ラジカル捕捉剤およびその製造方法
【課題】 ラジカル化合物捕捉能を有する分散安定性の高い金属コロイド分散液およびその液相製造法を提供する。特に、白金コロイド分散液であり、医薬品、食品、化粧品分野に応用される。
【解決手段】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸ，Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’，Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡ，Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１およびＲ２は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基等からなる群から選択される官能基を示す）と金属イオン含む溶液に電磁波を照射することによって金属イオンを還元することによって、または前記ポリマーと金属イオンとアルコールを含む溶液を加熱することによって還元し得られたラジカル化合物捕捉能を有する分散安定な金属コロイド分散液およびその製造方法。
【解決手段】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸ，Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’，Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡ，Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１およびＲ２は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基等からなる群から選択される官能基を示す）と金属イオン含む溶液に電磁波を照射することによって金属イオンを還元することによって、または前記ポリマーと金属イオンとアルコールを含む溶液を加熱することによって還元し得られたラジカル化合物捕捉能を有する分散安定な金属コロイド分散液およびその製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属に安定に結合あるいは吸着し得る官能基と生体物質などに対する反応性官能基を有するポリエチレングリコール誘導体、例えばタンパク質に反応性アルデヒドを生成するアセタール基をω末端に有し、α末端にメルカプト基あるいはピリジルチオ基あるいはオリゴアミノ基あるいはポリアミノ基を有するヘテロケリックポリエチレングリコール誘導体の共存下で液相還元法、より詳しくは光還元法により、またはアルコール還元法により金属イオンを還元せしめることによって製造した分散安定なラジカル捕捉能を有する金属コロイドラジカル捕捉剤およびその製造方法に関する。本発明によれば、該ポリエチレングリコールの末端の一方を金属粒子表面に物理およびまたは化学吸着させ、他方は生体化合物に直接もしくはリンカーを介して結合せしめ、特異的におよびまたは局所的部位においてラジカル捕捉作用を発現させることが可能となる。
【背景技術】
【０００２】
近年、フリーラジカルの生体への影響について盛んに研究されている。ラジカルとして、Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２、ＯＨ・、１Ｏ２などがあり、特に生体組織に影響を及ぼす物質としては「過酸化水素Ｈ２Ｏ２」および「一重項酸素１Ｏ２」などの活性酸素があり、また活性酸素種の中で特に重要なフリーラジカルとしては「スーパーオキシドＯ２−」、「ヒドロキシルラジカルＯＨ・」の２種類がある。「ヒドロキシルラジカル」が、生体に及ぼす影響の大体９５％を占めると言われており、「ヒドロキシルラジカル」を制御することが、生体にとって重要である。
これらの活性酸素・フリーラジカルは喫煙、飲食、ストレスなどの外的刺激によって過剰に発生し細胞に損傷をきたす。
遺伝子技術が進んだ昨今、活性酸素・フリーラジカルと生体傷害との関係が幅広く研究されている。細胞中のＳＯＤ（Ｓｕｐｅｒ Ｏｘｉｄｅ Ｄｉｍｕｔａｓｅ）は加齢とともに減少することは判っているが、ＳＯＤと寿命やＳＯＤと組織障害の関係については、未だ不明な点が多いのが現状である。このため、特異的およびまたは局所的な部位において、ラジカル捕捉作用を発現する機能性化合物の開発が要求されている。
ここで、「ＳＯＤ活性」とは、前記活性酸素化合物を除去する能力を示す。
金コロイドにヒドロキシラジカルの捕捉能があることは、Ｅｓｕｍｉらによって報告されている（非特許文献１）。しかしながら、当該方法で調製した金コロイドは、キトサンを高分子保護材として用いており、生体レベルでの高いイオン強度環境下では分散安定性が不十分であり、非特異吸着やまたホモケリックなキトサンはラジカル捕捉作用を発現させる上では反応特異性が乏しいという問題点がある。
金属コロイドの製造は、気相製造法（以下気相法という）と液相製造法（以下液相法という）に大別される。気相法は具体的には、特許文献１に開示されている方法がある。しかしながら、気相法は、粒径分布を制御することが困難であり、粒径分布が広くなってしまうという欠点がある。また、気相合成法では大がかりな装置が必要であり、コストが高くなってしまう欠点がある。
【０００３】
液相法は金属イオンを溶液中で還元する方法であり、気相法で得られる粒子よりも狭い粒径分布のコロイド溶液を得ることが可能である。しかしながら、液相法では成長過程およびまたは成長完了した粒子どうしが静電相互作用およびまたはｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ力相互作用によって凝集してしまうことがある。液相法は、さらに物理的な方法と化学的な方法に大別される。物理的な方法としては、紫外線（非特許文献２）、超音波（非特許文献３）、γ線（非特許文献４）などが開示されている。化学的な方法は、溶液中で一般に水素化ホウ素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの還元剤を用いて還元するものである。具体的には、例えば非特許文献５にクエン酸ナトリウムを用いた液相法が開示されている。前記化学的還元法では、一般に金イオンに対して３倍から５倍モル量の還元剤を添加し、必要に応じて加熱還流する。ここでは、クエン酸ナトリウムは還元剤および分散剤として機能している。クエン酸イオンが金イオンを還元して生成した金粒子の表面に吸着し、静電反発によって粒子同士の凝集を抑止している。
【０００４】
メルカプト基を有する化合物は、粒子の表面に対して強い吸着力を有するため、有効な分散剤として、多数報告されている（非特許文献６）。しかしながら、メルカプト基は金属イオンに対して強い配位力を有するため、特許文献２に開示されている水素化ホウ素ナトリウムのような強い還元剤が必要である（非特許文献７）。特許文献２には水素化ホウ素ナトリウムを還元剤、アセタール−ＰＥＧ−ＳＨを高分子保護材として調製した場合の金コロイドの調製方法が開示されているが、当該方法で用いられる水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液中で著しく不安定で気泡を発生し激しく分解することおよび著しく強い還元力を有することから、冷却しながらかつ極めて迅速に添加しなければならない。このため、当該方法では、再現性よくコロイドを調製することは困難である。
また、イオン性界面活性剤（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ｄｏｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の共存下で高圧水銀ランプによって紫外・可視光線を照射し、白金コロイドを合成できることが報告されている（非特許文献８）。しかしながら、周知のごとくイオン性界面活性剤を保護剤とするコロイドは生体レベルのイオン強度下では分散を保つことができず、容易に凝集してしまう。
【０００５】
【特許文献１】 特開昭５８−１８６９６７号公報
【０００６】
【特許文献２】 特開２００２−０８０９０３号公報
【０００７】
【非特許文献１】
【０００８】
Ｅｓｕｍｉ、 Ｌａｎｇｍｕｉｒ、 ２００４、２０、２５３６−２５３８
【０００９】
【非特許文献２】 Ｓａｕら、Ｊ． Ｎａｎｏｐａｒｔ． Ｒｅｓ． ２００１、３、２５７−２６１
【００１０】
【非特許文献３】 ＯｋｉｔｓｕらＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、３、２４９−２５１
【００１１】
【非特許文献４】 Ａｒｎｉｍら、Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｂ、１９９９、１０３、９５３３−９５３９
【００１２】
【非特許文献５】 Ｔｕｒｋｅｖｉｔｃｈら．Ｄｉｓｃｕｓｓ． Ｆａｒａｄａｙ Ｓｏｃ． １９５１、 １１、 ５５−７５
【００１３】
【非特許文献６】 Ｒｏｙｃｅ Ｍｕｒｒａｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８、１２０、１２６９６−１２６９７
【００１４】
【非特許文献７】 季刊化学総説 無機有機ナノ複合物質、Ｎｏ．４２、１４８−１４９
【００１５】
【非特許文献８】 Ｔｏｓｈｉｍａら、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．１９８５、１２４５−１２４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は上記に鑑み、液相法によって、ラジカル捕捉能と標的指向性（反応特異性）を有し、分散安定性が高い金属コロイドのラジカル捕捉剤およびその製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、上述のような現状に鑑み鋭意研究を重ねた結果、液相法においてラジカル捕捉能と標的指向性（反応特異性）を有し、分散安定性が高い金属コロイド分散液およびその製造方法を提供せんとするものである。本発明者は、末端にメルカプト基を有するポリエチレングリコール誘導体の共存下で金属イオンを含む溶液に紫外線およびまたは可視光線を照射することによって、生体レベル以上のイオン強度下でも分散安定な金属コロイド分散液が調製可能であることおよび当該金属コロイド分散液がラジカル捕捉能を有することを発見した。
すなわち本発明は、ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（ＲおよびＲ’は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基であり、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、Ｘは水素またはピリジルチオ基であり、ＰＥＧ／ＰＡＭＡはポリエチレングリコールと構造式化１で表されるメタクリル酸ポリマーとのブロックポリマーであり、ＮＹは構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）が金属表面に結合していること特徴とする金属コロイドが分散していることを特徴とする金属コロイド分散液であり、さらにまた金属イオンが、金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金からなる群より選択された少なくとも１種類以上の金属イオンである前記の金属コロイド分散液である。ここで、ポリエチレングリコール誘導体が金属表面に結合してなるとは、ポリエチレングリコール誘導体の一部が金属表面に物理吸着およびまたは化学吸着していることを示す。
【００１８】
また、液の溶媒が、水および有機溶媒からなる群から選択された１種類以上の溶媒である前記の金属コロイド分散液であり、ポリエチレングリコール誘導体の量が、金属の量に対して、モル比で”金属のモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲である前記の金属コロイド分散液である。
【００１９】
本発明の金属コロイド分散液はポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡ、Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（ＲおよびＲ’は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ｎは２〜１０、００００の任意の整数）、Ｘは水素またはピリジルチオ基、ＮＹは構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）を含む液中で金属イオンを還元せしめることによって、還元反応中に凝集することなく生成した金属コロイド分散液であって、金属粒子表面にポリエチレングリコール誘導体が吸着あるいは結合してなる分散安定な金属コロイド分散液である。
Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚはいずれを使用してもよく、また混合使用してもよい。水溶液中では、溶存酸素によって、Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸは酸化されＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’との溶解平衡の状態で溶解しているものと考えられる。
【００２０】
本発明における金属としては、特に限定されるものではないが、好ましい金属として金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金などが挙げられ、特に金、銀、白金はメルカプト基あるいはジスルフィド基あるいはアミノ基と極めて安定に結合するため最も好適な金属である。
また金属塩である金属の化合物としては、特に限定されるものではないが、塩化金酸、硝酸銀、酢酸銀、過塩素酸銀、塩化白金酸、塩化白金酸カリウム、塩化パラジウム・ニ水和物、硝酸バラジウム、硝酸ロジウム、酢酸ロジウム、酢酸ルテニウム、ヘキサニトロイリジウム酸、酸化オスミウムなどが好ましく適用できる。
【００２１】
金属イオンを還元せしめるために照射される光としては、赤外線、可視光線、紫外線、ｘ線、γ線線、γ線、ラジオ波などが挙げられるが、紫外光およびまたは可視光は簡便な装置で照射できることから好適に用いることができる。
【００２２】
Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’またはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚの分子量は１００〜１００、０００の範囲が使われる。好適には３００〜２０、０００の範囲である。２００未満の場合には立体反発力による分散安定性が不十分で粒子が凝集してしまう可能性がある。一方、２０、００００を超えると粘度が高くなりすぎ、例えば十分な攪拌が困難であり、粒径分布が広くなってしまう。また、化２のｎは１〜３０の任意の整数であって、より好ましくは１〜１０の範囲である。
【００２３】
上記、光還元法およびまたはアルコール還元法で用いる溶媒は、環境面から水を好適に用いることができるが、水と水に可溶な有機溶媒とを混合した混合溶媒であってもよい。水に可溶な溶媒としては、特に限定されず、メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコール類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類などを挙げることができる。アルコールは炭素数が多くなるにつれて、沸点が高くなり、留去が困難になることから、炭素数１〜４程度が好ましい。
アルコール還元法で用いる溶媒は好適には体積比で水：アルコール＝５：９５〜９５：５であり、より好適には２０：８０〜８０：２０の範囲である。
【００２４】
また、上記、Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’またはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹの量は、金属（イオン）の量に対して、モル比で”金属のモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲が好適であって、より好適には １：０．０１〜１：５０の範囲である。当該モル比が０．０１以下の時には分散安定およびまたは粒径分布の狭いコロイド分散液を調製することが困難であり、一方、当該モル比が５０以上の 場合には、粘度が高くなりすぎる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明で得られた金属コロイド分散液は生体レベル以上のイオン強度下でも凝集せずに安定であり、さらに標的指向性を持たせることが可能なラジカル捕捉剤として機能する。
また、該分散液は粒径分布が狭く、かつ粒径が５０ｎｍ以下であり、前述のごとくＰＥＧの片末端に機能性化合物反応性官能基を有することから医療診断、光学材料、触媒材料などに好適に使用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。
【実施例】
【００２６】
実施例１ 光還元法による白金コロイドの合成
シュレンクチューブにα−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）２４．５ｍｌと塩化白金酸カリウム水溶液（０．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌを入れ、真空ポンプによる脱気とアルゴンガスパージを３回繰り返した。次いで、攪拌しながら、ウシオ電機製ＵＩ５０１Ｃにより５００Ｗの出力で溶液に紫外光・可視光を２時間照射した。紫外可視光の照射によって、ナノ粒子が生成したことを透過型電子顕微鏡ＣＡＲＬ ＺＥＩＳＳ社製ＬＥＯ９２２で測定した（図１）。
【００２７】
比較例１
α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）の代わりに、精製水を用いたこと以外は実施例１と同じ方法で調製したところ、光照射過程および照射完了後に沈殿が精製した。
【００２８】
実施例２ 実施例１の光還元法で合成した白金コロイドのラジカル捕捉能
５、５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｏｌｌｉｎｅ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ（ＤＭＰＯ）１５μｌとｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ（ＨＰＸ）（５ｍＭ、精製水で調製） ５０μｌとｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅｐｅｎｔａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＤＴＰＡ）（５．５ｍＭ、精製水で調製）、３５μｌと実施例１の白金コロイド水溶液５０μｌをこの順番に混合し、最後にｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ（ＸＯＤ）（０．４０Ｕ／ｍｌ、ｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸緩衝液で調製）５０μｌを添加して、１分後に日本電子データ社ＪＥ−ＲＥ１Ｘで電子スピン共鳴法により、ラジカル捕捉能を測定した。マーカーは固体マンガンを使用し、測定条件は中心磁場３３６ｍＴ、掃引幅５ｍＴ、モジュレーション幅０．０７９ｍＴ、ゲイン１０００倍、時定数０．１、掃引時間１分、出力５ｍＷ、周波数９．４３８ＧＨｚとした（図２）。
【００２９】
比較例２
白金コロイド水溶液の代わりに、精製水を添加したこと以外は実施例２と同様に操作した（図２）。
【００３０】
比較例３
白金コロイド水溶液の代わりに、α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）を添加したこと以外は実施例２と同様に操作した（図２）。
【００３１】
実施例３ アルコール還元法による白金コロイドの調製
表１に記載の重量のＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＳＨ，Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＰＡＭＡ，ＰＡＡ，またはＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＥＰＡを精製水１２ｍｌに溶解し，塩化白金酸カリウム水溶液（０．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌおよびエタノール１２．５ｍｌを混合し、３０分間攪拌した。そして、２時間加熱還流した。加熱還流後、”↓”のサンプルは沈殿を生じ，”○”のサンプルは黄白金ナノ粒子の生成を示す茶褐色の溶液となった。
【表１】
【００３２】
実施例４ 実施例３のエタノール還元法で合成した白金コロイドのラジカル捕捉能
ＤＭＰＯ１５μｌとＨＰＸ５０μｌとＤＴＰＡ３５μｌと表１の”○”印の白金コロイド水溶液５０μｌをこの順番に混合し、最後にＸＯＤ１００μｌを添加して、１分後に日本電子データ社ＪＥ−ＲＥ１Ｘで電子スピン共鳴法により、ラジカル捕捉能を測定した。マーカーは固体マンガンを使用し、測定条件は中心磁場３３６ｍＴ、掃引幅５ｍＴ、モジュレーション幅０．０７９ｍＴ、ゲイン１６０００倍、時定数０．１、掃引時間１分、出力２０ｍＷ、周波数９．４３８ＧＨｚとした。ＩＣ５０値（発生したＯ２−ラジカルの５０％量を除去するのに必要としたラジカル捕捉剤の量）をＫ． Ｍｉｔｓｕｔａ， Ｙ． Ｍｉｚｕｔａ， Ｍ． Ｋｏｈｎｏ， Ｍ． Ｈｉｒａｍａｔｓｕ ａｎｄ Ａ． Ｍｏｒｉ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｊｐｎ．， ６３，１８７ （１９９０）に記載の方法によって算出し，表２に示した。表２に記載のごとく実施例３の方法によって合成した白金コロイドはラジカル捕捉能があることがわかる。一方，白金ナノ粒子を含まないポリマーのみの水溶液にはラジカル捕捉能がなかった。これらの実験事実から白金ナノ粒子の金属表面でラジカルの捕捉反応がおこっていることが示唆される。
【表２】
【００３３】
比較例４ アルコール還元法による白金コロイドの調製
α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液として、濃度を（０．０１０４ｍｇ／ｍｌ）とした以外は実施例３と同じ手順で合成した。比較例４においては、還流中に黒色の沈殿が生じ、分散安定な白金コロイド溶液は得られなかった。比較例における白金イオンとα−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅのモル比は白金イオン：α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ＝１：０．０００５である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【００３５】
【図１】 図１は実施例１に透過型電子顕微鏡の写真を示す。
【００３６】
【図２】 図２は実施例２、比較例２、および比較例３に記載の電子スピン共鳴スペクトルを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は金属に安定に結合あるいは吸着し得る官能基と生体物質などに対する反応性官能基を有するポリエチレングリコール誘導体、例えばタンパク質に反応性アルデヒドを生成するアセタール基をω末端に有し、α末端にメルカプト基あるいはピリジルチオ基あるいはオリゴアミノ基あるいはポリアミノ基を有するヘテロケリックポリエチレングリコール誘導体の共存下で液相還元法、より詳しくは光還元法により、またはアルコール還元法により金属イオンを還元せしめることによって製造した分散安定なラジカル捕捉能を有する金属コロイドラジカル捕捉剤およびその製造方法に関する。本発明によれば、該ポリエチレングリコールの末端の一方を金属粒子表面に物理およびまたは化学吸着させ、他方は生体化合物に直接もしくはリンカーを介して結合せしめ、特異的におよびまたは局所的部位においてラジカル捕捉作用を発現させることが可能となる。
【背景技術】
【０００２】
近年、フリーラジカルの生体への影響について盛んに研究されている。ラジカルとして、Ｏ２−、Ｈ２Ｏ２、ＯＨ・、１Ｏ２などがあり、特に生体組織に影響を及ぼす物質としては「過酸化水素Ｈ２Ｏ２」および「一重項酸素１Ｏ２」などの活性酸素があり、また活性酸素種の中で特に重要なフリーラジカルとしては「スーパーオキシドＯ２−」、「ヒドロキシルラジカルＯＨ・」の２種類がある。「ヒドロキシルラジカル」が、生体に及ぼす影響の大体９５％を占めると言われており、「ヒドロキシルラジカル」を制御することが、生体にとって重要である。
これらの活性酸素・フリーラジカルは喫煙、飲食、ストレスなどの外的刺激によって過剰に発生し細胞に損傷をきたす。
遺伝子技術が進んだ昨今、活性酸素・フリーラジカルと生体傷害との関係が幅広く研究されている。細胞中のＳＯＤ（Ｓｕｐｅｒ Ｏｘｉｄｅ Ｄｉｍｕｔａｓｅ）は加齢とともに減少することは判っているが、ＳＯＤと寿命やＳＯＤと組織障害の関係については、未だ不明な点が多いのが現状である。このため、特異的およびまたは局所的な部位において、ラジカル捕捉作用を発現する機能性化合物の開発が要求されている。
ここで、「ＳＯＤ活性」とは、前記活性酸素化合物を除去する能力を示す。
金コロイドにヒドロキシラジカルの捕捉能があることは、Ｅｓｕｍｉらによって報告されている（非特許文献１）。しかしながら、当該方法で調製した金コロイドは、キトサンを高分子保護材として用いており、生体レベルでの高いイオン強度環境下では分散安定性が不十分であり、非特異吸着やまたホモケリックなキトサンはラジカル捕捉作用を発現させる上では反応特異性が乏しいという問題点がある。
金属コロイドの製造は、気相製造法（以下気相法という）と液相製造法（以下液相法という）に大別される。気相法は具体的には、特許文献１に開示されている方法がある。しかしながら、気相法は、粒径分布を制御することが困難であり、粒径分布が広くなってしまうという欠点がある。また、気相合成法では大がかりな装置が必要であり、コストが高くなってしまう欠点がある。
【０００３】
液相法は金属イオンを溶液中で還元する方法であり、気相法で得られる粒子よりも狭い粒径分布のコロイド溶液を得ることが可能である。しかしながら、液相法では成長過程およびまたは成長完了した粒子どうしが静電相互作用およびまたはｖａｎ ｄｅｒ Ｗａａｌｓ力相互作用によって凝集してしまうことがある。液相法は、さらに物理的な方法と化学的な方法に大別される。物理的な方法としては、紫外線（非特許文献２）、超音波（非特許文献３）、γ線（非特許文献４）などが開示されている。化学的な方法は、溶液中で一般に水素化ホウ素ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの還元剤を用いて還元するものである。具体的には、例えば非特許文献５にクエン酸ナトリウムを用いた液相法が開示されている。前記化学的還元法では、一般に金イオンに対して３倍から５倍モル量の還元剤を添加し、必要に応じて加熱還流する。ここでは、クエン酸ナトリウムは還元剤および分散剤として機能している。クエン酸イオンが金イオンを還元して生成した金粒子の表面に吸着し、静電反発によって粒子同士の凝集を抑止している。
【０００４】
メルカプト基を有する化合物は、粒子の表面に対して強い吸着力を有するため、有効な分散剤として、多数報告されている（非特許文献６）。しかしながら、メルカプト基は金属イオンに対して強い配位力を有するため、特許文献２に開示されている水素化ホウ素ナトリウムのような強い還元剤が必要である（非特許文献７）。特許文献２には水素化ホウ素ナトリウムを還元剤、アセタール−ＰＥＧ−ＳＨを高分子保護材として調製した場合の金コロイドの調製方法が開示されているが、当該方法で用いられる水素化ホウ素ナトリウムは、水溶液中で著しく不安定で気泡を発生し激しく分解することおよび著しく強い還元力を有することから、冷却しながらかつ極めて迅速に添加しなければならない。このため、当該方法では、再現性よくコロイドを調製することは困難である。
また、イオン性界面活性剤（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ｄｏｄｅｃｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の共存下で高圧水銀ランプによって紫外・可視光線を照射し、白金コロイドを合成できることが報告されている（非特許文献８）。しかしながら、周知のごとくイオン性界面活性剤を保護剤とするコロイドは生体レベルのイオン強度下では分散を保つことができず、容易に凝集してしまう。
【０００５】
【特許文献１】 特開昭５８−１８６９６７号公報
【０００６】
【特許文献２】 特開２００２−０８０９０３号公報
【０００７】
【非特許文献１】
【０００８】
Ｅｓｕｍｉ、 Ｌａｎｇｍｕｉｒ、 ２００４、２０、２５３６−２５３８
【０００９】
【非特許文献２】 Ｓａｕら、Ｊ． Ｎａｎｏｐａｒｔ． Ｒｅｓ． ２００１、３、２５７−２６１
【００１０】
【非特許文献３】 ＯｋｉｔｓｕらＵｌｔｒａｓｏｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６、３、２４９−２５１
【００１１】
【非特許文献４】 Ａｒｎｉｍら、Ｊ． Ｐｈｙｓ． Ｃｈｅｍ． Ｂ、１９９９、１０３、９５３３−９５３９
【００１２】
【非特許文献５】 Ｔｕｒｋｅｖｉｔｃｈら．Ｄｉｓｃｕｓｓ． Ｆａｒａｄａｙ Ｓｏｃ． １９５１、 １１、 ５５−７５
【００１３】
【非特許文献６】 Ｒｏｙｃｅ Ｍｕｒｒａｙら、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８、１２０、１２６９６−１２６９７
【００１４】
【非特許文献７】 季刊化学総説 無機有機ナノ複合物質、Ｎｏ．４２、１４８−１４９
【００１５】
【非特許文献８】 Ｔｏｓｈｉｍａら、Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．１９８５、１２４５−１２４８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は上記に鑑み、液相法によって、ラジカル捕捉能と標的指向性（反応特異性）を有し、分散安定性が高い金属コロイドのラジカル捕捉剤およびその製造方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、上述のような現状に鑑み鋭意研究を重ねた結果、液相法においてラジカル捕捉能と標的指向性（反応特異性）を有し、分散安定性が高い金属コロイド分散液およびその製造方法を提供せんとするものである。本発明者は、末端にメルカプト基を有するポリエチレングリコール誘導体の共存下で金属イオンを含む溶液に紫外線およびまたは可視光線を照射することによって、生体レベル以上のイオン強度下でも分散安定な金属コロイド分散液が調製可能であることおよび当該金属コロイド分散液がラジカル捕捉能を有することを発見した。
すなわち本発明は、ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（ＲおよびＲ’は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基であり、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、Ｘは水素またはピリジルチオ基であり、ＰＥＧ／ＰＡＭＡはポリエチレングリコールと構造式化１で表されるメタクリル酸ポリマーとのブロックポリマーであり、ＮＹは構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）が金属表面に結合していること特徴とする金属コロイドが分散していることを特徴とする金属コロイド分散液であり、さらにまた金属イオンが、金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金からなる群より選択された少なくとも１種類以上の金属イオンである前記の金属コロイド分散液である。ここで、ポリエチレングリコール誘導体が金属表面に結合してなるとは、ポリエチレングリコール誘導体の一部が金属表面に物理吸着およびまたは化学吸着していることを示す。
【００１８】
また、液の溶媒が、水および有機溶媒からなる群から選択された１種類以上の溶媒である前記の金属コロイド分散液であり、ポリエチレングリコール誘導体の量が、金属の量に対して、モル比で”金属のモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲である前記の金属コロイド分散液である。
【００１９】
本発明の金属コロイド分散液はポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡ、Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（ＲおよびＲ’は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ｎは２〜１０、００００の任意の整数）、Ｘは水素またはピリジルチオ基、ＮＹは構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）を含む液中で金属イオンを還元せしめることによって、還元反応中に凝集することなく生成した金属コロイド分散液であって、金属粒子表面にポリエチレングリコール誘導体が吸着あるいは結合してなる分散安定な金属コロイド分散液である。
Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚはいずれを使用してもよく、また混合使用してもよい。水溶液中では、溶存酸素によって、Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸは酸化されＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’との溶解平衡の状態で溶解しているものと考えられる。
【００２０】
本発明における金属としては、特に限定されるものではないが、好ましい金属として金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金などが挙げられ、特に金、銀、白金はメルカプト基あるいはジスルフィド基あるいはアミノ基と極めて安定に結合するため最も好適な金属である。
また金属塩である金属の化合物としては、特に限定されるものではないが、塩化金酸、硝酸銀、酢酸銀、過塩素酸銀、塩化白金酸、塩化白金酸カリウム、塩化パラジウム・ニ水和物、硝酸バラジウム、硝酸ロジウム、酢酸ロジウム、酢酸ルテニウム、ヘキサニトロイリジウム酸、酸化オスミウムなどが好ましく適用できる。
【００２１】
金属イオンを還元せしめるために照射される光としては、赤外線、可視光線、紫外線、ｘ線、γ線線、γ線、ラジオ波などが挙げられるが、紫外光およびまたは可視光は簡便な装置で照射できることから好適に用いることができる。
【００２２】
Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’またはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚの分子量は１００〜１００、０００の範囲が使われる。好適には３００〜２０、０００の範囲である。２００未満の場合には立体反発力による分散安定性が不十分で粒子が凝集してしまう可能性がある。一方、２０、００００を超えると粘度が高くなりすぎ、例えば十分な攪拌が困難であり、粒径分布が広くなってしまう。また、化２のｎは１〜３０の任意の整数であって、より好ましくは１〜１０の範囲である。
【００２３】
上記、光還元法およびまたはアルコール還元法で用いる溶媒は、環境面から水を好適に用いることができるが、水と水に可溶な有機溶媒とを混合した混合溶媒であってもよい。水に可溶な溶媒としては、特に限定されず、メタノール、エタノールなどの炭素数１〜４のアルコール類、アセトンなどのケトン類、酢酸エチルなどのエステル類などを挙げることができる。アルコールは炭素数が多くなるにつれて、沸点が高くなり、留去が困難になることから、炭素数１〜４程度が好ましい。
アルコール還元法で用いる溶媒は好適には体積比で水：アルコール＝５：９５〜９５：５であり、より好適には２０：８０〜８０：２０の範囲である。
【００２４】
また、上記、Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’またはＲ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡまたはＲ−ＰＥＧ−ＮＹの量は、金属（イオン）の量に対して、モル比で”金属のモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲が好適であって、より好適には １：０．０１〜１：５０の範囲である。当該モル比が０．０１以下の時には分散安定およびまたは粒径分布の狭いコロイド分散液を調製することが困難であり、一方、当該モル比が５０以上の 場合には、粘度が高くなりすぎる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明で得られた金属コロイド分散液は生体レベル以上のイオン強度下でも凝集せずに安定であり、さらに標的指向性を持たせることが可能なラジカル捕捉剤として機能する。
また、該分散液は粒径分布が狭く、かつ粒径が５０ｎｍ以下であり、前述のごとくＰＥＧの片末端に機能性化合物反応性官能基を有することから医療診断、光学材料、触媒材料などに好適に使用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明の構成と効果を具体的に示す実施例等について説明する。
【実施例】
【００２６】
実施例１ 光還元法による白金コロイドの合成
シュレンクチューブにα−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）２４．５ｍｌと塩化白金酸カリウム水溶液（０．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌを入れ、真空ポンプによる脱気とアルゴンガスパージを３回繰り返した。次いで、攪拌しながら、ウシオ電機製ＵＩ５０１Ｃにより５００Ｗの出力で溶液に紫外光・可視光を２時間照射した。紫外可視光の照射によって、ナノ粒子が生成したことを透過型電子顕微鏡ＣＡＲＬ ＺＥＩＳＳ社製ＬＥＯ９２２で測定した（図１）。
【００２７】
比較例１
α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）の代わりに、精製水を用いたこと以外は実施例１と同じ方法で調製したところ、光照射過程および照射完了後に沈殿が精製した。
【００２８】
実施例２ 実施例１の光還元法で合成した白金コロイドのラジカル捕捉能
５、５−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｙｒｏｌｌｉｎｅ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ（ＤＭＰＯ）１５μｌとｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ（ＨＰＸ）（５ｍＭ、精製水で調製） ５０μｌとｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉａｍｉｎｅｐｅｎｔａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＤＴＰＡ）（５．５ｍＭ、精製水で調製）、３５μｌと実施例１の白金コロイド水溶液５０μｌをこの順番に混合し、最後にｘａｎｔｈｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ（ＸＯＤ）（０．４０Ｕ／ｍｌ、ｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸緩衝液で調製）５０μｌを添加して、１分後に日本電子データ社ＪＥ−ＲＥ１Ｘで電子スピン共鳴法により、ラジカル捕捉能を測定した。マーカーは固体マンガンを使用し、測定条件は中心磁場３３６ｍＴ、掃引幅５ｍＴ、モジュレーション幅０．０７９ｍＴ、ゲイン１０００倍、時定数０．１、掃引時間１分、出力５ｍＷ、周波数９．４３８ＧＨｚとした（図２）。
【００２９】
比較例２
白金コロイド水溶液の代わりに、精製水を添加したこと以外は実施例２と同様に操作した（図２）。
【００３０】
比較例３
白金コロイド水溶液の代わりに、α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液（１０．２ｍｇ／ｍｌ）を添加したこと以外は実施例２と同様に操作した（図２）。
【００３１】
実施例３ アルコール還元法による白金コロイドの調製
表１に記載の重量のＡｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＳＨ，Ａｃｅｔａｌ−ＰＥＧ−ＰＡＭＡ，ＰＡＡ，またはＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＥＰＡを精製水１２ｍｌに溶解し，塩化白金酸カリウム水溶液（０．０１ｍｍｏｌ／ｍｌ）５００μｌおよびエタノール１２．５ｍｌを混合し、３０分間攪拌した。そして、２時間加熱還流した。加熱還流後、”↓”のサンプルは沈殿を生じ，”○”のサンプルは黄白金ナノ粒子の生成を示す茶褐色の溶液となった。
【表１】
【００３２】
実施例４ 実施例３のエタノール還元法で合成した白金コロイドのラジカル捕捉能
ＤＭＰＯ１５μｌとＨＰＸ５０μｌとＤＴＰＡ３５μｌと表１の”○”印の白金コロイド水溶液５０μｌをこの順番に混合し、最後にＸＯＤ１００μｌを添加して、１分後に日本電子データ社ＪＥ−ＲＥ１Ｘで電子スピン共鳴法により、ラジカル捕捉能を測定した。マーカーは固体マンガンを使用し、測定条件は中心磁場３３６ｍＴ、掃引幅５ｍＴ、モジュレーション幅０．０７９ｍＴ、ゲイン１６０００倍、時定数０．１、掃引時間１分、出力２０ｍＷ、周波数９．４３８ＧＨｚとした。ＩＣ５０値（発生したＯ２−ラジカルの５０％量を除去するのに必要としたラジカル捕捉剤の量）をＫ． Ｍｉｔｓｕｔａ， Ｙ． Ｍｉｚｕｔａ， Ｍ． Ｋｏｈｎｏ， Ｍ． Ｈｉｒａｍａｔｓｕ ａｎｄ Ａ． Ｍｏｒｉ， Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ， Ｊｐｎ．， ６３，１８７ （１９９０）に記載の方法によって算出し，表２に示した。表２に記載のごとく実施例３の方法によって合成した白金コロイドはラジカル捕捉能があることがわかる。一方，白金ナノ粒子を含まないポリマーのみの水溶液にはラジカル捕捉能がなかった。これらの実験事実から白金ナノ粒子の金属表面でラジカルの捕捉反応がおこっていることが示唆される。
【表２】
【００３３】
比較例４ アルコール還元法による白金コロイドの調製
α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ水溶液として、濃度を（０．０１０４ｍｇ／ｍｌ）とした以外は実施例３と同じ手順で合成した。比較例４においては、還流中に黒色の沈殿が生じ、分散安定な白金コロイド溶液は得られなかった。比較例における白金イオンとα−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅのモル比は白金イオン：α−３，３−ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ω−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ＝１：０．０００５である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【００３５】
【図１】 図１は実施例１に透過型電子顕微鏡の写真を示す。
【００３６】
【図２】 図２は実施例２、比較例２、および比較例３に記載の電子スピン共鳴スペクトルを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコール誘導体が金属粒子表面に結合してなるラジカル化合物捕捉能を有するラジカル捕捉剤。
【請求項２】
前記請求項１に記載のラジカル捕捉剤であって金属粒子が末端に金属と共有結合およびまたはイオン結合およびまたは配位結合およびまたは疎水結合およびまたは水素結合で結合する基を有するポリエチレングリコールまたはグラフトポリマーによって分散安定化された分散安定な金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項３】
前記請求項１に記載のラジカル捕捉剤であって、ポリエチレングリコール誘導体が少なくとも、ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基であり、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、Ｘは水素またはピリジルチオ基であり、ＰＥＧ／ＰＡＭＡはポリエチレングリコールと下記構造式化１で表されるメタクリル酸ポリマーとのブロックポリマーであり、ＮＹは下記構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）からなる群から選択された少なくとも１種類以上が金属粒子表面に結合してなる金属コロイドラジカル捕捉剤。
【化１】
（化１のｍは１〜１０の任意の整数、ｎは１〜１００の任意の整数を示す）
【化２】
（化２のｎは１〜３０の任意の整数を示す）
【請求項４】
金属イオンが、金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金からなる群より選択された少なくとも１種類以上の金属イオンである前記金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項５】
溶媒が、水および有機溶媒からなる群から選択された１種類以上の溶媒である前記金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項６】
ポリエチレングリコール誘導体の量が、金属イオンの量に対して、モル比で”金属イオンのモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲である金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項７】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚと金属塩を含む溶液に紫外線およびまたは可視光線を照射することによって金属イオンを還元することを特徴とする前記の金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項８】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚおよび金属イオンに対して酸化およびまたは還元不活性なガスでパージされた環境下で調製することを特徴とする前記金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項９】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚと金属塩とアルコールを含む溶液を加熱して金属イオンを還元することを特徴とする前記金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコール誘導体が金属表面に吸着してなる金属コロイドを含有することを特徴とする医薬品およびまたは食品およびまたは化粧品。
【請求項１】
ポリエチレングリコール誘導体が金属粒子表面に結合してなるラジカル化合物捕捉能を有するラジカル捕捉剤。
【請求項２】
前記請求項１に記載のラジカル捕捉剤であって金属粒子が末端に金属と共有結合およびまたはイオン結合およびまたは配位結合およびまたは疎水結合およびまたは水素結合で結合する基を有するポリエチレングリコールまたはグラフトポリマーによって分散安定化された分散安定な金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項３】
前記請求項１に記載のラジカル捕捉剤であって、ポリエチレングリコール誘導体が少なくとも、ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒ’およびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚ（Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、およびＲ２は、アセタール、アルデヒド、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、活性エステルアジド基、ビオチン基、単糖、オリゴ糖、アミノ酸、核酸、アリル基、ビニルベンジル基、メタクリロイル基およびアクリロイル基からなる群から選択される官能基であり、ＰＥＧは−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−であり、Ｘは水素またはピリジルチオ基であり、ＰＥＧ／ＰＡＭＡはポリエチレングリコールと下記構造式化１で表されるメタクリル酸ポリマーとのブロックポリマーであり、ＮＹは下記構造式化２で表されるアミン誘導体セグメントを示し、Ｚは環状アミン誘導体または環状スルフィド誘導体またはデンドリマーを示す）からなる群から選択された少なくとも１種類以上が金属粒子表面に結合してなる金属コロイドラジカル捕捉剤。
【化１】
（化１のｍは１〜１０の任意の整数、ｎは１〜１００の任意の整数を示す）
【化２】
（化２のｎは１〜３０の任意の整数を示す）
【請求項４】
金属イオンが、金、銀、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウムおよび白金からなる群より選択された少なくとも１種類以上の金属イオンである前記金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項５】
溶媒が、水および有機溶媒からなる群から選択された１種類以上の溶媒である前記金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項６】
ポリエチレングリコール誘導体の量が、金属イオンの量に対して、モル比で”金属イオンのモル量”：”ポリエチレングリコール誘導体のモル量”＝１：０．００１〜１：１００の範囲である金属コロイドラジカル捕捉剤。
【請求項７】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚと金属塩を含む溶液に紫外線およびまたは可視光線を照射することによって金属イオンを還元することを特徴とする前記の金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項８】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚおよび金属イオンに対して酸化およびまたは還元不活性なガスでパージされた環境下で調製することを特徴とする前記金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項９】
ポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−ＳＸおよびまたはＲ−ＰＥＧ−Ｓ−Ｓ−ＰＥＧ−Ｒおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ／ＰＡＭＡおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−ＮＹおよびまたはポリエチレングリコール誘導体Ｒ−ＰＥＧ−Ｒ’−Ｚと金属塩とアルコールを含む溶液を加熱して金属イオンを還元することを特徴とする前記金属コロイドラジカル捕捉剤の製造方法。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコール誘導体が金属表面に吸着してなる金属コロイドを含有することを特徴とする医薬品およびまたは食品およびまたは化粧品。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−１５１９４３（Ｐ２００６−１５１９４３Ａ）
【公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１１７５０７（Ｐ２００５−１１７５０７）
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９７０５９０８５）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月１５日（２００６．６．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１７日（２００５．３．１７）
【出願人】（５９７０５９０８５）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]