レチノイドＸレセプター機能調節剤
【課題】レチノイドＸレセプター機能調節作用を有する新規化合物又はその塩、及びそれらを有効成分として含む医薬等を提供する。
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、アルキル基等を示し；Ｒ７は、水素原子等を示し；Ｒ８及びＲ９は、水素原子等を示し；Ｘ及びＹは、メチン基、又は窒素原子を示す。）
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、アルキル基等を示し；Ｒ７は、水素原子等を示し；Ｒ８及びＲ９は、水素原子等を示し；Ｘ及びＹは、メチン基、又は窒素原子を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に対して、リガンドとして働いて、その機能或いは作用の調節作用を有する新規化合物に関する。また、本発明は、かかる化合物或いはその生理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤、及びレチノイド作用調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、ステロイドホルモンや活性型ビタミンＡ、Ｄの標的分子であり、リガンド依存的転写因子として特異的遺伝子の発現を制御し、細胞分化、増殖、発生、代謝、恒常性などを厳密に調節している（非特許文献１）。近年、その機能が明らかになるにつれて、核内受容体もしくはその特異的リガンドが癌、自己免疫疾患、代謝疾患など様々な難治性疾患の発症と治療に関与していることが示されてきた。
【０００３】
特に、ＰＰＡＲ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor）、ＬＸＲ（Liver X Receptor）、ＦＸＲ（Farnesoid X Receptor）は、脂質、糖質、コレステロール代謝を担う核内受容体として、糖尿病をはじめとする生活習慣病治療薬開発の重要な分子標的として、そのリガンド開発が活発に行われている。代謝に関わるこれらの核内受容体はいずれも、レチノイドの核内受容体の一つであるレチノイドＸレセプター(ＲＸＲ:Retinoid X Receptor)とヘテロダイマーを形成して遺伝子上の特異的応答配列に結合する。そして、このヘテロダイマーは、どちらかの受容体の一方にアゴニストが結合すれば活性化されることから（非特許文献２）、レチノイドＸレセプター特異的なリガンドはヘテロダイマーパートナー受容体リガンドの同効物質として捉えることもできる（非特許文献３）。
【０００４】
レチノイドは、レチノイン酸（活性型ビタミンＡ酸：図１）の誘導体の総称であり、細胞分化、増殖、アポトーシス、形態形成などの特異的制御因子である（非特許文献４）。その作用は、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ：Retinoic acid receptor）と、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ：Retinoic X receptor）という２種類の核内受容体のヘテロダイマーが担っている。ＲＡＲ、ＲＸＲは、何れも３種のサブタイプ（α、β、γ）が存在し、それぞれ内因性リガンドとして、all-trans-レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、9-cis-レチノイン酸（９ｃＲＡ）が同定されている。
【０００５】
ＲＸＲは、核内レセプターのなかでも、特異な役割を果たしている。ＲＸＲは、前述のようにＲＡＲと共にＲＸＲ−ＲＡＲヘテロダイマーを形成するだけでなく、他の様々な核内レセプターとヘテロダイマーを形成して、これらの機能に関与している（非特許文献１）。ＲＸＲとダイマーを形成する核内レセプターには、ＲＡＲの他に、ＲＸＲ自身（ホモダイマー）；ビタミンＤレセプターＶＤＲ、甲状腺ホルモンレセプターＴＲなどのホルモンレセプター；や、パーオキシゾーム増殖剤応答性レセプターＰＰＡＲ、オキシステロールレセプターＬＸＲ、胆汁酸レセプターＦＸＲなどの脂質、糖質、コレステロール代謝を制御している核内レセプターが含まれる。これらのレセプターのうち、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ又はＦＸＲと、ＲＸＲとのヘテロダイマーの場合には、ＲＸＲアゴニスト自身も単独で前述のヘテロダイマーを活性化することができるので、ヘテロダイマーパートナーレセプターと同等の生物作用を発揮すると考えられる。例えば、ＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγのアゴニストであるチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬であるピオグリタゾンと同様に、脂肪細胞の分化を誘導し、糖尿病モデル動物において抗糖尿病効果を示す（非特許文献２）。
【０００６】
ＲＡＲ、ＲＸＲリガンドについては、これらのレセプターに対する選択的アゴニストとして、今までに多くの化合物が合成されている。図２に、本発明者らが見い出したＲＡＲ、ＲＸＲの合成リガンドを示した（非特許文献３）。また、ＲＸＲによって選択的に媒体されるプロセスを調節するための化合物として、２環式ベンジル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、ピロール誘導体等の化合物、或いは、２環式ベンジル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、ピロール、及び炭素環式ポリエン酸を含むポリエン酸誘導体の化合物が開示されており、該化合物のＲＸＲによって選択的に媒体されるプロセスの調節として、脂質代謝のインビボ調節、皮膚関連プロセスのインビボ調節、悪性細胞増殖のインビボ調節、又は、前癌病巣のインビボ調節等が示されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【０００７】
また、ＲＡＲやＲＸＲに対する選択的な合成リガンド（合成レチノイド）が作製され、レチノイド作用におけるそれらの役割が明らかにされている（非特許文献１；非特許文献４）。更に、レチノイドの作用調節剤として、4-[5H-2,3-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ）-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル］安息香酸や、4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ）-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5-イル]-安息香酸などのベンゾジアゼピン誘導体が開示されている（特許文献４）。また、レチノイドの作用調節剤として有用なジフェニルアミン型の化合物が、開示されている（特許文献５）。これらの化合物は、それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強する作用を有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延性アレルギー、骨疾患、又は白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表平８−５０５３５９号公報。
【特許文献２】特表平８−５０５８５２号公報。
【特許文献３】特表平８−５１１０２７号公報。
【特許文献４】国際公開ＷＯ９７／１１０６１号パンフレット。
【特許文献５】国際公開ＷＯ９８／４５２４２号パンフレット。
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Academic Press, 2001. pp113-140, 248-272。
【非特許文献２】Nature 1997; 386:407-410。
【非特許文献３】J. Med. Chem. 2005, 48, 5875-5883。
【非特許文献４】Raven Press 1994; Sporn MB, et al., The Retinoids。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、レチノイドＸレセプター機能調節作用を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、かかる化合物或いはその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤、及びレチノイド作用調節剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は上記の課題を解決すべく、レチノイドＸレセプター機能調節作用を有する新規化合物について、鋭意探索する中で、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、「本発明の化合物」ともいう）又はその塩を合成し、該化合物が、レチノイドＸレセプター（以下、「ＲＸＲ」と表示する。）に対して優れた作動作用、特にレチノイド増強作用等の機能調節作用を有していることを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明の化合物は、ＲＸＲ機能の調節作用、より詳細には、ＲＡＲ、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ、ＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を有し、該調節作用を発揮することによってＲＸＲ機能の改善或いはＲＸＲ機能の調節に関する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。
【００１２】
すなわち、具体的には本発明は、（１）下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示し；Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示し；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を示し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立にメチン基、又は窒素原子を示す）で表される化合物又はその塩や、（２）Ｒ１〜Ｒ７におけるアルキル基が低級アルキル基であり、Ｒ７におけるシクロアルキル基置換アルキル基が低級シクロアルキル基置換低級アルキル基であり、ＸおよびＹが共に窒素原子であり、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であることを特徴とする上記（１）に記載の化合物又はその塩を包含する。
【００１３】
また、本発明は、（３）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬を包含する。
【００１４】
さらに、本発明は、（４）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含むレチノイドＸレセプター機能調節剤や、（５）レチノイドＸレセプター機能調節剤が、レチノイドＸレセプター作動剤であることを特徴とする上記（４）に記載のレチノイドＸレセプター機能調節剤を包含する。
【００１５】
また、本発明は、（６）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含むレチノイド作用調節剤や、（７）レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用増強剤であることを特徴とする上記（６）に記載のレチノイド作用調節剤や、（８）レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用抑制剤であることを特徴とする上記（６）に記載のレチノイド作用調節剤や、（９）レチノイド作用の抑制が、抗糖尿病抑制作用及び／又は抗肥満作用であることを特徴とする上記（８）に記載のレチノイド作用調節剤を包含する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物は、ＲＸＲ機能調節作用（好ましくはＲＸＲ作動作用）を有しているので、ＲＸＲ機能調節剤（好ましくはＲＸＲ作動剤）として有用である。また、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能調節作用（ＲＸＲ作動作用又はＲＸＲ抑制作用）を介して、ＲＡＲ、パーオキシゾーム増殖剤応答性レセプターＰＰＡＲ、オキシステロールレセプターＬＸＲ、胆汁酸レセプターＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を発揮するため、これらの核内レセプターの活性化剤又は抑制剤としても有用であると考えられる。
【００１７】
したがって、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能の調節作用、より詳細には、ＲＡＲ、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ、ＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を発揮することによって予防及び／又は改善される疾患の予防及び／又は治療のための医薬としても有用である。具体的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のための医薬や、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬や、外因的なビタミンＡ過剰症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】レチノイドの作用機構を示す図である。
【図２】ＲＡＲやＲＸＲに対する選択的な合成リガンドを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示す。本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（シクロアルキル基置換アルキル基など）のアルキル部分は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのいずれでもよい。Ｒ１〜Ｒ６が示すアルキル基としては、本発明に用い得る限り特に制限されないが、低級アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルキル基であることがより好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができ、中でも、メチル基、エチル基を好ましく挙げることができる。また、Ｒ４〜Ｒ６の基は、それぞれ異なってもよいが、Ｒ４〜Ｒ６のすべての基が同じであることが好ましく、Ｒ４〜Ｒ６のすべての基がメチル基、又はエチル基であることが特に好ましい。
【００２０】
Ｒ１〜Ｒ６が示すアルキル基やフェニル基は置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、その置換基について特に言及しない場合には、その官能基が１又は２個以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基の存在位置は限定されず、置換可能な任意の部位に存在することができる。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、ハロゲン原子（本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、アンモニウム基、イミノ基、メルカプト基、チオキソ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基、ヒドラジノ基、ウレイド基、イミド基、イソチオシアナート基、イソシアナート基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アラルキル基、ヘテロ環アルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環アルキルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ環カルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、又はスルファモイル基などを挙げることができる。
【００２１】
上記に例示した置換基は、さらに１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、ハロゲン化アルキルカルボニル基、ハロゲン化アリール基、ヒドロキシアリール基、モノ又はジアルキルカルバモイル基などを挙げることができる。もっとも、上記に説明した置換基は例示のためのものであり、これらに限定されることはない。
【００２２】
Ｒ７は、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示す。Ｒ７が示すアルキル基やシクロアルキル基置換アルキル基や芳香環置換アルキル基としては、本発明に用い得る限り特に制限されないが、低級アルキル基や、低級シクロアルキル基置換低級アルキル基や、５員環又は６員環置換低級アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルキル基や、Ｃ１−６シクロアルキル基置換Ｃ１−６アルキル基や、５員環又は６員環置換Ｃ１−６アルキル基であることがより好ましい。Ｒ７が示すＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ、中でも、メチル基、エチル基を好ましく挙げることができ、メチル基をより好ましく挙げることができる。また、Ｒ７が示すＣ１−６シクロアルキル基置換Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができ、中でも、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基をより好ましく挙げることができ、シクロプロピルメチル基をさらに好ましく挙げることができる。なお、Ｒ７が示すアルキル基、シクロアルキル基置換アルキル基や芳香環置換アルキル基は、置換基を有していてもよい。
【００２３】
一般式（Ｉ）中の「−Ｓｉ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）で表される基」及び「−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）で表される基」の置換位置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができるが、上記の一般式（Ｉ）中のＮに対してそれぞれメタ位であることが好ましい。
【００２４】
本発明の化合物は酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合もある。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。これらのほか、グリシン塩などのアミノ酸塩を形成する場合もある。
【００２５】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、置換基の種類により、１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、２重結合を有する化合物については、純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の混合物であってもよい。遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の好ましい例として、一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基又はエチル基を示し、Ｒ７は水素原子、メチル基又はシクロプロピルメチル基を示し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子を示し、Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子を示す化合物を挙げることができ、特に好ましい例として、以下の化合物１〜化合物６を挙げることができるが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【００２７】
【化３】
【００２８】
なお、上記化合物１は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７は水素原子；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物２は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７はメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物３は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７はシクロプロピルメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物４は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７は水素原子；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物５は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７はメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物６は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７はシクロプロピルメチル；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）である。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法については、特に制限されないが、当業者は、上記の代表的な化合物１〜化合物６についての製造例が具体的かつ詳細に示されている本願実施例を参照することにより、また、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物に包含される任意の化合物を容易に製造することが可能である。
【００３０】
本発明の医薬やレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）機能調節剤は、本発明の化合物又はその生理学的に許容されるその塩（以下、「本発明の化合物等」ともいう）を有効成分として含んでいる限り特に制限されない。本発明の化合物等は、ＲＸＲと相互作用することによって、ＲＸＲ機能を調節する作用（ＲＸＲ機能調節作用）を有している。したがって、本発明の化合物等はＲＸＲ機能調節剤や、ＲＸＲ機能調節作用を利用した医薬として用いることができる。本発明における「ＲＸＲ機能調節作用」とは、ＲＸＲと相互作用することによって、ＲＸＲが発揮し得るいずれかの細胞内情報伝達系を作動させる作用（ＲＸＲ作動作用）又は抑制させる作用（ＲＸＲ抑制作用）を意味する。
【００３１】
上記の「ＲＸＲ作動作用」として、具体的には、単独ではレチノイド作用を実質的に有していないか、あるいは微弱である（例えば後述の実施例１６の実験系において、化合物（１×１０−７Ｍ）単独であるときに分化した細胞の割合が１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下）ものの、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を濃度依存的に増強する作用（レチノイド増強作用）を含む。また、上記の「ＲＸＲ抑制作用」として、具体的には、単独でレチノイド作用を実質的に有していないか、あるいは微弱であり（例えば後述の実施例１６の実験系において、化合物（１×１０−７Ｍ）単独であるときに分化した細胞の割合が１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下）、かつ、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を濃度依存的に抑制する作用（レチノイド抑制作用）を含む。
【００３２】
本発明の化合物等がＲＸＲ作動作用やレチノイド増強作用を有している場合、その化合物等（ＲＸＲアゴニスト）をＲＸＲ作動剤やレチノイド作用増強剤として用いることができ、本発明の化合物等がＲＸＲ抑制作用を有している場合は、その化合物等をＲＸＲ抑制剤やＲＸＲ作用抑制剤として用いることができる。本発明の化合物等がＲＸＲ作動作用やレチノイド増強作用を有する場合のその作用の好ましい程度としては、後述の実施例１６の実験系において、その化合物（１×１０−７Ｍ）を１×１０−１０ＭのＡｍ８０（４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸）と共存させたときに分化した細胞の割合が、２０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８５％以上を挙げることができる。
【００３３】
ある化合物が、ＲＸＲ作動作用を有しているかは、例えば後述の実施例１６に記載の「ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定」を利用することによって容易に調べることができる。すなわち、その化合物が、単独では上記細胞の細胞分化をほとんど誘導せず、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（上記細胞の細胞分化誘導作用）を濃度依存的に増強する作用を有していれば、その化合物はＲＸＲ作動作用を有していると判断することができ、上記細胞の細胞分化誘導作用を濃度依存的に増強する作用を有していなければ、その化合物はＲＸＲ作動作用を有していないと判断することができる。なお、ある化合物のレチノイド増強作用を評価する方法については、国際公開ＷＯ９７／１１０６１号パンフレット（ＰＣＴ／ＪＰ９６／２７０９）にも記載されている。
【００３４】
いかなる特定の理論にも拘泥しないが、本発明の化合物等のうち、ＲＸＲ作動作用を有している化合物等は、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、Ａｍ８０など）などのレチノイドをビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のための医薬として投与する場合に、該レチノイドの作用を増強するレチノイド作用増強剤として用いることができる。
【００３５】
また、ＲＸＲ作動作用を有している本発明の化合物等は、レチノイドを上記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するので、上記疾患の治療・予防の目的で上記化合物等を医薬として投与することも可能である。さらに、この化合物等は、レチノイドに対しての増強作用のみならず、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Evans,R.M., Science, 240, p.889, 1988）に属するレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用増強剤として用いることもできる。例えば、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【００３６】
前述の核内レセプターとして、例えば、活性ビタミンＤ３の核内レセプター、脂肪代謝に関与するＰＰＡＲ、チロキシンレセプター、及びＣＯＵＰなどが知られているが（以上のレセプターについて、Mangelsdorf,D.J.et al,, The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Press, pp.319-350, 1994を参照のこと）、これらのレセプターは、いずれもＲＸＲに結合して上記生理活性物質の作用を発現させることが明らかにされている。
【００３７】
本発明の化合物等のうち、ＲＸＲ抑制作用を有している化合物等は、レチノイドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を顕著に抑制する作用を有している。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、このような作用を有する化合物等（ＲＸＲアンタゴニスト）は、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）とともに二量体を形成するレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に結合し、レチノイン酸などのレチノイドの生理活性の発現を調節（抑制）するものと考えられる。この化合物等は、生体中のビタミンＡの過剰による内因的なビタミンＡ過剰症、あるいは、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のために投与されるレチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えばＡｍ８０など）により惹起される外因的なビタミンＡ過剰症の予防及び／又は治療に有用である。
【００３８】
ＲＸＲ抑制作用を有している本発明の化合物等は、それ自体を単独で、又は他のレチノイドや制ガン剤と組み合わせて投与することにより、白血病などの癌を治療することが可能である。さらに、上記の化合物等は、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Evans,R.M., Science, 240, p.889, 1988）に属するレセプターに結合して生理活性を発現する物質、例えば、ステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンやリガンド不明のオーファンレセプターなどの作用を抑制することができるので、これらの物質の生理活性発現の調節に用いることもできる。従って、ＲＸＲ抑制作用を有している本発明の化合物等は、例えば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００３９】
また、本発明の医薬は、糖尿病の予防及び／又は治療に用いることができる。対象となる糖尿病の成因及び病態は特に限定されず、例えば、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のいずれも適用対象であり、インスリン作用の異常に基づくもの（例えば細胞内グルコース利用の障害、インスリン受容体機能障害、インスリンの構造異常、グルココルチコイドなどの薬物投与が関連するものなど）；インスリン分泌異常に基づくもの（グルコキナーゼ遺伝子の突然変異などの信号伝達の異常、膵炎や自己免疫機序による膵β細胞の部分的破壊など）；栄養障害などによるものなどは、いずれも本発明の医薬の適用対象である。
【００４０】
一般的に、糖尿病の治療は、急性及び慢性の合併症の発症予防又はその進展の抑制を目的として行われている。本発明の医薬は、糖尿病の合併症の予防及び／又は治療の目的で用いることもできる。本明細書において用いられる「予防」という用語は糖尿病又はその合併症の発症の予防を含めて最も広義に解釈する必要がある。また、本明細書において用いられる「治療」という用語は、疾病又はその合併症の根治療法、症状の軽快、病態の進展の抑制などを含めて最も広義に解釈する必要がある。本発明の医薬の好適な適用対象となる糖尿病の合併症としては、例えば、網膜症、腎症、神経障害、高脂血症などを挙げることができるが、これらのうち糖尿病に伴う高脂血症は本発明の医薬の好適な適用対象である。
【００４１】
本発明の医薬を糖尿病の予防及び／又は治療、あるいは糖尿病の合併症の予防及び／又は治療に用いる場合には、同じ目的で用いられる他の医薬と併用してもよい。例えば、糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシュリン作用物質と併用した場合に、本発明の医薬の作用が相乗的に増強される場合があるので、これらの医薬との併用は本発明の医薬の好ましい使用態様である。糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物としては、例えば、トログリタゾン（troglitazone,「ノスカール」、三共株式会社）、ピオグリタゾン（pioglitazone,特開昭６１−２６７５８０号公報）、ＢＲＬ−４９６５３（特開平１−１３１１６９号公報）などを挙げることができる。インシュリン作用物質としては、インシュリン、インシュリン分泌促進薬（グリペミリド・ヘキストマリオンルセル株式会社など）などを挙げることができる。このほか、スルホニルウレア剤、ビグアナイド系血糖降下薬、又はα−グリコシダーゼ阻害薬などの医薬と併用してもよい。
【００４２】
本発明の化合物等を含む医薬は、それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００４３】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、種々の投与方法において適宜の投与量を容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、患者の年齢や体重、症状、合併症の有無若しくはその症状、治療又は予防の目的などに応じて適宜増減することが望ましい。なお、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬の投与期間中、及び／又はその前後のいずれの期間においても本発明の医薬を投与することが可能である。
【００４４】
本発明には、医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤又はレチノイド作用調節剤の製造における、本発明の化合物等の使用や、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、癌、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、及び外因的なビタミンＡ過剰症から選択される疾患の予防及び／又は治療における本発明の化合物等の使用や、本発明の化合物等を哺乳動物（特にヒト）に投与することを特徴とする、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、癌、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、及び外因的なビタミンＡ過剰症から選択される疾患の予防・治療方法も含まれる。
【００４５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。以下の実施例で採用された製造方法をスキーム１〜２に示す。スキーム中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の化合物番号及び実施例中の化合物番号に対応している。
【００４６】
【化４】
【００４７】
【化５】
【実施例１】
【００４８】
＜エチル ２−[[３，５−ビス(トリメチルシリル)フェニル]アミノ]ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物８」）の製造＞：
３，５−ビス（トリメチルシリル）アニリン（スキーム１中の「化合物７」）（１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びエチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱攪拌した。２時間半後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、前述の「化合物８」を２２４ｍｇ得た（収率８２％）。
【００４９】
「化合物８」: 黄色固体, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 2 H), 7.73 (d, 2 H, J=0.5 Hz), 7.50 (bs, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J=0.5 Hz), 4.38 (dd, 2 H, J=14.5, 7.0 Hz), 1.39 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 0.29 (s, 18 H).
【実施例２】
【００５０】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物１」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．９ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）にとかし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えて、６０℃で加熱攪拌した。４５分後、反応液を２Ｍ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、「化合物１」を４０ｍｇ得た（収率５９％）。
【００５１】
「化合物１」: 無色結晶, mp 270.5-273 ℃ (hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 9.03 (s, 2 H), 8.73 (bs, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 0.31 (s, 18).
【実施例３】
【００５２】
＜エチル ２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物９」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（２．４ｍｇ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５０μＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨ（３．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を追加し、更に１時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、「化合物９」を２１ｍｇ（ｑｕａｎｔ）得た。
【００５３】
「化合物９」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 2 H), 7.58 (2, 1 H), 7.40 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.34 (dd, 2 H, J=14.5 and 7.5 Hz), 1.36 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 0.29 (s, 3 H).
【実施例４】
【００５４】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物２」）の製造＞：
実施例３で得られた「化合物９」（３３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物２」を２０．６ｍｇ得た（収率６８％）。
【００５５】
「化合物２」: 無色結晶, mp 227.5-229.5 ℃ (AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 2 H), 7.60 (t, 1 H. J=1.0 Hz), 7.40 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 3.64 (s, 3 H), 0.29 (s, 18 H).
【実施例５】
【００５６】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物１０」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（７２．９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（１５ｍｇ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．３８ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（５０μＬ）に加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１４）で精製し、「化合物１０」を６７ｍｇ得た（収率７９％）。
【００５７】
「化合物１０」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (d, 2 H, J=6.5 Hz), 7.64 (t, 1 H, J=1.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.35 (dd, 2 H, J=14.5 and 7.0 Hz), 4.00 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.36 (t, 3 H, J=7.0 Hz), 1.18 (m, 1 H), 0.50 (dd, 2 H, J=13.0 and 5.0 Hz), 0.29 (s, 18 H), 0.25 (dd, 2 H, J=10.0 and 4.5 Hz).
【実施例６】
【００５８】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物３」）の製造＞：
実施例５で得られた「化合物１０」（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物３」を６２ｍｇ（ｑｙａｎｔ）得た。
【００５９】
「化合物３」: 無色結晶, mp 213.5-214.0 ℃ (hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.18 (m, 1 H), 0.50 (dd, 2 H, J=14.0 and 6.0 Hz), 0.29 (s, 18 H), 0.25 (dd, 2 H, J=9.7 and 5.1 Hz).
【実施例７】
【００６０】
＜１，３，５−トリス（トリエチルシリル）ベンゼン（上記スキーム２中の「化合物１２」）の製造＞：
１，３，５−トリブロモベンゼン（スキーム２中の「化合物１１」）（５０２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルクロロシラン（１．６ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃、Ａｒ気流下で、ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，４．６ｍＬ，７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しつつ、反応温度をゆっくりと−１０℃まで上昇させた。３．５時間後、反応液を硫酸アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、「化合物１２」を３８３ｍｇ得た（収率５７％）。
【００６１】
「化合物１２」:無色油状物質, 1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (s, 3 H, Ar-H), 0.98 (t, 27 H, J= 7.8 Hz, CH3CH2-), 0.79 (q, 18 H, J=7.8 Hz, -SiCH2CH3). HRMS (EI) Calcd for C24H48Si3 420.3064, found 420.3065.
【実施例８】
【００６２】
＜１，３−ビス（トリエチルシリル）−５−ニトロベンゼン（上記スキーム２中の「化合物１３」）の製造＞：
実施例７で得られた「化合物１２」（１１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を無水酢酸に溶かし、−１０℃で、発煙硝酸（０．３ｍＬ）を加えた。５０分後、反応液を、氷を浮かべた水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、「化合物１３」を３４ｍｇ得た（収率３４％）。
【００６３】
「化合物１３」: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2 H, J=0.6 Hz, Ar-H), 7.87 (s, 1 H, Ar-H), 0.98 (t, 18 H, J= 7.2 Hz, CH3CH2-), 0.79 (q, 12 H, J=8.0 Hz, -SiCH2CH3). 13C-NMR (CDCl3) δ 147.5, 145.9, 139.2, 128.8, 7.2, 3.2. HRMS (EI) Calcd for C18H33O2NSi2351.2050, found 351.2044.
【実施例９】
【００６４】
＜３，５−ビス（トリエチルシリル）アニリン（上記スキーム２中の「化合物１４」）の製造＞：
実施例８で得られた「化合物１３」（４８．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％ＰＤ／Ｃを加えて水素雰囲気下、接触還元を行った。反応液を、セライトを用いて濾過後、濾液を濃縮し、その後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１４」を３７ｍｇ得た（収率８４％）。
【００６５】
「化合物１４」: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (bs, 1 H), 6.82 (d, 2 H, J=0.9 Hz), 3.58 (bs, 2 H), 0.97 (t, 18 H, J=7.8 Hz) 0.77 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 144.6, 137.2, 130.7, 121.3, 7.4, 3.4. HRMS (EI) Calcd for C18H35NSi2 321.2308, found 321.2310.
【実施例１０】
【００６６】
＜エチル２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１５」）の製造＞：
実施例９で得られた「化合物１４」（３５．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２４．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１６．５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱攪拌した。１時間後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１５」を３６ｍｇ得た（収率７５％）。
【００６７】
「化合物１５」: 淡黄色固体, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.96 (bs, 2 H), 8.02 (bs, 1 H), 7.74 (bs, 2 H), 7.39 (bs, 1H), 4.38 (q, 2 H, J=7.2 Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.00 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.81 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 164.4, 161.6, 160.0, 137.3, 136.9, 135.8, 126.6, 115.3, 60.9, 14.4, 7.4, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C25H42O2N3Si2([M+H]+) 472.2816, found 351.2805.
【実施例１１】
【００６８】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物４」）の製造＞：
実施例１０で得られた「化合物１５」（２１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物４」を１７ｍｇ得た（収率８７％）。
【００６９】
「化合物４」: 無色結晶(AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 9.02 (bs, 2 H), 7.80 (d, 2 H, J=0.7 Hz), 7.39 (bs, 1H), 1.01 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.82 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 168.3, 160.8, 137.4, 136.7, 136.2, 127.0, 122.3, 114.4, 29.7, 7.4, 3.5. HRMS (FAB+) Calcd for C23H38O2N3Si2([M+H]+) 442.2503, found 442.2495.
【実施例１２】
【００７０】
＜エチル２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１６」）の製造＞：
実施例１０で得られた「化合物１５」（５５．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２２μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１６」を４５ｍｇ得た（収率７８％）。
【００７１】
「化合物１６」:無色結晶(MeOH/isoPrOH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.86 (bs 2 H), 7.50 (bs, 1 H), 7.79 (d, 2 H, J=0.9 Hz), 4.34 (q, 2 H, J=7.02 Hz), 3.60 (s, 3 H), 1.36 (t, 3 H, J=7.0 Hz), 0.99 (t, 18 H, J=7.2 Hz), 0.80 (q, 12 H, J=7.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 164.9, 162.7, 159.5, 143.2, 138.1, 137.7, 132.2, 113.5, 60.6, 39.3, 14.3, 7.4, 7.3, 3.4, 3.2. HRMS (FAB+) Calcd for C26H44O2N3Si2([M+H]+) 526.3285, found 526.3282.
【実施例１３】
【００７２】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物５」）の製造＞：
実施例１２で得られた「化合物１６」（３１ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物５」を２５ｍｇ得た（収率８８％）。
【００７３】
「化合物５」: 無色結晶 (AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.89 (bs, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J=1.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J= 1.0 Hz), 3.62 (s, 3 H), 0.99 (t, 18 H, J=8.2 Hz), 0.79 (q, 12 H, J=8.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 170.1, 162.9, 160.3, 143.0, 138.3, 137.9, 132.2, 112.4, 39.5, 7.4, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C23H38O2N3Si2([M+H]+) 442.2503, found 442.2495.
【実施例１４】
【００７４】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１７」）の製造＞
実施例１０で得られた「化合物１５」（７０．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１４．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（４５μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１７」を３６ｍｇ得た（収率４６％）。
【００７５】
「化合物１７」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (bs, 2 H), 7.53 (t, 1H, J=1.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.33 (q, 2 H, J=7.2 Hz), 3.90 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.35 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 1.14 (m, 1 H), 0.98 (t, 18 H, J=7.9 Hz), 0.79 (q, 12 H, J= 7.9 13C-NMR (CDCl3) δ 165.0, 162.9, 159.7, 142.3, 138.5, 137.8, 133.8, 113.3, 60.5, 55.8, 14.3, 9.9, 9.8, 7.4, 3.6, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C26H44O2N3Si2 ([M+H]+) 486.2972, found 486.2975.
【実施例１５】
【００７６】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物６」）の製造＞
実施例１４で得られた「化合物１７」（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物６」を２４ｍｇ得た（収率９４％）。
【００７７】
「化合物６」: 無色固体. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.87 (bs, 2 H), 7.55 (t, 1H, J=1.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 3.92 (d, 2 H, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 1.16 (m, 1 H), 0.98 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.79 (q, 12 H, J= 7.8 Hz), 0.44 (ddd, ), 0.13 (dd, 2 H, J=10.5 amd 4.6 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 170.2, 163.0, 160.4, 142.0, 138.7, 138.0, 133.7, 112.1, 56.0, 9.8, 7.4, 3.6, 3.4.
【実施例１６】
【００７８】
＜ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定＞
本発明の化合物（上記の「化合物１」〜「化合物６」）に関して、単独での細胞分化誘導作用、および、共存するレチノイドの細胞分化誘導作用に対する効果を検討した。ポジティブコントロールとして、公知のＲＸＲアゴニストであるＰＡ０２４（２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸；国際公開番号ＷＯ００／６６５９５号パンフレットの化合物４参照）についても同様の作用及び効果の検討を行った。比較および共存させるレチノイドとしては、Ａｍ８０（４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸）（公知のＲＡＲアゴニスト）を用いた。特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用いて、顆粒球系への分化を、形態変化およびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能測定により判定した。分化した細胞の割合（％）をＮＢＴ還元能から算出した。その結果を以下の表１に示す。なお、表１中の濃度は対数値で示し、「−」は未測定を意味する。
【００７９】
【表１】
【００８０】
本評価系では、ＲＡＲアゴニストは単独で分化誘導活性を持ち、ＲＸＲアゴニストは単独で分化誘導活性を持たず、低濃度のＡｍ８０の効果を濃度依存的に増強する。表１から分かるように、本発明の化合物はいずれも、公知のＲＸＲアゴニストであるＰＡ０２４と同様に、単独では分化誘導活性を示さなかったが、低濃度のＡｍ８０存在下では、Ａｍ８０の分化誘導効果を濃度依存的に増強する効果を示した。この結果から、本発明の化合物はＲＸＲアゴニストであり、優れたＲＸＲ作動作用を有していることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の化合物は、レチノイドＸレセプター機能調節剤や、レチノイド作用調節剤のような医薬等の分野に好適に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に対して、リガンドとして働いて、その機能或いは作用の調節作用を有する新規化合物に関する。また、本発明は、かかる化合物或いはその生理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤、及びレチノイド作用調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、ステロイドホルモンや活性型ビタミンＡ、Ｄの標的分子であり、リガンド依存的転写因子として特異的遺伝子の発現を制御し、細胞分化、増殖、発生、代謝、恒常性などを厳密に調節している（非特許文献１）。近年、その機能が明らかになるにつれて、核内受容体もしくはその特異的リガンドが癌、自己免疫疾患、代謝疾患など様々な難治性疾患の発症と治療に関与していることが示されてきた。
【０００３】
特に、ＰＰＡＲ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor）、ＬＸＲ（Liver X Receptor）、ＦＸＲ（Farnesoid X Receptor）は、脂質、糖質、コレステロール代謝を担う核内受容体として、糖尿病をはじめとする生活習慣病治療薬開発の重要な分子標的として、そのリガンド開発が活発に行われている。代謝に関わるこれらの核内受容体はいずれも、レチノイドの核内受容体の一つであるレチノイドＸレセプター(ＲＸＲ:Retinoid X Receptor)とヘテロダイマーを形成して遺伝子上の特異的応答配列に結合する。そして、このヘテロダイマーは、どちらかの受容体の一方にアゴニストが結合すれば活性化されることから（非特許文献２）、レチノイドＸレセプター特異的なリガンドはヘテロダイマーパートナー受容体リガンドの同効物質として捉えることもできる（非特許文献３）。
【０００４】
レチノイドは、レチノイン酸（活性型ビタミンＡ酸：図１）の誘導体の総称であり、細胞分化、増殖、アポトーシス、形態形成などの特異的制御因子である（非特許文献４）。その作用は、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ：Retinoic acid receptor）と、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ：Retinoic X receptor）という２種類の核内受容体のヘテロダイマーが担っている。ＲＡＲ、ＲＸＲは、何れも３種のサブタイプ（α、β、γ）が存在し、それぞれ内因性リガンドとして、all-trans-レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、9-cis-レチノイン酸（９ｃＲＡ）が同定されている。
【０００５】
ＲＸＲは、核内レセプターのなかでも、特異な役割を果たしている。ＲＸＲは、前述のようにＲＡＲと共にＲＸＲ−ＲＡＲヘテロダイマーを形成するだけでなく、他の様々な核内レセプターとヘテロダイマーを形成して、これらの機能に関与している（非特許文献１）。ＲＸＲとダイマーを形成する核内レセプターには、ＲＡＲの他に、ＲＸＲ自身（ホモダイマー）；ビタミンＤレセプターＶＤＲ、甲状腺ホルモンレセプターＴＲなどのホルモンレセプター；や、パーオキシゾーム増殖剤応答性レセプターＰＰＡＲ、オキシステロールレセプターＬＸＲ、胆汁酸レセプターＦＸＲなどの脂質、糖質、コレステロール代謝を制御している核内レセプターが含まれる。これらのレセプターのうち、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ又はＦＸＲと、ＲＸＲとのヘテロダイマーの場合には、ＲＸＲアゴニスト自身も単独で前述のヘテロダイマーを活性化することができるので、ヘテロダイマーパートナーレセプターと同等の生物作用を発揮すると考えられる。例えば、ＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγのアゴニストであるチアゾリジンジオン系抗糖尿病薬であるピオグリタゾンと同様に、脂肪細胞の分化を誘導し、糖尿病モデル動物において抗糖尿病効果を示す（非特許文献２）。
【０００６】
ＲＡＲ、ＲＸＲリガンドについては、これらのレセプターに対する選択的アゴニストとして、今までに多くの化合物が合成されている。図２に、本発明者らが見い出したＲＡＲ、ＲＸＲの合成リガンドを示した（非特許文献３）。また、ＲＸＲによって選択的に媒体されるプロセスを調節するための化合物として、２環式ベンジル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、ピロール誘導体等の化合物、或いは、２環式ベンジル、ピリジニル、チオフェン、フラニル、ピロール、及び炭素環式ポリエン酸を含むポリエン酸誘導体の化合物が開示されており、該化合物のＲＸＲによって選択的に媒体されるプロセスの調節として、脂質代謝のインビボ調節、皮膚関連プロセスのインビボ調節、悪性細胞増殖のインビボ調節、又は、前癌病巣のインビボ調節等が示されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【０００７】
また、ＲＡＲやＲＸＲに対する選択的な合成リガンド（合成レチノイド）が作製され、レチノイド作用におけるそれらの役割が明らかにされている（非特許文献１；非特許文献４）。更に、レチノイドの作用調節剤として、4-[5H-2,3-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ）-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル］安息香酸や、4-[1,3-ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ）-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5-イル]-安息香酸などのベンゾジアゼピン誘導体が開示されている（特許文献４）。また、レチノイドの作用調節剤として有用なジフェニルアミン型の化合物が、開示されている（特許文献５）。これらの化合物は、それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強する作用を有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延性アレルギー、骨疾患、又は白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表平８−５０５３５９号公報。
【特許文献２】特表平８−５０５８５２号公報。
【特許文献３】特表平８−５１１０２７号公報。
【特許文献４】国際公開ＷＯ９７／１１０６１号パンフレット。
【特許文献５】国際公開ＷＯ９８／４５２４２号パンフレット。
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Academic Press, 2001. pp113-140, 248-272。
【非特許文献２】Nature 1997; 386:407-410。
【非特許文献３】J. Med. Chem. 2005, 48, 5875-5883。
【非特許文献４】Raven Press 1994; Sporn MB, et al., The Retinoids。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、レチノイドＸレセプター機能調節作用を有する新規化合物を提供することにある。また、本発明の別の課題は、かかる化合物或いはその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤、及びレチノイド作用調節剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は上記の課題を解決すべく、レチノイドＸレセプター機能調節作用を有する新規化合物について、鋭意探索する中で、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、「本発明の化合物」ともいう）又はその塩を合成し、該化合物が、レチノイドＸレセプター（以下、「ＲＸＲ」と表示する。）に対して優れた作動作用、特にレチノイド増強作用等の機能調節作用を有していることを見いだし、本発明を完成するに至った。本発明の化合物は、ＲＸＲ機能の調節作用、より詳細には、ＲＡＲ、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ、ＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を有し、該調節作用を発揮することによってＲＸＲ機能の改善或いはＲＸＲ機能の調節に関する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。
【００１２】
すなわち、具体的には本発明は、（１）下記の一般式（Ｉ）：
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示し；Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示し；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を示し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立にメチン基、又は窒素原子を示す）で表される化合物又はその塩や、（２）Ｒ１〜Ｒ７におけるアルキル基が低級アルキル基であり、Ｒ７におけるシクロアルキル基置換アルキル基が低級シクロアルキル基置換低級アルキル基であり、ＸおよびＹが共に窒素原子であり、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であることを特徴とする上記（１）に記載の化合物又はその塩を包含する。
【００１３】
また、本発明は、（３）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬を包含する。
【００１４】
さらに、本発明は、（４）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含むレチノイドＸレセプター機能調節剤や、（５）レチノイドＸレセプター機能調節剤が、レチノイドＸレセプター作動剤であることを特徴とする上記（４）に記載のレチノイドＸレセプター機能調節剤を包含する。
【００１５】
また、本発明は、（６）上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含むレチノイド作用調節剤や、（７）レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用増強剤であることを特徴とする上記（６）に記載のレチノイド作用調節剤や、（８）レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用抑制剤であることを特徴とする上記（６）に記載のレチノイド作用調節剤や、（９）レチノイド作用の抑制が、抗糖尿病抑制作用及び／又は抗肥満作用であることを特徴とする上記（８）に記載のレチノイド作用調節剤を包含する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の化合物は、ＲＸＲ機能調節作用（好ましくはＲＸＲ作動作用）を有しているので、ＲＸＲ機能調節剤（好ましくはＲＸＲ作動剤）として有用である。また、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能調節作用（ＲＸＲ作動作用又はＲＸＲ抑制作用）を介して、ＲＡＲ、パーオキシゾーム増殖剤応答性レセプターＰＰＡＲ、オキシステロールレセプターＬＸＲ、胆汁酸レセプターＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を発揮するため、これらの核内レセプターの活性化剤又は抑制剤としても有用であると考えられる。
【００１７】
したがって、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能の調節作用、より詳細には、ＲＡＲ、ＰＰＡＲ、ＬＸＲ、ＦＸＲなどの核内レセプターに対する調節作用（作動作用又は抑制作用）を発揮することによって予防及び／又は改善される疾患の予防及び／又は治療のための医薬としても有用である。具体的には、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のための医薬や、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬や、外因的なビタミンＡ過剰症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】レチノイドの作用機構を示す図である。
【図２】ＲＡＲやＲＸＲに対する選択的な合成リガンドを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示す。本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（シクロアルキル基置換アルキル基など）のアルキル部分は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はこれらの組み合わせのいずれでもよい。Ｒ１〜Ｒ６が示すアルキル基としては、本発明に用い得る限り特に制限されないが、低級アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルキル基であることがより好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができ、中でも、メチル基、エチル基を好ましく挙げることができる。また、Ｒ４〜Ｒ６の基は、それぞれ異なってもよいが、Ｒ４〜Ｒ６のすべての基が同じであることが好ましく、Ｒ４〜Ｒ６のすべての基がメチル基、又はエチル基であることが特に好ましい。
【００２０】
Ｒ１〜Ｒ６が示すアルキル基やフェニル基は置換基を有していてもよい。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、その置換基について特に言及しない場合には、その官能基が１又は２個以上の任意の置換基を有していてもよいことを意味する。２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基の存在位置は限定されず、置換可能な任意の部位に存在することができる。置換基の種類は特に限定されないが、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、ハロゲン原子（本明細書においてハロゲン原子という場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい）、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、アンモニウム基、イミノ基、メルカプト基、チオキソ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、リン酸基、スルホ基、ヒドラジノ基、ウレイド基、イミド基、イソチオシアナート基、イソシアナート基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、アラルキル基、ヘテロ環アルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロ環アルキルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ環オキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ環カルボニルオキシ基、アルキルカルボニルアミノ基、スルホニル基、スルフィニル基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、又はスルファモイル基などを挙げることができる。
【００２１】
上記に例示した置換基は、さらに１又は２個以上の他の置換基で置換されていてもよい。このような例として、例えば、ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基、モノ若しくはジアルキルアミノ基、ハロゲン化アルキルカルボニル基、ハロゲン化アリール基、ヒドロキシアリール基、モノ又はジアルキルカルバモイル基などを挙げることができる。もっとも、上記に説明した置換基は例示のためのものであり、これらに限定されることはない。
【００２２】
Ｒ７は、水素原子、アルキル基、又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示す。Ｒ７が示すアルキル基やシクロアルキル基置換アルキル基や芳香環置換アルキル基としては、本発明に用い得る限り特に制限されないが、低級アルキル基や、低級シクロアルキル基置換低級アルキル基や、５員環又は６員環置換低級アルキル基であることが好ましく、Ｃ１−６アルキル基や、Ｃ１−６シクロアルキル基置換Ｃ１−６アルキル基や、５員環又は６員環置換Ｃ１−６アルキル基であることがより好ましい。Ｒ７が示すＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などを挙げることができ、中でも、メチル基、エチル基を好ましく挙げることができ、メチル基をより好ましく挙げることができる。また、Ｒ７が示すＣ１−６シクロアルキル基置換Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができ、中でも、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基をより好ましく挙げることができ、シクロプロピルメチル基をさらに好ましく挙げることができる。なお、Ｒ７が示すアルキル基、シクロアルキル基置換アルキル基や芳香環置換アルキル基は、置換基を有していてもよい。
【００２３】
一般式（Ｉ）中の「−Ｓｉ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）で表される基」及び「−Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）（Ｒ６）で表される基」の置換位置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換することができるが、上記の一般式（Ｉ）中のＮに対してそれぞれメタ位であることが好ましい。
【００２４】
本発明の化合物は酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合もある。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。これらのほか、グリシン塩などのアミノ酸塩を形成する場合もある。
【００２５】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、置換基の種類により、１個または２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、このような不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、２重結合を有する化合物については、純粋な形態の幾何異性体又は幾何異性体の混合物であってもよい。遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００２６】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の好ましい例として、一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基又はエチル基を示し、Ｒ７は水素原子、メチル基又はシクロプロピルメチル基を示し、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子を示し、Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子を示す化合物を挙げることができ、特に好ましい例として、以下の化合物１〜化合物６を挙げることができるが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
【００２７】
【化３】
【００２８】
なお、上記化合物１は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７は水素原子；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物２は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７はメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物３は、２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれメチル基；Ｒ７はシクロプロピルメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物４は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７は水素原子；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物５は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７はメチル基；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）であり、上記化合物６は、２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれエチル基；Ｒ７はシクロプロピルメチル；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子；Ｘ及びＹはそれぞれ窒素原子）である。
【００２９】
上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法については、特に制限されないが、当業者は、上記の代表的な化合物１〜化合物６についての製造例が具体的かつ詳細に示されている本願実施例を参照することにより、また、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修飾を加えることにより、上記の一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物に包含される任意の化合物を容易に製造することが可能である。
【００３０】
本発明の医薬やレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）機能調節剤は、本発明の化合物又はその生理学的に許容されるその塩（以下、「本発明の化合物等」ともいう）を有効成分として含んでいる限り特に制限されない。本発明の化合物等は、ＲＸＲと相互作用することによって、ＲＸＲ機能を調節する作用（ＲＸＲ機能調節作用）を有している。したがって、本発明の化合物等はＲＸＲ機能調節剤や、ＲＸＲ機能調節作用を利用した医薬として用いることができる。本発明における「ＲＸＲ機能調節作用」とは、ＲＸＲと相互作用することによって、ＲＸＲが発揮し得るいずれかの細胞内情報伝達系を作動させる作用（ＲＸＲ作動作用）又は抑制させる作用（ＲＸＲ抑制作用）を意味する。
【００３１】
上記の「ＲＸＲ作動作用」として、具体的には、単独ではレチノイド作用を実質的に有していないか、あるいは微弱である（例えば後述の実施例１６の実験系において、化合物（１×１０−７Ｍ）単独であるときに分化した細胞の割合が１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下）ものの、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を濃度依存的に増強する作用（レチノイド増強作用）を含む。また、上記の「ＲＸＲ抑制作用」として、具体的には、単独でレチノイド作用を実質的に有していないか、あるいは微弱であり（例えば後述の実施例１６の実験系において、化合物（１×１０−７Ｍ）単独であるときに分化した細胞の割合が１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下）、かつ、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を濃度依存的に抑制する作用（レチノイド抑制作用）を含む。
【００３２】
本発明の化合物等がＲＸＲ作動作用やレチノイド増強作用を有している場合、その化合物等（ＲＸＲアゴニスト）をＲＸＲ作動剤やレチノイド作用増強剤として用いることができ、本発明の化合物等がＲＸＲ抑制作用を有している場合は、その化合物等をＲＸＲ抑制剤やＲＸＲ作用抑制剤として用いることができる。本発明の化合物等がＲＸＲ作動作用やレチノイド増強作用を有する場合のその作用の好ましい程度としては、後述の実施例１６の実験系において、その化合物（１×１０−７Ｍ）を１×１０−１０ＭのＡｍ８０（４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸）と共存させたときに分化した細胞の割合が、２０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは８５％以上を挙げることができる。
【００３３】
ある化合物が、ＲＸＲ作動作用を有しているかは、例えば後述の実施例１６に記載の「ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定」を利用することによって容易に調べることができる。すなわち、その化合物が、単独では上記細胞の細胞分化をほとんど誘導せず、レチノイド作用を持つ物質との共存下では、かかる物質のレチノイド作用（上記細胞の細胞分化誘導作用）を濃度依存的に増強する作用を有していれば、その化合物はＲＸＲ作動作用を有していると判断することができ、上記細胞の細胞分化誘導作用を濃度依存的に増強する作用を有していなければ、その化合物はＲＸＲ作動作用を有していないと判断することができる。なお、ある化合物のレチノイド増強作用を評価する方法については、国際公開ＷＯ９７／１１０６１号パンフレット（ＰＣＴ／ＪＰ９６／２７０９）にも記載されている。
【００３４】
いかなる特定の理論にも拘泥しないが、本発明の化合物等のうち、ＲＸＲ作動作用を有している化合物等は、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例えば、Ａｍ８０など）などのレチノイドをビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のための医薬として投与する場合に、該レチノイドの作用を増強するレチノイド作用増強剤として用いることができる。
【００３５】
また、ＲＸＲ作動作用を有している本発明の化合物等は、レチノイドを上記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強するので、上記疾患の治療・予防の目的で上記化合物等を医薬として投与することも可能である。さらに、この化合物等は、レチノイドに対しての増強作用のみならず、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Evans,R.M., Science, 240, p.889, 1988）に属するレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用増強剤として用いることもできる。例えば、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。
【００３６】
前述の核内レセプターとして、例えば、活性ビタミンＤ３の核内レセプター、脂肪代謝に関与するＰＰＡＲ、チロキシンレセプター、及びＣＯＵＰなどが知られているが（以上のレセプターについて、Mangelsdorf,D.J.et al,, The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Press, pp.319-350, 1994を参照のこと）、これらのレセプターは、いずれもＲＸＲに結合して上記生理活性物質の作用を発現させることが明らかにされている。
【００３７】
本発明の化合物等のうち、ＲＸＲ抑制作用を有している化合物等は、レチノイドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を顕著に抑制する作用を有している。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、このような作用を有する化合物等（ＲＸＲアンタゴニスト）は、レチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）とともに二量体を形成するレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）に結合し、レチノイン酸などのレチノイドの生理活性の発現を調節（抑制）するものと考えられる。この化合物等は、生体中のビタミンＡの過剰による内因的なビタミンＡ過剰症、あるいは、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のために投与されるレチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えばＡｍ８０など）により惹起される外因的なビタミンＡ過剰症の予防及び／又は治療に有用である。
【００３８】
ＲＸＲ抑制作用を有している本発明の化合物等は、それ自体を単独で、又は他のレチノイドや制ガン剤と組み合わせて投与することにより、白血病などの癌を治療することが可能である。さらに、上記の化合物等は、細胞の核内に存在する核内レセプター・スーパーファミリー（Evans,R.M., Science, 240, p.889, 1988）に属するレセプターに結合して生理活性を発現する物質、例えば、ステロイド化合物、ビタミンＤ３などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンやリガンド不明のオーファンレセプターなどの作用を抑制することができるので、これらの物質の生理活性発現の調節に用いることもできる。従って、ＲＸＲ抑制作用を有している本発明の化合物等は、例えば、核内レセプター・スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。
【００３９】
また、本発明の医薬は、糖尿病の予防及び／又は治療に用いることができる。対象となる糖尿病の成因及び病態は特に限定されず、例えば、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のいずれも適用対象であり、インスリン作用の異常に基づくもの（例えば細胞内グルコース利用の障害、インスリン受容体機能障害、インスリンの構造異常、グルココルチコイドなどの薬物投与が関連するものなど）；インスリン分泌異常に基づくもの（グルコキナーゼ遺伝子の突然変異などの信号伝達の異常、膵炎や自己免疫機序による膵β細胞の部分的破壊など）；栄養障害などによるものなどは、いずれも本発明の医薬の適用対象である。
【００４０】
一般的に、糖尿病の治療は、急性及び慢性の合併症の発症予防又はその進展の抑制を目的として行われている。本発明の医薬は、糖尿病の合併症の予防及び／又は治療の目的で用いることもできる。本明細書において用いられる「予防」という用語は糖尿病又はその合併症の発症の予防を含めて最も広義に解釈する必要がある。また、本明細書において用いられる「治療」という用語は、疾病又はその合併症の根治療法、症状の軽快、病態の進展の抑制などを含めて最も広義に解釈する必要がある。本発明の医薬の好適な適用対象となる糖尿病の合併症としては、例えば、網膜症、腎症、神経障害、高脂血症などを挙げることができるが、これらのうち糖尿病に伴う高脂血症は本発明の医薬の好適な適用対象である。
【００４１】
本発明の医薬を糖尿病の予防及び／又は治療、あるいは糖尿病の合併症の予防及び／又は治療に用いる場合には、同じ目的で用いられる他の医薬と併用してもよい。例えば、糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物又はインシュリン作用物質と併用した場合に、本発明の医薬の作用が相乗的に増強される場合があるので、これらの医薬との併用は本発明の医薬の好ましい使用態様である。糖尿病の治療剤として用いられるチアゾリン化合物としては、例えば、トログリタゾン（troglitazone,「ノスカール」、三共株式会社）、ピオグリタゾン（pioglitazone,特開昭６１−２６７５８０号公報）、ＢＲＬ−４９６５３（特開平１−１３１１６９号公報）などを挙げることができる。インシュリン作用物質としては、インシュリン、インシュリン分泌促進薬（グリペミリド・ヘキストマリオンルセル株式会社など）などを挙げることができる。このほか、スルホニルウレア剤、ビグアナイド系血糖降下薬、又はα−グリコシダーゼ阻害薬などの医薬と併用してもよい。
【００４２】
本発明の化合物等を含む医薬は、それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００４３】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、種々の投与方法において適宜の投与量を容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり０．０１〜１，０００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、患者の年齢や体重、症状、合併症の有無若しくはその症状、治療又は予防の目的などに応じて適宜増減することが望ましい。なお、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬と本発明の医薬とを併用する場合には、チアゾリン化合物若しくはインシュリン作用薬物を有効成分として含む医薬の投与期間中、及び／又はその前後のいずれの期間においても本発明の医薬を投与することが可能である。
【００４４】
本発明には、医薬、レチノイドＸレセプター機能調節剤又はレチノイド作用調節剤の製造における、本発明の化合物等の使用や、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、癌、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、及び外因的なビタミンＡ過剰症から選択される疾患の予防及び／又は治療における本発明の化合物等の使用や、本発明の化合物等を哺乳動物（特にヒト）に投与することを特徴とする、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、癌、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満症、及び外因的なビタミンＡ過剰症から選択される疾患の予防・治療方法も含まれる。
【００４５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。以下の実施例で採用された製造方法をスキーム１〜２に示す。スキーム中の化合物番号は、前記の好ましい化合物の化合物番号及び実施例中の化合物番号に対応している。
【００４６】
【化４】
【００４７】
【化５】
【実施例１】
【００４８】
＜エチル ２−[[３，５−ビス(トリメチルシリル)フェニル]アミノ]ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物８」）の製造＞：
３，５−ビス（トリメチルシリル）アニリン（スキーム１中の「化合物７」）（１７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びエチル ２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１８ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱攪拌した。２時間半後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、前述の「化合物８」を２２４ｍｇ得た（収率８２％）。
【００４９】
「化合物８」: 黄色固体, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.96 (s, 2 H), 7.73 (d, 2 H, J=0.5 Hz), 7.50 (bs, 1 H), 7.41 (d, 1 H, J=0.5 Hz), 4.38 (dd, 2 H, J=14.5, 7.0 Hz), 1.39 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 0.29 (s, 18 H).
【実施例２】
【００５０】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物１」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（０．９ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）にとかし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を加えて、６０℃で加熱攪拌した。４５分後、反応液を２Ｍ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、「化合物１」を４０ｍｇ得た（収率５９％）。
【００５１】
「化合物１」: 無色結晶, mp 270.5-273 ℃ (hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 9.03 (s, 2 H), 8.73 (bs, 1 H), 7.76 (s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 0.31 (s, 18).
【実施例３】
【００５２】
＜エチル ２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物９」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（２．４ｍｇ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５０μＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。ＮａＨ（３．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を追加し、更に１時間攪拌した後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製し、「化合物９」を２１ｍｇ（ｑｕａｎｔ）得た。
【００５３】
「化合物９」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.87 (s, 2 H), 7.58 (2, 1 H), 7.40 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.34 (dd, 2 H, J=14.5 and 7.5 Hz), 1.36 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 0.29 (s, 3 H).
【実施例４】
【００５４】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物２」）の製造＞：
実施例３で得られた「化合物９」（３３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物２」を２０．６ｍｇ得た（収率６８％）。
【００５５】
「化合物２」: 無色結晶, mp 227.5-229.5 ℃ (AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.92 (s, 2 H), 7.60 (t, 1 H. J=1.0 Hz), 7.40 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 3.64 (s, 3 H), 0.29 (s, 18 H).
【実施例５】
【００５６】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム１中の「化合物１０」）の製造＞：
実施例１で得られた「化合物８」（７２．９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（１５ｍｇ，６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．３８ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（５０μＬ）に加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１４）で精製し、「化合物１０」を６７ｍｇ得た（収率７９％）。
【００５７】
「化合物１０」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (d, 2 H, J=6.5 Hz), 7.64 (t, 1 H, J=1.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.35 (dd, 2 H, J=14.5 and 7.0 Hz), 4.00 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.36 (t, 3 H, J=7.0 Hz), 1.18 (m, 1 H), 0.50 (dd, 2 H, J=13.0 and 5.0 Hz), 0.29 (s, 18 H), 0.25 (dd, 2 H, J=10.0 and 4.5 Hz).
【実施例６】
【００５８】
＜２−［［３，５−ビス（トリメチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム１中の「化合物３」）の製造＞：
実施例５で得られた「化合物１０」（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物３」を６２ｍｇ（ｑｙａｎｔ）得た。
【００５９】
「化合物３」: 無色結晶, mp 213.5-214.0 ℃ (hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.90 (s, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 3.93 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.18 (m, 1 H), 0.50 (dd, 2 H, J=14.0 and 6.0 Hz), 0.29 (s, 18 H), 0.25 (dd, 2 H, J=9.7 and 5.1 Hz).
【実施例７】
【００６０】
＜１，３，５−トリス（トリエチルシリル）ベンゼン（上記スキーム２中の「化合物１２」）の製造＞：
１，３，５−トリブロモベンゼン（スキーム２中の「化合物１１」）（５０２ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とトリエチルクロロシラン（１．６ｍＬ，９．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃、Ａｒ気流下で、ｎ−ブチルリチウム（１．５５Ｍ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，４．６ｍＬ，７．１５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌しつつ、反応温度をゆっくりと−１０℃まで上昇させた。３．５時間後、反応液を硫酸アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、「化合物１２」を３８３ｍｇ得た（収率５７％）。
【００６１】
「化合物１２」:無色油状物質, 1H-NMR (CDCl3) δ 7.59 (s, 3 H, Ar-H), 0.98 (t, 27 H, J= 7.8 Hz, CH3CH2-), 0.79 (q, 18 H, J=7.8 Hz, -SiCH2CH3). HRMS (EI) Calcd for C24H48Si3 420.3064, found 420.3065.
【実施例８】
【００６２】
＜１，３−ビス（トリエチルシリル）−５−ニトロベンゼン（上記スキーム２中の「化合物１３」）の製造＞：
実施例７で得られた「化合物１２」（１１７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を無水酢酸に溶かし、−１０℃で、発煙硝酸（０．３ｍＬ）を加えた。５０分後、反応液を、氷を浮かべた水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン）で精製し、「化合物１３」を３４ｍｇ得た（収率３４％）。
【００６３】
「化合物１３」: 1H-NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2 H, J=0.6 Hz, Ar-H), 7.87 (s, 1 H, Ar-H), 0.98 (t, 18 H, J= 7.2 Hz, CH3CH2-), 0.79 (q, 12 H, J=8.0 Hz, -SiCH2CH3). 13C-NMR (CDCl3) δ 147.5, 145.9, 139.2, 128.8, 7.2, 3.2. HRMS (EI) Calcd for C18H33O2NSi2351.2050, found 351.2044.
【実施例９】
【００６４】
＜３，５−ビス（トリエチルシリル）アニリン（上記スキーム２中の「化合物１４」）の製造＞：
実施例８で得られた「化合物１３」（４８．２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％ＰＤ／Ｃを加えて水素雰囲気下、接触還元を行った。反応液を、セライトを用いて濾過後、濾液を濃縮し、その後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１４」を３７ｍｇ得た（収率８４％）。
【００６５】
「化合物１４」: 1H-NMR (CDCl3) δ 7.02 (bs, 1 H), 6.82 (d, 2 H, J=0.9 Hz), 3.58 (bs, 2 H), 0.97 (t, 18 H, J=7.8 Hz) 0.77 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 144.6, 137.2, 130.7, 121.3, 7.4, 3.4. HRMS (EI) Calcd for C18H35NSi2 321.2308, found 321.2310.
【実施例１０】
【００６６】
＜エチル２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１５」）の製造＞：
実施例９で得られた「化合物１４」（３５．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２４．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１６．５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で加熱攪拌した。１時間後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１５」を３６ｍｇ得た（収率７５％）。
【００６７】
「化合物１５」: 淡黄色固体, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.96 (bs, 2 H), 8.02 (bs, 1 H), 7.74 (bs, 2 H), 7.39 (bs, 1H), 4.38 (q, 2 H, J=7.2 Hz), 1.39 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.00 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.81 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 164.4, 161.6, 160.0, 137.3, 136.9, 135.8, 126.6, 115.3, 60.9, 14.4, 7.4, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C25H42O2N3Si2([M+H]+) 472.2816, found 351.2805.
【実施例１１】
【００６８】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物４」）の製造＞：
実施例１０で得られた「化合物１５」（２１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物４」を１７ｍｇ得た（収率８７％）。
【００６９】
「化合物４」: 無色結晶(AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 9.02 (bs, 2 H), 7.80 (d, 2 H, J=0.7 Hz), 7.39 (bs, 1H), 1.01 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.82 (q, 12 H, J=7.8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 168.3, 160.8, 137.4, 136.7, 136.2, 127.0, 122.3, 114.4, 29.7, 7.4, 3.5. HRMS (FAB+) Calcd for C23H38O2N3Si2([M+H]+) 442.2503, found 442.2495.
【実施例１２】
【００７０】
＜エチル２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１６」）の製造＞：
実施例１０で得られた「化合物１５」（５５．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２２μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１６」を４５ｍｇ得た（収率７８％）。
【００７１】
「化合物１６」:無色結晶(MeOH/isoPrOH), 1H-NMR (CDCl3) δ 8.86 (bs 2 H), 7.50 (bs, 1 H), 7.79 (d, 2 H, J=0.9 Hz), 4.34 (q, 2 H, J=7.02 Hz), 3.60 (s, 3 H), 1.36 (t, 3 H, J=7.0 Hz), 0.99 (t, 18 H, J=7.2 Hz), 0.80 (q, 12 H, J=7.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 164.9, 162.7, 159.5, 143.2, 138.1, 137.7, 132.2, 113.5, 60.6, 39.3, 14.3, 7.4, 7.3, 3.4, 3.2. HRMS (FAB+) Calcd for C26H44O2N3Si2([M+H]+) 526.3285, found 526.3282.
【実施例１３】
【００７２】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（メチル）アミノ］ ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物５」）の製造＞：
実施例１２で得られた「化合物１６」（３１ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物５」を２５ｍｇ得た（収率８８％）。
【００７３】
「化合物５」: 無色結晶 (AcOEt/hexane). 1H-NMR (CDCl3) δ 8.89 (bs, 2 H), 7.51 (t, 1 H, J=1.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J= 1.0 Hz), 3.62 (s, 3 H), 0.99 (t, 18 H, J=8.2 Hz), 0.79 (q, 12 H, J=8.2 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 170.1, 162.9, 160.3, 143.0, 138.3, 137.9, 132.2, 112.4, 39.5, 7.4, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C23H38O2N3Si2([M+H]+) 442.2503, found 442.2495.
【実施例１４】
【００７４】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（スキーム２中の「化合物１７」）の製造＞
実施例１０で得られた「化合物１５」（７０．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１４．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびブロモメチルシクロヘキサン（４５μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１９）で精製し、「化合物１７」を３６ｍｇ得た（収率４６％）。
【００７５】
「化合物１７」:無色結晶, 1H-NMR (CDCl3) δ 8.83 (bs, 2 H), 7.53 (t, 1H, J=1.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 4.33 (q, 2 H, J=7.2 Hz), 3.90 (d, 2 H, J=7.0 Hz), 1.35 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 1.14 (m, 1 H), 0.98 (t, 18 H, J=7.9 Hz), 0.79 (q, 12 H, J= 7.9 13C-NMR (CDCl3) δ 165.0, 162.9, 159.7, 142.3, 138.5, 137.8, 133.8, 113.3, 60.5, 55.8, 14.3, 9.9, 9.8, 7.4, 3.6, 3.4. HRMS (FAB+) Calcd for C26H44O2N3Si2 ([M+H]+) 486.2972, found 486.2975.
【実施例１５】
【００７６】
＜２−［［３，５−ビス（トリエチルシリル）フェニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（スキーム２中の「化合物６」）の製造＞
実施例１４で得られた「化合物１７」（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を、実施例２における化合物１の製造方法と同様の条件で加水分解して「化合物６」を２４ｍｇ得た（収率９４％）。
【００７７】
「化合物６」: 無色固体. 1H-NMR (CDCl3) δ 8.87 (bs, 2 H), 7.55 (t, 1H, J=1.0 Hz), 7.35 (d, 2 H, J=1.0 Hz), 3.92 (d, 2 H, J=7.2 Hz), 1.35 (t, 3 H, J=7.2 Hz), 1.16 (m, 1 H), 0.98 (t, 18 H, J=7.8 Hz), 0.79 (q, 12 H, J= 7.8 Hz), 0.44 (ddd, ), 0.13 (dd, 2 H, J=10.5 amd 4.6 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δ 170.2, 163.0, 160.4, 142.0, 138.7, 138.0, 133.7, 112.1, 56.0, 9.8, 7.4, 3.6, 3.4.
【実施例１６】
【００７８】
＜ＨＬ−６０細胞における細胞分化誘導検定＞
本発明の化合物（上記の「化合物１」〜「化合物６」）に関して、単独での細胞分化誘導作用、および、共存するレチノイドの細胞分化誘導作用に対する効果を検討した。ポジティブコントロールとして、公知のＲＸＲアゴニストであるＰＡ０２４（２−［Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタレン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸；国際公開番号ＷＯ００／６６５９５号パンフレットの化合物４参照）についても同様の作用及び効果の検討を行った。比較および共存させるレチノイドとしては、Ａｍ８０（４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸）（公知のＲＡＲアゴニスト）を用いた。特開昭６１−７６４４０号公報に記載された方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株ＨＬ−６０を用いて、顆粒球系への分化を、形態変化およびニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能測定により判定した。分化した細胞の割合（％）をＮＢＴ還元能から算出した。その結果を以下の表１に示す。なお、表１中の濃度は対数値で示し、「−」は未測定を意味する。
【００７９】
【表１】
【００８０】
本評価系では、ＲＡＲアゴニストは単独で分化誘導活性を持ち、ＲＸＲアゴニストは単独で分化誘導活性を持たず、低濃度のＡｍ８０の効果を濃度依存的に増強する。表１から分かるように、本発明の化合物はいずれも、公知のＲＸＲアゴニストであるＰＡ０２４と同様に、単独では分化誘導活性を示さなかったが、低濃度のＡｍ８０存在下では、Ａｍ８０の分化誘導効果を濃度依存的に増強する効果を示した。この結果から、本発明の化合物はＲＸＲアゴニストであり、優れたＲＸＲ作動作用を有していることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の化合物は、レチノイドＸレセプター機能調節剤や、レチノイド作用調節剤のような医薬等の分野に好適に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示し；Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示し；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を示し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立にメチン基、又は窒素原子を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ７におけるアルキル基が低級アルキル基であり、Ｒ７におけるシクロアルキル基置換アルキル基が低級シクロアルキル基置換低級アルキル基であり、ＸおよびＹが共に窒素原子であり、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項４】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含むレチノイドＸレセプター機能調節剤。
【請求項５】
レチノイドＸレセプター機能調節剤が、レチノイドＸレセプター作動剤であることを特徴とする請求項４に記載のレチノイドＸレセプター機能調節剤。
【請求項６】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含むレチノイド作用調節剤。
【請求項７】
レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用増強剤であることを特徴とする請求項６に記載のレチノイド作用調節剤。
【請求項８】
レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用抑制剤であることを特徴とする請求項６に記載のレチノイド作用調節剤。
【請求項９】
レチノイド作用の抑制が、抗糖尿病抑制作用及び／又は抗肥満作用であることを特徴とする請求項８に記載のレチノイド作用調節剤。
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、それぞれ独立にアルキル基又はフェニル基を示し；Ｒ７は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基置換アルキル基又は芳香環置換アルキル基を示し；Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、又はハロゲン原子を示し；Ｘ及びＹは、それぞれ独立にメチン基、又は窒素原子を示す）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ７におけるアルキル基が低級アルキル基であり、Ｒ７におけるシクロアルキル基置換アルキル基が低級シクロアルキル基置換低級アルキル基であり、ＸおよびＹが共に窒素原子であり、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項４】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を有効成分として含むレチノイドＸレセプター機能調節剤。
【請求項５】
レチノイドＸレセプター機能調節剤が、レチノイドＸレセプター作動剤であることを特徴とする請求項４に記載のレチノイドＸレセプター機能調節剤。
【請求項６】
請求項１若しくは２に記載の化合物又はその生理学的に許容される塩を含むレチノイド作用調節剤。
【請求項７】
レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用増強剤であることを特徴とする請求項６に記載のレチノイド作用調節剤。
【請求項８】
レチノイド作用調節剤が、レチノイド作用抑制剤であることを特徴とする請求項６に記載のレチノイド作用調節剤。
【請求項９】
レチノイド作用の抑制が、抗糖尿病抑制作用及び／又は抗肥満作用であることを特徴とする請求項８に記載のレチノイド作用調節剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−２０２５７６（Ｐ２０１０−２０２５７６Ａ）
【公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４９７７７（Ｐ２００９−４９７７７）
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【出願人】（５０４１７９２５５）国立大学法人 東京医科歯科大学 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３日（２００９．３．３）
【出願人】（５０４１７９２５５）国立大学法人 東京医科歯科大学 (228)
【Ｆターム（参考）】
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