乳頭腫ウイルスに対するＣＴＣ−９６の殺菌的、予防的及び治療的効果
乳頭腫ウイルスに感染した対象の治療的及び予防的な処置方法。更に具体的には、抗乳頭腫ウイルス有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与することによる対象における乳頭腫ウイルスの治療上の処置方法。更に、乳頭腫ウイルス有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与し、乳頭腫ウイルスによる対象の感染の可能性をできるだけ抑える、対象における乳頭腫ウイルスに対する予防的処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
性感染症（ＳＴＤ）は、我々の主要な公衆衛生の難問の１つである。米国防疫センターによれば、梅毒及び淋病のようなＳＴＤの一部は、今までになく少なくなっている。しかしながら、現在使用されている併用療法に耐性のＨＩＶ株は増加的に同定されており、同様に、異なった治療及び予防の難問を提起するそのほかのＳＴＤの隠れた又は増大する蔓延がある。これらには、生殖器ヘルペス（ＨＳＶ−２）、クラミジア及び乳頭腫が挙げられる。米国だけでも、６５００万人を超える難治性ＳＴＤの人々がいる。ＳＴＤは、癌、不妊、子宮外妊娠、自然流産、死産、低体重新生児、神経損傷及び死亡を含む重篤な、生命を脅かす合併症を生じる。潜在的に治療可能な疾患であれ、治療不可能な疾患であれ、ＳＴＤの広がりを防ぐためのアプローチは、苦しむ大勢のヒトを救い、費用を節約することになる。ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）を含む乳頭腫ウイルス（ＰＶ）は、ヒト及び家畜、即ち、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ及びトリで重要性を有し、ヒトにおける乳頭腫ウイルスは、皮膚の瘤、及び子宮頚癌を含む悪性腫瘍を誘発する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
我々は、乳頭腫ウイルスに感染した対象に対する治療上の、及び予防的な処置方法を発見した。更に詳しくは、我々は、ＰＶに感染した又はＰＶに感受性の対象へのＣＴＣ−９６の投与が、感染又は疾患の程度、対象がＰＶで感染させられる可能性を軽減することを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書で使用するとき、用語「治療上」は、本明細書で使用するとき乳頭腫ウイルスに既に感染している対象を治療するための本発明の方法の使用を意味し、用語「予防的」は、乳頭腫ウイルスに暴露されてもよい対象をウイルス感染から防ぐ又はその可能性を減らすための本発明の方法の使用を意味する。
【０００４】
化合物ＣＴＣ−９６は以下の構造を有する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、Ｒ１及びＲ１’はメチルであり、Ｒ２及びＲ２’は水素であり、並びにＲ３及びＲ３’はメチルであり、並びにＸ及びＸ’はそれぞれ
【０００７】
【化２】
【０００８】
であり、並びにＱ’はＢｒである。
【０００９】
ＣＴＣ−９６は、米国特許第５，７５６，４９１号に記載された方法によって調製してもよく、その内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１０】
一般に、本化合物は、水溶液の形態で局所に投与されるが、そのほかの従来の経路により投与されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ＣＴＣ−９６ＴＭは、当初、抗炎症剤として開発され、スーパーオキシドラジカルを除去することができ（米国特許第５，０４９，５５７号）、同時に抗ウイルス活性を有することが見い出された、コバルトを含有するシッフ塩基キレート剤である化学構成要素の新規ファミリーの１つである。核酸塩基と反応しないこれらの作用剤は、その作用のメカニズムにおいて異なったヌクレオシド類縁体型の薬剤である。それらは、プロテアーゼ阻害剤としても直接は作用しない。代わりに、それらは、タンパク質において選択されたヒスチジンのイミダゾール窒素とともに安定な付加体を形成する。それらは、ウイルスの侵入及び細胞から細胞への伝播に影響を及ぼす。更に、薬剤は、核酸との直接的な相互作用を介さないにもかかわらず、ウイルスＤＮＡの複製を阻害することによって細胞内で作用する。その異なった作用様式のために、これらの化合物は、現在使用されている薬剤に耐性であるＨＳＶ−１及びＨＩＶのウイルス変異体に対して良好な有効性も示している。
【００１２】
ＣＴＣ−９６ＴＭは細胞に取り込まれ、細胞内で折り畳まれていない特定のタンパク質に識別可能な能力を呈示する。このことは少なくとも部分的には、ＣＴＣ−９６ＴＭのコバルト部分と一部タンパク質における特定のヒスチジンのアミノ−イミダゾールとの間の共有結合の形成に起因する。これらの中では、タンパク質は一部のジンクフィンガータンパク質、セリンプロテアーゼ及びヘムタンパク質である。
【００１３】
実験結果
生殖処方を使用することなく、以下のデータを得た。しかしながら、適当な生殖処方におけるＣＴＣ−９６ＴＭも持続的な効果を示し、本データが示すより更に一層効果的である。
【００１４】
本発明は、ＰＶによる種々の臨床的適応結果又はＰＶが原因であるものの治療的処置及び予防的処置の双方に使用されてもよい。これらには以下が挙げられる。
【００１５】
非生殖性の皮膚の瘤
疣贅状表皮発育異常症
非黒色腫皮膚癌
【００１６】
生殖器の感染
肛門性器の瘤
子宮頚癌
非悪性及び前悪性の頚部感染
【００１７】
肛門癌
【００１８】
他の生殖器部位におけるヒト乳頭腫ウイルス
【００１９】
子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス
膣前庭、膣の癌
尿道腫瘍
【００２０】
気道消化管におけるヒト乳頭腫ウイルス
ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫
口内咽頭の癌
食道癌
鼻内乳頭腫、
口内扁平上皮細胞乳頭腫、
口内尖圭コンジローム、
口内尋常性疣贅、
局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）
【００２１】
結膜乳頭腫
【００２２】
ヒト乳頭腫ウイルス１１型を感染させた、外部のヒト異種移植−重篤複合免疫不全(ＳＣＩＤ)マウスのモデルにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの評価。
【００２３】
ＨＰＶ−１１の感染性に対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果
ヒト異種移植ＳＣＩＤマウスのモデルにてＨＰＶ−１１の感染性に対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果を評価した。ＨＰＶ１１型は、ヒトにおける肛門性器の瘤の大半に関与する２種のウイルスの一方であるＨＰＶ−６を伴う。
【００２４】
ヒト新生児包皮断片に感染させる前に、生理食塩水中のＣＴＣ−９６ＴＭをＨＰＶ−１１とともにインキュベートした。次いで、その断片をＳＣＩＤマウスに移植した。動物を毎週モニターした。移植時、及び１２週間の実験の間、隔週で体重を測定した。ＣＴＣ−９６ＴＭで処理したＨＰＶ−１１はマウスの体重に影響を与えなかった。移植片移植後１２週で、頚椎脱臼により動物を屠殺した。移植片の長さ、幅及び高さを測定し、記録した。移植片の複合幾何平均径（ｃＧＭＤ）を各マウスについて計算した。次いで、移植片を取り外し、組織学、免疫細胞化学及びＲＴ−ＰＣＲによって解析した。抗共通乳頭腫抗原を利用した免疫細胞化学による移植片の評価。外植した移植片をホモジネートし、全ＲＮＡを抽出した。ネスト型ＲＴ−ＰＣＲによってＨＰＶ−１１ウイルスのｃＤＮＡを生成した。
【００２５】
移植片サイズに対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果
処理群におけるｃＧＭＤの比較は、ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度にかかわりなく、対照（ＣＴＣ−９６ＴＭなし）と比べた場合、ＨＰＶ−１１の感染性に小さいが、有意な影響があったことを確証している（表１）。
【００２６】
【表１】
【００２７】
移植片の組織学におけるＣＴＣ−９６ＴＭ及びＨＰＶ−１１の処理の効果
表２は、ＨＰＶの存在についての移植片の組織学的検査の結果を示す。ＨＰＶの存在は以下の３つの特徴のうち２つの存在によって定義した：アカントーシス（上皮の有棘層の厚さの肥厚）、コイロサイトーシス（核周囲の空胞形成）又は不全角化（上皮の角質層の細胞における核の存在）。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて、ＨＰＶを含有する移植片の比率は低下し、２つの高い濃度では陽性はなかった。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度（０．２％及び１％）では、移植片の大半は、線維性組織又は異物反応を呈したので、解釈不能として分類された。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度で処理されたＨＰＶ−１１に感染した移植片に存在した多数の異物反応については、２つの説明が可能である。第１には、ＣＴＣ−９６ＴＭが完全にＨＰＶ−１１を不活化した。従って、移植片は感染しておらず、結果として、異物反応によって除去される可能性が高かった。別の説明は、ＣＴＣ−９６ＴＭが、移植片自体にとって毒性であった。ＣＴＣ−９６ＴＭは、使用した濃度では毒性に関わりない膣内調製物にて試験管内及び生体内で使用されており、ＣＴＣ−９６ＴＭの最低濃度（０．０５％）では、異物反応を伴う移植片の数は、対照群に比べて差異はなく、従って、ＨＰＶ陽性の移植片（Ｐ＝０．０１５、フィッシャーの正確検定）の更に低い数が毒性によって説明されるとは考えにくいので、これはありそうにない。ＣＴＣ−９６ＴＭは、最低濃度で明瞭な殺ウイルス作用を有するので（表４を参照のこと）、この殺ウイルス作用が、毒性効果の存在とは独立して、高い濃度で存在すると想定するのは理に適っている。
【００２８】
表２は、異物反応又は繊維性組織を呈する移植片をＨＰＶ陰性として数えた場合の結果を提示する。ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１１に対して殺ウイルス作用を有するという結論は、前の解析のそれと同一のままであるが、観察値が大きいので更に統計的な有意性を伴う。
【００２９】
【表２】
【００３０】
＊この解析では、陰性として数えられた移植片は、異物反応又は繊維性組織を呈した移植片と同様にＨＰＶ陰性と判読された移植片も含む。
【００３１】
表３では、異物反応又は繊維性組織を呈する移植片はＨＰＶ陰性とみなされる。ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１に対して殺ウイルス作用を有するという結論は変わらない。
【００３２】
【表３】
【００３３】
＊抗共通乳頭腫抗原を用いた免疫細胞化学によって測定されるように、ＨＰＶの存在について移植片の組織を見直した。この解析では、陰性として数えられた移植片は、異物反応又は繊維性組織を呈した移植片と同様にＨＰＶ陰性と判読された移植片も含む。
【００３４】
移植片ＨＰＶのＲＴ−ＰＣＲにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの影響
表４は、ホモジネートから全ＲＮＡを抽出することによって行い、移植片及びネスト型ＲＴ−ＰＣＲによって生じるＨＰＶ−１１のウイルスｃＤＮＡを説明したＨＰＶのＲＴ−ＰＣＲの結果及び解析を提示する。このアッセイを用いて、強力で明瞭な用量依存性の効果がある。ＣＴＣ−９６ＴＭの最高用量においてのみ、ウイルスの転写活性の完全な消滅がある。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度がＨＰＶの存在の証拠を示さなかった組織学及び免疫細胞化学とは対照的に、ＲＴ−ＰＣＲでは、ＣＴＣ−９６ＴＭの０．２％群の２つの移植片ではＨＰＶのｃＤＮＡが検出された。
【００３５】
【表４】
【００３６】
＊ＨＰＶ及びＰ−アクチン双方のメッセージが検出されなかったのでこれらの試料は解釈不能であった。
【００３７】
ＲＴ−ＰＣＲの結果は、ＣＴＣ−９６ＴＭの毒性効果ではなく、殺ウイルス作用を支持している。
【００３８】
結論
ＣＴＣ−９６ＴＭによるＨＰＶ−１１の処理は、ヒト異種移植ＳＣＩＤマウスのモデルにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの３つの処理濃度での移植片サイズにより測定され、対照群と比べた場合、移植片の劇的な抑制効果が導かれたように、ウイルスの感染性に対する抑制効果を有した。組織学、免疫細胞化学及びＲＴ−ＰＣＲによるＨＰＶの存在の解析は、明瞭な用量依存性効果を実証した。ＣＴＣ−９６ＴＭの最低濃度での殺ウイルス効果は部分的にすぎなかったが、ＣＴＣ−９６ＴＭの最高濃度（１％）は、完全に殺ウイルス性であると思われた。ＣＴＣ−９６ＴＭは、移植片において直接的な毒性による作用を発揮しなかった。ＲＴ−ＰＣＲにより解析されたように、移植片の大半は、ＨＰＶ転写の証拠を欠くにもかかわらず、実験終了まで生存可能であった。ＣＴＣ−９６ＴＭは、動物の死亡率及び体重増加には影響を有さなかった。ＣＴＣ−９６ＴＭはウイルスの複製又は細胞の複製を刺激しなかった。
【００３９】
ＨＰＶ−１１に感染した外部ヒトＳＣＩＤモデルにおけるＨＰＶ−１１により誘発されるヒトコンジロームに対するＣＴＣ−９６ＴＭの治療活性の評価
軟膏製剤における２つの異なったＣＴＣ−９６ＴＭの用量レベル（１％、０．１％）及びビヒクルのみについて評価した。ＳＣＩＤマウスの各背面にＨＰＶ−１１感染した包皮断片を移植した。処理を開始し、６週間継続する前に、ＨＰＶ−１１感染した移植片を６週間増殖させた。処理期の間、週３回、薬剤を直接、移植片上に投与した。処理期の間、２週間毎に移植片の長さ、幅及び高さを測定した。試験終了時、動物を屠殺した。移植片を測定し、回収して、組織学検査を進めた。組織切片におけるＨＰＶ感染は、以下の３つの特徴：アカントーシス、コイロサイトーシス又は不全角化のうち２つの存在によって定義する。
【００４０】
移植片サイズにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの効果
移植片サイズの成長（ＧＳＧ）指標は、ＣＴＣ−９６ＴＭのこの評価における我々の主な終点であった。表５は、この測定の統計的要約を提供する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて平均ＧＳＧが徐々に大きくなり、このことは、ＣＴＣ−９６ＴＭが乳頭腫ウイルスに感染した組織の増殖を刺激することを示唆している。しかしながら、ＣＴＣ−９６ＴＭの高用量群ではＧＳＧの変動も顕著に大きい。
【００４１】
【表５】
【００４２】
我々の解析では、移植片サイズの成長を測定するのに、我々は、各マウスについて、それぞれ異なった包皮ドナーに由来する、動物が担っている２つの移植片を要約する複合指標を使用した。代わりに各個の移植片の増殖を見れば、図１に示すように、我々は、３つの群の間で移植片サイズの成長の平均、中央値又は変動が更に一様なのを見ることができる。ＡＮＯＶＡでは、個々の移植片の増殖における処理の効果を示すことができない。
【００４３】
ＣＴＣ−９６ＴＭは、ＨＰＶ−１１誘発性の乳頭腫の増殖に検知可能な効果を示さずに、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）１１型に対して殺ウイルス性であることが見い出されている。ＣＴＣ−９６ＴＭは、ＨＰＶ−１１感染したヒト乳頭腫の増殖を低下させないし、高めることもない。ＣＴＣ−９６ＴＭの殺ウイルス活性を考えて、一連の実験を行い、局所殺菌剤の使用に似た条件下で化合物の予防的活性を評価した。局所殺菌剤を使用した場合、ウイルスへの暴露の前に先ず、標的臓器が殺菌剤に暴露される。ＳＣＩＤマウスにおけるＨＰＶ−１１を感染させたヒト異種移植のモデルにて種々の濃度のＣＴＣ−９６ＴＭを評価した。ＨＰＶ−１１への暴露及び植え込みに先立って、ヒト移植片をＣＴＣ−９６ＴＭに１時間暴露した。ＣＴＣ−９６ＴＭが殺ウイルス性なので、ウイルスに暴露する前にそれを包皮断片から洗い流した。ＨＰＶ−１１感染した移植片を１２週間増殖させた。１２週後、動物を屠殺し、移植片を回収し、測定し、処理した。動物が担う２つの移植片の複合幾何平均径として表される移植片サイズが主な終点であった。ＨＰＶの存在について移植片の組織を調べた。逆転写酵素−ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によってＨＰＶ−１１のｍＲＮＡ転写物を検出するためにも移植片を処理した。
【００４４】
結果は、図２に示すように、ＣＴＣ−９６ＴＭの劇的、且つ統計的に有意性の高い殺菌効果のとおりである。対照群における移植片サイズは、ＣＴＣ−９６ＴＭが使用された各郡よりも有意に大きかった。しかしながら、包皮断片がＣＴＣ−９６ＴＭで処理された群間での差異は統計的に有意ではなかった。
【００４５】
表６は、移植片におけるＨＰＶの存在に関する組織学の結果を要約する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて、線維性組織又は異物反応を呈する移植片の数は多くなった。ＨＰＶに感染していない移植片は弱く増殖し、異物としてマウスの宿主防御によって除去される傾向にある。残りの線維性組織は傷痕である。結果を正確に解析するために、異物反応又は繊維性組織を示す移植片と同様に、真に陰性（健常なヒト上皮を示す移植片）である移植片もＨＰＶ陰性として数えた。これらの結果もまた、ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１１に対して抗菌効果を有することを示唆している。
【００４６】
【表６】
【００４７】
表７は、移植片におけるＨＰＶカプシド抗原の存在に関する免疫細胞化学の結果を要約する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高まるにつれて、線維性組織又は異物反応のいずれかを呈する移植片の数も多くなった。従って、線維性組織又は異物反応を呈する移植片を陰性として数えるように表を構築した。再び、ＣＴＣ−９６ＴＭの強力な殺菌効果が認められる。
【００４８】
【表７】
【００４９】
表８は、ＨＰＶ−１１の発現に関する移植片の解析結果を要約する。これらの結果は、移植片の２２％がＣＴＣ−９６ＴＭの最高濃度で依然としてウイルスの発現を示したことを指摘している。このことは、ウイルス感染が必ずしも組織の増殖を伴わないことを実証している。線維性組織又は異物反応の存在を示した移植片の一部もＨＰＶのｍＲＮＡを含有していた。
【００５０】
【表８】
【００５１】
結論的には、ＣＴＣ−９６ＴＭは、自然感染を刺激する条件下で使用した場合、ＨＰＶ−１１に対して強力な効果を有することが示された。ＣＴＣ−９６ＴＭは感染を完全に阻止することはないが、最高濃度（１％）であれば、感染の臨床的マーカーは存在しない（移植片の増殖、組織学及び免疫細胞化学によるＨＰＶ感染の徴候）。
【００５２】
ＣＴＣ−９６ＴＭによるウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）の不活化
ＣＴＣ−９６ＴＭが、培養においてＣ１２７マウスの上皮細胞を形態的に形質転換するウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）の能力を不活化することができるどうかを実証するために実験を行った。ＢＰＶ−１の無細胞ストックをＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボで処理した。ＢＰＶ−１の形質転換能を検出するために、ＢＰＶ−１の標準化した接種によってＣ１２７マウスの集密に近い細胞を感染させた。陽性対照については、細胞の入った培養培地にストックのウイルスを加えた。形態的に形質転換された病巣の存在を２週間後に計数し、次いで３週間後に再び計数した。対照は、非感染細胞（薬剤あり又はなし）及び無処理のＢＰＶ−１を含んだ。
【００５３】
ウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）をＣＴＣ−９６ＴＭと混合し、３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで細胞に加えた。ＣＴＣ−９６ＴＭが、培養におけるＣ１２７マウス上皮細胞のウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）で誘導された形質転換の出現を阻害することができるのは明らかである（表９）。
【００５４】
【表９】
【００５５】
ＣＴＣ−９６ＴＭと乳頭腫ウイルスとの間の相互作用の時間経過を更に評価するために、以下の実験を行った。培養におけるＣ１２７マウス上皮細胞の上に時間０時にウイルスを置き、５時間インキュベートした。次いで培地を除去し、薬剤とともに培地を置き換えた。次いで、２日毎に細胞に養分を与え、１２日目に計数した。表１０に示す結果は、細胞外のウイルスではなく、感染細胞におけるウイルスに対する化合物の効果を示唆している。
【００５６】
【表１０】
【００５７】
ＣＴＣ−９６ＴＭと乳頭腫ウイルスとの相互作用の動態を更に明瞭にするために実験を行い、細胞感染に先立ったウイルスの薬剤への暴露と薬剤への感染細胞の暴露を組み合わせた。この目的で、ＢＰＶ−１をＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボのいずれかとインキュベートし、希釈し、次いで、ＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボとともに、培養中のＣ１２７マウス上皮細胞に加えた（表１１）。１０μｇ／ｍＬ又は２０μｇ／ｍＬのＣＴＣ−９６ＴＭの培養細胞への添加は細胞にとって毒性だった。５μｇ／ｍＬのＣＴＣ−９６ＴＭの添加は、あらゆる病巣形成を効果的に抑制した。プラセボではなく、５０μｇ／ｍＬＣＴＣ−９６ＴＭによる前処理は、通常培地の後処理対照における病巣の数を半分にした。従って、ＣＴＣ−９６ＴＭのこれらの低い濃度であっても小さな抗菌効果は可能である。しかしながら、これらの濃度での主な活性は、感染後にある。しかしながら、ウイルスの前処理（抗菌効果）もウイルスの５０〜６０％の阻害を生じた。
【００５８】
【表１１】
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】局所抗菌剤としてのＣＴＣ−９６の評価のグラフである。
【図２】移植片の複合幾何平均径のスキャタープロットである。
【技術分野】
【０００１】
性感染症（ＳＴＤ）は、我々の主要な公衆衛生の難問の１つである。米国防疫センターによれば、梅毒及び淋病のようなＳＴＤの一部は、今までになく少なくなっている。しかしながら、現在使用されている併用療法に耐性のＨＩＶ株は増加的に同定されており、同様に、異なった治療及び予防の難問を提起するそのほかのＳＴＤの隠れた又は増大する蔓延がある。これらには、生殖器ヘルペス（ＨＳＶ−２）、クラミジア及び乳頭腫が挙げられる。米国だけでも、６５００万人を超える難治性ＳＴＤの人々がいる。ＳＴＤは、癌、不妊、子宮外妊娠、自然流産、死産、低体重新生児、神経損傷及び死亡を含む重篤な、生命を脅かす合併症を生じる。潜在的に治療可能な疾患であれ、治療不可能な疾患であれ、ＳＴＤの広がりを防ぐためのアプローチは、苦しむ大勢のヒトを救い、費用を節約することになる。ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）を含む乳頭腫ウイルス（ＰＶ）は、ヒト及び家畜、即ち、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ及びトリで重要性を有し、ヒトにおける乳頭腫ウイルスは、皮膚の瘤、及び子宮頚癌を含む悪性腫瘍を誘発する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
我々は、乳頭腫ウイルスに感染した対象に対する治療上の、及び予防的な処置方法を発見した。更に詳しくは、我々は、ＰＶに感染した又はＰＶに感受性の対象へのＣＴＣ−９６の投与が、感染又は疾患の程度、対象がＰＶで感染させられる可能性を軽減することを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書で使用するとき、用語「治療上」は、本明細書で使用するとき乳頭腫ウイルスに既に感染している対象を治療するための本発明の方法の使用を意味し、用語「予防的」は、乳頭腫ウイルスに暴露されてもよい対象をウイルス感染から防ぐ又はその可能性を減らすための本発明の方法の使用を意味する。
【０００４】
化合物ＣＴＣ−９６は以下の構造を有する。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式中、Ｒ１及びＲ１’はメチルであり、Ｒ２及びＲ２’は水素であり、並びにＲ３及びＲ３’はメチルであり、並びにＸ及びＸ’はそれぞれ
【０００７】
【化２】
【０００８】
であり、並びにＱ’はＢｒである。
【０００９】
ＣＴＣ−９６は、米国特許第５，７５６，４９１号に記載された方法によって調製してもよく、その内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【００１０】
一般に、本化合物は、水溶液の形態で局所に投与されるが、そのほかの従来の経路により投与されてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ＣＴＣ−９６ＴＭは、当初、抗炎症剤として開発され、スーパーオキシドラジカルを除去することができ（米国特許第５，０４９，５５７号）、同時に抗ウイルス活性を有することが見い出された、コバルトを含有するシッフ塩基キレート剤である化学構成要素の新規ファミリーの１つである。核酸塩基と反応しないこれらの作用剤は、その作用のメカニズムにおいて異なったヌクレオシド類縁体型の薬剤である。それらは、プロテアーゼ阻害剤としても直接は作用しない。代わりに、それらは、タンパク質において選択されたヒスチジンのイミダゾール窒素とともに安定な付加体を形成する。それらは、ウイルスの侵入及び細胞から細胞への伝播に影響を及ぼす。更に、薬剤は、核酸との直接的な相互作用を介さないにもかかわらず、ウイルスＤＮＡの複製を阻害することによって細胞内で作用する。その異なった作用様式のために、これらの化合物は、現在使用されている薬剤に耐性であるＨＳＶ−１及びＨＩＶのウイルス変異体に対して良好な有効性も示している。
【００１２】
ＣＴＣ−９６ＴＭは細胞に取り込まれ、細胞内で折り畳まれていない特定のタンパク質に識別可能な能力を呈示する。このことは少なくとも部分的には、ＣＴＣ−９６ＴＭのコバルト部分と一部タンパク質における特定のヒスチジンのアミノ−イミダゾールとの間の共有結合の形成に起因する。これらの中では、タンパク質は一部のジンクフィンガータンパク質、セリンプロテアーゼ及びヘムタンパク質である。
【００１３】
実験結果
生殖処方を使用することなく、以下のデータを得た。しかしながら、適当な生殖処方におけるＣＴＣ−９６ＴＭも持続的な効果を示し、本データが示すより更に一層効果的である。
【００１４】
本発明は、ＰＶによる種々の臨床的適応結果又はＰＶが原因であるものの治療的処置及び予防的処置の双方に使用されてもよい。これらには以下が挙げられる。
【００１５】
非生殖性の皮膚の瘤
疣贅状表皮発育異常症
非黒色腫皮膚癌
【００１６】
生殖器の感染
肛門性器の瘤
子宮頚癌
非悪性及び前悪性の頚部感染
【００１７】
肛門癌
【００１８】
他の生殖器部位におけるヒト乳頭腫ウイルス
【００１９】
子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス
膣前庭、膣の癌
尿道腫瘍
【００２０】
気道消化管におけるヒト乳頭腫ウイルス
ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫
口内咽頭の癌
食道癌
鼻内乳頭腫、
口内扁平上皮細胞乳頭腫、
口内尖圭コンジローム、
口内尋常性疣贅、
局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）
【００２１】
結膜乳頭腫
【００２２】
ヒト乳頭腫ウイルス１１型を感染させた、外部のヒト異種移植−重篤複合免疫不全(ＳＣＩＤ)マウスのモデルにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの評価。
【００２３】
ＨＰＶ−１１の感染性に対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果
ヒト異種移植ＳＣＩＤマウスのモデルにてＨＰＶ−１１の感染性に対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果を評価した。ＨＰＶ１１型は、ヒトにおける肛門性器の瘤の大半に関与する２種のウイルスの一方であるＨＰＶ−６を伴う。
【００２４】
ヒト新生児包皮断片に感染させる前に、生理食塩水中のＣＴＣ−９６ＴＭをＨＰＶ−１１とともにインキュベートした。次いで、その断片をＳＣＩＤマウスに移植した。動物を毎週モニターした。移植時、及び１２週間の実験の間、隔週で体重を測定した。ＣＴＣ−９６ＴＭで処理したＨＰＶ−１１はマウスの体重に影響を与えなかった。移植片移植後１２週で、頚椎脱臼により動物を屠殺した。移植片の長さ、幅及び高さを測定し、記録した。移植片の複合幾何平均径（ｃＧＭＤ）を各マウスについて計算した。次いで、移植片を取り外し、組織学、免疫細胞化学及びＲＴ−ＰＣＲによって解析した。抗共通乳頭腫抗原を利用した免疫細胞化学による移植片の評価。外植した移植片をホモジネートし、全ＲＮＡを抽出した。ネスト型ＲＴ−ＰＣＲによってＨＰＶ−１１ウイルスのｃＤＮＡを生成した。
【００２５】
移植片サイズに対するＣＴＣ−９６ＴＭの効果
処理群におけるｃＧＭＤの比較は、ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度にかかわりなく、対照（ＣＴＣ−９６ＴＭなし）と比べた場合、ＨＰＶ−１１の感染性に小さいが、有意な影響があったことを確証している（表１）。
【００２６】
【表１】
【００２７】
移植片の組織学におけるＣＴＣ−９６ＴＭ及びＨＰＶ−１１の処理の効果
表２は、ＨＰＶの存在についての移植片の組織学的検査の結果を示す。ＨＰＶの存在は以下の３つの特徴のうち２つの存在によって定義した：アカントーシス（上皮の有棘層の厚さの肥厚）、コイロサイトーシス（核周囲の空胞形成）又は不全角化（上皮の角質層の細胞における核の存在）。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて、ＨＰＶを含有する移植片の比率は低下し、２つの高い濃度では陽性はなかった。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度（０．２％及び１％）では、移植片の大半は、線維性組織又は異物反応を呈したので、解釈不能として分類された。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度で処理されたＨＰＶ−１１に感染した移植片に存在した多数の異物反応については、２つの説明が可能である。第１には、ＣＴＣ−９６ＴＭが完全にＨＰＶ−１１を不活化した。従って、移植片は感染しておらず、結果として、異物反応によって除去される可能性が高かった。別の説明は、ＣＴＣ−９６ＴＭが、移植片自体にとって毒性であった。ＣＴＣ−９６ＴＭは、使用した濃度では毒性に関わりない膣内調製物にて試験管内及び生体内で使用されており、ＣＴＣ−９６ＴＭの最低濃度（０．０５％）では、異物反応を伴う移植片の数は、対照群に比べて差異はなく、従って、ＨＰＶ陽性の移植片（Ｐ＝０．０１５、フィッシャーの正確検定）の更に低い数が毒性によって説明されるとは考えにくいので、これはありそうにない。ＣＴＣ−９６ＴＭは、最低濃度で明瞭な殺ウイルス作用を有するので（表４を参照のこと）、この殺ウイルス作用が、毒性効果の存在とは独立して、高い濃度で存在すると想定するのは理に適っている。
【００２８】
表２は、異物反応又は繊維性組織を呈する移植片をＨＰＶ陰性として数えた場合の結果を提示する。ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１１に対して殺ウイルス作用を有するという結論は、前の解析のそれと同一のままであるが、観察値が大きいので更に統計的な有意性を伴う。
【００２９】
【表２】
【００３０】
＊この解析では、陰性として数えられた移植片は、異物反応又は繊維性組織を呈した移植片と同様にＨＰＶ陰性と判読された移植片も含む。
【００３１】
表３では、異物反応又は繊維性組織を呈する移植片はＨＰＶ陰性とみなされる。ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１に対して殺ウイルス作用を有するという結論は変わらない。
【００３２】
【表３】
【００３３】
＊抗共通乳頭腫抗原を用いた免疫細胞化学によって測定されるように、ＨＰＶの存在について移植片の組織を見直した。この解析では、陰性として数えられた移植片は、異物反応又は繊維性組織を呈した移植片と同様にＨＰＶ陰性と判読された移植片も含む。
【００３４】
移植片ＨＰＶのＲＴ−ＰＣＲにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの影響
表４は、ホモジネートから全ＲＮＡを抽出することによって行い、移植片及びネスト型ＲＴ−ＰＣＲによって生じるＨＰＶ−１１のウイルスｃＤＮＡを説明したＨＰＶのＲＴ−ＰＣＲの結果及び解析を提示する。このアッセイを用いて、強力で明瞭な用量依存性の効果がある。ＣＴＣ−９６ＴＭの最高用量においてのみ、ウイルスの転写活性の完全な消滅がある。ＣＴＣ−９６ＴＭの２つの最高濃度がＨＰＶの存在の証拠を示さなかった組織学及び免疫細胞化学とは対照的に、ＲＴ−ＰＣＲでは、ＣＴＣ−９６ＴＭの０．２％群の２つの移植片ではＨＰＶのｃＤＮＡが検出された。
【００３５】
【表４】
【００３６】
＊ＨＰＶ及びＰ−アクチン双方のメッセージが検出されなかったのでこれらの試料は解釈不能であった。
【００３７】
ＲＴ−ＰＣＲの結果は、ＣＴＣ−９６ＴＭの毒性効果ではなく、殺ウイルス作用を支持している。
【００３８】
結論
ＣＴＣ−９６ＴＭによるＨＰＶ−１１の処理は、ヒト異種移植ＳＣＩＤマウスのモデルにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの３つの処理濃度での移植片サイズにより測定され、対照群と比べた場合、移植片の劇的な抑制効果が導かれたように、ウイルスの感染性に対する抑制効果を有した。組織学、免疫細胞化学及びＲＴ−ＰＣＲによるＨＰＶの存在の解析は、明瞭な用量依存性効果を実証した。ＣＴＣ−９６ＴＭの最低濃度での殺ウイルス効果は部分的にすぎなかったが、ＣＴＣ−９６ＴＭの最高濃度（１％）は、完全に殺ウイルス性であると思われた。ＣＴＣ−９６ＴＭは、移植片において直接的な毒性による作用を発揮しなかった。ＲＴ−ＰＣＲにより解析されたように、移植片の大半は、ＨＰＶ転写の証拠を欠くにもかかわらず、実験終了まで生存可能であった。ＣＴＣ−９６ＴＭは、動物の死亡率及び体重増加には影響を有さなかった。ＣＴＣ−９６ＴＭはウイルスの複製又は細胞の複製を刺激しなかった。
【００３９】
ＨＰＶ−１１に感染した外部ヒトＳＣＩＤモデルにおけるＨＰＶ−１１により誘発されるヒトコンジロームに対するＣＴＣ−９６ＴＭの治療活性の評価
軟膏製剤における２つの異なったＣＴＣ−９６ＴＭの用量レベル（１％、０．１％）及びビヒクルのみについて評価した。ＳＣＩＤマウスの各背面にＨＰＶ−１１感染した包皮断片を移植した。処理を開始し、６週間継続する前に、ＨＰＶ−１１感染した移植片を６週間増殖させた。処理期の間、週３回、薬剤を直接、移植片上に投与した。処理期の間、２週間毎に移植片の長さ、幅及び高さを測定した。試験終了時、動物を屠殺した。移植片を測定し、回収して、組織学検査を進めた。組織切片におけるＨＰＶ感染は、以下の３つの特徴：アカントーシス、コイロサイトーシス又は不全角化のうち２つの存在によって定義する。
【００４０】
移植片サイズにおけるＣＴＣ−９６ＴＭの効果
移植片サイズの成長（ＧＳＧ）指標は、ＣＴＣ−９６ＴＭのこの評価における我々の主な終点であった。表５は、この測定の統計的要約を提供する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて平均ＧＳＧが徐々に大きくなり、このことは、ＣＴＣ−９６ＴＭが乳頭腫ウイルスに感染した組織の増殖を刺激することを示唆している。しかしながら、ＣＴＣ−９６ＴＭの高用量群ではＧＳＧの変動も顕著に大きい。
【００４１】
【表５】
【００４２】
我々の解析では、移植片サイズの成長を測定するのに、我々は、各マウスについて、それぞれ異なった包皮ドナーに由来する、動物が担っている２つの移植片を要約する複合指標を使用した。代わりに各個の移植片の増殖を見れば、図１に示すように、我々は、３つの群の間で移植片サイズの成長の平均、中央値又は変動が更に一様なのを見ることができる。ＡＮＯＶＡでは、個々の移植片の増殖における処理の効果を示すことができない。
【００４３】
ＣＴＣ−９６ＴＭは、ＨＰＶ−１１誘発性の乳頭腫の増殖に検知可能な効果を示さずに、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）１１型に対して殺ウイルス性であることが見い出されている。ＣＴＣ−９６ＴＭは、ＨＰＶ−１１感染したヒト乳頭腫の増殖を低下させないし、高めることもない。ＣＴＣ−９６ＴＭの殺ウイルス活性を考えて、一連の実験を行い、局所殺菌剤の使用に似た条件下で化合物の予防的活性を評価した。局所殺菌剤を使用した場合、ウイルスへの暴露の前に先ず、標的臓器が殺菌剤に暴露される。ＳＣＩＤマウスにおけるＨＰＶ−１１を感染させたヒト異種移植のモデルにて種々の濃度のＣＴＣ−９６ＴＭを評価した。ＨＰＶ−１１への暴露及び植え込みに先立って、ヒト移植片をＣＴＣ−９６ＴＭに１時間暴露した。ＣＴＣ−９６ＴＭが殺ウイルス性なので、ウイルスに暴露する前にそれを包皮断片から洗い流した。ＨＰＶ−１１感染した移植片を１２週間増殖させた。１２週後、動物を屠殺し、移植片を回収し、測定し、処理した。動物が担う２つの移植片の複合幾何平均径として表される移植片サイズが主な終点であった。ＨＰＶの存在について移植片の組織を調べた。逆転写酵素−ポリメラーゼ鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によってＨＰＶ−１１のｍＲＮＡ転写物を検出するためにも移植片を処理した。
【００４４】
結果は、図２に示すように、ＣＴＣ−９６ＴＭの劇的、且つ統計的に有意性の高い殺菌効果のとおりである。対照群における移植片サイズは、ＣＴＣ−９６ＴＭが使用された各郡よりも有意に大きかった。しかしながら、包皮断片がＣＴＣ−９６ＴＭで処理された群間での差異は統計的に有意ではなかった。
【００４５】
表６は、移植片におけるＨＰＶの存在に関する組織学の結果を要約する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高くなるにつれて、線維性組織又は異物反応を呈する移植片の数は多くなった。ＨＰＶに感染していない移植片は弱く増殖し、異物としてマウスの宿主防御によって除去される傾向にある。残りの線維性組織は傷痕である。結果を正確に解析するために、異物反応又は繊維性組織を示す移植片と同様に、真に陰性（健常なヒト上皮を示す移植片）である移植片もＨＰＶ陰性として数えた。これらの結果もまた、ＣＴＣ−９６ＴＭがＨＰＶ−１１に対して抗菌効果を有することを示唆している。
【００４６】
【表６】
【００４７】
表７は、移植片におけるＨＰＶカプシド抗原の存在に関する免疫細胞化学の結果を要約する。ＣＴＣ−９６ＴＭの濃度が高まるにつれて、線維性組織又は異物反応のいずれかを呈する移植片の数も多くなった。従って、線維性組織又は異物反応を呈する移植片を陰性として数えるように表を構築した。再び、ＣＴＣ−９６ＴＭの強力な殺菌効果が認められる。
【００４８】
【表７】
【００４９】
表８は、ＨＰＶ−１１の発現に関する移植片の解析結果を要約する。これらの結果は、移植片の２２％がＣＴＣ−９６ＴＭの最高濃度で依然としてウイルスの発現を示したことを指摘している。このことは、ウイルス感染が必ずしも組織の増殖を伴わないことを実証している。線維性組織又は異物反応の存在を示した移植片の一部もＨＰＶのｍＲＮＡを含有していた。
【００５０】
【表８】
【００５１】
結論的には、ＣＴＣ−９６ＴＭは、自然感染を刺激する条件下で使用した場合、ＨＰＶ−１１に対して強力な効果を有することが示された。ＣＴＣ−９６ＴＭは感染を完全に阻止することはないが、最高濃度（１％）であれば、感染の臨床的マーカーは存在しない（移植片の増殖、組織学及び免疫細胞化学によるＨＰＶ感染の徴候）。
【００５２】
ＣＴＣ−９６ＴＭによるウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）の不活化
ＣＴＣ−９６ＴＭが、培養においてＣ１２７マウスの上皮細胞を形態的に形質転換するウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）の能力を不活化することができるどうかを実証するために実験を行った。ＢＰＶ−１の無細胞ストックをＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボで処理した。ＢＰＶ−１の形質転換能を検出するために、ＢＰＶ−１の標準化した接種によってＣ１２７マウスの集密に近い細胞を感染させた。陽性対照については、細胞の入った培養培地にストックのウイルスを加えた。形態的に形質転換された病巣の存在を２週間後に計数し、次いで３週間後に再び計数した。対照は、非感染細胞（薬剤あり又はなし）及び無処理のＢＰＶ−１を含んだ。
【００５３】
ウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）をＣＴＣ−９６ＴＭと混合し、３７℃にて１０分間インキュベートし、次いで細胞に加えた。ＣＴＣ−９６ＴＭが、培養におけるＣ１２７マウス上皮細胞のウシ乳頭腫ウイルス１型（ＢＰＶ−１）で誘導された形質転換の出現を阻害することができるのは明らかである（表９）。
【００５４】
【表９】
【００５５】
ＣＴＣ−９６ＴＭと乳頭腫ウイルスとの間の相互作用の時間経過を更に評価するために、以下の実験を行った。培養におけるＣ１２７マウス上皮細胞の上に時間０時にウイルスを置き、５時間インキュベートした。次いで培地を除去し、薬剤とともに培地を置き換えた。次いで、２日毎に細胞に養分を与え、１２日目に計数した。表１０に示す結果は、細胞外のウイルスではなく、感染細胞におけるウイルスに対する化合物の効果を示唆している。
【００５６】
【表１０】
【００５７】
ＣＴＣ−９６ＴＭと乳頭腫ウイルスとの相互作用の動態を更に明瞭にするために実験を行い、細胞感染に先立ったウイルスの薬剤への暴露と薬剤への感染細胞の暴露を組み合わせた。この目的で、ＢＰＶ−１をＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボのいずれかとインキュベートし、希釈し、次いで、ＣＴＣ−９６ＴＭ又はプラセボとともに、培養中のＣ１２７マウス上皮細胞に加えた（表１１）。１０μｇ／ｍＬ又は２０μｇ／ｍＬのＣＴＣ−９６ＴＭの培養細胞への添加は細胞にとって毒性だった。５μｇ／ｍＬのＣＴＣ−９６ＴＭの添加は、あらゆる病巣形成を効果的に抑制した。プラセボではなく、５０μｇ／ｍＬＣＴＣ−９６ＴＭによる前処理は、通常培地の後処理対照における病巣の数を半分にした。従って、ＣＴＣ−９６ＴＭのこれらの低い濃度であっても小さな抗菌効果は可能である。しかしながら、これらの濃度での主な活性は、感染後にある。しかしながら、ウイルスの前処理（抗菌効果）もウイルスの５０〜６０％の阻害を生じた。
【００５８】
【表１１】
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】局所抗菌剤としてのＣＴＣ−９６の評価のグラフである。
【図２】移植片の複合幾何平均径のスキャタープロットである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗乳頭腫ウイルス疾患有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与することを含む対象における乳頭腫ウイルスが原因である疾患の治療上の処置の方法。
【請求項２】
対象がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項３】
対象が哺乳類である請求項１記載の方法。
【請求項４】
対象が動物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
対象が、ウシ、去勢ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はトリである請求項４記載の方法。
【請求項６】
疾患が、非生殖系スキンアート、生殖器の感染、肛門癌、他の生殖部位におけるヒトの乳頭腫ウイルス、子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス、及び結膜乳頭腫から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
疾患が、疣贅状表皮発育異常症、非黒色腫皮膚癌、肛門性器の瘤、子宮頚癌、非悪性及び前悪性の頚部感染、膣前庭、膣の癌、尿道腫瘍、ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫、咽頭癌、食道癌、鼻内乳頭腫、口内扁平上皮細胞乳頭腫、口内尖圭コンジローム、口内尋常性疣贅、及び局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）から成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
抗乳頭腫ウイルス予防有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与し、乳頭腫ウイルスによる対象の感染をできるだけ抑える又は回避することを含む、対象における乳頭腫ウイルスが原因である疾患を完全に又は部分的に回避する方法。
【請求項９】
対象がヒトである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
対象が哺乳類である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
対象が動物である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
対象が、ウシ、去勢ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はトリである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患が、非生殖系スキンアート、生殖器の感染、肛門癌、他の生殖部位におけるヒトの乳頭腫ウイルス、子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス、及び結膜乳頭腫から成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１４】
疾患が、疣贅状表皮発育異常症、非黒色腫皮膚癌、肛門性器の瘤、子宮頚癌、非悪性及び前悪性の頚部感染、膣前庭、膣の癌、尿道腫瘍、ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫、咽頭癌、食道癌、鼻内乳頭腫、口内扁平上皮細胞乳頭腫、口内尖圭コンジローム、口内尋常性疣贅、及び局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）から成る群から選択される請求項１３記載の方法。
【請求項１】
抗乳頭腫ウイルス疾患有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与することを含む対象における乳頭腫ウイルスが原因である疾患の治療上の処置の方法。
【請求項２】
対象がヒトである請求項１記載の方法。
【請求項３】
対象が哺乳類である請求項１記載の方法。
【請求項４】
対象が動物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
対象が、ウシ、去勢ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はトリである請求項４記載の方法。
【請求項６】
疾患が、非生殖系スキンアート、生殖器の感染、肛門癌、他の生殖部位におけるヒトの乳頭腫ウイルス、子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス、及び結膜乳頭腫から成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
疾患が、疣贅状表皮発育異常症、非黒色腫皮膚癌、肛門性器の瘤、子宮頚癌、非悪性及び前悪性の頚部感染、膣前庭、膣の癌、尿道腫瘍、ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫、咽頭癌、食道癌、鼻内乳頭腫、口内扁平上皮細胞乳頭腫、口内尖圭コンジローム、口内尋常性疣贅、及び局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）から成る群から選択される請求項６記載の方法。
【請求項８】
抗乳頭腫ウイルス予防有効量のＣＴＣ−９６を対象に投与し、乳頭腫ウイルスによる対象の感染をできるだけ抑える又は回避することを含む、対象における乳頭腫ウイルスが原因である疾患を完全に又は部分的に回避する方法。
【請求項９】
対象がヒトである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
対象が哺乳類である請求項８記載の方法。
【請求項１１】
対象が動物である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
対象が、ウシ、去勢ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はトリである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患が、非生殖系スキンアート、生殖器の感染、肛門癌、他の生殖部位におけるヒトの乳頭腫ウイルス、子宮頸部形成異常の女性の男性パートナーのペニス、及び結膜乳頭腫から成る群から選択される請求項８記載の方法。
【請求項１４】
疾患が、疣贅状表皮発育異常症、非黒色腫皮膚癌、肛門性器の瘤、子宮頚癌、非悪性及び前悪性の頚部感染、膣前庭、膣の癌、尿道腫瘍、ＲＲＰ（咽頭乳頭腫）、再発呼吸器乳頭腫、咽頭癌、食道癌、鼻内乳頭腫、口内扁平上皮細胞乳頭腫、口内尖圭コンジローム、口内尋常性疣贅、及び局所性上皮肥厚（ＦＥＨ）から成る群から選択される請求項１３記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１６１７４（Ｐ２００７−５１６１７４Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７４８８（Ｐ２００６−５１７４８８）
【出願日】平成１６年６月２１日（２００４．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１２７２２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０５４５４３０６）レドックス ファーマスーティカル コーポレーション オーデュボン バイオメディカル サイエンス アンド テクノロジー パーク (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２１日（２００４．６．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９８１２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１２７２２
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【出願人】（５０５４５４３０６）レドックス ファーマスーティカル コーポレーション オーデュボン バイオメディカル サイエンス アンド テクノロジー パーク (2)
【Ｆターム（参考）】
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