レボフロキサシンおよびその形態の調製
【課題】レボフロキサシンの調整方法およびその新規な形態の提供。
【解決手段】（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと極性溶媒中で又はニート混合物中で反応させて、レボフロキサシンを生成させることにより、レボフロキサシンが調製される。レボフロキサシンを更に処理することにより、半水和物、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈを含め新規なレボフロキサシン形態が生成する。
【解決手段】（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと極性溶媒中で又はニート混合物中で反応させて、レボフロキサシンを生成させることにより、レボフロキサシンが調製される。レボフロキサシンを更に処理することにより、半水和物、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈを含め新規なレボフロキサシン形態が生成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は２００１年１０月３日に提出された仮出願整理番号第６０／３２６，９５８号、２００１年１１月２９日に提出された同第６０／３３４，３１６号および２００２年２月１１日に提出された同第６０／３５４，９３９号ならびに本願と同時に提出された非仮出願整理番号（未定）［代理人整理番号１６６２／５８００４号］の優先権を主張する。これらの各出願の全内容が参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明はレボフロキサシンおよびその新規な形態の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
レボフロキサシンは広スペクトルの合成抗生物質である。レボフロキサシンは、フルオロキノロン抗微生物剤であるオフロキサシン・ラセミ体のＳ−エナンチオマーである。オフロキサシンの抗菌活性は主にＳ−エナンチオマーにある。レボフロキサシンおよび他のフルオロキノロン抗微生物剤の作用機構は、ＤＮＡ複製、転写修復および組換えに必要な酵素であるＤＮＡジャイレース（細菌型トポイソメラーゼII）の阻害を含む。レボフロキサシンは、経口投与または静脈内投与し得るＬＥＶＡＱＵＩＮ（登録商標）として利用可能である。
【０００４】
レボフロキサシンはキラルなフッ素化カルボキシキノロンである。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号第１００９８６−８５−４号）である。レボフロキサシンの化学構造を次式Ｉに示す。
【化１】
【０００５】
米国特許第４，３８２，８９２号はピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン誘導体およびその調製方法に関する。
【０００６】
米国特許第５，０５３，４０７号は光学活性ピリドベンズオキサジン誘導体、該誘導体の調製方法および該誘導体の調製に有用な中間体に関する。
【０００７】
米国特許第５，０５１，５０５号はピペラジニルキノロン誘導体の調製方法に関する。この方法はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、スルホランおよびジメチルスルホキシドのような極性溶媒の存在下でジハロキノロンをピペラジン誘導体およびハロゲン化テトラアルキルアンモニウムと反応させることを含む。
【０００８】
米国特許第５，１５５，２２３号はキノリンカルボン酸の調製に関する。
【０００９】
米国特許第５，５４５，７３７号は、結晶化時にレボフロキサシンが溶解される水性溶媒の含水量を調節することによりレボフロキサシン半水和物または一水和物を選択的に生成することを開示している。
【００１０】
レボフロキサシン形態
レボフロキサシンの３種の多形形態（polymorphic form）（無水α、β、γ）および２種の偽多形形態（pseudepolymorphic form）（半水和物および一水和物）が文献に言及されている。半水和物および一水和物形態は ＥＰ ０４４４ ６７８ Ｂ１および米国特許第５，５４５，７３７号で言及されている。これら２件の特許は、一水和物を含まない半水和物の調製方法および半水和物を含まない一水和物の調製方法に関する。
【００１１】
"Effect of dehydration on the formation of Lovofloxacine seudepolymorphs （レボフロキサシン偽多形の生成に対する脱水の効果）" と題された論文Chem. Pharm. Bull. 43(4) 649-653 (1995) はレボフロキサシンの水和物形態の物性を検討している。この論文によれば、半水和物形態を加熱することによって、水和水が除去されて無水形態γが得られる。更に加熱することによって、無水形態βが生成し、次に無水形態αが生成する。一水和物形態を加熱することによって、水和水が除去されて無水形態αが得られる。形態γおよび形態αは通常の相対湿度の下で急速に水蒸気を吸収し、それぞれ半水和物および一水和物に変換される。
【００１２】
本発明はレボフロキサシンの固体物性に関する。固体物性としては、例えば粉砕された固体の流動性がある。流動性は、医薬品の製造時に該物質を取り扱う容易さに影響する。パウダー状化合物の粒子が相互に容易に流動しない場合に、配合専門家はタブレットまたはカプセル配合物の開発を考慮しなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチまたは三塩基性リン酸カルシウム等の流動促進剤(glidant）の使用を必要とする場合がある。
【００１３】
医薬化合物の他の重要な固体物性は、水性流体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に到達することができる速度に対する上限となるために、治療効果を有することができる。溶解速度はまた、シロップ剤、エリキシル剤および他の液状医薬品の配合における考慮事項でもある。化合物の固体形態は、圧蜜化とその貯蔵安定性に対する化合物の挙動にも影響する。
【００１４】
これらの実際の物理特性は、物質の特定の多形形態を規定する単位胞中の分子の立体配座と配向によって影響を受ける。多形形態は、非晶質物質や他の多形形態の熱的挙動とは異なる熱的挙動を示し得る。熱的挙動は研究室においてキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等のような技法により測定され、これを用いてある多形形態を他の多形形態と区別することができる。特定の多形形態は、粉末Ｘ線結晶学、固体状態Ｃ−ＮＭＲ分光測定および赤外分光測定によって検出可能な明確な分光的性質も示し得る。
【発明の開示】
【００１５】
１つの態様において、本発明は、（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（「化合物Ｉ」）をＮ−メチルピペラジンと反応させて、レボフロキサシンを形成すること、および該レボフロキサシンを回収することを含んでなる、レボフロキサシンの調製方法を提供する。化合物ＩはＮ−メチルピペラジンと、極性溶媒中で又はニート（neat：そのままの）混合物として反応させてよい。
【００１６】
本発明の他の態様において、新規な結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨ、ならびにそれらの調製方法が記載される。１つの実施態様において、レボフロキサシンの調製方法は、レボフロキサシンを上昇した温度で保持すること、極性溶媒を添加すること、およびレボフロキサシン形態を回収することを含んでなる。好ましくは、この方法は、レボフロキサシン−溶媒混合物を周囲温度よりも低い温度に冷却および保持することを更に含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の１つの態様は、レボフロキサシンの調製方法を提供する。幾つかの実施態様において、約７０％〜約８５％またはそれ以上の精製レボフロキサシンの収率が達成される。本願明細書で用いられる「粗」および「精製」とは、それぞれ純度の低いまたは純度の高いことを意味する相対的用語である。従来技術の方法に対し、高度に濃縮された混合物の使用に一部起因して、本発明によって高い収率が得られる。
【００１８】
特に明示しない限り、「レボフロキサシン」および「レボフロキサシン形態」という用語は、レボフロキサシンの塩、水和物、および溶媒和物を包含する。この用語は、レボフロキサシンの多形形態がレボフロキサシンの塩、水和物、または溶媒和物でないと考えられる範囲でレボフロキサシンの全ての多形形態も包含する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（「化合物Ｉ」）をＮ−メチルピペラジンと極性溶媒中で、好ましくは上昇した温度で、反応させて、レボフロキサシンを生成させることを含んでなる、レボフロキサシンの調製方法を提供する。前記上昇した温度は、好ましくは約７０〜１２０℃である。該レボフロキサシンは、次に、当該技術分野でよく知られた技法を使用して沈殿および回収することができる。本願明細書で用いられる「沈殿」という用語は、溶液中の固体の形成またはスラリー中の固体量の増大を包含する。化合物Ｉの調製については、例えば、米国特許第４，３８２，８９２号に記載されており、参照により本願明細書に取り込まれる。
【００２０】
適した極性溶媒は、レボフロキサシンを溶解可能ないずれの極性溶媒でもよい。好ましくは、極性溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール（好ましくはイソブタノール）、ケトン、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。本願明細書で用いられる「極性溶媒」という用語は、他の溶媒よりも比較的に極性の高いことを意味する相対的用語であることが意図される。
【００２１】
１つの実施態様において、溶媒の体積は化合物Ｉのグラム当たり約１４ｍｌ〜約４ｍｌである。この実施態様において、溶媒は好ましくはイソブタノールおよびＰＧＭＥからなる群より選択される。別の実施態様において、溶媒の体積は化合物Ｉのグラム当たり約３ｍｌよりも少ない。この後者の実施態様において、溶媒は好ましくはＤＭＳＯおよびＤＭＡからなる群より選択される。有利なのは、ＤＭＳＯを用いる場合に高収率を得るために必要とされる反応時間が短いことである。
【００２２】
溶媒としてＤＭＳＯを用いる場合に、好ましい溶媒の体積は約３ｍｌ溶媒／ｇ化合物までであり、好ましくは約０．５〜約３ｍｌ溶媒／ｇ化合物であるが、それより多くの量も使用し得る。溶媒としてＰＧＭＥを用いる場合に。好ましい溶媒の体積は約４〜約１４ｍｌ溶媒／ｇ化合物であるが、それより多くの量も使用し得る。
【００２３】
場合により、本発明に係る方法は、反応工程後に前記溶媒に貧溶媒を添加して収率を増大させることを更に含んでよい。本願明細書で用いられる「貧溶媒」（anti-solvent）という用語は、その中でレボフロキサシンが低溶解性である液体であって貧溶媒を溶媒に添加することによってレボフロキサシンの溶解度を低下させるようにするものである。好ましくは、貧溶媒は以下の１種以上のものである：ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、水中のイソプロピルアルコール（約５％以上のイソプロピルアルコール）、ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン、またはＤＭＳＯ／水。溶媒がプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルまたはイソブタノールである場合に、好ましい貧溶媒はヘプタンまたはヘキサンである。溶媒がＤＭＳＯである場合には、好ましい貧溶媒はイソプロパノールである。
【００２４】
他の実施態様において、化合物ＩはＮ−メチルピペラジンとニート混合物として反応する。この実施態様において、化合物Ｉは好ましくはＮ−メチルピペラジンの懸濁液に溶解される。
【００２５】
１つの実施態様において、Ｎ−メチルピペラジンは化合物Ｉよりもモル過剰である。好ましくは、モル過剰は約２倍〜約４倍である。より好ましくは、モル過剰は約２倍〜約２．５倍である。
【００２６】
好ましい反応工程の時間は、効率の最大化ならびに／あるいは副反応および／または分解の最小化を図りながら、反応を完了させるという要望を釣り合わせること、つまり、反応条件、特に溶媒の選択と温度に依存することになる。例えば、反応工程は、溶媒が用いられる場合に、約１時間〜約２４時間の時間で一般に行われる。反応がニート混合物として行われる場合に、反応の時間は１時間よりも短くてよい。
【００２７】
反応工程は、約１１０℃〜約１２０℃程の温度またはそれよりも高い温度で行ってよい。反応がニート混合物として行われる場合に、反応工程はほぼ還流温度で行われるのが好ましい。
【００２８】
レボフロキサシン形態の調製
本発明の他の実施態様において、レボフロキサシン形態の調製方法は、レボフロキサシンを、好ましくは第１溶媒中で、第１の上昇した温度で保持すること；極性溶媒を添加すること；およびレボフロキサシン形態を回収することを含む。好ましくは、この方法は、レボフロキサシン−溶媒混合物を周囲温度よりも低い温度に冷却および保持することを更に含む。
【００２９】
前記第１溶媒は、レボフロキサシンを溶解可能であって、好ましくは比較的高い沸点を有する極性溶媒である。例としては、ＰＧＭＥ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯが挙げられる。レボフロキサシンは、第１の上昇した温度に加熱してよい。しかしながら、上述のように、化合物ＩをＮ−メチルピペラジンと反応させる等により、最初にレボフロキサシンを合成し、その反応混合物を次に、極性溶媒を添加するために適した第２の上昇した温度に直接もって行くことが好ましい。第１の上昇した温度は、特定の溶媒に依存するが、一般には約７０℃〜約１２０℃の範囲、好ましくは約８０℃〜約８５℃にある。第２の上昇した温度は、特定の極性溶媒に依存するが、一般には約６０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは約７５℃〜約７９℃にある。
【００３０】
極性溶媒は、第２の上昇した温度で、レボフロキサシンに、好ましくはゆっくりと添加される。極性溶媒は、好ましくは、約２時間にわたり添加される。場合により、更なる時間、好ましくは攪拌または他の掻き混ぜを行いながら、混合物が保持される。
【００３１】
レボフロキサシンを回収することは、一般に、混合物を冷却してレボフロキサシンを沈殿させた後に濾過を行うことを包含する。
【００３２】
レボフロキサシン半水和物の調製のためには、極性溶媒は、水を含み、好ましくはイソプロパノールと水、より好ましくは約３％〜約４％（ｖ／ｖ）の水、の混合物を含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約２時間にわたり滴下により添加される。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約２時間保持される。
【００３３】
形態Ｃの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８５℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７９℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約２時間にわたり滴下により添加された後に、この温度で更に約２時間保持される。
【００３４】
形態Ａの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約２時間保持される。
【００３５】
形態Ｇおよび形態Ｂの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約１１時間保持される。好ましくは、沈殿が濾過され、次に乾燥される。形態Ｇを得るためには、第３の上昇した温度で約３〜約６時間および第４の上昇した温度で約３時間乾燥が行われる。第３の上昇した温度は約４０℃であることが好ましく、第４の上昇した温度は約６０℃であることが好ましい。形態Ｂを得るためには、第３の上昇した温度で少なくとも約２０時間、好ましくは約２１時間、および第４の上昇した温度で少なくとも約６時間、乾燥が行われる。第３の上昇した温度は約４０℃であることが好ましく、第４の上昇した温度は約６０℃であることが好ましい。
【００３６】
形態Ｈの調製のためには、極性溶媒は、イソプロパノールと水、より好ましくは約０．３％〜約０．４％（ｖ／ｖ）の水、の混合物を含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約１時間にわたり滴下により添加される。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は、好ましくは、第２の上昇した温度で約２時間保持される。次に、その混合物が周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約１２時間保持される。
【００３７】
本発明の他の実施態様において、レボフロキサシン形態の調製方法は、レボフロキサシンと極性溶媒の第１混合物を第１の上昇した温度で約４時間以上、好ましくは少なくとも４．５時間、保持すること、該第１混合物を第２の上昇した温度に冷却すること、および該冷却された第１混合物に追加の極性溶媒を添加して、第２混合物を形成すること、該第２混合物をレボフロキサシンが完全に溶解されるまで第３の上昇した温度で保持すること、場合により、前記保持工程中に該第２混合物に追加の極性溶媒を添加すること、該第２混合物を冷却して、レボフロキサシン形態を形成すること、および該レボフロキサシン形態を回収することを含んでなる。
【００３８】
形態Ｆの調製のためには、極性溶媒はイソブチルアルコールを含む。この実施態様において、第１および第３の上昇した温度は還流温度であることが好ましく、第２の上昇した温度は約８０℃であることが好ましい。好ましくは、レボフロキサシンを完全に溶解させるために十分な最少量の極性溶媒が第２混合物に添加される。第２混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約−５℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約１．５時間にわたり行われる。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈまたはこれらの組合せ、および場合により、薬学的に許容される担体を含んでなる。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、該１種以上の形態が大気中の水分（atomospheric water）の吸収によりレボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン半水和物の調製方法である。例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈは、室温（ＲＴ）で閉鎖された瓶内で７〜２９日の貯蔵後に半水和物に転化する。該サンプルを開放された瓶内で保持する場合に、半水和物への転化は比較的速い（約２４時間）。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、レボフロキサシン形態の調製方法である。（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸がＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応されて、レボフロキサシンを生成する。該レボフロキサシンは次に、第１溶媒中で、第１の上昇した温度で、沈殿および保持される。極性溶媒が添加されて、レボフロキサシン形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆまたは半水和物形態が沈殿し、これを次に濾過等の公知の手段により回収することができる。
【００４２】
レボフロキサシン形態の物理特性
【表１】
【００４３】
ＤＴＧサーモグラムを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＴＧ−５０ ，加熱速度：１０℃／分で行った。融点は、ＤＴＡ曲線中の吸熱ピークにより、全ての議論される結晶形態について約２２５〜２３０℃であることが決定された。ＤＴＡ曲線とＴＧＡ曲線における大きな差が１６０℃までの温度範囲で観測された。
【００４４】
レボフロキサシン形態の熱分析
レボフロキサシン新規形態Ａは、約１００℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。結晶からの溶媒の除去に起因して、この温度範囲で約１８〜２２％の重量損失段（weight loss step）が観測される。図７参照。
レボフロキサシン新規形態Ｃは、高ＤＭＳＯ含有量（３０〜５０％）およびＫＦによる約３．５％の含水量により特徴付けられる。図８参照。
レボフロキサシン新規形態Ｇは、約８２℃および約１０３℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。この温度範囲で３〜６％の重量損失段が観測される。この重量損失値は該サンプル中のＤＭＳＯ含有量と一致する。図９参照。
レボフロキサシン新規形態Ｈは、約１２２℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。６０〜１５０℃の温度範囲で約８％の重量損失段が観測される。この重量損失率は、１：０．５の比のレボフロキサシン：ＩＰＡ溶媒和物に相当する期待値（これは７．７％である）に等しい。図１０参照。
【００４５】
本発明のこれらの及び他の実施態様の機能及び利点は、下の実施例からより良く理解されるであろう。以下の実施例は、本発明の全範囲を例証するのではなく、本発明の利益を例示することを意図するものである。
【実施例】
【００４６】
例１：ＤＭＳＯ中でのレボフロキサシンの合成
５ｇ（１７．８ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２．５ｍＬのＤＭＳＯおよび４．２ｍＬ（３７．９ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を１２０℃に加熱し、懸濁液が溶解するようになった。２．５時間後に反応が完了した。次に、その混合物を７０℃に冷却し、次に、この温度でイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間スラリー化し、濾過し、終夜乾燥して、５．８６ｇ（９１．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４７】
例２：ＰＧＭＥ中でのレボフロキサシンの合成
３ｇ（１０．６７ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３０ｍＬのＰＧＭＥおよび４．７５ｍＬ（４３ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して反応完了まで２３時間還流した。その間に反応混合物が溶解するようになった。次に、その混合物を９０℃に冷却し、この温度でｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。次に、その反応混合物を０℃に冷却し、沈殿が６５℃付近で生じた。その反応混合物を０℃で３時間置き、減圧下で濾過し、終夜乾燥して、２．９８ｇ（７７．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４８】
例３：イソブタノール中でのレボフロキサシンの合成
３ｇ（１０．６７ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２１ｍＬのイソブタノールおよび４．７５ｍＬ（４３ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して６時間還流し、次に周囲温度で６０時間スラリー化し、再び加熱して反応完了まで７時間還流した。その間に反応混合物が還流温度で溶解するようになった。次に、その混合物を０℃に冷却し、減圧下で濾過し、７ｍＬのイソブタノールおよび１０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、終夜乾燥して、２．８３ｇ（７７．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４９】
例４：レボフロキサシンの合成（ニート）
５ｇ（１７．７９ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を６．８ｍＬ（０．０６モル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して反応完了まで４０分間還流した。次に、その混合物を８０℃に冷却した。この温度でＩＰＡ（１０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。その固体を減圧下で濾過し、ｎ−ヘプタンで濯いだ。ｎ−ヘプタンの添加後に、母液が更に沈殿を与えた。両方の沈殿を減圧下で濾過し、終夜乾燥して、４．９ｇ（７６％）のレボフロキサシンを得た。
【００５０】
例５：ＤＭＡ中でのレボフロキサシンの合成
１０ｇ（３５．６ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を５ｍＬのＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）および８．３ｍＬ（７５ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を出発物質が完全に転化されるまで約１．５時間１１０℃に加熱した。次に、その反応混合物を８０℃に冷却し、６０ｍｌのイソプロピルアルコールを添加した。次に、その反応混合物を周囲温度で３時間スラリー化し、減圧下で濾過し、４０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥して、１１．４８ｇ（８９．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００５１】
例６：半水和物の合成
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、８７．５ｇ（０．３１モル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、６１．３ｍＬのＤＭＳＯおよび８６．３ｍＬ（０．７７モル）のＮ−メチルピペラジンを入れた。そのスラリーを８０℃で窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで攪拌した。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（６７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２時間にわたり滴下により添加した。次に、そのスラリーを４時間にわたり５℃に冷却し、この温度で２時間保持し、この温度で減圧下に濾過した。次に、その固体を１７５ｍＬのイソプロパノールで洗浄（２回リンス）し、減圧下で乾燥して、レボフロキサシン半水和物を得た。
【００５２】
例７：形態Ｃの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８５℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７９℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加し、この温度で更に２時間攪拌した。その終了時に、サンプルを減圧下で濾過し、イソプロパノールで洗浄した。
【００５３】
例８：形態Ａの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを空気雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。サンプルをＸＲＤ分析にかけた。混合物をこの温度で攪拌しながら２時間保持した。次に、その反応混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で攪拌しながら２時間保持した。その終了時に、反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１７１ｇの湿った物質（１０６．８ｇの乾燥物質、９２．７％）を得た。
【００５４】
例９：形態Ｇおよび形態Ｂの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
添加終了時に、攪拌を７５℃で２時間保持し、次に、５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で攪拌しながら１１時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１４９ｇの湿った物質を得た。
その湿った物質を乾燥のために２つの部分に分けた。第１部分は減圧下で攪拌しながら４０℃で２１時間乾燥し、第２画分は減圧下で攪拌しながら６０℃で２１時間乾燥した。４０℃で３時間または６時間乾燥後そして６０℃で３時間乾燥後にレボフロキサシン形態Ｇが生じた。４０℃で２１時間乾燥後そして６０℃で６時間、９時間および２１時間乾燥後にレボフロキサシン形態Ｂが生じた。
【００５５】
例１０：形態Ｈの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２．５ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６９７．５ｍｌ）を１時間にわたり滴下により添加した。添加終了時に、攪拌を２時間保持し、次に、５℃まで４時間にわたり冷却した。この温度で攪拌を１２時間保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１５０ｇの湿った物質を得た。
【００５６】
例１１：形態Ｆの合成
調製
凝縮器を備えたフラスコに、４．０ｇのレボフロキサシンを入れた。イソブチルアルコール（８ｍＬ）を添加し、その混合物を還流温度に加熱した。１５分後、その混合物を８０℃に冷却し、４ｍＬのイソブチルアルコールを添加した。次に、その混合物を再び還流温度に加熱した。イソブチルアルコール（６ｍＬ）を完全に溶解するまで添加した。溶液が透明になり、その混合物を１．５時間で０℃に冷却した。次に、その沈殿を減圧下で濾過し、イソブチルアルコール（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥した。
【００５７】
例１２：形態の時間により誘導される転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）および Ｈ2Ｏ（０．４４ｍｌ）を入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら７５℃で２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を攪拌しながら９時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１４７ｇの湿った多形形態Ｈを得た。
その湿った物質を（保護のため）紙で覆って室温（ＲＴ）で空気に曝した。３時間、６時間、９時間後、その湿ったサンプルの多形は形態Ｇであった。２４時間後、その湿ったサンプルは半水和物の多形形態であった。
【００５８】
例１３：スラリー中の形態Ｈの転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器を８０℃に加熱し、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２．５ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６９７．５ｍｌ）を１時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を１２時間保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１５０ｇの湿った多形形態Ｈを得た。
その湿った物質の第１部分を５ｖのアセトニトリル中で７５℃で２時間攪拌し、次に減圧下で濾過した。その湿ったサンプルの多形は半水和物であった。その湿った物質の第２部分を（保護のため）紙で覆って室温（ＲＴ）で空気に曝した。数時間後、その湿ったサンプルの多形は半水和物であった。
【００５９】
例１４：スラリー中の形態Ｇの転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２１ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６７９ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら７５℃で２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を攪拌しながら１０時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１６６．５ｇの湿った多形形態Ｇを得た。
その湿った物質（１６２ｇ）をアセトニトリル（４８６ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で２７℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、アセトニトリル（１６２ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルは半水和物の多形形態であった。その固体を真空オーブン内で４０℃において６時間乾燥した。その乾燥した粗レボフロキサシンは半水和物の多形形態であった。
【００６０】
例１５：乾燥
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、イソプロパノール（７００ｍｌ）を一度に添加した。添加終了時に、その混合物を３００ｒｐｍの速度で攪拌した。その反応混合物を７℃まで２時間にわたり冷却した。この温度において３５０ｒｐｍの速度で２時間攪拌を保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄した。
その湿った物質（１６２ｇ）をイソプロパノール（１８０ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で４０℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルの多形形態はＨであった。
その固体を真空オーブン内で６０℃において１４時間乾燥して、１０６ｇ（９２％）の乾燥レボフロキサシン形態Ｂを得た。
【００６１】
例１６：乾燥
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、イソプロパノール（７００ｍｌ）を一度に添加した。添加終了時に、その混合物を３００ｒｐｍの速度で攪拌した。その反応混合物を７℃まで２時間にわたり冷却した。この温度において３５０ｒｐｍの速度で２時間攪拌を保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄した。
その湿った物質（１６２ｇ）をイソプロパノール（１８０ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で４０℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルの多形形態はＧであった。
その固体を真空オーブン内で６０℃において１４時間乾燥して、１０６ｇ（９２％）の乾燥レボフロキサシン形態Ｂを得た。
【００６２】
例１７：ｎ−ＢｕＯＨを用いた半水和物の調製
１ｇの粗レボフロキサシンを７ｍｌのｎ−ＢｕＯＨに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を２．５時間の時間にわたり室温（ＲＴ）に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、真空オーブン内で６０℃において乾燥して、８１０ｍｇ（８１％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【００６３】
例１８：ＡＣＮを用いた半水和物の調製
１．５ｇの粗レボフロキサシンを１０．５ｍｌのＡＣＮに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を２０分の時間にわたり０℃に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で３０℃において乾燥して、１．１５ｇ（７７％）の精製レボフロキサシン（半水和物／一水和物混合物）を得た。精製レボフロキサシンは粗サンプル中の量のほぼ半分の量のデスメチル・レボフロキサシンを含有した。
【００６４】
例１９：ＤＭＳＯ／水を用いた半水和物の調製
１ｇの粗レボフロキサシンを１．５ｍｌのＤＭＳＯに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで１０８℃に加熱した。次に、 Ｈ2Ｏ（７．５ｍｌ）を１０分間にわたり添加し、その混合物を室温（ＲＴ）に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、１ｍｌのＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ １：５混合物で洗浄し、気流オーブン内で６０℃において乾燥して、８４０ｍｇ（８４％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【００６５】
例２０：ＭＥＫを用いた半水和物の調製
１．５ｇの粗レボフロキサシンを１５ｍｌのＭＥＫに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を３時間の時間にわたり−５℃に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、１．５ｍｌのＭＥＫで洗浄し、真空オーブン内で３０℃において乾燥して、８４０ｍｇ（８４％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】新規レボフロキサシン結晶形態ＡのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図２】新規レボフロキサシン結晶形態ＢのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図３】新規レボフロキサシン結晶形態ＣのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図４】新規レボフロキサシン結晶形態ＦのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図５】新規レボフロキサシン結晶形態ＧのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図６】新規レボフロキサシン結晶形態ＨのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図７】新規レボフロキサシン結晶形態ＡのＤＴＧサーモグラムである。
【図８】新規レボフロキサシン結晶形態ＣのＤＴＧサーモグラムである。
【図９】新規レボフロキサシン結晶形態ＧのＤＴＧサーモグラムである。
【図１０】新規レボフロキサシン結晶形態ＨのＤＴＧサーモグラムである。
【技術分野】
【０００１】
本願は２００１年１０月３日に提出された仮出願整理番号第６０／３２６，９５８号、２００１年１１月２９日に提出された同第６０／３３４，３１６号および２００２年２月１１日に提出された同第６０／３５４，９３９号ならびに本願と同時に提出された非仮出願整理番号（未定）［代理人整理番号１６６２／５８００４号］の優先権を主張する。これらの各出願の全内容が参照により本願明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明はレボフロキサシンおよびその新規な形態の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
レボフロキサシンは広スペクトルの合成抗生物質である。レボフロキサシンは、フルオロキノロン抗微生物剤であるオフロキサシン・ラセミ体のＳ−エナンチオマーである。オフロキサシンの抗菌活性は主にＳ−エナンチオマーにある。レボフロキサシンおよび他のフルオロキノロン抗微生物剤の作用機構は、ＤＮＡ複製、転写修復および組換えに必要な酵素であるＤＮＡジャイレース（細菌型トポイソメラーゼII）の阻害を含む。レボフロキサシンは、経口投与または静脈内投与し得るＬＥＶＡＱＵＩＮ（登録商標）として利用可能である。
【０００４】
レボフロキサシンはキラルなフッ素化カルボキシキノロンである。その化学名は（Ｓ）−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号第１００９８６−８５−４号）である。レボフロキサシンの化学構造を次式Ｉに示す。
【化１】
【０００５】
米国特許第４，３８２，８９２号はピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン誘導体およびその調製方法に関する。
【０００６】
米国特許第５，０５３，４０７号は光学活性ピリドベンズオキサジン誘導体、該誘導体の調製方法および該誘導体の調製に有用な中間体に関する。
【０００７】
米国特許第５，０５１，５０５号はピペラジニルキノロン誘導体の調製方法に関する。この方法はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ピリジン、スルホランおよびジメチルスルホキシドのような極性溶媒の存在下でジハロキノロンをピペラジン誘導体およびハロゲン化テトラアルキルアンモニウムと反応させることを含む。
【０００８】
米国特許第５，１５５，２２３号はキノリンカルボン酸の調製に関する。
【０００９】
米国特許第５，５４５，７３７号は、結晶化時にレボフロキサシンが溶解される水性溶媒の含水量を調節することによりレボフロキサシン半水和物または一水和物を選択的に生成することを開示している。
【００１０】
レボフロキサシン形態
レボフロキサシンの３種の多形形態（polymorphic form）（無水α、β、γ）および２種の偽多形形態（pseudepolymorphic form）（半水和物および一水和物）が文献に言及されている。半水和物および一水和物形態は ＥＰ ０４４４ ６７８ Ｂ１および米国特許第５，５４５，７３７号で言及されている。これら２件の特許は、一水和物を含まない半水和物の調製方法および半水和物を含まない一水和物の調製方法に関する。
【００１１】
"Effect of dehydration on the formation of Lovofloxacine seudepolymorphs （レボフロキサシン偽多形の生成に対する脱水の効果）" と題された論文Chem. Pharm. Bull. 43(4) 649-653 (1995) はレボフロキサシンの水和物形態の物性を検討している。この論文によれば、半水和物形態を加熱することによって、水和水が除去されて無水形態γが得られる。更に加熱することによって、無水形態βが生成し、次に無水形態αが生成する。一水和物形態を加熱することによって、水和水が除去されて無水形態αが得られる。形態γおよび形態αは通常の相対湿度の下で急速に水蒸気を吸収し、それぞれ半水和物および一水和物に変換される。
【００１２】
本発明はレボフロキサシンの固体物性に関する。固体物性としては、例えば粉砕された固体の流動性がある。流動性は、医薬品の製造時に該物質を取り扱う容易さに影響する。パウダー状化合物の粒子が相互に容易に流動しない場合に、配合専門家はタブレットまたはカプセル配合物の開発を考慮しなければならず、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、スターチまたは三塩基性リン酸カルシウム等の流動促進剤(glidant）の使用を必要とする場合がある。
【００１３】
医薬化合物の他の重要な固体物性は、水性流体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での活性成分の溶解速度は、経口投与される活性成分が患者の血流に到達することができる速度に対する上限となるために、治療効果を有することができる。溶解速度はまた、シロップ剤、エリキシル剤および他の液状医薬品の配合における考慮事項でもある。化合物の固体形態は、圧蜜化とその貯蔵安定性に対する化合物の挙動にも影響する。
【００１４】
これらの実際の物理特性は、物質の特定の多形形態を規定する単位胞中の分子の立体配座と配向によって影響を受ける。多形形態は、非晶質物質や他の多形形態の熱的挙動とは異なる熱的挙動を示し得る。熱的挙動は研究室においてキャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）等のような技法により測定され、これを用いてある多形形態を他の多形形態と区別することができる。特定の多形形態は、粉末Ｘ線結晶学、固体状態Ｃ−ＮＭＲ分光測定および赤外分光測定によって検出可能な明確な分光的性質も示し得る。
【発明の開示】
【００１５】
１つの態様において、本発明は、（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（「化合物Ｉ」）をＮ−メチルピペラジンと反応させて、レボフロキサシンを形成すること、および該レボフロキサシンを回収することを含んでなる、レボフロキサシンの調製方法を提供する。化合物ＩはＮ−メチルピペラジンと、極性溶媒中で又はニート（neat：そのままの）混合物として反応させてよい。
【００１６】
本発明の他の態様において、新規な結晶形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨ、ならびにそれらの調製方法が記載される。１つの実施態様において、レボフロキサシンの調製方法は、レボフロキサシンを上昇した温度で保持すること、極性溶媒を添加すること、およびレボフロキサシン形態を回収することを含んでなる。好ましくは、この方法は、レボフロキサシン−溶媒混合物を周囲温度よりも低い温度に冷却および保持することを更に含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の１つの態様は、レボフロキサシンの調製方法を提供する。幾つかの実施態様において、約７０％〜約８５％またはそれ以上の精製レボフロキサシンの収率が達成される。本願明細書で用いられる「粗」および「精製」とは、それぞれ純度の低いまたは純度の高いことを意味する相対的用語である。従来技術の方法に対し、高度に濃縮された混合物の使用に一部起因して、本発明によって高い収率が得られる。
【００１８】
特に明示しない限り、「レボフロキサシン」および「レボフロキサシン形態」という用語は、レボフロキサシンの塩、水和物、および溶媒和物を包含する。この用語は、レボフロキサシンの多形形態がレボフロキサシンの塩、水和物、または溶媒和物でないと考えられる範囲でレボフロキサシンの全ての多形形態も包含する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（「化合物Ｉ」）をＮ−メチルピペラジンと極性溶媒中で、好ましくは上昇した温度で、反応させて、レボフロキサシンを生成させることを含んでなる、レボフロキサシンの調製方法を提供する。前記上昇した温度は、好ましくは約７０〜１２０℃である。該レボフロキサシンは、次に、当該技術分野でよく知られた技法を使用して沈殿および回収することができる。本願明細書で用いられる「沈殿」という用語は、溶液中の固体の形成またはスラリー中の固体量の増大を包含する。化合物Ｉの調製については、例えば、米国特許第４，３８２，８９２号に記載されており、参照により本願明細書に取り込まれる。
【００２０】
適した極性溶媒は、レボフロキサシンを溶解可能ないずれの極性溶媒でもよい。好ましくは、極性溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール（好ましくはイソブタノール）、ケトン、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。本願明細書で用いられる「極性溶媒」という用語は、他の溶媒よりも比較的に極性の高いことを意味する相対的用語であることが意図される。
【００２１】
１つの実施態様において、溶媒の体積は化合物Ｉのグラム当たり約１４ｍｌ〜約４ｍｌである。この実施態様において、溶媒は好ましくはイソブタノールおよびＰＧＭＥからなる群より選択される。別の実施態様において、溶媒の体積は化合物Ｉのグラム当たり約３ｍｌよりも少ない。この後者の実施態様において、溶媒は好ましくはＤＭＳＯおよびＤＭＡからなる群より選択される。有利なのは、ＤＭＳＯを用いる場合に高収率を得るために必要とされる反応時間が短いことである。
【００２２】
溶媒としてＤＭＳＯを用いる場合に、好ましい溶媒の体積は約３ｍｌ溶媒／ｇ化合物までであり、好ましくは約０．５〜約３ｍｌ溶媒／ｇ化合物であるが、それより多くの量も使用し得る。溶媒としてＰＧＭＥを用いる場合に。好ましい溶媒の体積は約４〜約１４ｍｌ溶媒／ｇ化合物であるが、それより多くの量も使用し得る。
【００２３】
場合により、本発明に係る方法は、反応工程後に前記溶媒に貧溶媒を添加して収率を増大させることを更に含んでよい。本願明細書で用いられる「貧溶媒」（anti-solvent）という用語は、その中でレボフロキサシンが低溶解性である液体であって貧溶媒を溶媒に添加することによってレボフロキサシンの溶解度を低下させるようにするものである。好ましくは、貧溶媒は以下の１種以上のものである：ｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、水中のイソプロピルアルコール（約５％以上のイソプロピルアルコール）、ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトン、またはＤＭＳＯ／水。溶媒がプロピレン・グリコール・モノメチル・エーテルまたはイソブタノールである場合に、好ましい貧溶媒はヘプタンまたはヘキサンである。溶媒がＤＭＳＯである場合には、好ましい貧溶媒はイソプロパノールである。
【００２４】
他の実施態様において、化合物ＩはＮ−メチルピペラジンとニート混合物として反応する。この実施態様において、化合物Ｉは好ましくはＮ−メチルピペラジンの懸濁液に溶解される。
【００２５】
１つの実施態様において、Ｎ−メチルピペラジンは化合物Ｉよりもモル過剰である。好ましくは、モル過剰は約２倍〜約４倍である。より好ましくは、モル過剰は約２倍〜約２．５倍である。
【００２６】
好ましい反応工程の時間は、効率の最大化ならびに／あるいは副反応および／または分解の最小化を図りながら、反応を完了させるという要望を釣り合わせること、つまり、反応条件、特に溶媒の選択と温度に依存することになる。例えば、反応工程は、溶媒が用いられる場合に、約１時間〜約２４時間の時間で一般に行われる。反応がニート混合物として行われる場合に、反応の時間は１時間よりも短くてよい。
【００２７】
反応工程は、約１１０℃〜約１２０℃程の温度またはそれよりも高い温度で行ってよい。反応がニート混合物として行われる場合に、反応工程はほぼ還流温度で行われるのが好ましい。
【００２８】
レボフロキサシン形態の調製
本発明の他の実施態様において、レボフロキサシン形態の調製方法は、レボフロキサシンを、好ましくは第１溶媒中で、第１の上昇した温度で保持すること；極性溶媒を添加すること；およびレボフロキサシン形態を回収することを含む。好ましくは、この方法は、レボフロキサシン−溶媒混合物を周囲温度よりも低い温度に冷却および保持することを更に含む。
【００２９】
前記第１溶媒は、レボフロキサシンを溶解可能であって、好ましくは比較的高い沸点を有する極性溶媒である。例としては、ＰＧＭＥ、ＤＭＡおよびＤＭＳＯが挙げられる。レボフロキサシンは、第１の上昇した温度に加熱してよい。しかしながら、上述のように、化合物ＩをＮ−メチルピペラジンと反応させる等により、最初にレボフロキサシンを合成し、その反応混合物を次に、極性溶媒を添加するために適した第２の上昇した温度に直接もって行くことが好ましい。第１の上昇した温度は、特定の溶媒に依存するが、一般には約７０℃〜約１２０℃の範囲、好ましくは約８０℃〜約８５℃にある。第２の上昇した温度は、特定の極性溶媒に依存するが、一般には約６０℃〜約８０℃の範囲、好ましくは約７５℃〜約７９℃にある。
【００３０】
極性溶媒は、第２の上昇した温度で、レボフロキサシンに、好ましくはゆっくりと添加される。極性溶媒は、好ましくは、約２時間にわたり添加される。場合により、更なる時間、好ましくは攪拌または他の掻き混ぜを行いながら、混合物が保持される。
【００３１】
レボフロキサシンを回収することは、一般に、混合物を冷却してレボフロキサシンを沈殿させた後に濾過を行うことを包含する。
【００３２】
レボフロキサシン半水和物の調製のためには、極性溶媒は、水を含み、好ましくはイソプロパノールと水、より好ましくは約３％〜約４％（ｖ／ｖ）の水、の混合物を含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約２時間にわたり滴下により添加される。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約２時間保持される。
【００３３】
形態Ｃの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８５℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７９℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約２時間にわたり滴下により添加された後に、この温度で更に約２時間保持される。
【００３４】
形態Ａの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約２時間保持される。
【００３５】
形態Ｇおよび形態Ｂの調製のためには、極性溶媒は好ましくはイソプロパノールを含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約１１時間保持される。好ましくは、沈殿が濾過され、次に乾燥される。形態Ｇを得るためには、第３の上昇した温度で約３〜約６時間および第４の上昇した温度で約３時間乾燥が行われる。第３の上昇した温度は約４０℃であることが好ましく、第４の上昇した温度は約６０℃であることが好ましい。形態Ｂを得るためには、第３の上昇した温度で少なくとも約２０時間、好ましくは約２１時間、および第４の上昇した温度で少なくとも約６時間、乾燥が行われる。第３の上昇した温度は約４０℃であることが好ましく、第４の上昇した温度は約６０℃であることが好ましい。
【００３６】
形態Ｈの調製のためには、極性溶媒は、イソプロパノールと水、より好ましくは約０．３％〜約０．４％（ｖ／ｖ）の水、の混合物を含む。この実施態様において、第１の上昇した温度は約８０℃であることが好ましく、第２の上昇した温度は約７５℃であることが好ましい。好ましくは、極性溶媒が約１時間にわたり滴下により添加される。添加工程の後に、レボフロキサシン−極性溶媒混合物は、好ましくは、第２の上昇した温度で約２時間保持される。次に、その混合物が周囲温度よりも低い温度、好ましくは約０℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約４時間にわたり行われる。好ましくは、前記周囲温度よりも低い温度が更に約１２時間保持される。
【００３７】
本発明の他の実施態様において、レボフロキサシン形態の調製方法は、レボフロキサシンと極性溶媒の第１混合物を第１の上昇した温度で約４時間以上、好ましくは少なくとも４．５時間、保持すること、該第１混合物を第２の上昇した温度に冷却すること、および該冷却された第１混合物に追加の極性溶媒を添加して、第２混合物を形成すること、該第２混合物をレボフロキサシンが完全に溶解されるまで第３の上昇した温度で保持すること、場合により、前記保持工程中に該第２混合物に追加の極性溶媒を添加すること、該第２混合物を冷却して、レボフロキサシン形態を形成すること、および該レボフロキサシン形態を回収することを含んでなる。
【００３８】
形態Ｆの調製のためには、極性溶媒はイソブチルアルコールを含む。この実施態様において、第１および第３の上昇した温度は還流温度であることが好ましく、第２の上昇した温度は約８０℃であることが好ましい。好ましくは、レボフロキサシンを完全に溶解させるために十分な最少量の極性溶媒が第２混合物に添加される。第２混合物は周囲温度よりも低い温度、好ましくは約−５℃〜約２０℃の範囲、より好ましくは約５℃にゆっくりと冷却される。好ましくは、冷却工程は約１〜約１０時間、より好ましくは約１．５時間にわたり行われる。
【００３９】
本発明の他の実施態様は、治療的に有効量の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈまたはこれらの組合せ、および場合により、薬学的に許容される担体を含んでなる。
【００４０】
本発明の他の実施態様は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、該１種以上の形態が大気中の水分（atomospheric water）の吸収によりレボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン半水和物の調製方法である。例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈは、室温（ＲＴ）で閉鎖された瓶内で７〜２９日の貯蔵後に半水和物に転化する。該サンプルを開放された瓶内で保持する場合に、半水和物への転化は比較的速い（約２４時間）。
【００４１】
本発明の他の実施態様は、レボフロキサシン形態の調製方法である。（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸がＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応されて、レボフロキサシンを生成する。該レボフロキサシンは次に、第１溶媒中で、第１の上昇した温度で、沈殿および保持される。極性溶媒が添加されて、レボフロキサシン形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆまたは半水和物形態が沈殿し、これを次に濾過等の公知の手段により回収することができる。
【００４２】
レボフロキサシン形態の物理特性
【表１】
【００４３】
ＤＴＧサーモグラムを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＴＧ−５０ ，加熱速度：１０℃／分で行った。融点は、ＤＴＡ曲線中の吸熱ピークにより、全ての議論される結晶形態について約２２５〜２３０℃であることが決定された。ＤＴＡ曲線とＴＧＡ曲線における大きな差が１６０℃までの温度範囲で観測された。
【００４４】
レボフロキサシン形態の熱分析
レボフロキサシン新規形態Ａは、約１００℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。結晶からの溶媒の除去に起因して、この温度範囲で約１８〜２２％の重量損失段（weight loss step）が観測される。図７参照。
レボフロキサシン新規形態Ｃは、高ＤＭＳＯ含有量（３０〜５０％）およびＫＦによる約３．５％の含水量により特徴付けられる。図８参照。
レボフロキサシン新規形態Ｇは、約８２℃および約１０３℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。この温度範囲で３〜６％の重量損失段が観測される。この重量損失値は該サンプル中のＤＭＳＯ含有量と一致する。図９参照。
レボフロキサシン新規形態Ｈは、約１２２℃の吸熱ピークにより特徴付けられる。６０〜１５０℃の温度範囲で約８％の重量損失段が観測される。この重量損失率は、１：０．５の比のレボフロキサシン：ＩＰＡ溶媒和物に相当する期待値（これは７．７％である）に等しい。図１０参照。
【００４５】
本発明のこれらの及び他の実施態様の機能及び利点は、下の実施例からより良く理解されるであろう。以下の実施例は、本発明の全範囲を例証するのではなく、本発明の利益を例示することを意図するものである。
【実施例】
【００４６】
例１：ＤＭＳＯ中でのレボフロキサシンの合成
５ｇ（１７．８ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２．５ｍＬのＤＭＳＯおよび４．２ｍＬ（３７．９ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を１２０℃に加熱し、懸濁液が溶解するようになった。２．５時間後に反応が完了した。次に、その混合物を７０℃に冷却し、次に、この温度でイソプロピルアルコール（２５ｍＬ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１時間スラリー化し、濾過し、終夜乾燥して、５．８６ｇ（９１．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４７】
例２：ＰＧＭＥ中でのレボフロキサシンの合成
３ｇ（１０．６７ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を３０ｍＬのＰＧＭＥおよび４．７５ｍＬ（４３ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して反応完了まで２３時間還流した。その間に反応混合物が溶解するようになった。次に、その混合物を９０℃に冷却し、この温度でｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。次に、その反応混合物を０℃に冷却し、沈殿が６５℃付近で生じた。その反応混合物を０℃で３時間置き、減圧下で濾過し、終夜乾燥して、２．９８ｇ（７７．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４８】
例３：イソブタノール中でのレボフロキサシンの合成
３ｇ（１０．６７ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を２１ｍＬのイソブタノールおよび４．７５ｍＬ（４３ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して６時間還流し、次に周囲温度で６０時間スラリー化し、再び加熱して反応完了まで７時間還流した。その間に反応混合物が還流温度で溶解するようになった。次に、その混合物を０℃に冷却し、減圧下で濾過し、７ｍＬのイソブタノールおよび１０ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、終夜乾燥して、２．８３ｇ（７７．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００４９】
例４：レボフロキサシンの合成（ニート）
５ｇ（１７．７９ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を６．８ｍＬ（０．０６モル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を加熱して反応完了まで４０分間還流した。次に、その混合物を８０℃に冷却した。この温度でＩＰＡ（１０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。その固体を減圧下で濾過し、ｎ−ヘプタンで濯いだ。ｎ−ヘプタンの添加後に、母液が更に沈殿を与えた。両方の沈殿を減圧下で濾過し、終夜乾燥して、４．９ｇ（７６％）のレボフロキサシンを得た。
【００５０】
例５：ＤＭＡ中でのレボフロキサシンの合成
１０ｇ（３５．６ミリモル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸を５ｍＬのＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）および８．３ｍＬ（７５ミリモル）のＮ−メチルピペラジン中に懸濁させた。その反応混合物を出発物質が完全に転化されるまで約１．５時間１１０℃に加熱した。次に、その反応混合物を８０℃に冷却し、６０ｍｌのイソプロピルアルコールを添加した。次に、その反応混合物を周囲温度で３時間スラリー化し、減圧下で濾過し、４０ｍｌのＩＰＡで洗浄し、真空オーブン内で終夜乾燥して、１１．４８ｇ（８９．３％）のレボフロキサシンを得た。
【００５１】
例６：半水和物の合成
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、８７．５ｇ（０．３１モル）の（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸、６１．３ｍＬのＤＭＳＯおよび８６．３ｍＬ（０．７７モル）のＮ−メチルピペラジンを入れた。そのスラリーを８０℃で窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで攪拌した。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（６７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合物を２時間にわたり滴下により添加した。次に、そのスラリーを４時間にわたり５℃に冷却し、この温度で２時間保持し、この温度で減圧下に濾過した。次に、その固体を１７５ｍＬのイソプロパノールで洗浄（２回リンス）し、減圧下で乾燥して、レボフロキサシン半水和物を得た。
【００５２】
例７：形態Ｃの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８５℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７９℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加し、この温度で更に２時間攪拌した。その終了時に、サンプルを減圧下で濾過し、イソプロパノールで洗浄した。
【００５３】
例８：形態Ａの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを空気雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。サンプルをＸＲＤ分析にかけた。混合物をこの温度で攪拌しながら２時間保持した。次に、その反応混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で攪拌しながら２時間保持した。その終了時に、反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１７１ｇの湿った物質（１０６．８ｇの乾燥物質、９２．７％）を得た。
【００５４】
例９：形態Ｇおよび形態Ｂの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリーを７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
添加終了時に、攪拌を７５℃で２時間保持し、次に、５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で攪拌しながら１１時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１４９ｇの湿った物質を得た。
その湿った物質を乾燥のために２つの部分に分けた。第１部分は減圧下で攪拌しながら４０℃で２１時間乾燥し、第２画分は減圧下で攪拌しながら６０℃で２１時間乾燥した。４０℃で３時間または６時間乾燥後そして６０℃で３時間乾燥後にレボフロキサシン形態Ｇが生じた。４０℃で２１時間乾燥後そして６０℃で６時間、９時間および２１時間乾燥後にレボフロキサシン形態Ｂが生じた。
【００５５】
例１０：形態Ｈの合成
調製
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備え、８０℃に加熱された１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２．５ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６９７．５ｍｌ）を１時間にわたり滴下により添加した。添加終了時に、攪拌を２時間保持し、次に、５℃まで４時間にわたり冷却した。この温度で攪拌を１２時間保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１５０ｇの湿った物質を得た。
【００５６】
例１１：形態Ｆの合成
調製
凝縮器を備えたフラスコに、４．０ｇのレボフロキサシンを入れた。イソブチルアルコール（８ｍＬ）を添加し、その混合物を還流温度に加熱した。１５分後、その混合物を８０℃に冷却し、４ｍＬのイソブチルアルコールを添加した。次に、その混合物を再び還流温度に加熱した。イソブチルアルコール（６ｍＬ）を完全に溶解するまで添加した。溶液が透明になり、その混合物を１．５時間で０℃に冷却した。次に、その沈殿を減圧下で濾過し、イソブチルアルコール（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で６０℃において乾燥した。
【００５７】
例１２：形態の時間により誘導される転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）および Ｈ2Ｏ（０．４４ｍｌ）を入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度でイソプロパノール（７００ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら７５℃で２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を攪拌しながら９時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１４７ｇの湿った多形形態Ｈを得た。
その湿った物質を（保護のため）紙で覆って室温（ＲＴ）で空気に曝した。３時間、６時間、９時間後、その湿ったサンプルの多形は形態Ｇであった。２４時間後、その湿ったサンプルは半水和物の多形形態であった。
【００５８】
例１３：スラリー中の形態Ｈの転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器を８０℃に加熱し、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を入れた。そのスラリーを窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を（ＨＰＬＣによりモニタリングして）反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２．５ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６９７．５ｍｌ）を１時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を１２時間保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１５０ｇの湿った多形形態Ｈを得た。
その湿った物質の第１部分を５ｖのアセトニトリル中で７５℃で２時間攪拌し、次に減圧下で濾過した。その湿ったサンプルの多形は半水和物であった。その湿った物質の第２部分を（保護のため）紙で覆って室温（ＲＴ）で空気に曝した。数時間後、その湿ったサンプルの多形は半水和物であった。
【００５９】
例１４：スラリー中の形態Ｇの転化
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、この温度で Ｈ2Ｏ（２１ｍｌ）と混合されたイソプロパノール（６７９ｍｌ）を２時間にわたり滴下により添加した。
次に、その混合物を攪拌しながら７５℃で２時間保持した。次に、その混合物を５℃まで４時間にわたり冷却し、この温度で混合物を攪拌しながら１０時間保持した。そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄して、１６６．５ｇの湿った多形形態Ｇを得た。
その湿った物質（１６２ｇ）をアセトニトリル（４８６ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で２７℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、アセトニトリル（１６２ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルは半水和物の多形形態であった。その固体を真空オーブン内で４０℃において６時間乾燥した。その乾燥した粗レボフロキサシンは半水和物の多形形態であった。
【００６０】
例１５：乾燥
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、イソプロパノール（７００ｍｌ）を一度に添加した。添加終了時に、その混合物を３００ｒｐｍの速度で攪拌した。その反応混合物を７℃まで２時間にわたり冷却した。この温度において３５０ｒｐｍの速度で２時間攪拌を保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄した。
その湿った物質（１６２ｇ）をイソプロパノール（１８０ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で４０℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルの多形形態はＨであった。
その固体を真空オーブン内で６０℃において１４時間乾燥して、１０６ｇ（９２％）の乾燥レボフロキサシン形態Ｂを得た。
【００６１】
例１６：乾燥
メカニカルスターラー、凝縮器および温度計を備えた１リットルの反応器に、（Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸（８７．５ｇ）、ＤＭＳＯ（６１．３ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（８６．３ｍｌ）を周囲温度で入れた。次に、そのスラリーを８０℃に加熱し、窒素雰囲気の下で２５０ｒｐｍの速度で攪拌した。加熱を反応完了まで４．５時間続けた。次に、そのスラリー混合物を７５℃に冷却し、イソプロパノール（７００ｍｌ）を一度に添加した。添加終了時に、その混合物を３００ｒｐｍの速度で攪拌した。その反応混合物を７℃まで２時間にわたり冷却した。この温度において３５０ｒｐｍの速度で２時間攪拌を保持した。次に、その反応混合物を減圧下で濾過し、イソプロパノール（１７５ｍｌ）で洗浄した。
その湿った物質（１６２ｇ）をイソプロパノール（１８０ｍｌ）と混合した。そのスラリーを２５０ｒｐｍの速度で４０℃において１時間攪拌した。次に、そのスラリーを減圧下で濾過し、イソプロパノール（６０ｍｌ）で洗浄した。その湿ったサンプルの多形形態はＧであった。
その固体を真空オーブン内で６０℃において１４時間乾燥して、１０６ｇ（９２％）の乾燥レボフロキサシン形態Ｂを得た。
【００６２】
例１７：ｎ−ＢｕＯＨを用いた半水和物の調製
１ｇの粗レボフロキサシンを７ｍｌのｎ−ＢｕＯＨに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を２．５時間の時間にわたり室温（ＲＴ）に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、ｎ−ＢｕＯＨで洗浄し、真空オーブン内で６０℃において乾燥して、８１０ｍｇ（８１％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【００６３】
例１８：ＡＣＮを用いた半水和物の調製
１．５ｇの粗レボフロキサシンを１０．５ｍｌのＡＣＮに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を２０分の時間にわたり０℃に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、ＡＣＮ（１．５ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で３０℃において乾燥して、１．１５ｇ（７７％）の精製レボフロキサシン（半水和物／一水和物混合物）を得た。精製レボフロキサシンは粗サンプル中の量のほぼ半分の量のデスメチル・レボフロキサシンを含有した。
【００６４】
例１９：ＤＭＳＯ／水を用いた半水和物の調製
１ｇの粗レボフロキサシンを１．５ｍｌのＤＭＳＯに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで１０８℃に加熱した。次に、 Ｈ2Ｏ（７．５ｍｌ）を１０分間にわたり添加し、その混合物を室温（ＲＴ）に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、１ｍｌのＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ １：５混合物で洗浄し、気流オーブン内で６０℃において乾燥して、８４０ｍｇ（８４％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【００６５】
例２０：ＭＥＫを用いた半水和物の調製
１．５ｇの粗レボフロキサシンを１５ｍｌのＭＥＫに懸濁させた。その混合物をその物質が完全に溶解するまで還流温度に加熱した。次に、その溶液を３時間の時間にわたり−５℃に冷却した。その沈殿を減圧下で濾過し、１．５ｍｌのＭＥＫで洗浄し、真空オーブン内で３０℃において乾燥して、８４０ｍｇ（８４％）の精製レボフロキサシン半水和物を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】新規レボフロキサシン結晶形態ＡのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図２】新規レボフロキサシン結晶形態ＢのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図３】新規レボフロキサシン結晶形態ＣのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図４】新規レボフロキサシン結晶形態ＦのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図５】新規レボフロキサシン結晶形態ＧのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図６】新規レボフロキサシン結晶形態ＨのＸＲＤディフラクトグラムである。
【図７】新規レボフロキサシン結晶形態ＡのＤＴＧサーモグラムである。
【図８】新規レボフロキサシン結晶形態ＣのＤＴＧサーモグラムである。
【図９】新規レボフロキサシン結晶形態ＧのＤＴＧサーモグラムである。
【図１０】新規レボフロキサシン結晶形態ＨのＤＴＧサーモグラムである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、および、
該レボフロキサシンを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシンの調製方法。
【請求項２】
収率が約７５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
収率が約８５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応工程が極性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソブタノール、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約１４ｍｌ〜約４ｍｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がイソブタノールおよびＰＧＭＥからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約３ｍｌよりも少ない、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がＤＭＳＯおよびＤＭＡからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−メチルピペラジンが（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸よりもモル過剰である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
モル過剰が約２倍〜約４倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
モル過剰が約２倍〜約２．５倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応工程後に前記溶媒に貧溶媒を添加することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒がｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、水中のイソプロピルアルコール（約５％以上のイソプロピルアルコール）、ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトンおよびＤＭＳＯ／水からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応工程がニート混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応工程が還流して行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸がＮ−メチルピペラジンの懸濁液に溶解される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項１９】
極性溶媒の量が約８体積の極性溶媒／ｇ出発物質よりも少なく、そして
極性溶媒がイソプロパノールと水を含む、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記回収工程が、
第２混合物を約０℃〜約２０℃に冷却すること、および、
第２混合物を約０℃〜約２０℃で少なくとも約２時間保持すること
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法により調製されたレボフロキサシン半水和物。
【請求項２２】
前記添加工程の前にスラリーが形成され、そして
極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項２４】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ａ。
【請求項２６】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約３〜約６時間および約６０℃で約３時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項２８】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約２０時間および約６０℃で約６時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項３０】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒が約０．３〜約０．４体積％の水を含有するイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項３２】
レボフロキサシンと極性溶媒の第１混合物を第１の上昇した温度で少なくとも約１５分間保持すること、
該第１混合物を約８０℃よりも低い温度に冷却すること、
該冷却された第１混合物に追加の極性溶媒を添加して、第２混合物を形成すること、
該第２混合物を第２の上昇した温度で保持すること、
前記保持工程中に該第２混合物に追加の極性溶媒を添加すること、
該第２混合物を冷却して、レボフロキサシン形態を形成すること、および、
レボフロキサシン形態Ｆを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態Ｆの調製方法。
【請求項３３】
前記第１の上昇した温度が還流温度であり、そして
前記極性溶媒がイソブチルアルコールである、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項３５】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項３６】
レボフロキサシン半水和物。
【請求項３７】
レボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項３８】
形態Ｃが約３０〜５０重量％のＤＭＳＯおよび約３．５重量％の水を含む、請求項３７に記載の形態。
【請求項３９】
各ピークが±０．３度２θである１２．２、１７．６、１８．０、２１．７、２２．４、２３．４のピークにより形態Ｃが特徴付けられる、請求項３７に記載の形態。
【請求項４０】
各ピークが±０．３度２θである７．８、１０．８、１５．６、１７．２、２０．０、２０．６、２３．９、２４．５、２７．５、２７．８のピークにより形態Ｃが更に特徴付けられる、請求項３９に記載の形態。
【請求項４１】
治療的に有効量の請求項３９に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４２】
レボフロキサシン形態Ａ。
【請求項４３】
各ピークが±０．３度２θである５．５、１１．３、１２．６、１８．８のピークにより形態Ａが特徴付けられる、請求項４２に記載の形態。
【請求項４４】
各ピークが±０．３度２θである２．９、８．１、１０．８、１５．９、１６．１、２０．７、２１．５、２１．９、２３．２、２５．７、２９．４、２９．７のピークにより形態Ａが更に特徴付けられる、請求項４３に記載の形態。
【請求項４５】
治療的に有効量の請求項４３に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】
レボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項４７】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．７、１３．１、１３．４、２６．４、２６．７のピークにより形態Ｇが特徴付けられる、請求項４６に記載の形態。
【請求項４８】
各ピークが±０．３度２θである２．８、９．９、１６．１、１８．７、１９．６、２０．１、２１．５、２９．６、３３．１、３３．８、３４．５、３５．０のピークにより形態Ｇが更に特徴付けられる、請求項４７に記載の形態。
【請求項４９】
治療的に有効量の請求項４７に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５０】
レボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項５１】
各ピークが±０．３度２θである１５．２、１５．８、２５．５、２５．８のピークにより形態Ｂが特徴付けられる、請求項５０に記載の形態。
【請求項５２】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１３．１、１９．４、２０．０、２６．３、２６．７のピークにより形態Ｂが更に特徴付けられる、請求項５１に記載の形態。
【請求項５３】
治療的に有効量の請求項５１に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
レボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項５５】
形態Ｈが溶媒和物を含み、レボフロキサシン：溶媒和物の比が約２：１である、請求項５４に記載の形態。
【請求項５６】
溶媒がイソプロパノールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
各ピークが±０．３度２θである４．９、５．２、５．５、１８．７のピークにより形態Ｈが特徴付けられる、請求項５４に記載の形態。
【請求項５８】
各ピークが±０．３度２θである２．８、６．７、８．１、１０．７、１３．４、１６．１、１８．７、２０．１、２０．７、２１．４、２９．６、３５．１のピークにより形態Ｈが更に特徴付けられる、請求項５７に記載の形態。
【請求項５９】
治療的に有効量の請求項５８に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６０】
レボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項６１】
各ピークが±０．３度２θである１１．９、１７．８、１８．４のピークにより形態Ｆが特徴付けられる、請求項５４に記載の形態。
【請求項６２】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１０．６、１３．２、１３．４、１３．７、１５．５、１５．９、１９．４、２０．１、２５．３、２６．４、２６．８のピークにより形態Ｆが更に特徴付けられる、請求項６１に記載の形態。
【請求項６３】
治療的に有効量の請求項６１に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６４】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、該１種以上の形態が大気中の水分の吸収によりレボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン半水和物の調製方法。
【請求項６５】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、
該レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項６６】
前記上昇した温度が約７０〜１２０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
極性溶媒がＰＧＭＥまたはイソブタノールであり、貧溶媒がヘプタンまたはヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６８】
極性溶媒がＤＭＳＯであり、貧溶媒がイソプロパノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６９】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、レボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項７０】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を供給すること、および、
該１種以上の形態をレボフロキサシン半水和物に転化すること
を含む、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項７１】
前記転化工程が該１種以上の形態を貯蔵することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記転化工程が該１種以上の形態を乾燥することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記転化工程が該１種以上の形態をスラリー化することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
回収されるレボフロキサシンがレボフロキサシン半水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、および、
該レボフロキサシンを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシンの調製方法。
【請求項２】
収率が約７５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
収率が約８５％以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応工程が極性溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、イソブタノール、プロピレン・グリコール・モノメチル・エーテル（ＰＧＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約１４ｍｌ〜約４ｍｌである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
溶媒がイソブタノールおよびＰＧＭＥからなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
溶媒の体積が（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸のグラム当たり約３ｍｌよりも少ない、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がＤＭＳＯおよびＤＭＡからなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ−メチルピペラジンが（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸よりもモル過剰である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
モル過剰が約２倍〜約４倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
モル過剰が約２倍〜約２．５倍である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応工程後に前記溶媒に貧溶媒を添加することを更に含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１４】
貧溶媒がｎ−ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、水中のイソプロピルアルコール（約５％以上のイソプロピルアルコール）、ブタノール、アセトニトリル、メチルエチルケトンおよびＤＭＳＯ／水からなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応工程がニート混合物中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応工程が還流して行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸がＮ−メチルピペラジンの懸濁液に溶解される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項１９】
極性溶媒の量が約８体積の極性溶媒／ｇ出発物質よりも少なく、そして
極性溶媒がイソプロパノールと水を含む、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記回収工程が、
第２混合物を約０℃〜約２０℃に冷却すること、および、
第２混合物を約０℃〜約２０℃で少なくとも約２時間保持すること
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法により調製されたレボフロキサシン半水和物。
【請求項２２】
前記添加工程の前にスラリーが形成され、そして
極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項２４】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ａ。
【請求項２６】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約３〜約６時間および約６０℃で約３時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項２８】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記回収工程がレボフロキサシンを約４０℃で約２０時間および約６０℃で約６時間乾燥することを含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒がイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項３０】
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約０．５時間にわたり０℃〜約２０℃に冷却すること、
レボフロキサシン−溶媒混合物を少なくとも約２時間にわたり０℃〜約２０℃で保持すること、
を更に含み、
前記上昇した温度が約７５℃であり、そして
前記極性溶媒が約０．３〜約０．４体積％の水を含有するイソプロパノールである、
請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項３２】
レボフロキサシンと極性溶媒の第１混合物を第１の上昇した温度で少なくとも約１５分間保持すること、
該第１混合物を約８０℃よりも低い温度に冷却すること、
該冷却された第１混合物に追加の極性溶媒を添加して、第２混合物を形成すること、
該第２混合物を第２の上昇した温度で保持すること、
前記保持工程中に該第２混合物に追加の極性溶媒を添加すること、
該第２混合物を冷却して、レボフロキサシン形態を形成すること、および、
レボフロキサシン形態Ｆを回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態Ｆの調製方法。
【請求項３３】
前記第１の上昇した温度が還流温度であり、そして
前記極性溶媒がイソブチルアルコールである、
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３２に記載の方法により調製されたレボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項３５】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および、
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項３６】
レボフロキサシン半水和物。
【請求項３７】
レボフロキサシン形態Ｃ。
【請求項３８】
形態Ｃが約３０〜５０重量％のＤＭＳＯおよび約３．５重量％の水を含む、請求項３７に記載の形態。
【請求項３９】
各ピークが±０．３度２θである１２．２、１７．６、１８．０、２１．７、２２．４、２３．４のピークにより形態Ｃが特徴付けられる、請求項３７に記載の形態。
【請求項４０】
各ピークが±０．３度２θである７．８、１０．８、１５．６、１７．２、２０．０、２０．６、２３．９、２４．５、２７．５、２７．８のピークにより形態Ｃが更に特徴付けられる、請求項３９に記載の形態。
【請求項４１】
治療的に有効量の請求項３９に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４２】
レボフロキサシン形態Ａ。
【請求項４３】
各ピークが±０．３度２θである５．５、１１．３、１２．６、１８．８のピークにより形態Ａが特徴付けられる、請求項４２に記載の形態。
【請求項４４】
各ピークが±０．３度２θである２．９、８．１、１０．８、１５．９、１６．１、２０．７、２１．５、２１．９、２３．２、２５．７、２９．４、２９．７のピークにより形態Ａが更に特徴付けられる、請求項４３に記載の形態。
【請求項４５】
治療的に有効量の請求項４３に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】
レボフロキサシン形態Ｇ。
【請求項４７】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．７、１３．１、１３．４、２６．４、２６．７のピークにより形態Ｇが特徴付けられる、請求項４６に記載の形態。
【請求項４８】
各ピークが±０．３度２θである２．８、９．９、１６．１、１８．７、１９．６、２０．１、２１．５、２９．６、３３．１、３３．８、３４．５、３５．０のピークにより形態Ｇが更に特徴付けられる、請求項４７に記載の形態。
【請求項４９】
治療的に有効量の請求項４７に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５０】
レボフロキサシン形態Ｂ。
【請求項５１】
各ピークが±０．３度２θである１５．２、１５．８、２５．５、２５．８のピークにより形態Ｂが特徴付けられる、請求項５０に記載の形態。
【請求項５２】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１３．１、１９．４、２０．０、２６．３、２６．７のピークにより形態Ｂが更に特徴付けられる、請求項５１に記載の形態。
【請求項５３】
治療的に有効量の請求項５１に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項５４】
レボフロキサシン形態Ｈ。
【請求項５５】
形態Ｈが溶媒和物を含み、レボフロキサシン：溶媒和物の比が約２：１である、請求項５４に記載の形態。
【請求項５６】
溶媒がイソプロパノールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
各ピークが±０．３度２θである４．９、５．２、５．５、１８．７のピークにより形態Ｈが特徴付けられる、請求項５４に記載の形態。
【請求項５８】
各ピークが±０．３度２θである２．８、６．７、８．１、１０．７、１３．４、１６．１、１８．７、２０．１、２０．７、２１．４、２９．６、３５．１のピークにより形態Ｈが更に特徴付けられる、請求項５７に記載の形態。
【請求項５９】
治療的に有効量の請求項５８に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６０】
レボフロキサシン形態Ｆ。
【請求項６１】
各ピークが±０．３度２θである１１．９、１７．８、１８．４のピークにより形態Ｆが特徴付けられる、請求項５４に記載の形態。
【請求項６２】
各ピークが±０．３度２θである５．３、６．０、６．７、９．７、１０．６、１３．２、１３．４、１３．７、１５．５、１５．９、１９．４、２０．１、２５．３、２６．４、２６．８のピークにより形態Ｆが更に特徴付けられる、請求項６１に記載の形態。
【請求項６３】
治療的に有効量の請求項６１に記載の形態および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項６４】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、該１種以上の形態が大気中の水分の吸収によりレボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン半水和物の調製方法。
【請求項６５】
（Ｓ）−（−）−９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン酸をＮ−メチルピペラジンと上昇した温度で反応させて、レボフロキサシンを形成すること、
該レボフロキサシンを沈殿させること、
該レボフロキサシンを第１溶媒中で第１の上昇した温度で保持すること、
極性溶媒を添加して、レボフロキサシン形態を沈殿させること、および
形態Ｃ、形態Ａ、形態Ｇ、形態Ｂ、形態Ｈ、形態Ｆおよび半水和物形態からなる群より選択されるレボフロキサシン形態を回収すること
を含んでなる、レボフロキサシン形態の調製方法。
【請求項６６】
前記上昇した温度が約７０〜１２０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項６７】
極性溶媒がＰＧＭＥまたはイソブタノールであり、貧溶媒がヘプタンまたはヘキサンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６８】
極性溶媒がＤＭＳＯであり、貧溶媒がイソプロパノールである、請求項１４に記載の方法。
【請求項６９】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を、レボフロキサシン半水和物に転化するために十分な時間の間、貯蔵することを含んでなる、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項７０】
形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｆ、形態Ｇおよび形態Ｈからなる群より選択される１種以上の形態を供給すること、および、
該１種以上の形態をレボフロキサシン半水和物に転化すること
を含む、レボフロキサシン形態からレボフロキサシン半水和物への転化方法。
【請求項７１】
前記転化工程が該１種以上の形態を貯蔵することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記転化工程が該１種以上の形態を乾燥することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記転化工程が該１種以上の形態をスラリー化することを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
回収されるレボフロキサシンがレボフロキサシン半水和物である、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００７−１６９２８８（Ｐ２００７−１６９２８８Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１５６５５（Ｐ２００７−１５６５５）
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【分割の表示】特願２００６−１３５８８４（Ｐ２００６−１３５８８４）の分割
【原出願日】平成１４年１０月３日（２００２．１０．３）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２５日（２００７．１．２５）
【分割の表示】特願２００６−１３５８８４（Ｐ２００６−１３５８８４）の分割
【原出願日】平成１４年１０月３日（２００２．１０．３）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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