代謝異常治療用薬含有口内極性及び非極性スプレー又はカプセル
生物学的に活性な化合物を口腔粘膜を通して速やかに吸収させ、その結果として、効果の始まりを速くするための極性及び非極性溶媒を用いた口内エアゾールスプレー又はカプセルをここに開発した。本発明の口内極性組成物は、調合Ｉ：水性極性溶媒、活性化合物、及び任意の香味添加剤；調合ＩＩ：水性極性溶媒、活性化合物、及び任意の香味添加剤、及び噴射剤；調合ＩＩＩ：非極性溶媒、活性化合物、及び任意の香味添加剤；並びに調合ＩＶ：非極性溶媒、活性化合物、及び任意の香味添加剤、及び噴射剤を含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
この出願は２０００年３月２９日に出願された第０９／５３７,１１８号の一部継続出願であり、該第０９／５３７,１１８号は１９９７年１０月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９号の米国国内段階指定の一部継続出願であり、その記載の全体を参照してここに取り込む。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的に活性な化合物は、口腔粘膜を通る方が胃や腸を経る等の他の投与ルートを通るよりも、より吸収が良いことが知られている。しかしながら、これらの後者のルートによる投与に好適な製剤は、独自の問題をもたらす。例えば、生物学的に活性な化合物は、噴射剤、溶媒等の組成物の他の成分と相性が良くなければならない。そのような多くの製剤が提案されている。例えば、ドボルスキー（Dvorsky）らの米国特許第４,６８９,２３３号には、ポリエーテルアルコール混合液中に溶解させた抗心臓発作薬ニフェディピン投与用の軟らかいゼラチンカプセルが記載されている。ジョーンズらの米国特許第４,７５５,３８９号には、ニフェディピンを含む硬いゼラチンの噛むことが可能なカプセルが記載されている。ボルカン（Borkan）らの米国特許第４,９３５,２４３号には、薬の溶液又は分散液を含み噛むことが可能なゼラチンカプセルが記載されている。アオウダ（Aouda）らの米国特許第４,９１９,９１９号及びクロッカーズ−ベスケ（Klokkers-Bethke）の米国特許第５,３７０,８６２号には、ニトログリセリン、エタノール、及び他の成分を含む口腔粘膜に投与するためのニトログリセリンスプレーが記載されている。チョルチャ（Cholcha）の米国特許第５,１８６,９２５号には、経口投与されるポンプスプレーが記載されている。スー（Su）の英国特許第２,０８２,４５７号、シルソン（Silson）らの米国特許第３,１５５,５７４号、ワングらの米国特許第５,０１１,６７８号、及びパーネルの米国特許第５,１２８,１３２号には、粘膜表面への投与用の炭化水素噴射剤及び薬を含むエアゾール組成物が記載されている。これらの参考文献は、それらが投与される膜を通してではなく吸入による溶液の生物学的利用能を議論していることに注目すべきである。
【特許文献１】米国特許第４,６８９,２３３号
【特許文献２】米国特許第４,７５５,３８９号
【特許文献３】米国特許第４,９３５,２４３号
【特許文献４】米国特許第４,９１９,９１９号
【特許文献５】米国特許第５,３７０,８６２号
【特許文献６】米国特許第５,１８６,９２５号
【特許文献７】英国特許第２,０８２,４５７号
【特許文献８】米国特許第３,１５５,５７４号
【特許文献９】米国特許第５,０１１,６７８号
【特許文献１０】米国特許第５,１２８,１３２号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
極性又は非極性溶媒を用いた口内エアゾールスプレー又は軟らかい噛むゼラチンカプセルがここに開発され、それらは、生物学的に活性な化合物を口腔粘膜を通して速やかに吸収させ、その結果、効果の始まりが速くなる。
【０００４】
本発明の薬理的に受容可能な非極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内エアゾールスプレー組成物は、全組成に対する重量％で、薬理的に受容可能な噴射剤5〜80％と、非極性溶媒19〜85％と、活性化合物0.05〜50％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該組成物は、噴射剤10〜70％と、非極性溶媒25〜89.9％と、活性化合物0.01〜40％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、噴射剤20〜70％と、非極性溶媒25〜74.75％と、活性化合物0.25〜35％と、香味添加剤2〜7.5％とを含む。
【０００５】
本発明の薬理的に受容可能な極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内極性エアゾールスプレー組成物も、噴射剤によって推進されるエアゾール形態で投与することができる。この場合、該組成物は、全組成に対する重量％で、水性極性溶媒10〜97％と、活性化合物0.1〜25％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.05〜10重量％の香味添加剤と、2〜10重量％の噴射剤とを含む。好ましくは、該組成物は、極性溶媒20〜97％と、活性化合物0.1〜15％と、香味添加剤0.1〜5％と、噴射剤2〜5％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒25〜97％と、活性化合物0.2〜25％と、香味添加剤0.1〜2.5％と、噴射剤2〜4％とを含む。
【０００６】
本発明の薬理的に受容可能な非極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内ポンプスプレー組成物、即ち、噴射剤を含まない組成物は、全組成に対する重量％で、非極性溶媒30〜99.69％と、活性化合物0.005〜55％とを含み、好ましくは、更に、香味添加剤0.1〜10％を含む。
【０００７】
本発明の薬理的に受容可能な極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内極性ポンプスプレー組成物、即ち、噴射剤を含まない組成物は、全組成に対する重量％で、水性極性溶媒30〜99.69％と、活性化合物0.001〜60％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.1〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該組成物は、極性溶媒37〜98.58％と、活性化合物0.005〜55％と、香味添加剤0.5〜8％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒60.9〜97.06％と、活性化合物0.01〜40％と、香味添加剤0.75〜7.5％とを含む。
【０００８】
薬理的に受容可能な非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の軟らかい噛むゼラチンカプセルは、そこに投入された充填組成物を有し、全組成に対する重量％で、非極性溶媒4〜99.99％と、乳化剤0〜20％と、活性化合物0.01〜80％とを含み、但し、前記充填組成物が10％未満の水を含み、好ましくは、更に、全組成の0.01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該軟らかい噛むゼラチンカプセルは、非極性溶媒21.5〜99.975％と、乳化剤0〜15％と、活性化合物0.025〜70％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、非極性溶媒28.5〜97.9％と、乳化剤0〜10％と、活性化合物0.1〜65.0％と、香味添加剤2〜6％とを含む。
【０００９】
薬理的に受容可能な極性溶媒に少なくとも部分的に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の軟らかい噛む極性ゼラチンカプセルは、そこに投入された充填組成物を有し、全組成に対する重量％で、極性溶媒25〜99.89％と、乳化剤0〜20％と、活性化合物0.01〜65％とを含み、但し、前記組成物が10％未満の水を含み、好ましくは、更に、全組成の01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該軟らかい噛むゼラチンカプセルは、極性溶媒37〜99.95％と、乳化剤0〜15％と、活性化合物0.025〜55％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒44〜96.925％と、乳化剤0〜10％と、活性化合物0.075〜50％と、香味添加剤2〜6％とを含む。
【００１０】
本発明の目的は、活性化合物を含むスプレーの極めて微細な滴又は噛むカプセルからの活性化合物の溶液若しくはペーストで粘膜を被覆することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、スプレー又は噛むカプセルによって、それを必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトの口腔粘膜に、この方法で又は軟らかいゼラチンカプセルから、生物学的に活性な化合物を所定量投与することである。
【００１２】
更なる目的は、非極性若しくは極性エアゾールスプレー調合組成物を含む密封されたエアゾールスプレー容器と、該容器から前記組成物を所定量放出するのに好適な定量バルブである。
【００１３】
エアゾールバルブの作動の後に、噴射剤が気化するので、溶媒及び活性化合物を含む微細な滴が形成される。
【００１４】
上記噴射剤は、ノンフロン物質、好ましくは、Ｃ3-8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素である。該噴射剤は、実質的に非水性であるべきである。該噴射剤は、バルブが駆動された際は、容器から溶媒を放出するのに十分な圧力を発生するものの、容器又はバルブのシールにダメージを与えるような過剰の圧力を発生しないような所望の通常の使用の下で、エアロゾー容器中で圧力を発生する。
【００１５】
上記非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは、Ｃ7-18の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素、脂肪酸エステル、ミグリオール等のトリグリセリドである。該溶媒は、活性化合物を溶解でき且つ噴射剤と混和できなければならず、即ち、溶媒及び噴射剤は、0〜40℃の温度、1〜3atmの圧力範囲で単相を形成しなければならない。
【００１６】
本発明の極性及び非極性エアゾールスプレー組成物は、密封された加圧容器から投与されることを意図するものである。総ての作動の後に容器内への空気の進入を可能とするポンプスプレーとは異なり、本発明のエアゾール容器は、製造時に密封される。容器の内容物は、定量バルブの作動によって放出され、該定量バルブは、各作動による大気ガスの進入を許さない。このような容器は、市販されている。
【００１７】
更なる目的は、ポンプスプレー調合組成物を含むポンプスプレー容器と、該容器から前記組成物を所定量放出するのに好適な定量バルブである。
【００１８】
更なる目的は、上述した組成物を含む軟らかいゼラチンの噛むカプセルである。該製剤は、活性化合物を含む粘稠な溶液又はペーストの形態でもよい。溶液が好ましいが、活性化合物が選択した溶媒に溶解しない又は部分的にしか溶解しない場合は、ペースト充填物も使用できる。ペースト組成物の一部を形成するのに水を使用した場合、水はペースト組成物の10％を超えるべきではない。（ここで総ての％は、特に別のことを示唆しない限り、重量によるものである。）
【００１９】
極性若しくは非極性溶媒は、ゼラチン殻及び活性化合物と相性が良くなるように選択される。該溶媒は、好ましくは、活性化合物を溶解する。しかしながら、活性化合物が溶解しない又は少ししか溶解しない他の成分を使用することもでき、該成分は、ペースト充填物を形成する。
【００２０】
軟らかいゼラチンカプセルは、当該技術分野で周知である。例えば、かかるカプセルの教示のために、ボルカン（Borkan）らの米国特許４,９３５,２４３号を参照されたい。本発明のカプセルは、噛まれて、その中の低粘度の溶液又はペーストを放出することを目的としており、次に、活性化合物で口内粘膜を被覆する。完全に飲み込まれ、または噛んだ後に飲み込まれる典型的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶので、最高血中レベルが達成されたり、該化合物が大きな初回通過効果を受ける前に、有意の遅延時間をもたらす。口腔粘膜を通して化合物の吸収が促進され、初回通過効果の機会が無いので、本発明の噛むカプセルの使用は、遅延時間の多くを取り除き、その結果、生物学的効果の効き始めが速くなる。本発明の軟らかいゼラチンカプセルの殻は、例えば、50〜75％のゼラチンと、20〜30％のグリセリンと、0.5〜1.5％の着色料と、5〜10％の水と、2〜10％のソルビトールとを含むことができる。
【００２１】
上記活性化合物としては、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス薬、催眠薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、抗嘔吐薬、ヒスタミンＨ-２受容体拮抗薬、バルビツレール、プロスタグランジン及び栄養補給食品等を挙げることができる。
【００２２】
上記活性化合物としては、抗ヒスタミン剤、アルカロイド剤、ホルモン、ベンゾジアゼピン及び麻薬性鎮痛薬等を挙げることもできる。ここに限定されるものではないが、これらの活性化合物は、特に、非極性ポンプスプレー製剤及び用途に好適である。
【００２３】
上記活性化合物としては、コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、サイトカイン、代謝調節剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、肥満細胞の伝達物質、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）及び／又はＬＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、或いはそれらの混合物等を挙げることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
図１は、哺乳類のシステムにおける薬理的に活性な物質の吸収及び処理のルートを示す説明図である。
【００２５】
本発明の好適な活性化合物は、イオン化されていたり、塩の形態であったり、或いは、薬理的に受容可能な該塩の遊離塩基の形態にある（但し、エアゾール又はポンプスプレー組成物用には、それらはスプレー溶媒に溶解している）。これらの化合物は、本発明の非極性溶媒に有用な濃度で溶解でき、或いは、有用な濃度のペーストとして調製され得る。該濃度は、口腔粘膜を通して化合物の吸収が促進されるので、それらの化合物の標準的に許容される投与量よりも少なくてもよい。本発明のこの視点は、初回通過効果が大きい（40〜99.99％）場合、特に重要である。
【００２６】
非極性スプレー用の噴射剤としては、プロパン、ノルマルブタン、イソブタン、ノルマルペンタン、イソペンタン、及びネオペンタン、並びにそれらの混合物を使用することができる。単一のガスとして、好ましい噴射剤は、ノルマルブタン及びイソブタンである。噴射剤は、0.2％以下、典型的には0.1〜0.2％の含水量を有してもよい。ここで総てのパーセンテージは、特に別のことを示唆しない限り、重量によるものである。また、噴射剤は、活性化合物に対して有害な汚染物質の存在を最小化するために、合成的に製造されることが好ましい。これらの汚染物質としては、酸化剤、還元剤、ルイス酸若しくはルイス塩基、及び水等が挙げられる。これらの各濃度は、0.1％未満であるべきであり、但し、例外として、水は、0.2％の高さでもよい。
【００２７】
上記カプセル及び非極性スプレー用の好適な非極性溶媒としては、(Ｃ2〜Ｃ24)脂肪酸の(Ｃ2〜Ｃ6)エステル、Ｃ7〜Ｃ18の炭化水素、Ｃ2〜Ｃ6のアルカノイルエステル、及び対応する酸のトリグリセリド等が挙げられる。カプセル充填物がペーストの場合、上記の低分子量溶媒の代わりに、他の液状成分を用いてもよい。これらとしては、大豆油、コーン油、他の野菜油等が挙げられる。
【００２８】
上記極性カプセル又はスプレー用の溶媒としては、Ｍwが400〜1000（好ましくは400〜600）の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ2〜Ｃ8）のモノ及びポリオール並びにＣ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐鎖炭化水素のアルコールを用いることができ、また、スプレー中にはグリセリンが存在してもよいし水を使用してもよいが、カプセルにおける限定量だけである。
【００２９】
ゼラチン殻の作製に用いたグリセリン及び水は、殻を硬化させる間に、殻から充填物に移動するものと思われる。同様に、硬化の間及びカプセルの保存期間の間中ですら、充填物から殻への成分の移動があり得る。
【００３０】
そのため、ここに与えられた値は、調製された組成物に対するものであり、本発明の範囲内で、僅かに変化する可能性がある。
【００３１】
好適な香味添加剤は、合成若しくは天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）、及びそれらの組み合わせである。
【００３２】
活性物質としては、サイクロスポリン、サーモレリン、酢酸オクトレチオド、サケ-カルシトニン、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、デキスフェンフルラミン塩酸塩、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロクサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリナート、シメチジン塩酸塩、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストトロメタミン、カルボプロスト、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、即ち、特に限定されるものではないが、カルニチン、カノコソウ、エキナシア等の薬理作用を有する栄養物からなる群から選択される活性化合物を挙げることができる。
【００３３】
他の実施態様では、上記活性化合物は、コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、サイトカイン、代謝調節剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、肥満細胞の伝達物質、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）及び／又はＬＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、或いはそれらの混合物等である。
【００３４】
一実施態様では、上記活性化合物は、コレステロール低下剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なコレステロール低下剤としては、特に限定されるものではないが、アトルバスタチン、ベンゾフィブラート（benzofibrate）、ベザフィブラート、セリバスタチン、コレスチラミン、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン／ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、ロスバスタチン、及びシムバスタチン等が挙げられる。
【００３５】
一実施態様では、上記活性化合物は、アルドステロン拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なアルドステロン拮抗薬剤としては、特に限定されるものではないが、スピロノラクトン等が挙げられる。
【００３６】
一実施態様では、上記活性化合物は、トリグリセリド低下剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なトリグリセリド低下剤としては、特に限定されるものではないが、フェノフィブラート等が挙げられる。
【００３７】
一実施態様では、上記活性化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なロイコトリエン受容体拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、ラマトロバン、ザリフルカスト（zariflukast）、及びモンテルカスト等が挙げられる。
【００３８】
一実施態様では、上記活性化合物は、免疫調整剤又は免疫原である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な免疫調整剤又は免疫原としては、特に限定されるものではないが、インターフェロンベータ１Ａ、インターフェロンベータ１Ｂ等が挙げられる。
【００３９】
一実施態様では、上記活性化合物は、グルコース生成阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なグルコース生成阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トルブタミド、及びトラザミド等が挙げられる。
【００４０】
一実施態様では、上記活性化合物は、ＩＩ型糖尿病治療薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なＩＩ型糖尿病治療薬としては、特に限定されるものではないが、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ロシグリタゾン、トルブタミド、及びトラザミド等が挙げられる。
【００４１】
一実施態様では、上記活性化合物は、骨吸収阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な骨吸収阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、エチドロネート、チルドロネート、及びそれらの混合物等が挙げられる。
【００４２】
一実施態様では、上記活性化合物は、カルシウム吸収促進剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なカルシウム吸収促進剤としては、特に限定されるものではないが、アルファカルシドール及びカルシトリオール等が挙げられる。
【００４３】
一実施態様では、上記活性化合物は、インスリン増強剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なインスリン増強剤としては、特に限定されるものではないが、アカンプロセート、ミグリトール、トログリタゾン、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブリド、及びレパグリニド等が挙げられる。
【００４４】
一実施態様では、上記活性化合物は、インスリン増感剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なインスリン増感剤としては、特に限定されるものではないが、ＢＲＬ ４９６５３等が挙げられる。
【００４５】
一実施態様では、上記活性化合物は、サイトカインである。本発明の口内スプレーに用いられる好適なサイトカインとしては、特に限定されるものではないが、ダーベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エリスロポイエチン、及びＮＥＳＰ等が挙げられる。
【００４６】
一実施態様では、上記活性化合物は、代謝調節剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な代謝調節剤としては、特に限定されるものではないが、アロプリノール及びオキシプリノール等が挙げられる。
【００４７】
一実施態様では、上記活性化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なロイコトリエン受容体拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びイブジラスト等が挙げられる。
【００４８】
一実施態様では、上記活性化合物は、肥満細胞の伝達物質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な肥満細胞の伝達物質としては、特に限定されるものではないが、ケトチフェン及びクロモリン等が挙げられる。
【００４９】
一実施態様では、上記活性化合物は、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、ネドクロミル等が挙げられる。
【００５０】
一実施態様では、上記活性化合物は、糖脂質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な糖脂質としては、特に限定されるものではないが、イミグルセラーゼ、バンコマイシン、ベベスカ（vevesca）（ＯＧＴ ９１８）、及びＧＭＫワクチン等が挙げられる。
【００５１】
一実施態様では、上記活性化合物は、糖タンパク質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な糖タンパク質としては、特に限定されるものではないが、スタフバックス（staphvax）、バイモシアモーゼ（bimosiamose）（ＴＢＣ１２６９）、ＧＣＳ-１００、及びヘパリン等が挙げられる。
【００５２】
一実施態様では、上記活性化合物は、抗炎症薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な抗炎症薬としては、特に限定されるものではないが、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、セレコキシブ、クロモリン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチック（epinastic）、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メロキシカム、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルサレート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、及びザフィルルカスト等が挙げられる。
【００５３】
一実施態様では、上記活性化合物は、抗肥満薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な抗肥満薬としては、特に限定されるものではないが、デキセドリン、ジエチルプロピオン、マジンドール、オレオイル−エストロン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、及びシブトラミン等が挙げられる。
【００５４】
一実施態様では、上記活性化合物は、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤としては、特に限定されるものではないが、ＭＬ-３０００等が挙げられる。
【００５５】
本発明の製剤は、活性化合物又はその薬理的に受容可能な塩を含む。該”薬理的に受容可能な塩”とは、薬理的に受容可能な有機及び無機の酸若しくは塩基を包含する無毒の酸又は塩基から合成された塩をさす。
【００５６】
本発明の活性化合物が酸性の場合、薬理的に受容可能な無毒の塩基から塩を合成することができる。総ての安定な形態の無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬理的に受容可能な無毒な有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチル-アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルフォリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル-グルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂等の塩等が挙げられる。
【００５７】
本発明の活性化合物が塩基性の場合、薬理的に受容可能な無毒の酸から塩を合成することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン-スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン（pamoic）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００５８】
ここで、処理方法の議論においても、活性化合物とは、それらの薬理的に受容可能な塩を包含することを意味する。ここで、いくつかの調合を述べるが、それを必要とする哺乳類乃至ヒトへの実際の投与量は、処置する医師によって決定されるべきものである。
【００５９】
以下の例を参照して、本発明を更に明確にするが、以下の例は、説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。
【００６０】
以下のものは、幾つかのクラスの例である。特に他のことを指定しない限り、総ての値は、重量パーセントによるものである。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ペプチド・ホルモンを包含する生物学的に活性なペプチド
Ａ．シクロスポリン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 5〜50 10〜35 15〜25
水 5〜20 7.5〜50 9.5〜12
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６２】
Ｂ．シクロスポリン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 1〜50 3〜40 5〜30
ミグリオール 20 25 30〜40
ポリオキシエチレン化ヒマシ油 20 25 30〜40
ブタン 25〜80 30〜70 33〜50
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６３】
Ｃ．シクロスポリン非極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 1〜35 5〜25 10〜20
オリーブオイル 25〜60 35〜55 30〜45
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜60 35〜55 30〜45
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６４】
Ｄ．シクロスポリン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 5〜50 10〜35 15〜25
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
グリセリン 5〜30 7.5〜25 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜25 10〜20
フレーバー 0.1〜10 1〜8 3〜6
【００６５】
Ｅ．（アセテートとしての）セルモレリン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
（アセテートとしての）セルモレリン .01〜5 .1〜3 .2〜1.0
マンニトール 1〜25 5〜20 10〜15
リン酸二水素ナトリウム 0.1〜5 1〜3 1 .5〜2.5
リン酸水素二ナトリウム水 0.01〜5 .05〜3 0.1〜0.5
エタノール 5〜30 7.5〜25 9.5〜15
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
プロピレングリコール 5〜25 10〜20 12〜17
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６６】
Ｆ．酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
酢酸オクトレオチド 0.001〜0.5 0.005〜0.250 0.01〜0.10
酢酸 1〜10 2〜8 4〜6
酢酸ナトリウム 1〜10 2〜8 4〜6
塩化ナトリウム 3〜30 .5〜25 15〜20
フレーバー 0.1〜5 0.5〜.4 2〜3
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
水 15〜95 35〜90 65〜85
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６７】
Ｇ．サケカルシトニン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
サケカルシトニン 0.001〜5 0.005〜2 01〜1.5
エタノール 2〜15 3〜10 7〜9.5
水 30〜95 50〜90 60〜80
ポリエチレングリコール 2〜15 3〜10 7〜9.5
塩化ナトリウム 2.5〜20 5〜15 10〜12.5
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６８】
Ｈ．インスリンリスプロ舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
インスリン 20〜60 4〜55 5〜50
グリセリン 0.1〜10 0.25〜5 0.1〜1.5
リン酸水素二ナトリウム 1〜15 2.5〜10 4〜8
ｍ−クレゾール 1〜25 5〜25 7.5〜12.5
酸化亜鉛 0.01〜0.25 .05〜0.15 0.075〜0.10
ｍ−クレゾール 0.1〜1 0.2〜0.8 0.4〜0.6
フェノール 微量 微量 微量
エタノール 5〜20 7.5〜15 9〜12
水 30〜90 40〜80 50〜75
プロピレングリコール 5〜20 7.5〜15 9〜12
フレーバー 0.1〜5 0.5〜3 0.75〜2
ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨを7.0〜7.8に調整
【００６９】
実施例２
特に限定されるものではないが、三環系アミン、ＧＡＢＡ類似物、チアジド、フェノチアジド誘導体、セロトニン拮抗薬及びセロトニン再取り込み阻害剤を包含するＣＮＳ活性アミン及びそれらの塩
Ａ．コハク酸スマトリプタン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン 0.5〜30 1〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７０】
Ｂ．コハク酸スマトリプタン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン 0.01〜5 0.05〜3.5 0.075〜1.75
ポリエチレングリコール 25〜70 30〜60 35〜50
グリセリン 25〜70 30〜60 35〜50
フレーバー 0.1〜10 1〜8 3〜6
【００７１】
Ｃ．クロゼピン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７２】
Ｄ．噴射剤を含むクロゼピン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 20〜85 25〜70 30〜40
ブタノール 5〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７３】
Ｅ．噴射剤を含まないクロゼピン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 70〜99.5 80〜99 85〜90
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７４】
Ｆ．シクロベンザプリン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロベンザプリン（塩基） 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 20〜85 25〜70 30〜40
イソブタン 15〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７５】
Ｇ．デキスフェンフルラミン塩酸塩舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
デキスフェンフルラミンＨＣｌ 5〜30 7.5〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７６】
実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリド舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.25〜25 0.5〜20 0.75〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 2.5〜30 5〜20 6〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７７】
Ｂ．グリブリド非極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.01〜10 0.025〜7.5 0.1〜4
オリーブオイル 30〜60 35〜55 30〜50
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 30〜60 35〜55 30〜50
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７８】
実施例４
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス薬
Ａ．［以前はアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた］ジドブジン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン 10〜50 15〜40 25〜35
大豆油 20〜85 25〜70 30〜40
ブタン 15〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７９】
Ｂ．エリスロマイシン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
エリスロマイシン 25〜65 30〜50 35〜45
ポリオキシエチレングリコール 5〜70 30〜60 45〜55
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８０】
Ｃ．シプロフロクサシン塩酸塩噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シプロフロクサシン塩酸塩 25〜65 35〜55 40〜50
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
ポリエチレングリコール 120〜75 30〜65 40〜60
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８１】
Ｄ．［以前はアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた］ジドブジン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン 10〜50 15〜40 25〜35
水 30〜80 40〜75 45〜70
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８２】
実施例５
抗嘔吐薬
Ａ．塩酸オンダンセトロン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸オンダンセトロン 1〜25 2〜20 2.5〜15
クエン酸一水和物 1〜10 2〜8 2.5〜5
クエン酸ナトリウム二水和物 0.5〜5 1〜4 1.25〜2.5
水 1〜90 5〜85 10〜75
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
ポリエチレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
フレーバー 1〜10 3〜8 5〜7.5
【００８３】
Ｂ．ジメンヒドリナート噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート 0.5〜30 2〜25 3〜15
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜1 2.5
ポリエチレングリコール 45〜95 50〜90 55〜85
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８４】
Ｃ．ジメンヒドリナート極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート 3〜50 4〜40 5〜35
水 5〜90 10〜80 15〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜40 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８５】
実施例６
ヒスタミンＨ-２受容体拮抗薬
Ａ．シメチジン塩酸塩噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シメチジンＨＣｌ 10〜60 15〜55 25〜50
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
ポリエチレングリコール 20〜90 25〜85 30〜75
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８６】
Ｂ．ファモチジン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン 1〜35 5〜30 7〜20
水 2.5〜25 3〜20 5〜10
Ｌ−アスパラギン酸 0.1〜20 1〜15 5〜10
ポリエチレングリコール 20〜97 30〜95 50〜85
フレーバー 0.1〜10 1〜7.5 2〜5
【００８７】
Ｃ．ファモチジン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン 1〜35 5〜30 7〜20
大豆油 10〜50 15〜40 15〜20
ブタン 5〜80 30〜75 45〜70
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 10〜50 15〜40 15〜20
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８８】
実施例７
バルビツール酸塩
Ａ．フェニトインナトリウム舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトインナトリウム 10〜60 15〜55 20〜40
水 2.5〜25 3〜20 5〜10
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
ポリエチレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
フレーバー 1〜10 3〜8 5〜7.5
【００８９】
Ｂ．フェニトイン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトイン 5〜45 10〜40 15〜35
ミグリオール 10〜50 15〜40 15〜20
ブタン 15〜80 30〜75 60〜70
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 10〜50 15〜40 15〜20
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【００９０】
実施例８
プロスタグランジン
Ａ．カルボプロストトロメタミン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロストトロメタミン 0.05〜5 0.1〜3 0.25〜2.5
水 50〜95 60〜80 65〜75
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
塩化ナトリウム 1〜20 3〜15 4〜8
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸でｐＨを調整する
【００９１】
Ｂ．カルボプロスト非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロスト 0.05〜5 0.1〜3 0.25〜2.5
ミグリオール 25〜50 30〜45 35〜40
ブタン 5〜60 10〜50 20〜35
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜50 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【００９２】
実施例９
栄養補助食品
Ａ．噛むカプセルとしてのカルニチン（内容物はペーストである）
量 好適な量 最も好適な量
フマル酸カルニチン 6〜80 30〜70 45〜65
大豆油 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
大豆レシチン 0.001〜1.0 0.005〜0.5 .01〜0.1
大豆脂肪 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９３】
Ｂ．舌スプレーとしてのカノコソウ
量 好適な量 最も好適な量
カノコソウ抽出物 0.1〜10 0.2〜7 0.25〜5
水 50〜95 60〜80 65〜75
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９４】
Ｃ．噛むカプセルとしてのエチナシア
量 好適な量 最も好適な量
エチナシア抽出物 30〜85 40〜75 45〜55
大豆油 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
大豆レシチン 0.001〜1.0 0.005〜0.5 .01〜0.1
大豆脂肪 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９５】
Ｄ．複数成分の混合物
量 好適な量 最も好適な量
酸化マグネシウム 15〜40 20〜35 25〜30
ピコリン酸クロム 0.01〜1.0 0.02〜0.5 .025〜0.75
葉酸 .025〜3.0 0.05〜2.0 0.25〜0.5
ビタミンＢ−１２ 0.01〜1.0 0.02〜0.5 .025〜0.75
ビタミンＥ 15〜40 20〜35 25〜30
大豆油 10〜40 12.5〜35 15〜20
大豆レシチン 0.1〜5 0.2〜4 0.5〜1.5
大豆脂肪 10〜40 15〜35 17.5〜20
【００９６】
実施例１０
催眠薬（また、ＣＮＳ活性アミン）
Ａ．塩酸ジフェンヒドラミン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジフェンヒドラミン 3〜50. 4〜40 5〜35
ＨＣｌ水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９７】
実施例１１
抗喘息薬−気管支拡張剤
Ａ．極性舌スプレーとしてのイソプロテレノール塩酸塩
量 好適な量 最も好適な量
イソプロテレノール塩酸塩 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９８】
Ｂ．極性舌スプレーとしての硫酸テルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
硫酸テルブタリン 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜10 2〜8 2.5〜5
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９９】
Ｃ．非極性舌スプレーとしてのテルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
テルブタリン 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
ミグリオール 25〜50 30〜45 35〜40
イソブタン 5〜60 10〜50 20〜35
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜50 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【０１００】
Ｄ．テオフィリン極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
テオフィリン 5〜50 10〜40 15〜30
ポリエチレングリコール 20〜60 25〜50 30〜40
グリセリン 25〜50 35〜45 30〜40
プロピレングリコール 25〜50 35〜45 30〜40
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【０１０１】
硫酸アルブテロール
Ｅ．極性舌スプレーとしての硫酸アルブテロール
量 好適な量 最も好適な量
硫酸アルブテロール 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜10 2〜8 2.5〜5
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【０１０２】
実施例１２
噴射剤を用いた極性溶媒配合物
Ａ．スルホニル尿素
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.1〜25％ 0.5〜15％ 0.6〜10％
エタノール 40〜99％ 60〜97％ 70〜97％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０３】
Ｂ．プロスタグランジンＥ（血管拡張薬）
量 好適な量 最も好適な量
プロスタグランジンＥ1 0.01〜10％ 0.1〜5％ 0.2〜3％
エタノール 10〜90％ 20〜75％ 25〜50％
プロピレングリコール 1〜90％ 5〜80％ 10〜75％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０４】
Ｃ．プロメタジン（抗嘔吐薬、催眠薬、及びＣＮＳ活性アミン）
量 好適な量 最も好適な量
プロメタジン 1〜25％ 3〜15％ 5〜12％
エタノール 10〜90％ 20〜75％ 25〜50％
プロピレングリコール 1〜90％ 5〜80％ 10〜75％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０５】
Ｄ．メクリジン
量 好適な量 最も好適な量
メクリジン 1〜25％ 3〜15％ 5〜12％
エタノール 1〜15％ 2〜10％ 3〜6
プロピレングリコール 20〜98％ 5〜90％ 10〜85％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】哺乳類のシステムにおける薬理的に活性な物質の吸収及び処理のルートを示す説明図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願との相互参照）
この出願は２０００年３月２９日に出願された第０９／５３７,１１８号の一部継続出願であり、該第０９／５３７,１１８号は１９９７年１０月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ９７／１７８９９号の米国国内段階指定の一部継続出願であり、その記載の全体を参照してここに取り込む。
【背景技術】
【０００２】
ある種の生物学的に活性な化合物は、口腔粘膜を通る方が胃や腸を経る等の他の投与ルートを通るよりも、より吸収が良いことが知られている。しかしながら、これらの後者のルートによる投与に好適な製剤は、独自の問題をもたらす。例えば、生物学的に活性な化合物は、噴射剤、溶媒等の組成物の他の成分と相性が良くなければならない。そのような多くの製剤が提案されている。例えば、ドボルスキー（Dvorsky）らの米国特許第４,６８９,２３３号には、ポリエーテルアルコール混合液中に溶解させた抗心臓発作薬ニフェディピン投与用の軟らかいゼラチンカプセルが記載されている。ジョーンズらの米国特許第４,７５５,３８９号には、ニフェディピンを含む硬いゼラチンの噛むことが可能なカプセルが記載されている。ボルカン（Borkan）らの米国特許第４,９３５,２４３号には、薬の溶液又は分散液を含み噛むことが可能なゼラチンカプセルが記載されている。アオウダ（Aouda）らの米国特許第４,９１９,９１９号及びクロッカーズ−ベスケ（Klokkers-Bethke）の米国特許第５,３７０,８６２号には、ニトログリセリン、エタノール、及び他の成分を含む口腔粘膜に投与するためのニトログリセリンスプレーが記載されている。チョルチャ（Cholcha）の米国特許第５,１８６,９２５号には、経口投与されるポンプスプレーが記載されている。スー（Su）の英国特許第２,０８２,４５７号、シルソン（Silson）らの米国特許第３,１５５,５７４号、ワングらの米国特許第５,０１１,６７８号、及びパーネルの米国特許第５,１２８,１３２号には、粘膜表面への投与用の炭化水素噴射剤及び薬を含むエアゾール組成物が記載されている。これらの参考文献は、それらが投与される膜を通してではなく吸入による溶液の生物学的利用能を議論していることに注目すべきである。
【特許文献１】米国特許第４,６８９,２３３号
【特許文献２】米国特許第４,７５５,３８９号
【特許文献３】米国特許第４,９３５,２４３号
【特許文献４】米国特許第４,９１９,９１９号
【特許文献５】米国特許第５,３７０,８６２号
【特許文献６】米国特許第５,１８６,９２５号
【特許文献７】英国特許第２,０８２,４５７号
【特許文献８】米国特許第３,１５５,５７４号
【特許文献９】米国特許第５,０１１,６７８号
【特許文献１０】米国特許第５,１２８,１３２号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
極性又は非極性溶媒を用いた口内エアゾールスプレー又は軟らかい噛むゼラチンカプセルがここに開発され、それらは、生物学的に活性な化合物を口腔粘膜を通して速やかに吸収させ、その結果、効果の始まりが速くなる。
【０００４】
本発明の薬理的に受容可能な非極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内エアゾールスプレー組成物は、全組成に対する重量％で、薬理的に受容可能な噴射剤5〜80％と、非極性溶媒19〜85％と、活性化合物0.05〜50％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該組成物は、噴射剤10〜70％と、非極性溶媒25〜89.9％と、活性化合物0.01〜40％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、噴射剤20〜70％と、非極性溶媒25〜74.75％と、活性化合物0.25〜35％と、香味添加剤2〜7.5％とを含む。
【０００５】
本発明の薬理的に受容可能な極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内極性エアゾールスプレー組成物も、噴射剤によって推進されるエアゾール形態で投与することができる。この場合、該組成物は、全組成に対する重量％で、水性極性溶媒10〜97％と、活性化合物0.1〜25％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.05〜10重量％の香味添加剤と、2〜10重量％の噴射剤とを含む。好ましくは、該組成物は、極性溶媒20〜97％と、活性化合物0.1〜15％と、香味添加剤0.1〜5％と、噴射剤2〜5％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒25〜97％と、活性化合物0.2〜25％と、香味添加剤0.1〜2.5％と、噴射剤2〜4％とを含む。
【０００６】
本発明の薬理的に受容可能な非極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内ポンプスプレー組成物、即ち、噴射剤を含まない組成物は、全組成に対する重量％で、非極性溶媒30〜99.69％と、活性化合物0.005〜55％とを含み、好ましくは、更に、香味添加剤0.1〜10％を含む。
【０００７】
本発明の薬理的に受容可能な極性溶媒に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用口内極性ポンプスプレー組成物、即ち、噴射剤を含まない組成物は、全組成に対する重量％で、水性極性溶媒30〜99.69％と、活性化合物0.001〜60％とを含み、好ましくは、更に、全組成の0.1〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該組成物は、極性溶媒37〜98.58％と、活性化合物0.005〜55％と、香味添加剤0.5〜8％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒60.9〜97.06％と、活性化合物0.01〜40％と、香味添加剤0.75〜7.5％とを含む。
【０００８】
薬理的に受容可能な非極性溶媒に少なくとも部分的に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の軟らかい噛むゼラチンカプセルは、そこに投入された充填組成物を有し、全組成に対する重量％で、非極性溶媒4〜99.99％と、乳化剤0〜20％と、活性化合物0.01〜80％とを含み、但し、前記充填組成物が10％未満の水を含み、好ましくは、更に、全組成の0.01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該軟らかい噛むゼラチンカプセルは、非極性溶媒21.5〜99.975％と、乳化剤0〜15％と、活性化合物0.025〜70％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、非極性溶媒28.5〜97.9％と、乳化剤0〜10％と、活性化合物0.1〜65.0％と、香味添加剤2〜6％とを含む。
【０００９】
薬理的に受容可能な極性溶媒に少なくとも部分的に溶解可能な薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の本発明の軟らかい噛む極性ゼラチンカプセルは、そこに投入された充填組成物を有し、全組成に対する重量％で、極性溶媒25〜99.89％と、乳化剤0〜20％と、活性化合物0.01〜65％とを含み、但し、前記組成物が10％未満の水を含み、好ましくは、更に、全組成の01〜10重量％の香味添加剤を含む。好ましくは、該軟らかい噛むゼラチンカプセルは、極性溶媒37〜99.95％と、乳化剤0〜15％と、活性化合物0.025〜55％と、香味添加剤1〜8％とを含み、最も好ましくは、極性溶媒44〜96.925％と、乳化剤0〜10％と、活性化合物0.075〜50％と、香味添加剤2〜6％とを含む。
【００１０】
本発明の目的は、活性化合物を含むスプレーの極めて微細な滴又は噛むカプセルからの活性化合物の溶液若しくはペーストで粘膜を被覆することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、スプレー又は噛むカプセルによって、それを必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトの口腔粘膜に、この方法で又は軟らかいゼラチンカプセルから、生物学的に活性な化合物を所定量投与することである。
【００１２】
更なる目的は、非極性若しくは極性エアゾールスプレー調合組成物を含む密封されたエアゾールスプレー容器と、該容器から前記組成物を所定量放出するのに好適な定量バルブである。
【００１３】
エアゾールバルブの作動の後に、噴射剤が気化するので、溶媒及び活性化合物を含む微細な滴が形成される。
【００１４】
上記噴射剤は、ノンフロン物質、好ましくは、Ｃ3-8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素である。該噴射剤は、実質的に非水性であるべきである。該噴射剤は、バルブが駆動された際は、容器から溶媒を放出するのに十分な圧力を発生するものの、容器又はバルブのシールにダメージを与えるような過剰の圧力を発生しないような所望の通常の使用の下で、エアロゾー容器中で圧力を発生する。
【００１５】
上記非極性溶媒は、非極性炭化水素、好ましくは、Ｃ7-18の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素、脂肪酸エステル、ミグリオール等のトリグリセリドである。該溶媒は、活性化合物を溶解でき且つ噴射剤と混和できなければならず、即ち、溶媒及び噴射剤は、0〜40℃の温度、1〜3atmの圧力範囲で単相を形成しなければならない。
【００１６】
本発明の極性及び非極性エアゾールスプレー組成物は、密封された加圧容器から投与されることを意図するものである。総ての作動の後に容器内への空気の進入を可能とするポンプスプレーとは異なり、本発明のエアゾール容器は、製造時に密封される。容器の内容物は、定量バルブの作動によって放出され、該定量バルブは、各作動による大気ガスの進入を許さない。このような容器は、市販されている。
【００１７】
更なる目的は、ポンプスプレー調合組成物を含むポンプスプレー容器と、該容器から前記組成物を所定量放出するのに好適な定量バルブである。
【００１８】
更なる目的は、上述した組成物を含む軟らかいゼラチンの噛むカプセルである。該製剤は、活性化合物を含む粘稠な溶液又はペーストの形態でもよい。溶液が好ましいが、活性化合物が選択した溶媒に溶解しない又は部分的にしか溶解しない場合は、ペースト充填物も使用できる。ペースト組成物の一部を形成するのに水を使用した場合、水はペースト組成物の10％を超えるべきではない。（ここで総ての％は、特に別のことを示唆しない限り、重量によるものである。）
【００１９】
極性若しくは非極性溶媒は、ゼラチン殻及び活性化合物と相性が良くなるように選択される。該溶媒は、好ましくは、活性化合物を溶解する。しかしながら、活性化合物が溶解しない又は少ししか溶解しない他の成分を使用することもでき、該成分は、ペースト充填物を形成する。
【００２０】
軟らかいゼラチンカプセルは、当該技術分野で周知である。例えば、かかるカプセルの教示のために、ボルカン（Borkan）らの米国特許４,９３５,２４３号を参照されたい。本発明のカプセルは、噛まれて、その中の低粘度の溶液又はペーストを放出することを目的としており、次に、活性化合物で口内粘膜を被覆する。完全に飲み込まれ、または噛んだ後に飲み込まれる典型的なカプセルは、活性化合物を胃に運ぶので、最高血中レベルが達成されたり、該化合物が大きな初回通過効果を受ける前に、有意の遅延時間をもたらす。口腔粘膜を通して化合物の吸収が促進され、初回通過効果の機会が無いので、本発明の噛むカプセルの使用は、遅延時間の多くを取り除き、その結果、生物学的効果の効き始めが速くなる。本発明の軟らかいゼラチンカプセルの殻は、例えば、50〜75％のゼラチンと、20〜30％のグリセリンと、0.5〜1.5％の着色料と、5〜10％の水と、2〜10％のソルビトールとを含むことができる。
【００２１】
上記活性化合物としては、生物学的に活性なペプチド、中枢神経系活性アミン、スルホニル尿素、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス薬、催眠薬、抗喘息薬、気管支拡張剤、抗嘔吐薬、ヒスタミンＨ-２受容体拮抗薬、バルビツレール、プロスタグランジン及び栄養補給食品等を挙げることができる。
【００２２】
上記活性化合物としては、抗ヒスタミン剤、アルカロイド剤、ホルモン、ベンゾジアゼピン及び麻薬性鎮痛薬等を挙げることもできる。ここに限定されるものではないが、これらの活性化合物は、特に、非極性ポンプスプレー製剤及び用途に好適である。
【００２３】
上記活性化合物としては、コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、サイトカイン、代謝調節剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、肥満細胞の伝達物質、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）及び／又はＬＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、或いはそれらの混合物等を挙げることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
図１は、哺乳類のシステムにおける薬理的に活性な物質の吸収及び処理のルートを示す説明図である。
【００２５】
本発明の好適な活性化合物は、イオン化されていたり、塩の形態であったり、或いは、薬理的に受容可能な該塩の遊離塩基の形態にある（但し、エアゾール又はポンプスプレー組成物用には、それらはスプレー溶媒に溶解している）。これらの化合物は、本発明の非極性溶媒に有用な濃度で溶解でき、或いは、有用な濃度のペーストとして調製され得る。該濃度は、口腔粘膜を通して化合物の吸収が促進されるので、それらの化合物の標準的に許容される投与量よりも少なくてもよい。本発明のこの視点は、初回通過効果が大きい（40〜99.99％）場合、特に重要である。
【００２６】
非極性スプレー用の噴射剤としては、プロパン、ノルマルブタン、イソブタン、ノルマルペンタン、イソペンタン、及びネオペンタン、並びにそれらの混合物を使用することができる。単一のガスとして、好ましい噴射剤は、ノルマルブタン及びイソブタンである。噴射剤は、0.2％以下、典型的には0.1〜0.2％の含水量を有してもよい。ここで総てのパーセンテージは、特に別のことを示唆しない限り、重量によるものである。また、噴射剤は、活性化合物に対して有害な汚染物質の存在を最小化するために、合成的に製造されることが好ましい。これらの汚染物質としては、酸化剤、還元剤、ルイス酸若しくはルイス塩基、及び水等が挙げられる。これらの各濃度は、0.1％未満であるべきであり、但し、例外として、水は、0.2％の高さでもよい。
【００２７】
上記カプセル及び非極性スプレー用の好適な非極性溶媒としては、(Ｃ2〜Ｃ24)脂肪酸の(Ｃ2〜Ｃ6)エステル、Ｃ7〜Ｃ18の炭化水素、Ｃ2〜Ｃ6のアルカノイルエステル、及び対応する酸のトリグリセリド等が挙げられる。カプセル充填物がペーストの場合、上記の低分子量溶媒の代わりに、他の液状成分を用いてもよい。これらとしては、大豆油、コーン油、他の野菜油等が挙げられる。
【００２８】
上記極性カプセル又はスプレー用の溶媒としては、Ｍwが400〜1000（好ましくは400〜600）の低分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、低分子量（Ｃ2〜Ｃ8）のモノ及びポリオール並びにＣ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐鎖炭化水素のアルコールを用いることができ、また、スプレー中にはグリセリンが存在してもよいし水を使用してもよいが、カプセルにおける限定量だけである。
【００２９】
ゼラチン殻の作製に用いたグリセリン及び水は、殻を硬化させる間に、殻から充填物に移動するものと思われる。同様に、硬化の間及びカプセルの保存期間の間中ですら、充填物から殻への成分の移動があり得る。
【００３０】
そのため、ここに与えられた値は、調製された組成物に対するものであり、本発明の範囲内で、僅かに変化する可能性がある。
【００３１】
好適な香味添加剤は、合成若しくは天然のペパーミント油、スペアミント油、柑橘油、フルーツフレーバー、甘味料（砂糖、アスパルテーム、サッカリン等）、及びそれらの組み合わせである。
【００３２】
活性物質としては、サイクロスポリン、サーモレリン、酢酸オクトレチオド、サケ-カルシトニン、インスリンリスプロ、コハク酸スマトリプタン、クロゼピン（clozepine）、シクロベンザプリン、デキスフェンフルラミン塩酸塩、グリブリド、ジドブジン、エリスロマイシン、シプロフロクサシン、塩酸オンダンセトロン、ジメンヒドリナート、シメチジン塩酸塩、ファモチジン、フェニトインナトリウム、フェニトイン、カルボプロストトロメタミン、カルボプロスト、ジフェンヒドラミン塩酸塩、イソプロテレノール塩酸塩、テルブタリン硫酸塩、テルブタリン、テオフィリン、硫酸アルブテロール、及び栄養補助食品、即ち、特に限定されるものではないが、カルニチン、カノコソウ、エキナシア等の薬理作用を有する栄養物からなる群から選択される活性化合物を挙げることができる。
【００３３】
他の実施態様では、上記活性化合物は、コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、サイトカイン、代謝調節剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、肥満細胞の伝達物質、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ（シクロオキシゲナーゼ）及び／又はＬＯ（リポキシゲナーゼ）阻害剤、或いはそれらの混合物等である。
【００３４】
一実施態様では、上記活性化合物は、コレステロール低下剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なコレステロール低下剤としては、特に限定されるものではないが、アトルバスタチン、ベンゾフィブラート（benzofibrate）、ベザフィブラート、セリバスタチン、コレスチラミン、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン／ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、ロスバスタチン、及びシムバスタチン等が挙げられる。
【００３５】
一実施態様では、上記活性化合物は、アルドステロン拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なアルドステロン拮抗薬剤としては、特に限定されるものではないが、スピロノラクトン等が挙げられる。
【００３６】
一実施態様では、上記活性化合物は、トリグリセリド低下剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なトリグリセリド低下剤としては、特に限定されるものではないが、フェノフィブラート等が挙げられる。
【００３７】
一実施態様では、上記活性化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なロイコトリエン受容体拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、ラマトロバン、ザリフルカスト（zariflukast）、及びモンテルカスト等が挙げられる。
【００３８】
一実施態様では、上記活性化合物は、免疫調整剤又は免疫原である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な免疫調整剤又は免疫原としては、特に限定されるものではないが、インターフェロンベータ１Ａ、インターフェロンベータ１Ｂ等が挙げられる。
【００３９】
一実施態様では、上記活性化合物は、グルコース生成阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なグルコース生成阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トルブタミド、及びトラザミド等が挙げられる。
【００４０】
一実施態様では、上記活性化合物は、ＩＩ型糖尿病治療薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なＩＩ型糖尿病治療薬としては、特に限定されるものではないが、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ロシグリタゾン、トルブタミド、及びトラザミド等が挙げられる。
【００４１】
一実施態様では、上記活性化合物は、骨吸収阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な骨吸収阻害剤としては、特に限定されるものではないが、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、エチドロネート、チルドロネート、及びそれらの混合物等が挙げられる。
【００４２】
一実施態様では、上記活性化合物は、カルシウム吸収促進剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なカルシウム吸収促進剤としては、特に限定されるものではないが、アルファカルシドール及びカルシトリオール等が挙げられる。
【００４３】
一実施態様では、上記活性化合物は、インスリン増強剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なインスリン増強剤としては、特に限定されるものではないが、アカンプロセート、ミグリトール、トログリタゾン、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブリド、及びレパグリニド等が挙げられる。
【００４４】
一実施態様では、上記活性化合物は、インスリン増感剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なインスリン増感剤としては、特に限定されるものではないが、ＢＲＬ ４９６５３等が挙げられる。
【００４５】
一実施態様では、上記活性化合物は、サイトカインである。本発明の口内スプレーに用いられる好適なサイトカインとしては、特に限定されるものではないが、ダーベポエチンアルファ、エポエチンアルファ、エリスロポイエチン、及びＮＥＳＰ等が挙げられる。
【００４６】
一実施態様では、上記活性化合物は、代謝調節剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な代謝調節剤としては、特に限定されるものではないが、アロプリノール及びオキシプリノール等が挙げられる。
【００４７】
一実施態様では、上記活性化合物は、ロイコトリエン受容体拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なロイコトリエン受容体拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びイブジラスト等が挙げられる。
【００４８】
一実施態様では、上記活性化合物は、肥満細胞の伝達物質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な肥満細胞の伝達物質としては、特に限定されるものではないが、ケトチフェン及びクロモリン等が挙げられる。
【００４９】
一実施態様では、上記活性化合物は、好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な好酸球及び／又は肥満細胞拮抗薬としては、特に限定されるものではないが、ネドクロミル等が挙げられる。
【００５０】
一実施態様では、上記活性化合物は、糖脂質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な糖脂質としては、特に限定されるものではないが、イミグルセラーゼ、バンコマイシン、ベベスカ（vevesca）（ＯＧＴ ９１８）、及びＧＭＫワクチン等が挙げられる。
【００５１】
一実施態様では、上記活性化合物は、糖タンパク質である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な糖タンパク質としては、特に限定されるものではないが、スタフバックス（staphvax）、バイモシアモーゼ（bimosiamose）（ＴＢＣ１２６９）、ＧＣＳ-１００、及びヘパリン等が挙げられる。
【００５２】
一実施態様では、上記活性化合物は、抗炎症薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な抗炎症薬としては、特に限定されるものではないが、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、セレコキシブ、クロモリン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチック（epinastic）、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メロキシカム、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルサレート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、及びザフィルルカスト等が挙げられる。
【００５３】
一実施態様では、上記活性化合物は、抗肥満薬である。本発明の口内スプレーに用いられる好適な抗肥満薬としては、特に限定されるものではないが、デキセドリン、ジエチルプロピオン、マジンドール、オレオイル−エストロン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、及びシブトラミン等が挙げられる。
【００５４】
一実施態様では、上記活性化合物は、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤である。本発明の口内スプレーに用いられる好適なＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤としては、特に限定されるものではないが、ＭＬ-３０００等が挙げられる。
【００５５】
本発明の製剤は、活性化合物又はその薬理的に受容可能な塩を含む。該”薬理的に受容可能な塩”とは、薬理的に受容可能な有機及び無機の酸若しくは塩基を包含する無毒の酸又は塩基から合成された塩をさす。
【００５６】
本発明の活性化合物が酸性の場合、薬理的に受容可能な無毒の塩基から塩を合成することができる。総ての安定な形態の無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、及びナトリウム塩である。薬理的に受容可能な無毒な有機塩基から誘導される塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチル-アミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルフォリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチル-グルコサミン、モルフォリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン等の１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂等の塩等が挙げられる。
【００５７】
本発明の活性化合物が塩基性の場合、薬理的に受容可能な無毒の酸から塩を合成することができる。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン-スルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン（pamoic）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００５８】
ここで、処理方法の議論においても、活性化合物とは、それらの薬理的に受容可能な塩を包含することを意味する。ここで、いくつかの調合を述べるが、それを必要とする哺乳類乃至ヒトへの実際の投与量は、処置する医師によって決定されるべきものである。
【００５９】
以下の例を参照して、本発明を更に明確にするが、以下の例は、説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。
【００６０】
以下のものは、幾つかのクラスの例である。特に他のことを指定しない限り、総ての値は、重量パーセントによるものである。
【実施例】
【００６１】
実施例１
ペプチド・ホルモンを包含する生物学的に活性なペプチド
Ａ．シクロスポリン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 5〜50 10〜35 15〜25
水 5〜20 7.5〜50 9.5〜12
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６２】
Ｂ．シクロスポリン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 1〜50 3〜40 5〜30
ミグリオール 20 25 30〜40
ポリオキシエチレン化ヒマシ油 20 25 30〜40
ブタン 25〜80 30〜70 33〜50
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６３】
Ｃ．シクロスポリン非極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 1〜35 5〜25 10〜20
オリーブオイル 25〜60 35〜55 30〜45
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜60 35〜55 30〜45
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６４】
Ｄ．シクロスポリン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シクロスポリン 5〜50 10〜35 15〜25
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
グリセリン 5〜30 7.5〜25 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜25 10〜20
フレーバー 0.1〜10 1〜8 3〜6
【００６５】
Ｅ．（アセテートとしての）セルモレリン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
（アセテートとしての）セルモレリン .01〜5 .1〜3 .2〜1.0
マンニトール 1〜25 5〜20 10〜15
リン酸二水素ナトリウム 0.1〜5 1〜3 1 .5〜2.5
リン酸水素二ナトリウム水 0.01〜5 .05〜3 0.1〜0.5
エタノール 5〜30 7.5〜25 9.5〜15
ポリエチレングリコール 20〜60 30〜45 35〜40
プロピレングリコール 5〜25 10〜20 12〜17
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６６】
Ｆ．酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
酢酸オクトレオチド 0.001〜0.5 0.005〜0.250 0.01〜0.10
酢酸 1〜10 2〜8 4〜6
酢酸ナトリウム 1〜10 2〜8 4〜6
塩化ナトリウム 3〜30 .5〜25 15〜20
フレーバー 0.1〜5 0.5〜.4 2〜3
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
水 15〜95 35〜90 65〜85
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６７】
Ｇ．サケカルシトニン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
サケカルシトニン 0.001〜5 0.005〜2 01〜1.5
エタノール 2〜15 3〜10 7〜9.5
水 30〜95 50〜90 60〜80
ポリエチレングリコール 2〜15 3〜10 7〜9.5
塩化ナトリウム 2.5〜20 5〜15 10〜12.5
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００６８】
Ｈ．インスリンリスプロ舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
インスリン 20〜60 4〜55 5〜50
グリセリン 0.1〜10 0.25〜5 0.1〜1.5
リン酸水素二ナトリウム 1〜15 2.5〜10 4〜8
ｍ−クレゾール 1〜25 5〜25 7.5〜12.5
酸化亜鉛 0.01〜0.25 .05〜0.15 0.075〜0.10
ｍ−クレゾール 0.1〜1 0.2〜0.8 0.4〜0.6
フェノール 微量 微量 微量
エタノール 5〜20 7.5〜15 9〜12
水 30〜90 40〜80 50〜75
プロピレングリコール 5〜20 7.5〜15 9〜12
フレーバー 0.1〜5 0.5〜3 0.75〜2
ＨＣｌ又はＮａＯＨでｐＨを7.0〜7.8に調整
【００６９】
実施例２
特に限定されるものではないが、三環系アミン、ＧＡＢＡ類似物、チアジド、フェノチアジド誘導体、セロトニン拮抗薬及びセロトニン再取り込み阻害剤を包含するＣＮＳ活性アミン及びそれらの塩
Ａ．コハク酸スマトリプタン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン 0.5〜30 1〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７０】
Ｂ．コハク酸スマトリプタン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
コハク酸スマトリプタン 0.01〜5 0.05〜3.5 0.075〜1.75
ポリエチレングリコール 25〜70 30〜60 35〜50
グリセリン 25〜70 30〜60 35〜50
フレーバー 0.1〜10 1〜8 3〜6
【００７１】
Ｃ．クロゼピン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７２】
Ｄ．噴射剤を含むクロゼピン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 20〜85 25〜70 30〜40
ブタノール 5〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７３】
Ｅ．噴射剤を含まないクロゼピン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
クロゼピン 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 70〜99.5 80〜99 85〜90
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７４】
Ｆ．シクロベンザプリン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
シクロベンザプリン（塩基） 0.5〜30 1〜20 10〜15
ミグリオール 20〜85 25〜70 30〜40
イソブタン 15〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７５】
Ｇ．デキスフェンフルラミン塩酸塩舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
デキスフェンフルラミンＨＣｌ 5〜30 7.5〜20 10〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 5〜30 7.5〜20 10〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７６】
実施例３
スルホニル尿素
Ａ．グリブリド舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.25〜25 0.5〜20 0.75〜15
エタノール 5〜60 7.5〜50 10〜20
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 10〜15
ポリエチレングリコール 0〜60 30〜45 35〜40
水 2.5〜30 5〜20 6〜15
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７７】
Ｂ．グリブリド非極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.01〜10 0.025〜7.5 0.1〜4
オリーブオイル 30〜60 35〜55 30〜50
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 30〜60 35〜55 30〜50
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７８】
実施例４
抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス薬
Ａ．［以前はアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた］ジドブジン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン 10〜50 15〜40 25〜35
大豆油 20〜85 25〜70 30〜40
ブタン 15〜80 30〜75 60〜70
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００７９】
Ｂ．エリスロマイシン噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
エリスロマイシン 25〜65 30〜50 35〜45
ポリオキシエチレングリコール 5〜70 30〜60 45〜55
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８０】
Ｃ．シプロフロクサシン塩酸塩噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シプロフロクサシン塩酸塩 25〜65 35〜55 40〜50
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
ポリエチレングリコール 120〜75 30〜65 40〜60
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８１】
Ｄ．［以前はアジドチミジン（ＡＺＴ）（レトロビル）と呼ばれていた］ジドブジン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジドブジン 10〜50 15〜40 25〜35
水 30〜80 40〜75 45〜70
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８２】
実施例５
抗嘔吐薬
Ａ．塩酸オンダンセトロン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
塩酸オンダンセトロン 1〜25 2〜20 2.5〜15
クエン酸一水和物 1〜10 2〜8 2.5〜5
クエン酸ナトリウム二水和物 0.5〜5 1〜4 1.25〜2.5
水 1〜90 5〜85 10〜75
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
ポリエチレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
フレーバー 1〜10 3〜8 5〜7.5
【００８３】
Ｂ．ジメンヒドリナート噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート 0.5〜30 2〜25 3〜15
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜1 2.5
ポリエチレングリコール 45〜95 50〜90 55〜85
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８４】
Ｃ．ジメンヒドリナート極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジメンヒドリナート 3〜50 4〜40 5〜35
水 5〜90 10〜80 15〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜40 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８５】
実施例６
ヒスタミンＨ-２受容体拮抗薬
Ａ．シメチジン塩酸塩噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
シメチジンＨＣｌ 10〜60 15〜55 25〜50
グリセリン 5〜20 7.5〜15 10〜12.5
ポリエチレングリコール 20〜90 25〜85 30〜75
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００８６】
Ｂ．ファモチジン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン 1〜35 5〜30 7〜20
水 2.5〜25 3〜20 5〜10
Ｌ−アスパラギン酸 0.1〜20 1〜15 5〜10
ポリエチレングリコール 20〜97 30〜95 50〜85
フレーバー 0.1〜10 1〜7.5 2〜5
【００８７】
Ｃ．ファモチジン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ファモチジン 1〜35 5〜30 7〜20
大豆油 10〜50 15〜40 15〜20
ブタン 5〜80 30〜75 45〜70
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 10〜50 15〜40 15〜20
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００８８】
実施例７
バルビツール酸塩
Ａ．フェニトインナトリウム舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトインナトリウム 10〜60 15〜55 20〜40
水 2.5〜25 3〜20 5〜10
エタノール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
プロピレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
ポリエチレングリコール 5〜30 7.5〜20 9.5〜15
フレーバー 1〜10 3〜8 5〜7.5
【００８９】
Ｂ．フェニトイン非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
フェニトイン 5〜45 10〜40 15〜35
ミグリオール 10〜50 15〜40 15〜20
ブタン 15〜80 30〜75 60〜70
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 10〜50 15〜40 15〜20
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【００９０】
実施例８
プロスタグランジン
Ａ．カルボプロストトロメタミン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロストトロメタミン 0.05〜5 0.1〜3 0.25〜2.5
水 50〜95 60〜80 65〜75
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
塩化ナトリウム 1〜20 3〜15 4〜8
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
水酸化ナトリウム及び／又は塩酸でｐＨを調整する
【００９１】
Ｂ．カルボプロスト非極性舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
カルボプロスト 0.05〜5 0.1〜3 0.25〜2.5
ミグリオール 25〜50 30〜45 35〜40
ブタン 5〜60 10〜50 20〜35
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜50 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【００９２】
実施例９
栄養補助食品
Ａ．噛むカプセルとしてのカルニチン（内容物はペーストである）
量 好適な量 最も好適な量
フマル酸カルニチン 6〜80 30〜70 45〜65
大豆油 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
大豆レシチン 0.001〜1.0 0.005〜0.5 .01〜0.1
大豆脂肪 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９３】
Ｂ．舌スプレーとしてのカノコソウ
量 好適な量 最も好適な量
カノコソウ抽出物 0.1〜10 0.2〜7 0.25〜5
水 50〜95 60〜80 65〜75
エタノール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
ポリエチレングリコール 5〜20 7.5〜15 9.5〜12.5
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９４】
Ｃ．噛むカプセルとしてのエチナシア
量 好適な量 最も好適な量
エチナシア抽出物 30〜85 40〜75 45〜55
大豆油 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
大豆レシチン 0.001〜1.0 0.005〜0.5 .01〜0.1
大豆脂肪 7.5〜50 10〜40 12.5〜35
フレーバー 1〜10 2〜8 3〜6
【００９５】
Ｄ．複数成分の混合物
量 好適な量 最も好適な量
酸化マグネシウム 15〜40 20〜35 25〜30
ピコリン酸クロム 0.01〜1.0 0.02〜0.5 .025〜0.75
葉酸 .025〜3.0 0.05〜2.0 0.25〜0.5
ビタミンＢ−１２ 0.01〜1.0 0.02〜0.5 .025〜0.75
ビタミンＥ 15〜40 20〜35 25〜30
大豆油 10〜40 12.5〜35 15〜20
大豆レシチン 0.1〜5 0.2〜4 0.5〜1.5
大豆脂肪 10〜40 15〜35 17.5〜20
【００９６】
実施例１０
催眠薬（また、ＣＮＳ活性アミン）
Ａ．塩酸ジフェンヒドラミン舌スプレー
量 好適な量 最も好適な量
ジフェンヒドラミン 3〜50. 4〜40 5〜35
ＨＣｌ水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９７】
実施例１１
抗喘息薬−気管支拡張剤
Ａ．極性舌スプレーとしてのイソプロテレノール塩酸塩
量 好適な量 最も好適な量
イソプロテレノール塩酸塩 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜80 3〜50 5〜10
ポリエチレングリコール 1〜80 3〜50 5〜15
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９８】
Ｂ．極性舌スプレーとしての硫酸テルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
硫酸テルブタリン 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜10 2〜8 2.5〜5
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【００９９】
Ｃ．非極性舌スプレーとしてのテルブタリン
量 好適な量 最も好適な量
テルブタリン 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
ミグリオール 25〜50 30〜45 35〜40
イソブタン 5〜60 10〜50 20〜35
ポリオキシエチレン化オレイン酸グリセリド 25〜50 30〜45 35〜40
フレーバー 0.1〜10 1〜8 5〜7.5
【０１００】
Ｄ．テオフィリン極性噛むカプセル
量 好適な量 最も好適な量
テオフィリン 5〜50 10〜40 15〜30
ポリエチレングリコール 20〜60 25〜50 30〜40
グリセリン 25〜50 35〜45 30〜40
プロピレングリコール 25〜50 35〜45 30〜40
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【０１０１】
硫酸アルブテロール
Ｅ．極性舌スプレーとしての硫酸アルブテロール
量 好適な量 最も好適な量
硫酸アルブテロール 0.1〜10 0.2〜7.5 0.5〜6
水 5〜90 10〜80 50〜75
エタノール 1〜10 2〜8 2.5〜5
ソルビトール 0.1〜5 0.2〜4 0.4〜1.0
アスパルテーム 0.01〜0.5 0.02〜0.4 0.04〜0.1
フレーバー 0.1〜5 1〜4 2〜3
【０１０２】
実施例１２
噴射剤を用いた極性溶媒配合物
Ａ．スルホニル尿素
量 好適な量 最も好適な量
グリブリド 0.1〜25％ 0.5〜15％ 0.6〜10％
エタノール 40〜99％ 60〜97％ 70〜97％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０３】
Ｂ．プロスタグランジンＥ（血管拡張薬）
量 好適な量 最も好適な量
プロスタグランジンＥ1 0.01〜10％ 0.1〜5％ 0.2〜3％
エタノール 10〜90％ 20〜75％ 25〜50％
プロピレングリコール 1〜90％ 5〜80％ 10〜75％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０４】
Ｃ．プロメタジン（抗嘔吐薬、催眠薬、及びＣＮＳ活性アミン）
量 好適な量 最も好適な量
プロメタジン 1〜25％ 3〜15％ 5〜12％
エタノール 10〜90％ 20〜75％ 25〜50％
プロピレングリコール 1〜90％ 5〜80％ 10〜75％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【０１０５】
Ｄ．メクリジン
量 好適な量 最も好適な量
メクリジン 1〜25％ 3〜15％ 5〜12％
エタノール 1〜15％ 2〜10％ 3〜6
プロピレングリコール 20〜98％ 5〜90％ 10〜85％
水 0.01〜5％ 0.1〜4％ 0.2〜2％
フレーバー 0.05〜10％ 0.1〜5％ 0.1〜2.5％
噴射剤 2〜10％ 3〜5％ 3〜4％
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】哺乳類のシステムにおける薬理的に活性な物質の吸収及び処理のルートを示す説明図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、サイトカイン、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.001〜60重量％の量の活性化合物と、全組成の30〜99重量％の量の極性溶媒とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の噴射剤を含まない口内スプレー組成物。
【請求項２】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.1〜25重量％の量の活性化合物と、全組成の10〜97重量％の量の極性溶媒と、全組成の2〜10重量％の量の噴射剤とを含み、該噴射剤がＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素であることを特徴とする薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項３】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.005〜55重量％の量の活性化合物と、全組成の30〜99重量％の量の非極性溶媒とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の噴射剤を含まない口内スプレー組成物。
【請求項４】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.05〜50重量％の量の活性化合物と、全組成の19〜85重量％の量の非極性溶媒と、全組成の5〜80重量％の量の噴射剤とを含み、該噴射剤がＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素であることを特徴とする薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項５】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.01〜40重量％の量の活性化合物と、全組成の25〜89重量％の量の非極性溶媒と、全組成の10〜70重量％の量のＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素である噴射剤と、全組成の1〜8重量％の量の香味添加剤とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項６】
更に、全組成の0.1〜10重量％の量の香味添加剤を含む請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒が、分子量が400〜1000のポリエチレングリコール、Ｃ2〜Ｃ8の一価及び多価アルコール、並びにＣ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐構造のアルコールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項８】
前記噴射剤が、プロパン、ノルマルブタン、イソブタン、ノルマルペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２、４及び５のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、(Ｃ2〜Ｃ24)脂肪酸の(Ｃ2〜Ｃ6)エステル、Ｃ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素、Ｃ2〜Ｃ6のアルカノイルエステル、及びＣ2〜Ｃ6カルボン酸のトリグリセリドからなる群から選択されることを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性化合物が、アトルバスタチン、ベンゾフィブラート、ベザフィブラート、セリバスタチン、コレスチラミン、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン／ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、ロスバスタチン、シムバスタチン、及びそれらの混合物からなる群から選択されたコレステロール低下剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化合物が、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、トルブタミド、トラザミド、トログリタゾン、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化合物が、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、チルドロネート、エチドロネート、及びそれらの混合物からなる群から選択された骨吸収阻害剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化合物が、アルファカルシドール、カルシトリオール、及びそれらの混合物からなる群から選択されたカルシウム吸収促進剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化合物が、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、セレコキシブ、クロモリン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチック、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メロキシカム、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルサレート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、ザフィルルカスト、及びそれらの混合物からなる群から選択された抗炎症薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化合物が、デキセドリン、ジエチルプロピオン、マジンドール、オレオイル−エストロン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、シブトラミン、及びそれらの混合物からなる群から選択された抗肥満薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物がＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤ＭＬ−３０００であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化合物がタンパク質又はペプチドであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
哺乳類の口腔粘膜に薬理的に活性な化合物をスプレーすることを含む請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項１】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、サイトカイン、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.001〜60重量％の量の活性化合物と、全組成の30〜99重量％の量の極性溶媒とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の噴射剤を含まない口内スプレー組成物。
【請求項２】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.1〜25重量％の量の活性化合物と、全組成の10〜97重量％の量の極性溶媒と、全組成の2〜10重量％の量の噴射剤とを含み、該噴射剤がＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素であることを特徴とする薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項３】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.005〜55重量％の量の活性化合物と、全組成の30〜99重量％の量の非極性溶媒とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の噴射剤を含まない口内スプレー組成物。
【請求項４】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.05〜50重量％の量の活性化合物と、全組成の19〜85重量％の量の非極性溶媒と、全組成の5〜80重量％の量の噴射剤とを含み、該噴射剤がＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素であることを特徴とする薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項５】
コレステロール低下剤、アルドステロン拮抗薬、トリグリセリド低下剤、ロイコトリエン受容体拮抗薬、免疫調整剤又は免疫原、グルコース生成阻害剤、ＩＩ型糖尿病治療薬、骨吸収阻害剤、カルシウム吸収促進剤、インスリン増強剤、インスリン増感剤、代謝調節剤、糖脂質、糖タンパク質、抗炎症薬、抗肥満薬、ＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤、及びそれらの混合物からなる群から選択された、全組成の0.01〜40重量％の量の活性化合物と、全組成の25〜89重量％の量の非極性溶媒と、全組成の10〜70重量％の量のＣ3〜Ｃ8の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素である噴射剤と、全組成の1〜8重量％の量の香味添加剤とを含む薬理的に活性な化合物の経粘膜投与用の口内スプレー組成物。
【請求項６】
更に、全組成の0.1〜10重量％の量の香味添加剤を含む請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記極性溶媒が、分子量が400〜1000のポリエチレングリコール、Ｃ2〜Ｃ8の一価及び多価アルコール、並びにＣ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐構造のアルコールからなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項８】
前記噴射剤が、プロパン、ノルマルブタン、イソブタン、ノルマルペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２、４及び５のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記溶媒が、(Ｃ2〜Ｃ24)脂肪酸の(Ｃ2〜Ｃ6)エステル、Ｃ7〜Ｃ18の直鎖若しくは分岐構造の炭化水素、Ｃ2〜Ｃ6のアルカノイルエステル、及びＣ2〜Ｃ6カルボン酸のトリグリセリドからなる群から選択されることを特徴とする請求項３〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記活性化合物が、アトルバスタチン、ベンゾフィブラート、ベザフィブラート、セリバスタチン、コレスチラミン、シプロフィブラート、クロフィブラート、コレセベラム、コレスチポール、エゼチミブ、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン／ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコール、ロスバスタチン、シムバスタチン、及びそれらの混合物からなる群から選択されたコレステロール低下剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記活性化合物が、アカルボース、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブリド、メトフォルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レパグリニド、トルブタミド、トラザミド、トログリタゾン、及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記活性化合物が、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、チルドロネート、エチドロネート、及びそれらの混合物からなる群から選択された骨吸収阻害剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記活性化合物が、アルファカルシドール、カルシトリオール、及びそれらの混合物からなる群から選択されたカルシウム吸収促進剤であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記活性化合物が、アロセトロン、アナキンラ、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、セレコキシブ、クロモリン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、エピナスチック、エタネルセプト、エトリコキシブ、フルニソリド、フルオシノニド、フルチカゾン、ホルモテロール、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシクロロキン、イブジラスト、ケトチフェン、メロキシカム、メサラミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、モンテルカスト、ネドクロミル、オルサラジン、プレドニゾン、ラマトロバン、ロフェコキシブ、サルサレート、テルブタリン、トリアムシノロン、バルデコキシブ、ザフィルルカスト、及びそれらの混合物からなる群から選択された抗炎症薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記活性化合物が、デキセドリン、ジエチルプロピオン、マジンドール、オレオイル−エストロン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、シブトラミン、及びそれらの混合物からなる群から選択された抗肥満薬であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性化合物がＣＯＸ及び／又はＬＯ阻害剤ＭＬ−３０００であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記活性化合物がタンパク質又はペプチドであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
哺乳類の口腔粘膜に薬理的に活性な化合物をスプレーすることを含む請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５０２１４８（Ｐ２００６−５０２１４８Ａ）
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３１５７１（Ｐ２００４−５３１５７１）
【出願日】平成１５年８月２７日（２００３．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６８５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１９９０３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０５０７３１０７）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２７日（２００３．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０２６８５５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１９９０３
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５０５０７３１０７）ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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