合物の全ての同位体標識した形態を含む。例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１８Ｆを用いて同位体標識した化合物が含まれる。同位体標識した化合物は、診断用用具、ラジオトレーサー、またはさまざまな診断方法におけるモニタリング剤およびｉｎ ｖｉｖｏ受容体イメージングとして使用するのに有用である。
【００５５】
本発明の９−アザビシクロ［３，３．１］ノナン誘導体は、遊離塩基の形態で、反応混合物から医薬として許容できる塩として単離される。これら塩は、前記遊離塩基を塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機または無機酸で処理することによっても得られる。全ての塩は、医薬として許容できてもできなくても、本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、水和形態を含む溶媒和および非溶媒和形態の両方で存在する。これら形態の両方とも本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
また本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、無定形の形態でも存在する。複数の結晶形態でも可能である。これら全ての物理的形態も、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、とりわけ、例えばヒトのセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターによって安定して形質移入される細胞中のセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミンの１つまたは複数の再取り込みを阻害する能力がインビトロで実証されている、混合神経伝達物質再取り込み阻害剤である。この結果、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、治療に有用である。従って、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患の治療または予防のための薬物の製造に有用である。特に、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する、神経系（中枢および抹消神経系の両方）の疾患の治療または予防のための薬物の製造に有用である。
【００５９】
さらなる態様において、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、抑うつ、不安症、疼痛、パニック障害および強迫性神経症障害の治療または予防に有用である。本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体およびこの医薬として許容できる塩および溶媒和物が特に有用である治療における抑うつ状態は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、テキスト改定第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）、において気分エピソード、うつ病性障害、双極性障害および他の気分障害を含み気分障害として分類されるものである。
【００６０】
本発明は、さらに上記の疾患または障害のいずれかを患っているかまたは患いがちなヒトを含む哺乳動物治療のための方法を含み、前記方法は本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこれの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量の投与を含む。
【００６１】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこれの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物の量も、本明細書において活性成分と参照され、この量は当然個々の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状況、ならびに処理する個々の障害または疾患により変わる治療効果を達成することが求められる。
【００６２】
上記の障害のいずれかに適切な１日投与量は、受容者（例えばヒト）１体重のキログラム当たり１日当たり０．００１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは受容者の体重１キログラム当たり１日当たり０．０１〜２０ｍｇの範囲である。所望する投与量は、複数回のサブ投与量として、１日を通して適当な間隔で与えることもできる。
【００６３】
活性成分を単独で投与することも可能ではあるが、通常は製剤として活性成分を与える。従って、本発明はまた、Ｇｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００（特にパート５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい。）に記載されている賦形剤など、医薬として許容できる１つまたは複数の賦形剤と混合した、本発明による９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物を提供する。適切な賦形剤は、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ． Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４に記載されている。組成物には、経口、経鼻、局所（口腔内、皮下、舌下および経皮を含む）または直腸投与に適した組成物が含まれる。
【００６４】
本発明による９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤の混合物は、錠剤などの固体投与単位に圧縮することもできるし、またはカプセルもしくは坐薬に加工することもできる。この化合物は、医薬として適切な液体を用いて、溶液、懸濁液、乳液の形態の注射調製に、または例えば、鼻腔用スプレーもしくは口内スプレーなどのスプレーとして適用することもできる。例えば錠剤などの投与単位を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤など、従来の添加物の使用が考えられる。一般に、いずれの医薬として許容できる添加物も使用することができる。本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、またインプラント、パッチ、ゲルまたは任意の他の即時および／または持続放出製剤においての使用にも適している。
【００６５】
薬剤組成物を調製および投与することのできる適切な充填剤には、乳糖、澱粉、セルロースおよびこれらの誘導体など、または適当な量において使用されるこれらの混合物が含まれる。
【００６６】
以下の実施例は、本発明の化合物およびこれらの合成方法についてさらに説明する。
【００６７】
以下のセクションにおいて、本発明の化合物に関する前駆物質と共通の中間体の合成が説明される。
【００６８】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
【００６９】
【化１３】
【００７０】
グルタルアルデヒド（水中２５％溶液）（９１０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）および水中のベンジルアミン塩酸塩（３４４．１ｇ、２．４ｍｏｌ）（１０５０ｍＬ）を０℃に冷却した。３−オキソペンタジオン酸（３５０．０ｇ、２．４ｍｏｌ）を加え、続いて酢酸ナトリウム（水溶液）（７９７ｍＬ水中７９．７ｇ）を加え、濃厚なオレンジ色の沈殿物が形成された。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。次いでこれを周囲温度に冷却し、２４時間静置させた。反応混合物を、５Ｎの塩化水素水（約１５０ｍＬ）を用いてｐＨ２に酸性化し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５００ｍＬ）。水性抽出物を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（約６５０ｍＬ）用いてｐＨ１２に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（６ｘ５００ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製生成物を赤色オイルとして得た。シリカゲル上で、ジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーで精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（３００．０ｇ、１．３ｍｏｌ、５４％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【００７１】
ｂ）エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００７２】
【化１４】
【００７３】
水素化ホウ素ナトリウム（６．２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、メタノール（１３０ｍＬ）中の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（２５．００ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え（３０分間）、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応混合物を周囲温度に温め、この温度で撹拌を１２時間継続した。反応混合物をアセトン（１０ｍＬ）で急冷し、真空中で揮発性物質を蒸発させた。得られた黄色固体を水（１１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗製エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（２５．２５ｇ、０．１１ｍｏｌ、１００％）を、黄色固体として得た。
【００７４】
ｃ）エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００７５】
【化１５】
【００７６】
カーボン上の１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）（５．０ｇ）を、エタノール（５００ｍＬ）中のエンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（２７．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）溶液および５Ｎの塩化水素酸水（２５ｍＬ）に加えた。混合物を、４０℃において水素雰囲気（３バール）下、４８時間撹拌した。次いで混合物をジカライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発し残った水性混合物をトルエンと共沸（２ｘ１５０ｍＬ）し、粗製エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールを黄白色の固体として得、これは次の段階に直接使用された。
【００７７】
ｄ）エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１６】
【００７９】
（ステップｃからの）粗製エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールを、ジオキサンの溶液（５００ｍＬ）、水（１８７．５ｍＬ）および４Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）（６２．５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（３９．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって加え、反応混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌を継続した。この間に、白色の沈殿物が形成された。ジオキサンを減圧下蒸発した。水（４００ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ４００ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールから８３％）を黄白色の固体として得た。
【００８０】
エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）エキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００８１】
【化１７】
【００８２】
ナトリウム（１．６ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール（５０ｍＬ）中の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液に少しずつ加え、還流温度で加熱した。反応混合物を１３６℃において２時間加熱し、続いて周囲温度に冷却して５ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機相をさらに５ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した（５ｘ５０ｍＬ）。水性抽出物をジエチルエーテルで洗浄し（３ｘ７０ｍＬ）、１０ＮのＫＯＨ水溶液を加えて塩基性化し（ｐＨ８とする）、続いて飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。水性混合物をジエチルクロロメタンで抽出（５ｘ４０ｍＬ）し、有機相を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮してエキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（１．９３ｇ、９６％）を、褐色オイルとして得た。
【００８３】
エキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８４】
ｂ）エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００８５】
【化１８】
【００８６】
エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールの調製のための手順に続いて、エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（５．０ｇ、１００％）を、黄白色のオイルとして得た。
【００８７】
エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８８】
ｃ）エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８９】
【化１９】
【００９０】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製のための手順に続いて、エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６３ｍｇ、７１％）を、黄白色のオイルとして得た。
【００９１】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オール
ａ）６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【００９２】
【化２０】
【００９３】
ＷＯ０４／０４３９０４において、７−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成に関して記載されている方法と類似の方法を、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、硫黄（２０８ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）およびアンモニア水（３０％、１０ｍＬ）からに使用した。生成物を黄白色のオイル（６５０ｍｇ、６１％）として収集した。
【００９４】
６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９５】
ｂ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オール
【００９６】
【化２１】
【００９７】
ＷＯ０４／０４３９０４において記載されている方法と類似の方法を使用した。６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（４５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（３．２ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブオーブン中で２１０℃において２０分間加熱した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）の間に分割した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として、クロマトグラフィーにより精製し、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールを、白色固体（３４５ｍｇ、８３％）として得た。
【００９８】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オール
ａ）５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、アンモニア水（３０％、３．３ｍＬ）およびＤＭＦ（３．３ｍＬ）および硫黄（１８１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液を３０分間にわたって９０℃で加熱し、結果として得られた暗色の溶液をこの温度で１時間保持した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈して氷の上に注いだ。オレンジ色の固体をろ過し、水で洗浄し、吸引の下で乾燥して５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（８６１ｍｇ、８９％）を得た。
【０１０２】
ｂ）５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、５％ＡｃＯＨ（水溶液）（１２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）を、６５℃において鉄粉末（３２５メッシュ、４７３ｍｇ）で処理し、急速に１時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ジカライトを通してろ過した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物を黄色固体（２２０ｍｇ、８５％）として得た。
【０１０５】
５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
ｃ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オール
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】
５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を懸濁し、濃硫酸（１．５ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）中に溶解し、９０℃において２時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、混合物を周囲温度に温めた。ジアゾニウム塩を、水（１２ｍＬ）中の濃硫酸（１ｍＬ）の溶液に９０℃において２０分間にわたって液滴状で加え、この温度で２時間撹拌し、その後温ろ過して不溶性固体を除去した。このろ液をジクロロメタンで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物を褐色の固体（６５ｍｇ、３０％）として得た。
【０１０９】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
ａ）５−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
５−クロロ−フルオロ安息香酸（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を液滴状で加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、この間にガス発生が止み、無色の液体が得られた。この酸塩化物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（３０％、４０ｍＬ）を液滴状で加えた。この混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して白色固体（９００ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１３】
ｂ）２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミド
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
ベンジルメルカプタン（０．６１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度において窒素雰囲気下で１０分間にわたり液滴状で加えた。白色の懸濁液をさらに１時間撹拌し、次いで撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（９００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、１０分間にわたり液滴状で加えた。混合物を周囲温度で１時間、５０℃において１時間、還流において３時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で急冷した。生成物の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ３０ｍＬ）、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカ上でＥｔＯＡｃ：ヘプタン（３：２、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を白色の固体（５２３ｍｇ、３６％）として得た。
【０１１６】
ｃ）５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミド（５２３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（０．１８３ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を液滴状で加えた。結果として生じた白色の懸濁液を、さらに１時間撹拌し、ヘプタン（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、吸引の下で乾燥して標題の化合物を白色の固体（４１３ｍｇ、＞１００％）として得た。
【０１１９】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール
ａ）７−フルオロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
ＷＯ０４／０４３９０４において７−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成のために記載されているのと類似の方法が、（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製された）２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、硫黄（３７２ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）およびアンモニア水（３０％、１０ｍＬ）からに使用された。生成物を、黄白色のオイル（２．０ｇ、９４％）として単離した。
【０１２３】
ｂ）７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
ＷＯ０４／０４３９０４においてベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オールの合成のために記載されているのと類似の方法が、７−フルオロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（５００ｍｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２．５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）からに使用され、標題の化合物を灰色の固体（４２０ｍｇ、６５％）として得た。
【０１２６】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳ１）ｍ／ｚ：１７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
ａ）４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの調製（上記１７ページを参照されたい）と類似の方法を、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を、オフホワイトの固体（４６５ｍｇ、９４％）として単離した。
【０１３０】
４−クロロ−２−フルオロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
ｂ）２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミド
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】
２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミドの調製（上記１７ページを参照されたい）と類似の方法を、４−クロロ−２−フルオロベンズアミド（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を、白色の固体（３７６ｍｇ、５９％）として分離した。
【０１３４】
２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
ｃ）６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールの調製（上記の１７および１８ページを参照されたい）と類似の方法を、２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミド（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を白色の固体（１５０ｍｇ、６４％）として単離した。
【０１３８】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６／１８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
ａ）１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン
【０１４０】
【化３３】
【０１４１】
３−メトキシチオフェン（１０．００ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．４７ｍＬ、７６．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．３５ｇ、７４．８９ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を、窒素下、周囲温度において３時間撹拌した。白い懸濁液をろ過し、アセトンで洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせたろ液と洗液を真空中で濃縮して乾燥した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．５ＮＮａＯＨ（水溶液）（２ｘ１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して次いでさらに高真空の下、１３０℃で乾燥して、標題の化合物（１８．７４ｇ、定量）を得た。
【０１４２】
ｂ）（３−メトキシフェニルスルファニル）アセトアルデヒド
【０１４３】
【化３４】
【０１４４】
１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（１８ｇ、７０．２１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２６ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を、窒素下還流温度で４５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１８０ｍＬ）で希釈しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。合わせた抽出物を５℃未満に冷却し、５％の炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物（１１．８ｇ、９２％）を得た。
【０１４５】
ｃ）６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
【０１４６】
【化３５】
【０１４７】
無水ジクロロメタン（４０７ｍＬ）に溶解した三フッ化ホウ素エーテラート（８．１５ｍＬ）を、窒素下、０℃において急速に撹拌し、無水ジクロロメタン（２９ｍＬ）中の（３−メトキシフェニルスルファニル）アセトアルデヒド（１１．５ｇ、６３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間にわたって液滴状で加えた。得られた緑色溶液を２分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を、温度を８℃未満に維持するような速度で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、層を分離し有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を蒸留により精製し、標題の化合物を無色のオイル（６．２９ｇ、６１％、１６ミリバールにおける沸点８３〜８８℃）として得た。
【０１４８】
ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（６．１５ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１８．５ｇ）を一緒に２１０℃において１時間加熱した。混合物を１００℃に冷却し、水（１２５ｍＬ）で希釈してジクロロメタンで抽出した（３ｘ７０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて標題の化合物（５．５４ｇ、９８％）を得た。
【０１５１】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】
４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ ＴｒａｎｓＩ）、１９８３、２９７３〜２９７７ページに記載されているように調製したもの）（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１．９５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ処理によって、２１０℃において１５分間加熱した。混合物をＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間に分割した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１０〜１：５、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を赤色オイル（３７２ｍｇ、４１％）として得た。
【０１５４】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５／１８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
３，５−ジブロモフェノール
【０１５６】
【化３８】
【０１５７】
ペンタブロモフェノール（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（４．１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下還流温度で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く氷に加え、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を白色固体（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４５％）として得た。
【０１５８】
３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノール
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロフェノール（７５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６８４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上で、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を黄白色の固体（４４０ｍｇ、４８％）として得た。
【０１６１】
２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノール
【０１６２】
【化４０】
【０１６３】
３−クロロ−４−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を加え、続いてＮ−クロロスクシンイミド（４５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で３日間撹拌し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。粗製生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製し、３，６−ジクロロ−４−フルオロフェノール（２６１ｍｇ、１．４ｍｏｌ、４２％）および２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノール（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０１６４】
３−クロロ−２−メチルフェノール
【０１６５】
【化４１】
【０１６６】
水（９７ｍＬ）中の濃硫酸（７．３ｍＬ）溶液を、３−クロロ−２−メチルアニリン（０．８４ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を溶液となるまで９０℃において加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５１０ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴状で加えた。反応混合物を２時間にわたって周囲温度まで温めた。過剰の亜硝酸ナトリウムを、尿素を加えることによって破壊した。得られた混合物を、水（５５ｍＬ）中の濃硫酸（５．０ｍＬ）の溶液に加え、９０℃に加熱し、この温度でさらに１時間撹拌した。得られた生成物の混合物を、ジカライトを通してろ過し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。有機相を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて所望の生成物（８３０ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
以下を同様に調製した。
３−フルオロ−２−メチルフェノール
３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノール
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノール
２−メチル−トリフルオロメチルフェノール
３−ブロモ−４−メチルフェノール
【０１６８】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン
ａ）４−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
【０１６９】
【化４２】
【０１７０】
沃化メチル（２．０６ｍＬ、３２．９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００３、１３、１２５に記載されているように調製したもの）（２．８７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）および炭酸銀（４．５５．ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を８５℃において３．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ジカライトを通してろ過し、トルエンで洗浄した。合わせたろ液と洗液を真空中で濃縮し、粗製生成物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を白色固体（１．９９ｇ、６４％）として収集した。
【０１７１】
４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９／１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
ｂ）３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジン
【０１７３】
【化４３】
【０１７４】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた懸濁液を７０℃において撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して粗製生成物を得た。シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製して生成物（１．２８ｇ、７６％）を無色のオイルとして得た。
【０１７５】
３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９／１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
ｃ）３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジン
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
濃塩酸（４ｍＬ）に溶解した３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、−５℃において撹拌し、この間に水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４３７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）溶液を１０分間にわたり液滴状で加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後塩化銅（１．２５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量ずつ加えた。暗色の気泡を発している混合物を、−５℃において２０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外して、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた緑色の溶液を、５Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）を加えて塩基性化し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物（２１８ｍｇ、９７％）を得た。
【０１７９】
３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８／１８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
ｄ）３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン
【０１８１】
【化４５】
【０１８２】
３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジン（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と２５％塩酸水溶液（７ｍＬ）を、マイクロウェーブオーブン中で１５０℃において５分間加熱し、真空中で濃縮して乾燥し、生成物を黄白色の固体（１５３ｍｇ、８７％）として得た。
【０１８３】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
ａ）３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジン
【０１８５】
【化４６】
【０１８６】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた懸濁液を、撹拌しながら７０℃において１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（３：７、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄白色のオイル（６００ｍｇ、７２％）として得た。
【０１８７】
３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
ｂ）２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン
【０１８９】
【化４７】
【０１９０】
３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）中に溶解／懸濁させ、−５℃において撹拌し、この間に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（１．０９ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって液滴状で加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後塩化銅（３．１３ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ加えた。暗色の気泡を発している混合物を、−５℃において２０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外して、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ１０〜１１に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製し、生成物（２２９ｍｇ、４１％）．を黄白色のオイルとして得た。
【０１９１】
２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
ｃ）２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１９３】
【化４８】
【０１９４】
２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン（２１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および２５％塩酸（水溶液）（９ｍＬ）をマイクロウェーブオーブン中で１５０℃において１５分間加熱し、真空中で濃縮して乾燥し、生成物を淡緑色の固体（１７３ｍｇ、８９％）として得た。
【０１９５】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１９７】
【化４９】
【０１９８】
水（０．６ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、５％硫酸（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（Ｒｅｃｌ Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５０、６９、６７３に記載されている方法により調製したもの）（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に０℃において５分間にわたり液滴状で加えた。混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して生成物をオレンジ色の固体（１１６ｍｇ、９２％）として得た。
【０１９９】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【０２０１】
手順Ｉ
実施例Ｉ．１:エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（６１６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアル中で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応を、マイクロウェーブオーブン中で１４０℃において１０分間加熱した。冷却時に、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン対ジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）〜ジクロロメタン：メタノール（１９：１、ｖ／ｖ）の勾配を用いてクロマトグラフィーで精製して、粗製生成物（２３０ｍｇ、８４％）を得た。粗製生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液中に溶解し、周囲温度において１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解して（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジを通してメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。生成物をさらにシリカゲル上でジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）〜ジクロロメタン：メタノール（１９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製し、エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（９０ｍｇ、５３％）を得た。
【０２０４】
エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ： ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０５】
以下を同様に調製した。
【０２０６】
実施例Ｉ．２：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２０７】
【化５１】
【０２０８】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
実施例Ｉ．３：エキソ−３（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１０】
【化５２】
【０２１１】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
実施例Ｉ．４：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
実施例Ｉ．５：エキソ−３−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１６】
【化５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１７】
実施例Ｉ．６：エキソ−３−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１８】
【化５５】
【０２１９】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２０】
実施例Ｉ．７：エキソ−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２１】
【化５６】
【０２２２】
（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールに関して記載した方法によって調製した）４−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
実施例Ｉ．８：エキソ−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２４】
【化５７】
【０２２５】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０９／３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２６】
実施例Ｉ．９：エキソ−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２７】
【化５８】
【０２２８】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０９／３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２９】
実施例Ｉ．１０：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３０】
【化５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
手順ＩＩ
実施例ＩＩ．１：エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３２】
【化６０】
【０２３３】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４，４ジメチルメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（３８３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロフェノール（１３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、周囲温度において４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。撹拌を２時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（希薄ＴＦＡメタノールで処理したもの）に通し、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン：メタノール：アンモニア（水溶液）（８９．９：１０：０．１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーでさらに精製し、エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（４５ｍｇ、２７．％）を得た。
【０２３４】
エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３５】
同様に以下を調製した。
【０２３６】
実施例ＩＩ．２：エキソ−３−（インダン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３７】
【化６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
実施例ＩＩ．３：エキソ−３−（２，３−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３９】
【化６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
実施例ＩＩ．４：エキソ−３−（３−イソプロピルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４１】
【化６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
実施例ＩＩ．５：エキソ−３−（４−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４３】
【化６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
実施例ＩＩ．６：エキソ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４５】
【化６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０／３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４６】
実施例ＩＩ．７：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−２−クロロベンゾニトリル
【０２４７】
【化６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７／２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
実施例ＩＩ．８：エキソ−５−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリル
【０２４９】
【化６７】
【０２５０】
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、６２、４５０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例ＩＩ．９：エキソ−３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５２】
【化６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５３】
実施例ＩＩ．１０：エキソ−３−（３，４，５−トリメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５４】
【化６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
実施例ＩＩ．１１：エキソ−３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５６】
【化７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例ＩＩ．１２：エキソ−３−（３−フルオロフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５８】
【化７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５９】
実施例ＩＩ．１３：エキソ−３−（３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６０】
【化７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
実施例ＩＩ．１４：エキソ−３−（３−プロピルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６２】
【化７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
実施例ＩＩ．１５：エキソ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６４】
【化７４】
【０２６５】
３−ブロモ−４−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
実施例ＩＩ．１６：エキソ−３−（２−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６７】
【化７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例ＩＩ．１７：エキソ−３−（４−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６９】
【化７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
実施例ＩＩ．１８：エキソ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７１】
【化７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例ＩＩ．１９：エキソ−３−（２，３，５−トリクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７３】
【化７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例ＩＩ．２０：エキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７５】
【化７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
実施例ＩＩ．２１：エキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７７】
【化８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例ＩＩ．２２：エキソ−３−（３−ニトロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７９】
【化８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例ＩＩ．２３：エキソ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８１】
【化８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
実施例ＩＩ．２４：エキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８３】
【化８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
実施例ＩＩ．２５：エキソ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８５】
【化８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例ＩＩ．２６：エキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８７】
【化８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例ＩＩ．２７：エキソ−３−（２−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８９】
【化８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例ＩＩ．２８：エキソ−３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９１】
【化８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９２】
実施例ＩＩ．２９：エキソ−３−（２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９３】
【化８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９４】
実施例ＩＩ．３０：エキソ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９５】
【化８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０／３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
実施例ＩＩ．３１：エキソ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９７】
【化９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例ＩＩ．３２：エキソ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９９】
【化９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３００】
実施例ＩＩ．３３：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０１】
【化９２】
【０３０２】
ベンズ［ｂ］チオフェン−７−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．７）、１９９３、２９７３において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
実施例ＩＩ．３４：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０４】
【化９３】
【０３０５】
ベンズ［ｂ］チオフェン−５−オール（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．、１９９１、２１（７）、９５９〜９６４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０６】
実施例ＩＩ．３５：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０７】
【化９４】
【０３０８】
ベンズ［ｂ］チオフェン−６−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
実施例ＩＩ．３６：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１０】
【化９５】
【０３１１】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９３、１９２において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
実施例ＩＩ．３７：エキソ−３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１３】
【化９６】
【０３１４】
４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
実施例ＩＩ．３８：エキソ−３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１６】
【化９７】
【０３１７】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８／３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
実施例ＩＩ．３９：エキソ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１９】
【化９８】
【０３２０】
４−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例ＩＩ．４０：エキソ−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２２】
【化９９】
【０３２３】
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
実施例ＩＩ．４１：エキソ−３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２５】
【化１００】
【０３２６】
７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例ＩＩ．４２：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２８】
【化１０１】
【０３２９】
ベンゾ［ｂ］フラン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているのと類似の脱メチル化方法に従って調製した７−メトキシベンゾ［ｂ］フランから調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
実施例ＩＩ．４３：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３１】
【化１０２】
【０３３２】
ベンゾ［ｂ］フラン−４−オール（ＳＹＮＬＥＴＴ、１９９７、１１６３に記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
実施例ＩＩ．４４：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３４】
【化１０３】
【０３３５】
ベンゾ［ｂ］フラン−５−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているのと類似の脱メチル化方法に従って調製した５−メトキシベンゾ［ｂ］フランから調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
実施例ＩＩ．４５：エキソ−３−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３７】
【化１０４】
【０３３８】
ベンゾ［ｂ］フラン−６−オール（ＳＹＮＬＥＴＴ、１９９７、１１６３に記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例ＩＩ．４６：エキソ−３−（４，５−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４０】
【化１０５】
【０３４１】
４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５３、７２、２８５に記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７／２８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
実施例ＩＩ．４７：エキソ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４３】
【化１０６】
【０３４４】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４５】
実施例ＩＩ．４８：エキソ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４６】
【化１０７】
【０３４７】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
実施例ＩＩ．４９：エキソ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４９】
【化１０８】
【０３５０】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
実施例ＩＩ．５０：エキソ−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５２】
【化１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７／２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５３】
実施例ＩＩ．５１：エキソ−３−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５４】
【化１１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５５】
実施例ＩＩ．５２：エキソ−３−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５６】
【化１１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
実施例ＩＩ．５３：エキソ−３−（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５８】
【化１１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
実施例ＩＩ．５４：エキソ−３−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６０】
【化１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
実施例ＩＩ．５５：エキソ−３−（６−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６２】
【化１１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７／２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６３】
実施例ＩＩ．５６：エキソ−２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル
【０３６４】
【化１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６５】
実施例ＩＩ．５７：エキソ−３−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６６】
【化１１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
実施例ＩＩ．５８：エキソ−３−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６８】
【化１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６９】
実施例ＩＩ．５９：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）キノリン
【０３７０】
【化１１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
実施例ＩＩ．６０：エキソ−６−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）イソキノリン
【０３７２】
【化１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７３】
実施例ＩＩ．６１：エキソ−３−（５，６−ジメトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３７４】
【化１２０】
【０３７５】
５，６−ジメトキシナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０（５）、１２６７において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７６】
実施例ＩＩ．６２：エキソ−３−（５−ブロモナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３７７】
【化１２１】
【０３７８】
５−ブロモナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６（２３）、６７０４において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７９】
実施例ＩＩ．６３：エキソ−３−（７−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３８０】
【化１２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
実施例ＩＩ．６４：エキソ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３８２】
【化１２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８３】
実施例ＩＩ．６５：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−オール
【０３８４】
【化１２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
実施例ＩＩ．６６：エキソ−８−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−オール
【０３８６】
【化１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８７】
実施例ＩＩ．６７：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−オール
【０３８８】
【化１２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
実施例ＩＩ．６８：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）フェノール
【０３９０】
【化１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
実施例ＩＩ．６９：エキソ−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９２】
【化１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９３】
手順ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ．１：エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９４】
【化１２９】
【０３９５】
エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（２２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルフェノール（１１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、周囲温度において４時間撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。撹拌を１２時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、残留物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジに通してメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍのアンモニア溶液で溶離した。生成物を分取逆相ＬＣＭＳでさらに精製して、エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（１４．４ｍｇ、８％）を得た。
【０３９６】
エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９７】
同様に以下を調製した。
【０３９８】
実施例ＩＩＩ．２：エンド−３−（２−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９９】
【化１３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４００】
実施例ＩＩＩ．３：エンド−３−（３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０１】
【化１３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０２】
実施例ＩＩＩ．４：エンド−３−（４−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０３】
【化１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０４】
実施例ＩＩＩ．５：エンド−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０５】
【化１３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０６】
実施例ＩＩＩ．６：エンド−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０７】
【化１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０８】
実施例ＩＩＩ．７：エンド−３−（３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０９】
【化１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１０】
実施例ＩＩＩ．８：エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１１】
【化１３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１２】
実施例ＩＩＩ．９：エンド−３−（３−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１３】
【化１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１４】
実施例ＩＩＩ．１０：エンド−３−（３−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１５】
【化１３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１６】
実施例ＩＩＩ．１１：エンド−３−（４−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１７】
【化１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１８】
実施例ＩＩＩ．１２：エンド−３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１９】
【化１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２０】
実施例ＩＩＩ．１３：エンド−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２１】
【化１４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２２】
実施例ＩＩＩ．１４：エンド−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４２３】
【化１４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２４】
実施例ＩＩＩ．１５：エンド−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２５】
【化１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２６】
実施例ＩＩＩ．１６：エンド−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２７】
【化１４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２８】
実施例ＩＩＩ．１７：エンド−３−（２，３，５−トリクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２９】
【化１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３０】
実施例ＩＩＩ．１８：エンド−３−（３−フェノキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３１】
【化１４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３２】
実施例ＩＩＩ．１９：エンド−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３３】
【化１４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３４】
実施例ＩＩＩ．２０：エンド−３−（２，３−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３５】
【化１４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３６】
手順ＩＶ
実施例ＩＶ．１：エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３７】
【化１４９】
【０４３８】
ジメチルアゾジカルボキシレート（８７ｍｇ、７８μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を、液滴状でＴＨＦ（４ｍＬ）中のエンド−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェノール（６３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度において１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。結果として得られたオイルを、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）に充填した。カートリッジをメタノール（２０ｍＬ）で溶離してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、続いてメタノール中のアンモニア（２Ｍ、２０ｍＬ）で溶離した。真空中で蒸発させることによって粗製生成物を得て、これを分取逆相ＬＣＭＳでさらに精製して、エキソ−３−（３フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、１１％）を得た。
【０４３９】
エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４０】
同様に以下を調製した。
【０４４１】
実施例ＩＶ．２：エキソ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４２】
【化１５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４３】
実施例ＩＶ．３：エキソ−３−（３−フェノキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４４】
【化１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４５】
実施例ＩＶ．４：エキソ−３−（３−フェネチルオキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４６】
【化１５２】
【０４４７】
３−フェネチルオキシフェノール（ＳＹＮＬＥＴＴ、２００３、７、９９７において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４８】
実施例ＩＶ．５：エキソ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４９】
【化１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５０】
実施例ＩＶ．６：エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５１】
【化１５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５２】
実施例ＩＶ．７：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５３】
【化１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５４】
実施例ＩＶ．８：エキソ−３−（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５５】
【化１５６】
【０４５６】
３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５７】
実施例ＩＶ．９：エキソ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５８】
【化１５７】
【０４５９】
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６０】
実施例ＩＶ．１０：エキソ−３−（２−メチル−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６１】
【化１５８】
【０４６２】
２−メチル−３−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
実施例ＩＶ．１１：エキソ−３−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６４】
【化１５９】
【０４６５】
３−クロロ−２−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６６】
実施例ＩＶ．１２：エキソ−３−（２−ブロモ−３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６７】
【化１６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６８】
実施例ＩＶ．１３：エキソ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６９】
【化１６１】
【０４７０】
３−フルオロ−２−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７１】
実施例ＩＶ．１４：エキソ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７２】
【化１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７３】
実施例ＩＶ．１５：エキソ−３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７４】
【化１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７５】
実施例ＩＶ．１６：エキソ−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７６】
【化１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７７】
実施例ＩＶ．１７：エキソ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７８】
【化１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７９】
実施例ＩＶ．１８：エキソ−３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８０】
【化１６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８１】
実施例ＩＶ．１９：エキソ−３−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８２】
【化１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
実施例ＩＶ．２０：エキソ−３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８４】
【化１６８】
【０４８５】
３，５−ジブロモフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
実施例ＩＶ．２１：エキソ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８７】
【化１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８８】
実施例ＩＶ．２２：エキソ−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８９】
【化１７０】
【０４９０】
３−ブロモ−２−メチルフェノール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９１、２１、９５９〜９６４において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９１】
実施例ＩＶ．２３：エキソ−３−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９２】
【化１７１】
【０４９３】
３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９４】
実施例ＩＶ．２４：エキソ−３−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９５】
【化１７２】
【０４９６】
３，４−ジクロロ−２−メチルフェノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４（１２）、２９５３において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９７】
実施例ＩＶ．２５：エキソ−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９８】
【化１７３】
【０４９９】
２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５００】
実施例ＩＶ．２６：エキソ−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０１】
【化１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
実施例ＩＶ．２７：エキソ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０３】
【化１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
実施例ＩＶ．２８：エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０５】
【化１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０６】
実施例ＩＶ．２９：エキソ−３−（３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０７】
【化１７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０８】
実施例ＩＶ．３０：エキソ−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０９】
【化１７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１０】
実施例ＩＶ．３１：エキソ−３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１１】
【化１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１２】
実施例ＩＶ．３２：エキソ−３４−（７−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１３】
【化１８０】
【０５１４】
７−メトキシナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０（５）、１２６７において記載されている方法に従って調節したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１５】
実施例ＩＶ．３３：エキソ−３−（３−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１６】
【化１８１】
【０５１７】
３−メトキシナフタレン−１−オール（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、４６（５）、７３１において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１８】
手順Ｖ
実施例Ｖ．１：エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１９】
【化１８２】
【０５２０】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液とジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（３１６μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素ガス雰囲気下０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２６０ｍｇ、２０３ｍｍｏｌ）を液滴状で加え、反応混合物を周囲温度に温めて、１２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下蒸発させた。粗製生成物をヘプタンから再結晶化させて、標題の化合物（６２３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０５２１】
エンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋）。
【０５２２】
ｂ）エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５２３】
【化１８３】
【０５２４】
３−エチル−５−メチルフェノール（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、窒素ガスでパージした。水酸化ナトリウム（鉱物油１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ中の６０％懸濁物）を加え、結果として得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のエンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液で処理し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）に充填した。カートリッジをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール（２Ｍ、２０ｍＬ）中のアンモニアを用いて溶離し、標題の化合物（２７ｍｇ、３５％）を得た。
【０５２５】
エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２６】
同様に以下を調製した。
【０５２７】
実施例Ｖ．２：エキソ−３−（３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５２８】
【化１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２９】
実施例Ｖ．３：エキソ−３−（３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３０】
【化１８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３１】
実施例Ｖ．４：エキソ−３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３２】
【化１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３３】
手順ＶＩ
実施例ＶＩ．１：エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３４】
【化１８７】
【０５３５】
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、１９９７、１３０７において記載されている方法に従って調製したもの）（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴状で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温において１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残留オイルをＳＣＸで精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣで精製してエンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（８．３ｍｇ、４％）を得た。
【０５３６】
エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３７】
同様に以下を調製した。
【０５３８】
実施例ＶＩ．２：エンド−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３９】
【化１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４０】
手順ＶＩＩ
実施例ＶＩＩ．１：エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４１】
【化１８９】
【０５４２】
これは、エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関して記載されている手順に従って調製し、その後Ｂｏｃ−保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。
【０５４３】
ｂ）エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５４４】
【化１９０】
【０５４５】
エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に通して、プロピンガスを２０秒間泡立てた。次いで反応混合物を、マイクロウェーブオーブン中１２０℃において１０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ジイソプロピルアミンを減圧下で除去した。粗製生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製し、エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で１２時間処理した。次いでこの生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製しエキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（３４ｍｇ、２０％）を得た。
【０５４６】
エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
手順ＶＩＩＩ
実施例ＶＩＩＩ．１：エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４８】
【化１９１】
【０５４９】
トリメチルシリルアセチレン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３３ｍｇ、１．４３ｍｍ１）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、次いでマイクロウェーブオーブン中で１２０℃において１５分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、次いでジクロロメタン：１０％クエン酸（水溶液）（１０ｍＬ、１：１［ｖ／ｖ］）の溶液中で撹拌した。次いで溶液を疎水性フリットに通し、ろ液をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色のガム（４８０ｍｇ、８１％）として得た。
【０５５０】
エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５１】
ｂ）エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５５２】
【化１９２】
【０５５３】
エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）と周囲温度において２４時間混合した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と撹拌し、次いで疎水性フリットを通した。有機物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、１２時間撹拌した。蒸発において、粗製生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製して標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、白色の固体（２３２ｍｇ、５６％０．６５ｍｍｏｌ）として得た。
【０５５４】
エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５５】
方法ＩＸ
実施例ＩＸ．１：エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５５６】
【化１９３】
【０５５７】
シアノホウ化水素ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、撹拌しているシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６．６μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（２８．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の氷酢酸（１５μＬ）の懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、揮発性物質を減圧下蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（２７ｍｇ、６８％）を得た。
【０５５８】
エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５９】
方法Ｘ
実施例Ｘ．１：エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）（３−クロロフェニル）アミン
【０５６０】
【化１９４】
【０５６１】
３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールおよびエンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関して記載されている方法に従って調製した、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンから調製したもの）および３−クロロアニリン（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン：酢酸（２：１［ｖ／ｖ］、３ｍＬ）と混合し、周囲温度で２４時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を１時間継続した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機相を、疎水性フリットを用いて分離した。ジクロロメタン層を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて１２時間処理し、生成物の混合物を（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジに通して、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアの溶液を用いて溶離した。分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）（３−クロロフェニル）アミン（３６ｍｇ、２０％）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５６２】
エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３ −イル）（３−クロロフェニル）アミントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６３】
方法ＸＩ
モノアミン取り込みの分析
ドーパミンおよびセロトニンの取り込み阻害に関するインビトロ試験を、ヒトのドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）またはヒトのセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）を発現している、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で行った。ノルアドレナリン取り込みの阻害に関するインビトロ試験を、ヒトのノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）を発現している、イヌ腎臓由来細胞（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ（ＭＤＣＫ））において行った。
【０５６４】
簡単言えば、適切なヒト輸送体を安定に過剰発現している細胞株を、標準的細胞培養技術により増殖させて蒔いた。蒔いた後、細胞は１日または２日付着したままにしておいた。試験および参照化合物の６点連続希釈（通常１Ｅ−５Ｍ〜１Ｅ−１０Ｍ）を調製し、洗浄した細胞に加えて、ドーパミンまたはセロトニンの輸送体が過剰発現するために室温において、およびノルアドレナリンの過剰発現細胞のために３７℃において５分間培養した。次に、最終濃度適切な神経伝達物質（［３Ｈ］−神経伝達物質と非標識の神経伝達物質との混合物）の２０ｎＭの最終濃度を加え、細胞を、ドーパミンもしくはセロトニン輸送体過剰発現細胞のために室温において３分間から５分間、またはノルアドレナリンの過剰発現細胞のために３７℃において１０分間培養した。分析の終了後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を細胞に直接加え、細胞によって取られた放射能の量をシンチレーション計数で推定した。
【０５６５】
モノアミン取り込みの阻害を表すＥＣ５０値は、標準的な曲線適合技法を用いて計算した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体、前記化合物を含む薬剤組成物およびこれの治療における使用、特に、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療および予防のためのこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モノアミン再取り込み阻害剤は、治療において、特に、持続的で衰弱していく副作用を有する日常的な、深刻で生命が脅かされる障害である抑うつ病の治療において広く使用されていることが判明している。イミプラミンおよびアミトリピチリンを含む、より古い三環系モノアミン再取り込み阻害剤は、有効な抗うつ剤であるが、これらの化合物は付加的に有害な心臓血管のおよび抗コリン作用性の副作用を有し、過剰投与で深刻な毒性をもたらし、患者の不十分な薬剤服用順守につながる。選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）など、新しい薬剤は、より古い抗うつ剤を改善してはいるが、睡眠障害、胃腸症状および性的障害を含む副作用のこれらの独自のパターンを有している。またモノアミン再取り込み阻害剤は、疼痛、パニック障害および強迫性神経症障害などの他の障害の治療にも有効であることが示されている。
【０００３】
現在利用できるモノアミン再取り込み阻害剤の欠点を考えて、安全で有効な新しい化合物の探索が継続している。特に、最近セロトニンの再取り込みを阻害するのに加えてノルアドレナリンおよびドーパミンの再取り込みも阻害する薬剤のグループが再び関心を寄せられている。
【０００４】
ＷＯ０４／１１３３３４は、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤であることを示し、それ自体、中枢神経におけるモノアミン神経伝達物質再取り込みの阻害に対して応答性の疾患または障害の治療において有用である８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を開示している。しかし、ＷＯ０４／１１３３３４は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとは別の環系については開示していない。
【０００５】
ＷＯ０３／０６２２３５は、３−アリールチオ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含み、アセチルコリン受容体の修飾因子であることを示し、それ自体、中枢および自律神経系の機能障害の治療に有用であるチオ−架橋アリール化合物を開示している。しかし、ＷＯ０３／０６２２３５は、３−アリールオキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体または３−アリールアミノ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体については開示していない。
【０００６】
ＷＯ０２／１００８３３は、Ｒｈｏキナーゼ応答性の疾患の治療剤として有用であることを示す複素環式化合物を開示している。しかし、ＷＯ０２／１００８３３で開示された化合物が、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療または予防のための薬物の製造に有用であることは示唆されていない。
【０００７】
エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．２．１］ノナンの合成は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．、１９７１、１１、２１４５頁に記載されている。しかし、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｈｙｓ．Ｏｒｇ．、１９７１、１１、２１４５頁には、前記化合物のいかなる可能性のある医学的性質についても示唆されていない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の第１態様は、式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
【０００９】
【化２】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、
Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員〜１０員のヘテロアリール環系であり、これらの両方共、Ｒ３〜Ｒ５（Ｒ３〜Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜３アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、ここで、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、ここで、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜３アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。］
またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１０】
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜５アルキルという用語は、１個〜５個の炭素原子を有する分岐のまた分岐していないアルキル基を表す。かかる基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルまたはペンチルである。
【００１１】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アシルという用語は、２個〜５個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されたアシル基を表す。アシル基は、炭化水素を含むことができ、炭化水素は分岐でも分岐していなくても、飽和でも不飽和でもよい。かかる基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイルおよびピバロイルが含まれる。また、Ｃ２〜５アシルの定義内には、マロン酸から誘導されたジカルボン酸様基から誘導された基が含まれる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜５アルコキシという用語は、１個〜５個の炭素原子を有する分岐のまた分岐していないアルコキシ基を表す。かかる基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシおよび第三級ブチルオキシである。
【００１３】
本明細書で使用する場合、Ｃ３〜６シクロアルキルという用語は、３個〜６個の炭素原子を有する分岐または分岐していない環式アルキル基を表す。かかる基の例は、シクロプロピル、シクロペンチルおよび２−メチルシクロペンチルである。
【００１４】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アルケニルという用語は、２個〜５個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する分岐または分岐していないアルケニル基を表す。かかる基の例は、エテニルおよびプロペニルである。
【００１５】
本明細書で使用する場合、Ｃ２〜５アルキニルという用語は、２個〜５個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する分岐または分岐していないアルキニル基を表す。かかる基の例は、エチニルおよびプロピニルである。
【００１６】
本明細書で使用する場合、Ｃ６〜１０アリールという用語は、６個〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。かかる基の例は、フェニルおよびナフチルである。
【００１７】
本明細書で使用する場合、５員〜１０員のヘテロアリール環系という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子を含む単環式または縮合二環式の芳香族複素環系を表す。かかる基の例には、フラニル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ベンゾチエニル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、ハロゲンという用語は、Ｐ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ原子を表す。
【００１９】
本明細書で使用する場合、フェニルＣ１〜３アルコキシという用語は、フェニル基で置換されたＣ１〜３アルコキシ基を表す。かかる基の例には、ベンジルオキシおよびフェネチルオキシが含まれる。
【００２０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００２１】
さらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００２２】
別の実施形態において、ＸはＯである。
【００２３】
さらなる実施形態において、ＸはＮ−メチルである。
【００２４】
別の実施形態において、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、両方共、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびニトリルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されていたフェニルである。
【００２５】
さらなる実施形態において、Ａｒはチエニル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾイソチアゾリルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１つまたは２つの置換基によって場合により置換されている。別の実施形態において、Ａｒはベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロおよびメチルから独立に選択される１個〜２個の置換基によって場合により置換されている。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ａｒは、１個または２個のクロロ原子によって場合により置換されたピリジルである。
【００２７】
別の実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾチエニルである。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾ［ｂ］チエニルである。
【００２８】
別の実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾイソチアゾリルである。さらなる実施形態において、Ａｒは、クロロ、フルオロまたはメチルによって場合により置換されたベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである。
【００２９】
さらなる実施形態は、
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
ｅｘｏ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび
ｅｘｏ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
または医薬として許容できるこの塩または溶媒和物から選択される９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン誘導体である。
【００３０】
式Ｉの９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン誘導体は、有機化学の技術分野において良く知られている方法（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。）により調製される。合成シーケンス中に、関係する分子のいずれかの上の感受性のまたは反応性の基を保護することが必要および／または望ましいこともある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているような、従来の保護基を用いて達成される。この保護基は、都合のよいその後の段階において、当技術分野において良く知られている方法を使用して、場合によって除去される。
【００３１】
ＸがＯである式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物のカプリングによって調製することができる。式中、Ｒ１は前記定義の意味を有し、ＯＹはヒドロキシまたはメシレートもしくはトシレートなど、式ＡｒＯＨのアルコール（ここで、Ａｒは前記定義の意味を有する）を有するこれの活性化誘導体を表す。−ＯＹが適切な離脱基（例えば、メシレートまたはトシレート）を表す場合、求核置換は、ＢＥＭＰ、炭酸カリウムなどの強有機または無機塩基の助けにより達成され得る。さらに、求核置換は、式ＡｒＯＨのアルコールと、水素化物ナトリウムなどの金属水素化物との反応によって形成された、予め形成された金属塩を使用して達成され得る。−ＯＹがヒドロキシを表す場合（すなわち、Ｙ＝Ｈ）、置換反応は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用してジエチルアゾカルボキシレート（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（ＡＤＤＰ）およびトリブチルホスフィンまたは（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアゾルアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウムなどのカップリング試薬の助けを借りて達成することもできる。
【００３２】
【化３】
【００３３】
式ＩＩの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、９−アザビシクロ［３，３．１］ノナ−３−オンを、エタノールなどの適切な溶媒中で、水素化ホウ酸ナトリウムなどの適切な還元剤で還元することによって調製することができる。
【００３４】
Ａｒが前記定義の意味を有する式ＡｒＯＨの化合物は、商用源から得、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、アリール基が１つまたは複数のハロゲンで置換された式ＡｒＯＨの化合物は、当技術分野において良く知られた手順を使用して、関連したメチルエーテル（すなわちＡｒＯＭｅ）をハロゲン化し、次いで、例えばピリミジン塩酸塩で脱メチル化することで調製することができる。例えば、塩素化は、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの薬剤を使用して達成することができ、臭素化は、三臭化リンまたはカーボンテトラブロミドとトリフェニルホスフィンとの組合せを使用して達成することができる。
【００３５】
式ＡｒＯＨの化合物は、有機化学の技術分野において良く知られている、標準的な官能基変換、例えば対応するニトロアリール（ＡｒＮＯ２）、アニリン（ＡｒＮＨ２）、またはメトキシアリール（ＡｒＯＭｅ）前駆物質からも調製することができる。例えば、式ＡｒＯＨ（ＩＶ）の化合物は、スキーム１に示すように、亜硝酸ナトリウムおよび濃硫酸を使用し、対応するアニリン（ＩＩＩ）のジアゾ化を介して調製することができる。
【００３６】
【化４】
【００３７】
式ＡｒＯＨ（ＩＶ）の化合物へのさらなる経路は、スキーム２に示すような、対応するメトキシアリール誘導体（Ｖ）のピリジン塩酸塩を用いた脱メチル化を介するものある。
【００３８】
【化５】
【００３９】
Ａｒがベンゾ［ｂ］チオフェンの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、例えば、ＷＯ０４／０４３９０４において開示されている手順など、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。ベンゾ［ｂ］チオフェンに対する好ましい経路は、チオフェノール誘導体（ＶＩ）を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（ＶＩＩ）を用いてアルキル化し、続いて酸触媒作用によって脱保護し、その後三フッ化ホウ素エーテラートを用いて環化することによるものである（スキーム３）。メトキシチオフェン（Ｘ）の脱メチル化によって、その後のエーテル形成に必要なヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（ＸＩ）が提供される。
【００４０】
【化６】
【００４１】
Ａｒがベンゾ［ｄ］イソチアゾールの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、例えばＷＯ０４／０４３９０４において開示されている手順を利用するなど、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールに対する好ましい経路をスキーム４に示す。フルオロ安息香酸（ＸＩＩ）を、例えば、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて処理し、続いてアンモニアで処理することでベンズアミド（ＸＩＩＩ）が提供される。ベンジルメルカプタンで置換し、次いで付加物（ＸＩＶ）を得て、これを続いてその後環化することで、その後のエーテル形成に必要な３−ヒドロキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール誘導体（ＸＶ）に転換する。
【００４２】
【化７】
【００４３】
Ａｒがベンゾ［ｂ］フランの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、ＳＹＮＬＥＩＴ、１９９７、１１６３を参照されたい。ベンゾ［ｂ］フランに対する好ましい経路は、ｏ−トリイソプロピルシロキシアリールアルデヒド誘導体（ＸＶＩ）を、トリメチシリルジアゾメタンのリチウム塩と反応させ、続いて中間体のシリルエーテル（ＸＶＩＩ）を、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物で処理してベンゾ［ｂ］フラン誘導体（ＸＶＩＩＩ）へと転換することによるものである。その後脱メチル化してその後のエーテル形成に必要なヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン（ＸＩＸ）が提供される（スキーム５）。
【００４４】
【化８】
【００４５】
Ａｒがピリジルの場合、式ＡｒＯＨの化合物は、文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、ハロ置換されたピリジルは、ヒドロキシピリジル誘導体（ＸＸ）をメチル化を介し、続いてニトロピリジル誘導体（ＸＸＩ）を、例えば塩化スズで還元してアニリン（ＸＸＩＩ）を供給することで調製され得る。ジアゾ化および塩素化において、ピリジン（ＸＸＩＩＩ）が得られる。その後のメチル化によって、その後のエーテル形成に必要なヒドロキシピリジル（ＸＸＩＶ）が提供される（スキーム６）。
【００４６】
【化９】
【００４７】
Ａｒがナフチルの場合、式ＡｒＯＨの化合物は文献の手順または当業者に知られている文献の手順の改良によって調製することができる。例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６（２３）、６７０４およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、５６（２３）、６７０４を参照されたい。例えばヒドロキシナフチルは、臭素および触媒の塩酸を用いてテトラロン誘導体（ＸＸＶ）の臭素化により調製することができる。その後の臭化リチウムおよび炭酸リチウムを用いた臭化物（ＸＸＶＩ）の脱臭素化により、その後のエーテル形成のためのナフチル誘導体（ＸＸＶＩＩ）を得る（スキーム７）。
【００４８】
【化１０】
【００４９】
あるいは、本発明の化合物の調製のために必要なヒドロキシナフチルは、フラン誘導体を、亜硝酸イソアミルを用いて処理することを介して得ることができ、アミノ安息香酸誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）から、置換したベンジン中間体を経由して環状付加物（ＸＸＩＸ）を得る。メタノール中の濃塩酸で処理することによって、その後のエーテル形成のための２−置換ナフトール誘導体（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩ）の混合物が提供される（スキーム８）。
【００５０】
【化１１】
【００５１】
ＸがＮＲ２の場合、式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体（ＸＸＸＩＶ）は、式ＸＸＸＩＩの化合物（ここで、Ｒ１は前記定義の意味を有する）を、アニリンＡｒＮＨ２（ここで、Ａｒは前記定義の意味を有する）を用いて処理し、その後中間体イミン（ＸＸＸＩＩＩ）をＬｉＡｌＨ４などの還元剤を用いて還元することで得ることができる（スキーム９）。アニリンＮＨは、有機化学の分野において良く知られている標準的なアルキル化、アセチル化の方法を用いて、さらに誘導化することができる。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照されたい。
【００５２】
【化１２】
【００５３】
また本発明は、これの範囲内に本明細書で開示する９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の全ての立体異性体形態を含む。特に本発明は、３置換基がそれぞれエキソおよびエンド配置にある場合に結果として生じるエキソおよびエンド立体異性体の両方を含む。式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物の個別の立体異性体の場合において、本発明は、他の立体異性体が実質的に含まれていない、すなわち、他の立体異性体が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満である上記の立体異性体を含む。任意の割合の立体異性体の混合物も、また本発明の範囲に含まれる。
【００５４】
また本発明は、これの範囲内に本発明の化合物の全ての同位体標識した形態を含む。例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１８Ｆを用いて同位体標識した化合物が含まれる。同位体標識した化合物は、診断用用具、ラジオトレーサー、またはさまざまな診断方法におけるモニタリング剤およびｉｎ ｖｉｖｏ受容体イメージングとして使用するのに有用である。
【００５５】
本発明の９−アザビシクロ［３，３．１］ノナン誘導体は、遊離塩基の形態で、反応混合物から医薬として許容できる塩として単離される。これら塩は、前記遊離塩基を塩化水素、臭化水素、沃化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機または無機酸で処理することによっても得られる。全ての塩は、医薬として許容できてもできなくても、本発明の範囲内である。
【００５６】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、水和形態を含む溶媒和および非溶媒和形態の両方で存在する。これら形態の両方とも本発明の範囲内に包含される。
【００５７】
また本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、無定形の形態でも存在する。複数の結晶形態でも可能である。これら全ての物理的形態も、本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、とりわけ、例えばヒトのセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターによって安定して形質移入される細胞中のセロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミンの１つまたは複数の再取り込みを阻害する能力がインビトロで実証されている、混合神経伝達物質再取り込み阻害剤である。この結果、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、治療に有用である。従って、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患の治療または予防のための薬物の製造に有用である。特に、本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体は、１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する、神経系（中枢および抹消神経系の両方）の疾患の治療または予防のための薬物の製造に有用である。
【００５９】
さらなる態様において、本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、抑うつ、不安症、疼痛、パニック障害および強迫性神経症障害の治療または予防に有用である。本発明の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体およびこの医薬として許容できる塩および溶媒和物が特に有用である治療における抑うつ状態は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、テキスト改定第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．（２０００）、において気分エピソード、うつ病性障害、双極性障害および他の気分障害を含み気分障害として分類されるものである。
【００６０】
本発明は、さらに上記の疾患または障害のいずれかを患っているかまたは患いがちなヒトを含む哺乳動物治療のための方法を含み、前記方法は本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこれの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物の有効量の投与を含む。
【００６１】
本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこれの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物の量も、本明細書において活性成分と参照され、この量は当然個々の化合物、投与の経路、受容者の年齢および状況、ならびに処理する個々の障害または疾患により変わる治療効果を達成することが求められる。
【００６２】
上記の障害のいずれかに適切な１日投与量は、受容者（例えばヒト）１体重のキログラム当たり１日当たり０．００１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは受容者の体重１キログラム当たり１日当たり０．０１〜２０ｍｇの範囲である。所望する投与量は、複数回のサブ投与量として、１日を通して適当な間隔で与えることもできる。
【００６３】
活性成分を単独で投与することも可能ではあるが、通常は製剤として活性成分を与える。従って、本発明はまた、Ｇｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００（特にパート５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい。）に記載されている賦形剤など、医薬として許容できる１つまたは複数の賦形剤と混合した、本発明による９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物を提供する。適切な賦形剤は、例えば、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｅｄｉｔｉｏｎ：Ｅｄｉｔｏｒｓ Ａ． Ｗａｄｅ ａｎｄ Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４に記載されている。組成物には、経口、経鼻、局所（口腔内、皮下、舌下および経皮を含む）または直腸投与に適した組成物が含まれる。
【００６４】
本発明による９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体および１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤の混合物は、錠剤などの固体投与単位に圧縮することもできるし、またはカプセルもしくは坐薬に加工することもできる。この化合物は、医薬として適切な液体を用いて、溶液、懸濁液、乳液の形態の注射調製に、または例えば、鼻腔用スプレーもしくは口内スプレーなどのスプレーとして適用することもできる。例えば錠剤などの投与単位を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤など、従来の添加物の使用が考えられる。一般に、いずれの医薬として許容できる添加物も使用することができる。本発明の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体は、またインプラント、パッチ、ゲルまたは任意の他の即時および／または持続放出製剤においての使用にも適している。
【００６５】
薬剤組成物を調製および投与することのできる適切な充填剤には、乳糖、澱粉、セルロースおよびこれらの誘導体など、または適当な量において使用されるこれらの混合物が含まれる。
【００６６】
以下の実施例は、本発明の化合物およびこれらの合成方法についてさらに説明する。
【００６７】
以下のセクションにおいて、本発明の化合物に関する前駆物質と共通の中間体の合成が説明される。
【００６８】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン
【００６９】
【化１３】
【００７０】
グルタルアルデヒド（水中２５％溶液）（９１０ｍＬ、２．４ｍｏｌ）および水中のベンジルアミン塩酸塩（３４４．１ｇ、２．４ｍｏｌ）（１０５０ｍＬ）を０℃に冷却した。３−オキソペンタジオン酸（３５０．０ｇ、２．４ｍｏｌ）を加え、続いて酢酸ナトリウム（水溶液）（７９７ｍＬ水中７９．７ｇ）を加え、濃厚なオレンジ色の沈殿物が形成された。反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。次いでこれを周囲温度に冷却し、２４時間静置させた。反応混合物を、５Ｎの塩化水素水（約１５０ｍＬ）を用いてｐＨ２に酸性化し、得られた水性混合物をジエチルエーテルで洗浄した（２ｘ５００ｍＬ）。水性抽出物を４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（約６５０ｍＬ）用いてｐＨ１２に塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（６ｘ５００ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製生成物を赤色オイルとして得た。シリカゲル上で、ジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いたクロマトグラフィーで精製して、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（３００．０ｇ、１．３ｍｏｌ、５４％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
【００７１】
ｂ）エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００７２】
【化１４】
【００７３】
水素化ホウ素ナトリウム（６．２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、メタノール（１３０ｍＬ）中の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（２５．００ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に少量ずつ加え（３０分間）、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。反応混合物を周囲温度に温め、この温度で撹拌を１２時間継続した。反応混合物をアセトン（１０ｍＬ）で急冷し、真空中で揮発性物質を蒸発させた。得られた黄色固体を水（１１０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて粗製エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（２５．２５ｇ、０．１１ｍｏｌ、１００％）を、黄色固体として得た。
【００７４】
ｃ）エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００７５】
【化１５】
【００７６】
カーボン上の１０％パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ）（５．０ｇ）を、エタノール（５００ｍＬ）中のエンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（２７．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）溶液および５Ｎの塩化水素酸水（２５ｍＬ）に加えた。混合物を、４０℃において水素雰囲気（３バール）下、４８時間撹拌した。次いで混合物をジカライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発し残った水性混合物をトルエンと共沸（２ｘ１５０ｍＬ）し、粗製エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールを黄白色の固体として得、これは次の段階に直接使用された。
【００７７】
ｄ）エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００７８】
【化１６】
【００７９】
（ステップｃからの）粗製エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールを、ジオキサンの溶液（５００ｍＬ）、水（１８７．５ｍＬ）および４Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）（６２．５ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下−１５℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（３９．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を少量ずつ１０分間にわたって加え、反応混合物を周囲温度に温め、４時間撹拌を継続した。この間に、白色の沈殿物が形成された。ジオキサンを減圧下蒸発した。水（４００ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ４００ｍＬ）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．０ｇ、０．１０ｍｏｌ、エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールから８３％）を黄白色の固体として得た。
【００８０】
エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）エキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００８１】
【化１７】
【００８２】
ナトリウム（１．６ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を、１−ペンタノール（５０ｍＬ）中の９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン（１．０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）溶液に少しずつ加え、還流温度で加熱した。反応混合物を１３６℃において２時間加熱し、続いて周囲温度に冷却して５ＮのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機相をさらに５ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した（５ｘ５０ｍＬ）。水性抽出物をジエチルエーテルで洗浄し（３ｘ７０ｍＬ）、１０ＮのＫＯＨ水溶液を加えて塩基性化し（ｐＨ８とする）、続いて飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。水性混合物をジエチルクロロメタンで抽出（５ｘ４０ｍＬ）し、有機相を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮してエキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（１．９３ｇ、９６％）を、褐色オイルとして得た。
【００８３】
エキソ−９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８４】
ｂ）エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール
【００８５】
【化１８】
【００８６】
エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールの調製のための手順に続いて、エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（５．０ｇ、１００％）を、黄白色のオイルとして得た。
【００８７】
エキソ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００８８】
ｃ）エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【００８９】
【化１９】
【００９０】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製のための手順に続いて、エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６３ｍｇ、７１％）を、黄白色のオイルとして得た。
【００９１】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オール
ａ）６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【００９２】
【化２０】
【００９３】
ＷＯ０４／０４３９０４において、７−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成に関して記載されている方法と類似の方法を、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、硫黄（２０８ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）およびアンモニア水（３０％、１０ｍＬ）からに使用した。生成物を黄白色のオイル（６５０ｍｇ、６１％）として収集した。
【００９４】
６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９５】
ｂ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オール
【００９６】
【化２１】
【００９７】
ＷＯ０４／０４３９０４において記載されている方法と類似の方法を使用した。６−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（４５０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（３．２ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブオーブン中で２１０℃において２０分間加熱した。残留物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）の間に分割した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として、クロマトグラフィーにより精製し、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールを、白色固体（３４５ｍｇ、８３％）として得た。
【００９８】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００９９】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オール
ａ）５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１００】
【化２２】
【０１０１】
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を、アンモニア水（３０％、３．３ｍＬ）およびＤＭＦ（３．３ｍＬ）および硫黄（１８１ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液を３０分間にわたって９０℃で加熱し、結果として得られた暗色の溶液をこの温度で１時間保持した。混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈して氷の上に注いだ。オレンジ色の固体をろ過し、水で洗浄し、吸引の下で乾燥して５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（８６１ｍｇ、８９％）を得た。
【０１０２】
ｂ）５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
５−ニトロベンゾ［ｄ］イソチアゾール（３０５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、５％ＡｃＯＨ（水溶液）（１２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）を、６５℃において鉄粉末（３２５メッシュ、４７３ｍｇ）で処理し、急速に１時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ジカライトを通してろ過した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物を黄色固体（２２０ｍｇ、８５％）として得た。
【０１０５】
５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
ｃ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オール
【０１０７】
【化２４】
【０１０８】
５−アミノベンゾ［ｄ］イソチアゾール（２１７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を懸濁し、濃硫酸（１．５ｍＬ）を含む水（２０ｍＬ）中に溶解し、９０℃において２時間加熱した。この溶液を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、混合物を周囲温度に温めた。ジアゾニウム塩を、水（１２ｍＬ）中の濃硫酸（１ｍＬ）の溶液に９０℃において２０分間にわたって液滴状で加え、この温度で２時間撹拌し、その後温ろ過して不溶性固体を除去した。このろ液をジクロロメタンで抽出し（３ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物を褐色の固体（６５ｍｇ、３０％）として得た。
【０１０９】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
ａ）５−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【０１１１】
【化２５】
【０１１２】
５−クロロ−フルオロ安息香酸（１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１滴）を加え、続いて塩化オキサリル（０．７５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を液滴状で加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、この間にガス発生が止み、無色の液体が得られた。この酸塩化物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（３０％、４０ｍＬ）を液滴状で加えた。この混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して白色固体（９００ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１３】
ｂ）２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミド
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
ベンジルメルカプタン（０．６１ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を、撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度において窒素雰囲気下で１０分間にわたり液滴状で加えた。白色の懸濁液をさらに１時間撹拌し、次いで撹拌しているＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（９００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、１０分間にわたり液滴状で加えた。混合物を周囲温度で１時間、５０℃において１時間、還流において３時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で急冷した。生成物の混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ３０ｍＬ）、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカ上でＥｔＯＡｃ：ヘプタン（３：２、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を白色の固体（５２３ｍｇ、３６％）として得た。
【０１１６】
ｃ）５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミド（５２３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化スルフリル（０．１８３ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を液滴状で加えた。結果として生じた白色の懸濁液を、さらに１時間撹拌し、ヘプタン（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ヘプタンで洗浄し、吸引の下で乾燥して標題の化合物を白色の固体（４１３ｍｇ、＞１００％）として得た。
【０１１９】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール
ａ）７−フルオロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
ＷＯ０４／０４３９０４において７−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾールの合成のために記載されているのと類似の方法が、（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製された）２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、硫黄（３７２ｍｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）およびアンモニア水（３０％、１０ｍＬ）からに使用された。生成物を、黄白色のオイル（２．０ｇ、９４％）として単離した。
【０１２３】
ｂ）７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール
【０１２４】
【化２９】
【０１２５】
ＷＯ０４／０４３９０４においてベンゾ［ｄ］チアゾール−７−オールの合成のために記載されているのと類似の方法が、７−フルオロ−４−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（５００ｍｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（２．５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）からに使用され、標題の化合物を灰色の固体（４２０ｍｇ、６５％）として得た。
【０１２６】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳ１）ｍ／ｚ：１７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２７】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
ａ）４−クロロ−２−フルオロベンズアミド
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
５−クロロ−２−フルオロベンズアミドの調製（上記１７ページを参照されたい）と類似の方法を、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を、オフホワイトの固体（４６５ｍｇ、９４％）として単離した。
【０１３０】
４−クロロ−２−フルオロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３１】
ｂ）２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミド
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】
２−ベンジルスルファニル−５−クロロベンズアミドの調製（上記１７ページを参照されたい）と類似の方法を、４−クロロ−２−フルオロベンズアミド（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を、白色の固体（３７６ｍｇ、５９％）として分離した。
【０１３４】
２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミドに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３５】
ｃ）６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オール
【０１３６】
【化３２】
【０１３７】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールの調製（上記の１７および１８ページを参照されたい）と類似の方法を、２−ベンジルスルファニル−４−クロロベンズアミド（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を使用して行った。標題の化合物を白色の固体（１５０ｍｇ、６４％）として単離した。
【０１３８】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６／１８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３９】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
ａ）１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン
【０１４０】
【化３３】
【０１４１】
３−メトキシチオフェン（１０．００ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１１．４７ｍＬ、７６．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．３５ｇ、７４．８９ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）を、窒素下、周囲温度において３時間撹拌した。白い懸濁液をろ過し、アセトンで洗浄し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせたろ液と洗液を真空中で濃縮して乾燥した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．５ＮＮａＯＨ（水溶液）（２ｘ１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して次いでさらに高真空の下、１３０℃で乾燥して、標題の化合物（１８．７４ｇ、定量）を得た。
【０１４２】
ｂ）（３−メトキシフェニルスルファニル）アセトアルデヒド
【０１４３】
【化３４】
【０１４４】
１−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）−３−メトキシベンゼン（１８ｇ、７０．２１ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２６ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を、窒素下還流温度で４５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１８０ｍＬ）で希釈しｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３ｘ４０ｍＬ）。合わせた抽出物を５℃未満に冷却し、５％の炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物（１１．８ｇ、９２％）を得た。
【０１４５】
ｃ）６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン
【０１４６】
【化３５】
【０１４７】
無水ジクロロメタン（４０７ｍＬ）に溶解した三フッ化ホウ素エーテラート（８．１５ｍＬ）を、窒素下、０℃において急速に撹拌し、無水ジクロロメタン（２９ｍＬ）中の（３−メトキシフェニルスルファニル）アセトアルデヒド（１１．５ｇ、６３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分間にわたって液滴状で加えた。得られた緑色溶液を２分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５０ｍＬ）を、温度を８℃未満に維持するような速度で加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、層を分離し有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を蒸留により精製し、標題の化合物を無色のオイル（６．２９ｇ、６１％、１６ミリバールにおける沸点８３〜８８℃）として得た。
【０１４８】
ｄ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】
６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（６．１５ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１８．５ｇ）を一緒に２１０℃において１時間加熱した。混合物を１００℃に冷却し、水（１２５ｍＬ）で希釈してジクロロメタンで抽出した（３ｘ７０ｍＬ）。合わせた抽出物を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で蒸発させて標題の化合物（５．５４ｇ、９８％）を得た。
【０１５１】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】
４−ブロモ−７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ ＴｒａｎｓＩ）、１９８３、２９７３〜２９７７ページに記載されているように調製したもの）（１．２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびピリジン塩酸塩（１．９５ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブ処理によって、２１０℃において１５分間加熱した。混合物をＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間に分割した。水相をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ２０ｍＬ）、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：１０〜１：５、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を赤色オイル（３７２ｍｇ、４１％）として得た。
【０１５４】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５／１８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
３，５−ジブロモフェノール
【０１５６】
【化３８】
【０１５７】
ペンタブロモフェノール（１．０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（４．１ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下還流温度で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、注意深く氷に加え、ろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：４、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を白色固体（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４５％）として得た。
【０１５８】
３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノール
【０１５９】
【化３９】
【０１６０】
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロフェノール（７５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（６８４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上で、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤としてクロマトグラフィーで精製して、標題の化合物を黄白色の固体（４４０ｍｇ、４８％）として得た。
【０１６１】
２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノール
【０１６２】
【化４０】
【０１６３】
３−クロロ−４−フルオロフェノール（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（５００ｍＬ）を加え、続いてＮ−クロロスクシンイミド（４５６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で３日間撹拌し、次いで揮発性物質を真空中で除去した。粗製生成物を、シリカゲル上でＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（１：１９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製し、３，６−ジクロロ−４−フルオロフェノール（２６１ｍｇ、１．４ｍｏｌ、４２％）および２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノール（１５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０１６４】
３−クロロ−２−メチルフェノール
【０１６５】
【化４１】
【０１６６】
水（９７ｍＬ）中の濃硫酸（７．３ｍＬ）溶液を、３−クロロ−２−メチルアニリン（０．８４ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を溶液となるまで９０℃において加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５１０ｍｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴状で加えた。反応混合物を２時間にわたって周囲温度まで温めた。過剰の亜硝酸ナトリウムを、尿素を加えることによって破壊した。得られた混合物を、水（５５ｍＬ）中の濃硫酸（５．０ｍＬ）の溶液に加え、９０℃に加熱し、この温度でさらに１時間撹拌した。得られた生成物の混合物を、ジカライトを通してろ過し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。有機相を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて所望の生成物（８３０ｍｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６７】
以下を同様に調製した。
３−フルオロ−２−メチルフェノール
３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノール
３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノール
２−メチル−トリフルオロメチルフェノール
３−ブロモ−４−メチルフェノール
【０１６８】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン
ａ）４−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
【０１６９】
【化４２】
【０１７０】
沃化メチル（２．０６ｍＬ、３２．９９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ、２００３、１３、１２５に記載されているように調製したもの）（２．８７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）および炭酸銀（４．５５．ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を８５℃において３．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ジカライトを通してろ過し、トルエンで洗浄した。合わせたろ液と洗液を真空中で濃縮し、粗製生成物をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を白色固体（１．９９ｇ、６４％）として収集した。
【０１７１】
４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８９／１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７２】
ｂ）３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジン
【０１７３】
【化４３】
【０１７４】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１２ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた懸濁液を７０℃において撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して粗製生成物を得た。シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製して生成物（１．２８ｇ、７６％）を無色のオイルとして得た。
【０１７５】
３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９／１６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１７６】
ｃ）３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジン
【０１７７】
【化４４】
【０１７８】
濃塩酸（４ｍＬ）に溶解した３−アミノ−４−クロロ−２−メトキシピリジン（２００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、−５℃において撹拌し、この間に水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４３７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）溶液を１０分間にわたり液滴状で加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後塩化銅（１．２５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量ずつ加えた。暗色の気泡を発している混合物を、−５℃において２０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外して、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた緑色の溶液を、５Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）を加えて塩基性化し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して標題の化合物（２１８ｍｇ、９７％）を得た。
【０１７９】
３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８／１８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８０】
ｄ）３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン
【０１８１】
【化４５】
【０１８２】
３，４−ジクロロ−２−メトキシピリジン（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と２５％塩酸水溶液（７ｍＬ）を、マイクロウェーブオーブン中で１５０℃において５分間加熱し、真空中で濃縮して乾燥し、生成物を黄白色の固体（１５３ｍｇ、８７％）として得た。
【０１８３】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８４】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
ａ）３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジン
【０１８５】
【化４６】
【０１８６】
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた懸濁液を、撹拌しながら７０℃において１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ｐＨを、飽和炭酸ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗製生成物を得た。シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（３：７、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製し、生成物を黄白色のオイル（６００ｍｇ、７２％）として得た。
【０１８７】
３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８８】
ｂ）２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン
【０１８９】
【化４７】
【０１９０】
３−アミノ−２−クロロ−６−メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１０ｍＬ）中に溶解／懸濁させ、−５℃において撹拌し、この間に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム溶液（１．０９ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって液滴状で加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、その後塩化銅（３．１３ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ加えた。暗色の気泡を発している混合物を、−５℃において２０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り外して、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、５Ｎの水酸化ナトリウム（水溶液）を加えることによってｐＨ１０〜１１に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：９、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーで精製し、生成物（２２９ｍｇ、４１％）．を黄白色のオイルとして得た。
【０１９１】
２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９２】
ｃ）２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１９３】
【化４８】
【０１９４】
２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン（２１１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および２５％塩酸（水溶液）（９ｍＬ）をマイクロウェーブオーブン中で１５０℃において１５分間加熱し、真空中で濃縮して乾燥し、生成物を淡緑色の固体（１７３ｍｇ、８９％）として得た。
【０１９５】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジン
【０１９７】
【化４９】
【０１９８】
水（０．６ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、５％硫酸（５ｍＬ）中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（Ｒｅｃｌ Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５０、６９、６７３に記載されている方法により調製したもの）（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に０℃において５分間にわたり液滴状で加えた。混合物を０℃において１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して生成物をオレンジ色の固体（１１６ｍｇ、９２％）として得た。
【０１９９】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６４／１６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２００】
本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【０２０１】
手順Ｉ
実施例Ｉ．１:エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２０２】
【化５０】
【０２０３】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（６１６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）（１５１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、マイクロウェーブバイアル中で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。反応を、マイクロウェーブオーブン中で１４０℃において１０分間加熱した。冷却時に、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン対ジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）〜ジクロロメタン：メタノール（１９：１、ｖ／ｖ）の勾配を用いてクロマトグラフィーで精製して、粗製生成物（２３０ｍｇ、８４％）を得た。粗製生成物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液中に溶解し、周囲温度において１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下蒸発させ、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解して（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジを通してメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。生成物をさらにシリカゲル上でジクロロメタン：メタノール（４９：１、ｖ／ｖ）〜ジクロロメタン：メタノール（１９：１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーで精製し、エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（９０ｍｇ、５３％）を得た。
【０２０４】
エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ： ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２０５】
以下を同様に調製した。
【０２０６】
実施例Ｉ．２：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２０７】
【化５１】
【０２０８】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
実施例Ｉ．３：エキソ−３（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１０】
【化５２】
【０２１１】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
実施例Ｉ．４：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
実施例Ｉ．５：エキソ−３−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１６】
【化５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１７】
実施例Ｉ．６：エキソ−３−（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２１８】
【化５５】
【０２１９】
７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２０】
実施例Ｉ．７：エキソ−３−（４−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２１】
【化５６】
【０２２２】
（７−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−オールに関して記載した方法によって調製した）４−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２９３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２３】
実施例Ｉ．８：エキソ−３−（６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２４】
【化５７】
【０２２５】
６−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０９／３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２６】
実施例Ｉ．９：エキソ−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２２７】
【化５８】
【０２２８】
５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：３０９／３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２２９】
実施例Ｉ．１０：エキソ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルオキシ）９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３０】
【化５９】
ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）：２５９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３１】
手順ＩＩ
実施例ＩＩ．１：エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３２】
【化６０】
【０２３３】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、（４，４ジメチルメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（３８３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−フルオロフェノール（１３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、周囲温度において４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解した。撹拌を２時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（希薄ＴＦＡメタノールで処理したもの）に通し、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニア溶液で溶離した。生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン：メタノール：アンモニア（水溶液）（８９．９：１０：０．１、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いて、クロマトグラフィーでさらに精製し、エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（４５ｍｇ、２７．％）を得た。
【０２３４】
エキソ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３５】
同様に以下を調製した。
【０２３６】
実施例ＩＩ．２：エキソ−３−（インダン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３７】
【化６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
実施例ＩＩ．３：エキソ−３−（２，３−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２３９】
【化６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
実施例ＩＩ．４：エキソ−３−（３−イソプロピルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４１】
【化６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
実施例ＩＩ．５：エキソ−３−（４−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４３】
【化６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４４】
実施例ＩＩ．６：エキソ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２４５】
【化６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０／３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４６】
実施例ＩＩ．７：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−２−クロロベンゾニトリル
【０２４７】
【化６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７／２７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
実施例ＩＩ．８：エキソ−５−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）−２−ブロモベンゾニトリル
【０２４９】
【化６７】
【０２５０】
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、６２、４５０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例ＩＩ．９：エキソ−３−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５２】
【化６８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５３】
実施例ＩＩ．１０：エキソ−３−（３，４，５−トリメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５４】
【化６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
実施例ＩＩ．１１：エキソ−３−（３，５−ジブロモ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５６】
【化７０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例ＩＩ．１２：エキソ−３−（３−フルオロフェニル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２５８】
【化７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５９】
実施例ＩＩ．１３：エキソ−３−（３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６０】
【化７２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
実施例ＩＩ．１４：エキソ−３−（３−プロピルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６２】
【化７３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
実施例ＩＩ．１５：エキソ−３−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６４】
【化７４】
【０２６５】
３−ブロモ−４−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
実施例ＩＩ．１６：エキソ−３−（２−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６７】
【化７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
実施例ＩＩ．１７：エキソ−３−（４−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２６９】
【化７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
実施例ＩＩ．１８：エキソ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７１】
【化７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０／２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７２】
実施例ＩＩ．１９：エキソ−３−（２，３，５−トリクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７３】
【化７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例ＩＩ．２０：エキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７５】
【化７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７６】
実施例ＩＩ．２１：エキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７７】
【化８０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７８】
実施例ＩＩ．２２：エキソ−３−（３−ニトロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２７９】
【化８１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例ＩＩ．２３：エキソ−３−（３，４−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８１】
【化８２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８２】
実施例ＩＩ．２４：エキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８３】
【化８３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８４】
実施例ＩＩ．２５：エキソ−３−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８５】
【化８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例ＩＩ．２６：エキソ−３−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８７】
【化８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８８】
実施例ＩＩ．２７：エキソ−３−（２−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２８９】
【化８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９０】
実施例ＩＩ．２８：エキソ−３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９１】
【化８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９２】
実施例ＩＩ．２９：エキソ−３−（２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９３】
【化８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９４】
実施例ＩＩ．３０：エキソ−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９５】
【化８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０／３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９６】
実施例ＩＩ．３１：エキソ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキシオール−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９７】
【化９０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例ＩＩ．３２：エキソ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０２９９】
【化９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３００】
実施例ＩＩ．３３：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０１】
【化９２】
【０３０２】
ベンズ［ｂ］チオフェン−７−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．７）、１９９３、２９７３において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
実施例ＩＩ．３４：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０４】
【化９３】
【０３０５】
ベンズ［ｂ］チオフェン−５−オール（Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．、１９９１、２１（７）、９５９〜９６４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０６】
実施例ＩＩ．３５：エキソ−３−（ベンズ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３０７】
【化９４】
【０３０８】
ベンズ［ｂ］チオフェン−６−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０９】
実施例ＩＩ．３６：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１０】
【化９５】
【０３１１】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９３、１９２において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１２】
実施例ＩＩ．３７：エキソ−３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１３】
【化９６】
【０３１４】
４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
実施例ＩＩ．３８：エキソ−３−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１６】
【化９７】
【０３１７】
４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８／３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１８】
実施例ＩＩ．３９：エキソ−３−（４−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３１９】
【化９８】
【０３２０】
４−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２１】
実施例ＩＩ．４０：エキソ−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２２】
【化９９】
【０３２３】
３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
実施例ＩＩ．４１：エキソ−３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２５】
【化１００】
【０３２６】
７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オール（ＷＯ０４／０４３９０４において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２７】
実施例ＩＩ．４２：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３２８】
【化１０１】
【０３２９】
ベンゾ［ｂ］フラン−７−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているのと類似の脱メチル化方法に従って調製した７−メトキシベンゾ［ｂ］フランから調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
実施例ＩＩ．４３：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３１】
【化１０２】
【０３３２】
ベンゾ［ｂ］フラン−４−オール（ＳＹＮＬＥＴＴ、１９９７、１１６３に記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３３】
実施例ＩＩ．４４：エキソ−３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３４】
【化１０３】
【０３３５】
ベンゾ［ｂ］フラン−５−オール（ＷＯ０４／０４３９０４に記載されているのと類似の脱メチル化方法に従って調製した５−メトキシベンゾ［ｂ］フランから調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３６】
実施例ＩＩ．４５：エキソ−３−（ベンゾフラン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３３７】
【化１０４】
【０３３８】
ベンゾ［ｂ］フラン−６−オール（ＳＹＮＬＥＴＴ、１９９７、１１６３に記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
実施例ＩＩ．４６：エキソ−３−（４，５−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４０】
【化１０５】
【０３４１】
４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジン（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ、１９５３、７２、２８５に記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７／２８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４２】
実施例ＩＩ．４７：エキソ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４３】
【化１０６】
【０３４４】
３，４−ジクロロ−２−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４５】
実施例ＩＩ．４８：エキソ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４６】
【化１０７】
【０３４７】
２，３−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４８】
実施例ＩＩ．４９：エキソ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３４９】
【化１０８】
【０３５０】
２，４−ジクロロ−６−ヒドロキシピリジンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
実施例ＩＩ．５０：エキソ−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５２】
【化１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７／２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５３】
実施例ＩＩ．５１：エキソ−３−（６−クロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５４】
【化１１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５５】
実施例ＩＩ．５２：エキソ−３−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５６】
【化１１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５７】
実施例ＩＩ．５３：エキソ−３−（４−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３５８】
【化１１２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５９】
実施例ＩＩ．５４：エキソ−３−（４−クロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６０】
【化１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
実施例ＩＩ．５５：エキソ−３−（６−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６２】
【化１１４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７／２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６３】
実施例ＩＩ．５６：エキソ−２−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）イソニコチノニトリル
【０３６４】
【化１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６５】
実施例ＩＩ．５７：エキソ−３−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６６】
【化１１６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
実施例ＩＩ．５８：エキソ−３−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３６８】
【化１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６９】
実施例ＩＩ．５９：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）キノリン
【０３７０】
【化１１８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７１】
実施例ＩＩ．６０：エキソ−６−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）イソキノリン
【０３７２】
【化１１９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７３】
実施例ＩＩ．６１：エキソ−３−（５，６−ジメトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３７４】
【化１２０】
【０３７５】
５，６−ジメトキシナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０（５）、１２６７において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７６】
実施例ＩＩ．６２：エキソ−３−（５−ブロモナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３７７】
【化１２１】
【０３７８】
５−ブロモナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９１、５６（２３）、６７０４において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７９】
実施例ＩＩ．６３：エキソ−３−（７−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３８０】
【化１２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８１】
実施例ＩＩ．６４：エキソ−３−（６−メトキシナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３８２】
【化１２３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８３】
実施例ＩＩ．６５：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−オール
【０３８４】
【化１２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８５】
実施例ＩＩ．６６：エキソ−８−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−オール
【０３８６】
【化１２５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８７】
実施例ＩＩ．６７：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ナフタレン−１−オール
【０３８８】
【化１２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３８９】
実施例ＩＩ．６８：エキソ−４−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）フェノール
【０３９０】
【化１２７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９１】
実施例ＩＩ．６９：エキソ−３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９２】
【化１２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９３】
手順ＩＩＩ
実施例ＩＩＩ．１：エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９４】
【化１２９】
【０３９５】
エキソ−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）トリフェニルホスホニウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、５９、２２８９において記載されているように調製したもの）（２２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルフェノール（１１６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、周囲温度において４時間撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。撹拌を１２時間継続した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、残留物をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジに通してメタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍのアンモニア溶液で溶離した。生成物を分取逆相ＬＣＭＳでさらに精製して、エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（１４．４ｍｇ、８％）を得た。
【０３９６】
エンド−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３９７】
同様に以下を調製した。
【０３９８】
実施例ＩＩＩ．２：エンド−３−（２−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０３９９】
【化１３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４００】
実施例ＩＩＩ．３：エンド−３−（３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０１】
【化１３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０２】
実施例ＩＩＩ．４：エンド−３−（４−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０３】
【化１３２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０４】
実施例ＩＩＩ．５：エンド−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０５】
【化１３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０６】
実施例ＩＩＩ．６：エンド−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０７】
【化１３４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０８】
実施例ＩＩＩ．７：エンド−３−（３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４０９】
【化１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１０】
実施例ＩＩＩ．８：エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１１】
【化１３６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１２】
実施例ＩＩＩ．９：エンド−３−（３−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１３】
【化１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１４】
実施例ＩＩＩ．１０：エンド−３−（３−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１５】
【化１３８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１６】
実施例ＩＩＩ．１１：エンド−３−（４−メトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１７】
【化１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１８】
実施例ＩＩＩ．１２：エンド−３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４１９】
【化１４０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２０】
実施例ＩＩＩ．１３：エンド−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２１】
【化１４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２２】
実施例ＩＩＩ．１４：エンド−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４２３】
【化１４２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２４】
実施例ＩＩＩ．１５：エンド−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２５】
【化１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２６】
実施例ＩＩＩ．１６：エンド−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２７】
【化１４４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２８】
実施例ＩＩＩ．１７：エンド−３−（２，３，５−トリクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４２９】
【化１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３０】
実施例ＩＩＩ．１８：エンド−３−（３−フェノキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３１】
【化１４６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３２】
実施例ＩＩＩ．１９：エンド−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３３】
【化１４７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３４】
実施例ＩＩＩ．２０：エンド−３−（２，３−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３５】
【化１４８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３６】
手順ＩＶ
実施例ＩＶ．１：エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４３７】
【化１４９】
【０４３８】
ジメチルアゾジカルボキシレート（８７ｍｇ、７８μＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）を、液滴状でＴＨＦ（４ｍＬ）中のエンド−３−ヒドロキシ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メチルフェノール（６３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度において１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。結果として得られたオイルを、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製生成物をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）に充填した。カートリッジをメタノール（２０ｍＬ）で溶離してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、続いてメタノール中のアンモニア（２Ｍ、２０ｍＬ）で溶離した。真空中で蒸発させることによって粗製生成物を得て、これを分取逆相ＬＣＭＳでさらに精製して、エキソ−３−（３フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（１７ｍｇ、１１％）を得た。
【０４３９】
エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４０】
同様に以下を調製した。
【０４４１】
実施例ＩＶ．２：エキソ−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４２】
【化１５０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４３】
実施例ＩＶ．３：エキソ−３−（３−フェノキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４４】
【化１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４５】
実施例ＩＶ．４：エキソ−３−（３−フェネチルオキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４６】
【化１５２】
【０４４７】
３−フェネチルオキシフェノール（ＳＹＮＬＥＴＴ、２００３、７、９９７において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４８】
実施例ＩＶ．５：エキソ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４４９】
【化１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５０】
実施例ＩＶ．６：エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５１】
【化１５４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５２】
実施例ＩＶ．７：エキソ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０４５３】
【化１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５４】
実施例ＩＶ．８：エキソ−３−（３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５５】
【化１５６】
【０４５６】
３−メチル−５−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４５７】
実施例ＩＶ．９：エキソ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４５８】
【化１５７】
【０４５９】
４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６０】
実施例ＩＶ．１０：エキソ−３−（２−メチル−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６１】
【化１５８】
【０４６２】
２−メチル−３−トリフルオロメチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６３】
実施例ＩＶ．１１：エキソ−３−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６４】
【化１５９】
【０４６５】
３−クロロ−２−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６６】
実施例ＩＶ．１２：エキソ−３−（２−ブロモ−３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６７】
【化１６０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４６８】
実施例ＩＶ．１３：エキソ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４６９】
【化１６１】
【０４７０】
３−フルオロ−２−メチルフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７１】
実施例ＩＶ．１４：エキソ−３−（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７２】
【化１６２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７３】
実施例ＩＶ．１５：エキソ−３−（４−クロロ−３−エチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７４】
【化１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０／２８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７５】
実施例ＩＶ．１６：エキソ−３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７６】
【化１６４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７７】
実施例ＩＶ．１７：エキソ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４７８】
【化１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４７９】
実施例ＩＶ．１８：エキソ−３−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８０】
【化１６６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８１】
実施例ＩＶ．１９：エキソ−３−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８２】
【化１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６／２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８３】
実施例ＩＶ．２０：エキソ−３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８４】
【化１６８】
【０４８５】
３，５−ジブロモフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８６】
実施例ＩＶ．２１：エキソ−３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８７】
【化１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８８】
実施例ＩＶ．２２：エキソ−３−（３−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４８９】
【化１７０】
【０４９０】
３−ブロモ−２−メチルフェノール（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．、１９９１、２１、９５９〜９６４において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９１】
実施例ＩＶ．２３：エキソ−３−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９２】
【化１７１】
【０４９３】
３，４−ジクロロ−２−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９４】
実施例ＩＶ．２４：エキソ−３−（３，４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９５】
【化１７２】
【０４９６】
３，４−ジクロロ−２−メチルフェノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８、５４（１２）、２９５３において記載されている方法に従って調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４９７】
実施例ＩＶ．２５：エキソ−３−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０４９８】
【化１７３】
【０４９９】
２，３−ジクロロ−４−フルオロフェノールから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５００】
実施例ＩＶ．２６：エキソ−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０１】
【化１７４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０２】
実施例ＩＶ．２７：エキソ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０３】
【化１７５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０４】
実施例ＩＶ．２８：エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０５】
【化１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０６】
実施例ＩＶ．２９：エキソ−３−（３−クロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０７】
【化１７７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５２／２５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５０８】
実施例ＩＶ．３０：エキソ−３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５０９】
【化１７８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１０】
実施例ＩＶ．３１：エキソ−３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１１】
【化１７９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１２】
実施例ＩＶ．３２：エキソ−３４−（７−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１３】
【化１８０】
【０５１４】
７−メトキシナフタレン−１−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、６０（５）、１２６７において記載されている方法に従って調節したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１５】
実施例ＩＶ．３３：エキソ−３−（３−メトキシナフタレン−１−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５１６】
【化１８１】
【０５１７】
３−メトキシナフタレン−１−オール（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、４６（５）、７３１において記載されているように調製したもの）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５１８】
手順Ｖ
実施例Ｖ．１：エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１９】
【化１８２】
【０５２０】
エンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液とジクロロメタン（１５ｍＬ）中のトリエチルアミン（３１６μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、窒素ガス雰囲気下０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２６０ｍｇ、２０３ｍｍｏｌ）を液滴状で加え、反応混合物を周囲温度に温めて、１２時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下蒸発させた。粗製生成物をヘプタンから再結晶化させて、標題の化合物（６２３ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０５２１】
エンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０（［ＭＨ−Ｂｏｃ］＋）。
【０５２２】
ｂ）エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５２３】
【化１８３】
【０５２４】
３−エチル−５−メチルフェノール（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、窒素ガスでパージした。水酸化ナトリウム（鉱物油１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ中の６０％懸濁物）を加え、結果として得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のエンド−３−メタンスルホニルオキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液で処理し、１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製生成物をメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、溶液をＳＣＸカートリッジ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）に充填した。カートリッジをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール（２Ｍ、２０ｍＬ）中のアンモニアを用いて溶離し、標題の化合物（２７ｍｇ、３５％）を得た。
【０５２５】
エキソ−３−（３−エチル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２６】
同様に以下を調製した。
【０５２７】
実施例Ｖ．２：エキソ−３−（３−イソプロピル−５−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５２８】
【化１８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５２９】
実施例Ｖ．３：エキソ−３−（３，５−ジメチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３０】
【化１８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３１】
実施例Ｖ．４：エキソ−３−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３２】
【化１８６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３３】
手順ＶＩ
実施例ＶＩ．１：エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３４】
【化１８７】
【０５３５】
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２１５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（Ｊ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１）、１９９７、１３０７において記載されている方法に従って調製したもの）（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に液滴状で加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温において１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残留オイルをＳＣＸで精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣで精製してエンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（８．３ｍｇ、４％）を得た。
【０５３６】
エンド−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５３７】
同様に以下を調製した。
【０５３８】
実施例ＶＩ．２：エンド−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５３９】
【化１８８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４０】
手順ＶＩＩ
実施例ＶＩＩ．１：エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４１】
【化１８９】
【０５４２】
これは、エキソ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンに関して記載されている手順に従って調製し、その後Ｂｏｃ−保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。
【０５４３】
ｂ）エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５４４】
【化１９０】
【０５４５】
エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（４０ｍｇ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に通して、プロピンガスを２０秒間泡立てた。次いで反応混合物を、マイクロウェーブオーブン中１２０℃において１０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ジイソプロピルアミンを減圧下で除去した。粗製生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製し、エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で１２時間処理した。次いでこの生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製しエキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（３４ｍｇ、２０％）を得た。
【０５４６】
エキソ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５４７】
手順ＶＩＩＩ
実施例ＶＩＩＩ．１：エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
ａ）エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４８】
【化１９１】
【０５４９】
トリメチルシリルアセチレン（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、エキソ−３−（３−ヨードフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３３ｍｇ、１．４３ｍｍ１）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（９０ｍｇ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ）、ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、次いでマイクロウェーブオーブン中で１２０℃において１５分間加熱した。反応混合物を蒸発させ、次いでジクロロメタン：１０％クエン酸（水溶液）（１０ｍＬ、１：１［ｖ／ｖ］）の溶液中で撹拌した。次いで溶液を疎水性フリットに通し、ろ液をシリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：３、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いてクロマトグラフィーにより精製した。これにより、エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色のガム（４８０ｍｇ、８１％）として得た。
【０５５０】
エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５１】
ｂ）エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５５２】
【化１９２】
【０５５３】
エキソ−３−（３−トリメチルシラニルエチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）と周囲温度において２４時間混合した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と撹拌し、次いで疎水性フリットを通した。有機物をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、１２時間撹拌した。蒸発において、粗製生成物を分取逆相ＬＣＭＳによって精製して標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を、白色の固体（２３２ｍｇ、５６％０．６５ｍｍｏｌ）として得た。
【０５５４】
エキソ−３−（３−エチニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５５】
方法ＩＸ
実施例ＩＸ．１：エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
【０５５６】
【化１９３】
【０５５７】
シアノホウ化水素ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、撹拌しているシクロプロパンカルボキシアルデヒド（１６．６μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（２８．５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の氷酢酸（１５μＬ）の懸濁液に加え、反応混合物を周囲温度において１８時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、揮発性物質を減圧下蒸発させた。粗製生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩（２７ｍｇ、６８％）を得た。
【０５５８】
エキソ−３−（３−ブロモフェノキシ）−９−シクロプロピルメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５５９】
方法Ｘ
実施例Ｘ．１：エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）（３−クロロフェニル）アミン
【０５６０】
【化１９４】
【０５６１】
３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（エンド−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オールおよびエンド−３−ヒドロキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製に関して記載されている方法に従って調製した、９−ベンジル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンから調製したもの）および３−クロロアニリン（１００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン：酢酸（２：１［ｖ／ｖ］、３ｍＬ）と混合し、周囲温度で２４時間撹拌した。シアノホウ化水素ナトリウム（１００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を一度に加え、撹拌を１時間継続した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５ｍＬ）を加え、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機相を、疎水性フリットを用いて分離した。ジクロロメタン層を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を用いて１２時間処理し、生成物の混合物を（希薄ＴＦＡ／メタノールで処理した）ＳＣＸカートリッジに通して、メタノールで洗浄し、次いで生成物をメタノール中の２Ｍアンモニアの溶液を用いて溶離した。分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）（３−クロロフェニル）アミン（３６ｍｇ、２０％）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５６２】
エキソ−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３ −イル）（３−クロロフェニル）アミントリフルオロ酢酸塩に関するデータ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１／２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０５６３】
方法ＸＩ
モノアミン取り込みの分析
ドーパミンおよびセロトニンの取り込み阻害に関するインビトロ試験を、ヒトのドーパミン輸送体（ｈＤＡＴ）またはヒトのセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）を発現している、チャイニーズハムスター卵巣細胞中で行った。ノルアドレナリン取り込みの阻害に関するインビトロ試験を、ヒトのノルアドレナリン輸送体（ｈＮＥＴ）を発現している、イヌ腎臓由来細胞（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｃｅｌｌｓ（ＭＤＣＫ））において行った。
【０５６４】
簡単言えば、適切なヒト輸送体を安定に過剰発現している細胞株を、標準的細胞培養技術により増殖させて蒔いた。蒔いた後、細胞は１日または２日付着したままにしておいた。試験および参照化合物の６点連続希釈（通常１Ｅ−５Ｍ〜１Ｅ−１０Ｍ）を調製し、洗浄した細胞に加えて、ドーパミンまたはセロトニンの輸送体が過剰発現するために室温において、およびノルアドレナリンの過剰発現細胞のために３７℃において５分間培養した。次に、最終濃度適切な神経伝達物質（［３Ｈ］−神経伝達物質と非標識の神経伝達物質との混合物）の２０ｎＭの最終濃度を加え、細胞を、ドーパミンもしくはセロトニン輸送体過剰発現細胞のために室温において３分間から５分間、またはノルアドレナリンの過剰発現細胞のために３７℃において１０分間培養した。分析の終了後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を細胞に直接加え、細胞によって取られた放射能の量をシンチレーション計数で推定した。
【０５６５】
モノアミン取り込みの阻害を表すＥＣ５０値は、標準的な曲線適合技法を用いて計算した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、
Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員から１０員のヘテロアリール環系であり、これらの両方共、Ｒ３からＲ５（Ｒ３からＲ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。］
またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または請求項２に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項４】
Ａｒが、クロロ、フルオロ、メチルおよびシアノから独立に選択される１つから２つの置換基により場合によって置換されたフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項５】
Ａｒが、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロ、メチルおよびシアノから独立に選択される１つから２つの置換基により場合によって置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項６】
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
ｅｘｏ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび
ｅｘｏ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
から選択される、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療において使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項８】
１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混合した、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物。
【請求項９】
１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療および予防のための薬物製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の使用。
【請求項１０】
前記薬物が、抑うつまたは疼痛の治療または予防のためのものである、請求項９に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉの９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体
【化１】
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜５アルキルであり；
Ｘは、ＯまたはＮＲ２であり、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルまたはＣ２〜５アシルであり、
Ａｒは、Ｃ６〜１０アリールまたは５員から１０員のヘテロアリール環系であり、これらの両方共、Ｒ３からＲ５（Ｒ３からＲ５は、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシから独立に選択される。）の１つから３つにより場合によって置換されており、前記Ｃ１〜５アルキルおよびＣ１〜５アルコキシは、１つから３つのハロゲンにより場合によって置換されており、前記フェニル、フェノキシおよびフェニルＣ１〜２アルコキシは、ハロゲンおよびメチルから独立に選択される１つから３つの置換基により場合によって置換されており、または隣接位置におけるＲ３からＲ５の２つは一緒になって、メチレンジオキシまたはプロピレンユニットを形成し、但し、化合物エキソ−９−メチル−３−フェノキシ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよびＮ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈインダゾール−５−アミンは除外される。］
またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＨまたはメチルである、請求項１に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１または請求項２に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項４】
Ａｒが、クロロ、フルオロ、メチルおよびシアノから独立に選択される１つから２つの置換基により場合によって置換されたフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項５】
Ａｒが、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環は、クロロ、フルオロ、メチルおよびシアノから独立に選択される１つから２つの置換基により場合によって置換されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項６】
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３，４−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（５，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（４，６−ジクロロピリジン−２−イルオキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−９−アザビシクロ［．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；
ｅｘｏ−３−（９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル；
ｅｘｏ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナンおよび
ｅｘｏ−３−（３−プロプ−１−イニルフェノキシ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
から選択される、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体またはこの医薬として許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療において使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体。
【請求項８】
１つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混合した、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体を含む薬剤組成物。
【請求項９】
１つまたは複数のモノアミン神経伝達物質の再取り込み阻害が治療効果に寄与する疾患または障害の治療および予防のための薬物製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体の使用。
【請求項１０】
前記薬物が、抑うつまたは疼痛の治療または予防のためのものである、請求項９に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５１００２６（Ｐ２００９−５１００２６Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３２７９５（Ｐ２００８−５３２７９５）
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６８９６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９５６３
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２９日（２００６．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６８９６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９５６３
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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