乳癌のリスクアセスメント、診断、予後診断および治療における使用のためのマーカーとしてのｃｈｒ２およびｃｈｒ１６の遺伝的変異
本発明は、乳癌の感受性変異としてのＣｈｒ２ｑ１４、Ｃｈｒ２ｑ３５およびＣｈｒ１６ｑ１２における、ある遺伝的変異に関する。このような変異を使用した、乳癌に対して増加したおよび／または減少した感受性のリスクアセスメント方法および診断方法が記載される。本発明は、さらに、乳癌に対する感受性を診断するキットに関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト個体の乳癌に対する感受性を判定する方法であって、前記個体から得られた核酸試料または前記個体由来の遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在は前記個体の乳癌に対する感受性を示す方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された配列を有するゲノム分節内に位置する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示されたマーカーから選択される請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項１〜３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
さらに、前記個体における少なくとも１つのハプロタイプの頻度を評価する工程を含む、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの存在によって与えられる感受性が増加した感受性である請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
マーカーｒｓ４８４８５４３における対立遺伝子Ａ、マーカーｒｓ３８０３６６２における対立遺伝子Ｔおよび／またはマーカーｒｓ１３３８７０４２における対立遺伝子Ａの前記存在が乳癌に対する増加した感受性を示す請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在が、少なくとも１．２０の相対的なリスク（ＲＲ）またはオッズ比（ＯＲ）のある乳癌に対する増加した感受性を示す請求項６または請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在が、少なくとも１．２５の相対的なリスク（ＲＲ）またはオッズ比（ＯＲ）のある増加した感受性を示す請求項６または請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在によって与えられた前記感受性が、減少した感受性である請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、ヒト個体またはヒト個体由来の遺伝子型のデータセットから得たゲノムＤＮＡを含む試料について、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーのいずれか１つと連鎖不平衡ではない乳癌について少なくとも１つのリスクのある変異の少なくとも１つのリスクのある対立遺伝子の存在または不存在を分析する工程を含む、請求項１〜１０いずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも２つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が乳癌に対する増加した感受性を示す請求項１〜９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記個体から得られた核酸試料または前記個体由来の遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの浸透度の高い乳癌の遺伝的因子の存在または不存在を判定する工程を含む請求項１〜１２いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記浸透度の高い遺伝的因子がＢＲＣＡ２ ９９９ｄｅｌ５である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
さらに、エストロゲン受容体の状態またはプロゲステロン受容体の状態について前記個体を評価する工程を含む請求項１〜１４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体におけるエストロゲン受容体陽性の状態またはプロゲステロン受容体陽性の状態が、乳癌について増加したリスクに関連する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記乳癌について増加したリスクが、ｒｓ１３３８７０４２対立遺伝子Ａおよび／またはｒｓ３８０３６６２対立遺伝子Ｔ、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーに関連する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記個体のリスクアセスメント、診断、または予後診断を行うための非遺伝的情報を分析する工程を含む請求項１〜１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非遺伝的情報が、年齢、性別、民族性、社会経済的状態、以前の疾病診断、被験者の病歴、乳癌の家族歴、生化学的測定、および臨床的測定から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
さらに、複合リスクを算出する工程を含む請求項１１〜１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
以前に乳癌と診断された個体の少なくとも続発性原発腫瘍の発生のリスクを判定する方法であって、前記方法は、前記個体から得られた核酸試料または前記個体に由来する遺伝子型のデータセットの少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在の判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーが、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、
前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が、少なくとも続発性原発腫瘍の発生のリスクを示す方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの多型マーカーがｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、およびそれらと連鎖不平衡のマーカーである請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ヒト個体の乳癌に対する感受性を評価するキットであって、前記キットは前記個体のゲノムの少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子を選択的に検出するための試薬を含み、前記多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が乳癌に対する感受性を示すキット。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの多型マーカーがｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）またはｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）である請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記試薬が、前記少なくとも１つの多型マーカーを含む前記個体のゲノム断片にハイブリダイズする少なくとも１つの近接するオリゴヌクレオチド、バッファーおよび検出可能な標識を含む請求項２３または請求項２４記載のキット。
【請求項２６】
前記試薬が、前記被験者から入手されたゲノム核酸分節の逆ストランドにハイブリダイズする少なくとも１対のオリゴヌクレオチドを含み、各オリゴヌクレオチドプライマー対が１つの多型マーカーを含む前記個体の前記ゲノムの断片を選択的に増幅するように設計され、前記断片はサイズが少なくとも３０塩基対である請求項２３〜２５いずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、前記個体の前記ゲノムに完全に相補的である請求項２５または請求項２６記載のキット。
【請求項２８】
前記キットが、
（ｄ）長さが５〜１００ヌクレオチドである検出オリゴヌクレオチドプローブ；
（ｅ）長さが５〜１００ヌクレオチドであるエンハンサーオリゴヌクレオチドプローブ；および
（ｆ）エンドヌクレアーゼ酵素、を含み、
前記検出オリゴヌクレオチドプローブが、ヌクレオチド配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された核酸の第１の分節に特異的にハイブリダイズし、および
前記検出オリゴヌクレオチドプローブが、その３’末端に検出可能な標識を含み、その５’末端に消光部分を含み、
前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドプローブに対して５’のヌクレオチド配列の第２の分節に相補的であり、そのため、両オリゴヌクレオチドが前記核酸にハイブリダイズすると、前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが検出オリゴヌクレオチドプローブに対して３’に位置し、
前記第１の分節と第２の分節との間に一塩基ギャップが存在し、そのため、前記オリゴヌクレオチドプローブおよび前記エンハンサーオリゴヌクレオチドプローブがともに前記核酸にハイブリダイズすると、一塩基ギャップが前記オリゴヌクレオチドの間に存在し、かつ
前記核酸にハイブリダイズすると、前記核酸を前記エンドヌクレアーゼで処理することで、前記検出プローブが前記検出可能な標識を前記検出プローブの前記３’末端から切断し、フリーの検出可能な標識を放出する請求項２３〜２７いずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
ヒト個体の乳癌の遺伝的指標を判定する装置であって、
コンピューター可読媒体、および
前記コンピューター可読媒体に保存されたルーチンを含み、
前記ルーチンが、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択された少なくとも１つの多型マーカーについて少なくとも１人のヒト個体のマーカーおよび／またはハプロタイプの情報を分析し、かつ、前記マーカーまたはハプロタイプの情報に基づいて結果をもたらすためにプロセッサ上で実行されるように適合し、前記結果は前記ヒト個体の乳癌の遺伝的指標として前記少なくとも１つのマーカーまたはハプロタイプの個体のリスクの測定を含む装置。
【請求項３０】
前記ルーチンが、さらに前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプに関連する乳癌のリスクの測定を含み、前記リスクの測定が、乳癌と診断された多数の個体の少なくとも１つの多型マーカーおよび／またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の比較、ならびに多数の参照個体の少なくとも１つの多型マーカーおよび／またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標に基づき、
前記ヒト個体の前記個体のリスクが、前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプについての前記個体のキャリア状態の比較、ならびに前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプについての前記リスクの測定に基づく、請求項２９記載の装置。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）またはｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択される請求項２９または請求項３０記載の装置。
【請求項３２】
マーカー間の連鎖不平衡が、特定のｒ２値および／または｜Ｄ’｜値によって特徴付けられる請求項１〜３１いずれか１項に記載の方法、キットまたは装置。
【請求項３３】
前記連鎖不平衡が、少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられる、請求項１〜３２いずれか１項に記載の方法、キットまたは装置。
【請求項３４】
乳癌に対する感受性の評価において使用するマーカーの同定方法であって、前記方法は、
（ｄ）配列番号４、配列番号５および配列番号６に示された配列のあるゲノム分節内のマーカーの少なくとも１つと連鎖不平衡の少なくとも１つの多型マーカーを同定する工程；
（ｅ）乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体の試料における遺伝子型の状態を判定する工程；および
（ｆ）対照個体の試料の遺伝子型の状態を判定する工程、を含み
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の有意差は、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する感受性を評価するのに有用であることを示す方法。
【請求項３５】
前記対照試料中の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、前記乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の増加が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する増加した感受性を評価するのに有用であることを示す、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、前記乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における前記少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の減少が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する減少した感受性、または乳癌に対する保護を評価するのに有用であることを示す請求項３４または請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
配列番号４内の前記少なくとも１つのマーカーが、表２０に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
配列番号５内の前記少なくとも１つのマーカーが、表２１に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
配列番号６中の前記少なくとも１つのマーカーが、表２２に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
配列番号４、配列番号５および配列番号６に示された配列のあるゲノム分節内の前記マーカーの少なくとも１つと連鎖不平衡の前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
乳癌のリスクのあるヒト個体、または乳癌と診断されたヒト個体から得られた核酸試料中の遺伝子型を同定する方法であって、前記試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つのマーカーが、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在または不存在が乳癌の感受性を示す方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのマーカーは、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記遺伝子型の同定が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、前記少なくとも１つの多型マーカーに隣接するヌクレオチドプライマー対を使用して前記少なくとも１つの多型マーカーを含む核酸の分節を増幅する工程を含む請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
前記遺伝子型の同定が、対立遺伝子特異的なプローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的なプライマー伸長、対立遺伝子特異的な増幅、核酸配列決定、５’−エキソヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖高次構造分析から選択される工程を使用して行われる請求項４１〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記工程が、対立遺伝子特異的なプローブハイブリダイゼーションを含む請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記工程はＤＮＡ配列決定を含む請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
３）前記核酸のコピーを、検出オリゴヌクレオチドプローブおよびエンハンサーオリゴヌクレオチドプローブと、前記オリゴヌクレオチドプローブを前記核酸と特異的にハイブリダイゼーションさせる条件下で接触させる工程であって、
（ａ）前記検出オリゴヌクレオチドプローブが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、第１の核酸の分節配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６によって与えられるヌクレオチド配列に特異的にハイブリダイズし
（ｂ）前記検出オリゴヌクレオチドプローブがその３’末端に検出可能な標識およびその５’末端に消光部分を含み
（ｃ）前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドプローブに対して５’のヌクレオチド配列の第２の分節に相補的であり、そのため、両オリゴヌクレオチドが前記核酸にハイブリダイズすると、前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが前記検出オリゴヌクレオチドプローブに対して３’に位置し、かつ
（ｄ）前記第１の分節と第２の分節との間に一塩基ギャップが存在し、そのため、前記オリゴヌクレオチドプローブおよび前記エンハンサーオリゴヌクレオチドプローブがともに前記核酸にハイブリダイズすると、一塩基ギャップが前記オリゴヌクレオチドの間に存在する工程、
４）前記検出プローブが前記核酸にハイブリダイズすると、前記核酸をエンドヌクレアーゼで処理する工程であって、これにより前記検出可能な標識を前記検出プローブの３’末端から切断してフリーの検出可能な標識を放出する工程、ならびに
５）フリーの検出可能な標識を測定する工程であって、前記フリーの検出可能な標識の存在は、前記検出プローブが前記核酸の前記第１の分節に特異的にハイブリダイズすることを示し、かつ、前記多形性部位の配列が前記検出プローブの補完物であることを示す工程を含む、請求項４１〜４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
乳癌の治療薬に対する反応可能性についての個体の評価方法であって、前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、表１０、表１５および表１９に示された多型マーカー、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つのマーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在は、前記治療薬への陽性反応の可能性を示す方法。
【請求項４９】
乳癌と診断された個体の予後診断を予測する方法であって、前記方法は前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示された多型マーカー、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が前記個体の前記乳癌の悪化した予後診断を示す方法。
【請求項５０】
乳癌の治療を経験している個体の治療の進展をモニターする方法であって、前記方法は前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在は前記個体における治療成果を示す方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項４８〜５０いずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ヒト個体の乳癌に対する感受性の診断および／または評価のための試薬の製造におけるオリゴヌクレオチドプローブの使用であって、前記プローブが、ヌクレオチド配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された核酸の分節にハイブリダイズし、前記プローブの長さが１５〜５００ヌクレオチドである使用。
【請求項５３】
（ｄ）少なくとも１つの多型マーカーについての識別子；（ｅ）乳癌と診断された多数の個体における前記少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標；および（ｆ）多数の参考個体における前記少なくとも１つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標、を記録したコンピューター可読媒体であって、前記少なくとも１つの多型マーカーが表１０、表１５および表１９に示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡の多型マーカーから選択される媒体。
【請求項５４】
前記多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択される請求項５３記載の媒体。
【請求項５５】
さらに、前記多数の個体の祖先についての情報を含む請求項５３または請求項５４記載の媒体。
【請求項５６】
前記連鎖不平衡が、少なくとも０．２のｒ２値および／または少なくとも０．８の｜Ｄ’｜値によって特徴付けられる請求項５３〜５５いずれか１項に記載の媒体。
【請求項１】
ヒト個体の乳癌に対する感受性を判定する方法であって、前記個体から得られた核酸試料または前記個体由来の遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の存在は前記個体の乳癌に対する感受性を示す方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された配列を有するゲノム分節内に位置する請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示されたマーカーから選択される請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項１〜３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
さらに、前記個体における少なくとも１つのハプロタイプの頻度を評価する工程を含む、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの存在によって与えられる感受性が増加した感受性である請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
マーカーｒｓ４８４８５４３における対立遺伝子Ａ、マーカーｒｓ３８０３６６２における対立遺伝子Ｔおよび／またはマーカーｒｓ１３３８７０４２における対立遺伝子Ａの前記存在が乳癌に対する増加した感受性を示す請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在が、少なくとも１．２０の相対的なリスク（ＲＲ）またはオッズ比（ＯＲ）のある乳癌に対する増加した感受性を示す請求項６または請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在が、少なくとも１．２５の相対的なリスク（ＲＲ）またはオッズ比（ＯＲ）のある増加した感受性を示す請求項６または請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの対立遺伝子またはハプロタイプの前記存在によって与えられた前記感受性が、減少した感受性である請求項１〜５いずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
さらに、ヒト個体またはヒト個体由来の遺伝子型のデータセットから得たゲノムＤＮＡを含む試料について、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーのいずれか１つと連鎖不平衡ではない乳癌について少なくとも１つのリスクのある変異の少なくとも１つのリスクのある対立遺伝子の存在または不存在を分析する工程を含む、請求項１〜１０いずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
少なくとも２つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも２つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が乳癌に対する増加した感受性を示す請求項１〜９いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記個体から得られた核酸試料または前記個体由来の遺伝子型のデータセットにおける少なくとも１つの浸透度の高い乳癌の遺伝的因子の存在または不存在を判定する工程を含む請求項１〜１２いずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記浸透度の高い遺伝的因子がＢＲＣＡ２ ９９９ｄｅｌ５である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
さらに、エストロゲン受容体の状態またはプロゲステロン受容体の状態について前記個体を評価する工程を含む請求項１〜１４いずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記個体におけるエストロゲン受容体陽性の状態またはプロゲステロン受容体陽性の状態が、乳癌について増加したリスクに関連する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記乳癌について増加したリスクが、ｒｓ１３３８７０４２対立遺伝子Ａおよび／またはｒｓ３８０３６６２対立遺伝子Ｔ、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーに関連する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記個体のリスクアセスメント、診断、または予後診断を行うための非遺伝的情報を分析する工程を含む請求項１〜１７いずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記非遺伝的情報が、年齢、性別、民族性、社会経済的状態、以前の疾病診断、被験者の病歴、乳癌の家族歴、生化学的測定、および臨床的測定から選択される請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
さらに、複合リスクを算出する工程を含む請求項１１〜１９いずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
以前に乳癌と診断された個体の少なくとも続発性原発腫瘍の発生のリスクを判定する方法であって、前記方法は、前記個体から得られた核酸試料または前記個体に由来する遺伝子型のデータセットの少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在の判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーが、表１０、表１５および表１９のいずれか１つに示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、
前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が、少なくとも続発性原発腫瘍の発生のリスクを示す方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの多型マーカーがｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、およびそれらと連鎖不平衡のマーカーである請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ヒト個体の乳癌に対する感受性を評価するキットであって、前記キットは前記個体のゲノムの少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子を選択的に検出するための試薬を含み、前記多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が乳癌に対する感受性を示すキット。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの多型マーカーがｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）またはｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）である請求項２３記載のキット。
【請求項２５】
前記試薬が、前記少なくとも１つの多型マーカーを含む前記個体のゲノム断片にハイブリダイズする少なくとも１つの近接するオリゴヌクレオチド、バッファーおよび検出可能な標識を含む請求項２３または請求項２４記載のキット。
【請求項２６】
前記試薬が、前記被験者から入手されたゲノム核酸分節の逆ストランドにハイブリダイズする少なくとも１対のオリゴヌクレオチドを含み、各オリゴヌクレオチドプライマー対が１つの多型マーカーを含む前記個体の前記ゲノムの断片を選択的に増幅するように設計され、前記断片はサイズが少なくとも３０塩基対である請求項２３〜２５いずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのオリゴヌクレオチドが、前記個体の前記ゲノムに完全に相補的である請求項２５または請求項２６記載のキット。
【請求項２８】
前記キットが、
（ｄ）長さが５〜１００ヌクレオチドである検出オリゴヌクレオチドプローブ；
（ｅ）長さが５〜１００ヌクレオチドであるエンハンサーオリゴヌクレオチドプローブ；および
（ｆ）エンドヌクレアーゼ酵素、を含み、
前記検出オリゴヌクレオチドプローブが、ヌクレオチド配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された核酸の第１の分節に特異的にハイブリダイズし、および
前記検出オリゴヌクレオチドプローブが、その３’末端に検出可能な標識を含み、その５’末端に消光部分を含み、
前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドプローブに対して５’のヌクレオチド配列の第２の分節に相補的であり、そのため、両オリゴヌクレオチドが前記核酸にハイブリダイズすると、前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが検出オリゴヌクレオチドプローブに対して３’に位置し、
前記第１の分節と第２の分節との間に一塩基ギャップが存在し、そのため、前記オリゴヌクレオチドプローブおよび前記エンハンサーオリゴヌクレオチドプローブがともに前記核酸にハイブリダイズすると、一塩基ギャップが前記オリゴヌクレオチドの間に存在し、かつ
前記核酸にハイブリダイズすると、前記核酸を前記エンドヌクレアーゼで処理することで、前記検出プローブが前記検出可能な標識を前記検出プローブの前記３’末端から切断し、フリーの検出可能な標識を放出する請求項２３〜２７いずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
ヒト個体の乳癌の遺伝的指標を判定する装置であって、
コンピューター可読媒体、および
前記コンピューター可読媒体に保存されたルーチンを含み、
前記ルーチンが、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択された少なくとも１つの多型マーカーについて少なくとも１人のヒト個体のマーカーおよび／またはハプロタイプの情報を分析し、かつ、前記マーカーまたはハプロタイプの情報に基づいて結果をもたらすためにプロセッサ上で実行されるように適合し、前記結果は前記ヒト個体の乳癌の遺伝的指標として前記少なくとも１つのマーカーまたはハプロタイプの個体のリスクの測定を含む装置。
【請求項３０】
前記ルーチンが、さらに前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプに関連する乳癌のリスクの測定を含み、前記リスクの測定が、乳癌と診断された多数の個体の少なくとも１つの多型マーカーおよび／またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の比較、ならびに多数の参照個体の少なくとも１つの多型マーカーおよび／またはハプロタイプの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標に基づき、
前記ヒト個体の前記個体のリスクが、前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプについての前記個体のキャリア状態の比較、ならびに前記少なくとも１つのマーカー対立遺伝子および／またはハプロタイプについての前記リスクの測定に基づく、請求項２９記載の装置。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）またはｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択される請求項２９または請求項３０記載の装置。
【請求項３２】
マーカー間の連鎖不平衡が、特定のｒ２値および／または｜Ｄ’｜値によって特徴付けられる請求項１〜３１いずれか１項に記載の方法、キットまたは装置。
【請求項３３】
前記連鎖不平衡が、少なくとも０．２のｒ２値によって特徴付けられる、請求項１〜３２いずれか１項に記載の方法、キットまたは装置。
【請求項３４】
乳癌に対する感受性の評価において使用するマーカーの同定方法であって、前記方法は、
（ｄ）配列番号４、配列番号５および配列番号６に示された配列のあるゲノム分節内のマーカーの少なくとも１つと連鎖不平衡の少なくとも１つの多型マーカーを同定する工程；
（ｅ）乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体の試料における遺伝子型の状態を判定する工程；および
（ｆ）対照個体の試料の遺伝子型の状態を判定する工程、を含み
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の有意差は、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する感受性を評価するのに有用であることを示す方法。
【請求項３５】
前記対照試料中の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、前記乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の増加が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する増加した感受性を評価するのに有用であることを示す、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記対照試料の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度と比較した、前記乳癌と診断された個体または乳癌に感受性のある個体における前記少なくとも１つの多型性の前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の減少が、前記少なくとも１つの多型性が乳癌に対する減少した感受性、または乳癌に対する保護を評価するのに有用であることを示す請求項３４または請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
配列番号４内の前記少なくとも１つのマーカーが、表２０に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
配列番号５内の前記少なくとも１つのマーカーが、表２１に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
配列番号６中の前記少なくとも１つのマーカーが、表２２に示されたマーカーから選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
配列番号４、配列番号５および配列番号６に示された配列のあるゲノム分節内の前記マーカーの少なくとも１つと連鎖不平衡の前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項３４〜３６いずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
乳癌のリスクのあるヒト個体、または乳癌と診断されたヒト個体から得られた核酸試料中の遺伝子型を同定する方法であって、前記試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つのマーカーが、表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在または不存在が乳癌の感受性を示す方法。
【請求項４２】
前記少なくとも１つのマーカーは、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記遺伝子型の同定が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって、前記少なくとも１つの多型マーカーに隣接するヌクレオチドプライマー対を使用して前記少なくとも１つの多型マーカーを含む核酸の分節を増幅する工程を含む請求項４１または４２記載の方法。
【請求項４４】
前記遺伝子型の同定が、対立遺伝子特異的なプローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的なプライマー伸長、対立遺伝子特異的な増幅、核酸配列決定、５’−エキソヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、サイズ分析、および一本鎖高次構造分析から選択される工程を使用して行われる請求項４１〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記工程が、対立遺伝子特異的なプローブハイブリダイゼーションを含む請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
前記工程はＤＮＡ配列決定を含む請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
３）前記核酸のコピーを、検出オリゴヌクレオチドプローブおよびエンハンサーオリゴヌクレオチドプローブと、前記オリゴヌクレオチドプローブを前記核酸と特異的にハイブリダイゼーションさせる条件下で接触させる工程であって、
（ａ）前記検出オリゴヌクレオチドプローブが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、第１の核酸の分節配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６によって与えられるヌクレオチド配列に特異的にハイブリダイズし
（ｂ）前記検出オリゴヌクレオチドプローブがその３’末端に検出可能な標識およびその５’末端に消光部分を含み
（ｃ）前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが長さ５〜１００ヌクレオチドであり、前記オリゴヌクレオチドプローブに対して５’のヌクレオチド配列の第２の分節に相補的であり、そのため、両オリゴヌクレオチドが前記核酸にハイブリダイズすると、前記エンハンサーオリゴヌクレオチドが前記検出オリゴヌクレオチドプローブに対して３’に位置し、かつ
（ｄ）前記第１の分節と第２の分節との間に一塩基ギャップが存在し、そのため、前記オリゴヌクレオチドプローブおよび前記エンハンサーオリゴヌクレオチドプローブがともに前記核酸にハイブリダイズすると、一塩基ギャップが前記オリゴヌクレオチドの間に存在する工程、
４）前記検出プローブが前記核酸にハイブリダイズすると、前記核酸をエンドヌクレアーゼで処理する工程であって、これにより前記検出可能な標識を前記検出プローブの３’末端から切断してフリーの検出可能な標識を放出する工程、ならびに
５）フリーの検出可能な標識を測定する工程であって、前記フリーの検出可能な標識の存在は、前記検出プローブが前記核酸の前記第１の分節に特異的にハイブリダイズすることを示し、かつ、前記多形性部位の配列が前記検出プローブの補完物であることを示す工程を含む、請求項４１〜４５いずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
乳癌の治療薬に対する反応可能性についての個体の評価方法であって、前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは、表１０、表１５および表１９に示された多型マーカー、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つのマーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在は、前記治療薬への陽性反応の可能性を示す方法。
【請求項４９】
乳癌と診断された個体の予後診断を予測する方法であって、前記方法は前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示された多型マーカー、ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーからなる群から選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在が前記個体の前記乳癌の悪化した予後診断を示す方法。
【請求項５０】
乳癌の治療を経験している個体の治療の進展をモニターする方法であって、前記方法は前記個体から得られた核酸試料中の少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の存在または不存在を判定する工程を含み、前記少なくとも１つの多型マーカーは表１０、表１５および表１９に示されたマーカーならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択され、前記少なくとも１つの対立遺伝子の前記存在は前記個体における治療成果を示す方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）から選択される請求項４８〜５０いずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
ヒト個体の乳癌に対する感受性の診断および／または評価のための試薬の製造におけるオリゴヌクレオチドプローブの使用であって、前記プローブが、ヌクレオチド配列が配列番号４、配列番号５または配列番号６に示された核酸の分節にハイブリダイズし、前記プローブの長さが１５〜５００ヌクレオチドである使用。
【請求項５３】
（ｄ）少なくとも１つの多型マーカーについての識別子；（ｅ）乳癌と診断された多数の個体における前記少なくとも１つの多型マーカーの少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標；および（ｆ）多数の参考個体における前記少なくとも１つの多型マーカーの前記少なくとも１つの対立遺伝子の頻度の指標、を記録したコンピューター可読媒体であって、前記少なくとも１つの多型マーカーが表１０、表１５および表１９に示された多型マーカーならびにそれらと連鎖不平衡の多型マーカーから選択される媒体。
【請求項５４】
前記多型マーカーが、ｒｓ４８４８５４３（配列番号１）、ｒｓ３８０３６６２（配列番号３）およびｒｓ１３３８７０４２（配列番号２）ならびにそれらと連鎖不平衡のマーカーから選択される請求項５３記載の媒体。
【請求項５５】
さらに、前記多数の個体の祖先についての情報を含む請求項５３または請求項５４記載の媒体。
【請求項５６】
前記連鎖不平衡が、少なくとも０．２のｒ２値および／または少なくとも０．８の｜Ｄ’｜値によって特徴付けられる請求項５３〜５５いずれか１項に記載の媒体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５２２５５５（Ｐ２０１０−５２２５５５Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５００４４５（Ｐ２０１０−５００４４５）
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＳ２００８／０００００９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１７３１４
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０９２６８２３３）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２６日（２００８．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＳ２００８／０００００９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１７３１４
【国際公開日】平成２０年１０月２日（２００８．１０．２）
【出願人】（５０９２６８２３３）
【Ｆターム（参考）】
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