便秘型過敏性腸症候群の治療方法
本発明は、便秘型過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種由来の重合プロアントシアニジン組成物を便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）の治療に十分な量で投与することを含む方法を提供する。ｃ−ＩＢＳの治療には、ｃ−ＩＢＳの便秘要素並びにｃ−ＩＢＳに伴う疼痛及び腹部不快の治療が含まれる。一実施形態では、重合プロアントシアニジン化合物はクロフェレマーである。別の実施形態では、本発明は便秘／下痢交代型過敏性腸症候群を治療する方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年５月１日に出願の米国特許仮出願第６０／７９７，０７６号の優先権を主張し、その内容は本明細書に参照により組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ、irritable bowel syndrome）は、生活の質に対する明白な影響を有する腸の一般的な機能障害である。ＩＢＳの確定的な特性は、腹部の不快又は疼痛である。ＩＢＳに関するRome II診断基準（症状に基づいて胃腸機能障害を診断するためのシステム）は、以下の通りである。先行する１２カ月間内の、連続する必要はないが少なくとも１２週間以上の、以下の特徴のうちの少なくとも２つを伴う腹部の不快又は疼痛：（１）排便によって軽減される、及び／又は（２）便通の頻度の変化に伴い開始する、及び／又は（３）大便の形状（外観）の変化に伴い開始する。
【０００３】
ＩＢＳの診断を裏づける他の症状には、疼痛；異常な大便通過（力み、切迫又は不完全排便の感覚）；粘液の通過；及び、鼓脹又は腹部膨満感が含まれる。患者は、潜在的な下記の腸習性によってさらに細かく分けることができる。（ｉ）下痢型ＩＢＳ、（ii）便秘型ＩＢＳ及び（ii）下痢と交代で起こる便秘（交代型ＩＢＳ）。
【０００４】
ＩＢＳの病態生理は、英国の国民の約１／４がその症状を示すという事実、及び約１５パーセントの米国成人がＩＢＳの診断と一致する症状を報告するという事実にもかかわらず、十分に理解されていない。ＩＢＳ患者の２５パーセントだけが診察を受けると推定される。さらに、ＩＢＳと診断される患者は、他の胃腸以外の機能障害、例えば線維筋痛及び間質性膀胱炎の危険性が高い。
【０００５】
ＩＢＳは米国の胃腸病専門医による最も一般的な診断であって、主要な医療提供機関への訪問の１２パーセントを占める。直接的な医療費で約８，０００，０００，０００ドル及び間接費で２５，０００，０００，０００ドルが、ＩＢＳの診断及び治療のために毎年米国で費やされる。このように、ＩＢＳは米国で年間のヘルスケア費用の大きな割合を占める。
【０００６】
ＩＢＳの一次治療は、カウンセリング及び食事の変更を含む。個々の症状に向けられる場合、薬物療法は有益であると考えられる。下痢型症例では、下痢を治療するが腹痛を治療しないロペラミドなどの止瀉薬を用いることができる。腹痛はＩＢＳを規定する特性の１つであるので、止瀉薬ではＩＢＳが十分に治療されない（Jailwala et al., 2000, Ann Intern Med. 2000;133:136-147；Cremonini et al., 2004, Minerva Med 95:427-441）。便秘型症例では、食物繊維を増加させるためにしばしばオオバコが用いられる。患者が主症状として疼痛及び膨満感を有する場合、抗鎮痙薬が通常用いられる。そのような場合、メベベリン及びハッカ油がしばしば用いられる。ＩＢＳを治療するために試みられた他の剤には、β遮断薬、ナロキソン、オンダンセトロン、カルシウムチャネル遮断薬、シメチコン、ロイプロレリン、オクトレオチド及びコレシストキニンアンタゴニストが含まれ、様々な結果が得られた（Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (1996) p. 1197）。
【０００７】
Tempestaの米国特許第５２１１９４４号及び５４９４６６１号には、ウイルス性感染症の治療のための、クロトン（Croton）属の種又はカロフィルム（Calophyllum）属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の使用が開示される。Rozhonらは、米国特許出願公開第２００５／００１９３８９号で、分泌性又は旅行者下痢症の治療のための、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の使用を開示する。Di Cesare et al., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588には、プラセボと比較した旅行者下痢症の治療薬としてのクロフェレマー（crofelemer）の治験が開示される。この研究で用いられた投薬量は、５００ｍｇ／日（１２５を１日４回）、１０００ｍｇ／日（２５０ｍｇを１日４回）、及び２０００ｍｇ／日（５００ｍｇを１日４回）を２日間であった。前記研究は、組成物が、旅行者下痢症患者で排便回数及び胃腸症状の改善のために有用であることを示した。
【０００８】
本出願のこのセクション又は他のいかなるセクションでのいかなる参考文献の引用又は特定も、そのような参考文献が本出願の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されてはならない。
【特許文献１】米国特許第５２１１９４４号明細書
【特許文献２】米国特許第５４９４６６１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００１９３８９号明細書
【非特許文献１】Jailwala et al., 2000, Ann Intern Med. 2000;133:136-147
【非特許文献２】Cremonini et al., 2004, Minerva Med 95:427-441
【非特許文献３】Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (1996) p. 1197
【非特許文献４】Di Cesare et al., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から得られる組成物又は抽出物を投与することによって、便秘型過敏性腸症候群（constipation-predominant irritable bowel syndrome、ｃ−ＩＢＳ）の少なくとも１つの症状を治療する方法に関する。一実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からのラテックスである。他の実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物である。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物の前記ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、組成物の投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である。一実施形態では、生物学的同等性は、特定の投薬量の他の組成物、例えば約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の腸溶性コーティングクロフェレマーで見られるような、所望の効果を生じるのに十分な本発明の組成物の用量である。他の実施形態では、生物学的同等性は、米国食品医薬品局によって定義されるもの、又は、米国食品医薬品局によって承認された方法に従って決められるものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は抗炎症性又は鎮痛性の化合物と同時投与され、その化合物は、好ましくは、全身に吸収されないか又はその化合物が全身に吸収されないように修飾される。そのような化合物には、5-ASA、スルファサラジン、メサラミン、APAZA、セレコキシブ及びロフェコキシブが含まれる。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。鎮痛又は抗炎症剤を、組成物と同時投与してもよい。詳細には、組成物は、それが全身吸収性でないように、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．５％未満が吸収されるように製剤化又は修飾される。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はCahphyllum属の種からの重合プロアントシアニジン組成物の、例えば１週あたりの排便回数を増加させることにより、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。
【００１２】
本発明で有用な例示的な重合プロアントシアニジン組成物は、好ましくは、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される。例えば、組成物は、当技術分野で公知の任意の方法によってクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されるプロアントシアニジン重合体組成物でよい。例えば、プロアントシアニジン重合体組成物は、下の実施例２で開示される方法又は米国特許第５２１１９４４号若しくはUbillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106で開示される方法によって、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離することができる。国際公開００／４７０６２として公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／０２６８７には、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の製造方法が開示される。好ましい実施形態では、組成物は、腸溶性保護され、例えば腸溶性コーティングされる。したがって、特定の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は腸溶性保護クロフェレマーの約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の経口投与用量と生物学的に同等である方法を目的とする。
【００１３】
好ましい一実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマーである。クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科のクロトン lecheriのキリン血に由来する、様々な鎖長を有するオリゴメリックプロアントシアニジンである。クロフェレマーの平均分子量は、約１９００ダルトン〜約２７００ダルトンである。クロフェレマーを構成するモノマーには、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンが含まれる。クロフェレマーの鎖長は約３〜約３０単位の範囲であり、平均鎖長は約８単位である。したがって、好ましい実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、腸溶性保護クロフェレマーのｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量を経口投与することを含み、前記量が約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日である方法を目的とする。クロフェレマーが他の方法（非腸溶性保護）で製剤化されるような実施形態では、投与されるクロフェレマーの投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性保護クロフェレマーと生物学的に同等である。例えば、そのような製剤は、遅延放出型製剤である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（alternating constipation-predominant/diarrhea-predominant irritable bowel syndrome、ａ−ＩＢＳ）の１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスのａ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。一実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物である。この実施形態の一態様では、本発明は、便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）に伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のａ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。好ましい実施形態では、組成物の投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である。一実施形態では、生物学的同等性は、特定の投薬量の他の組成物、例えば約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の腸溶性コーティングクロフェレマーで見られるものに類似する治療効果を生じるのに十分な本発明の組成物の用量である。他の実施形態では、生物学的同等性は、米国食品医薬品局によって定義されるもの、又は、米国食品医薬品局によって承認された方法に従って決められるものである。ａ−ＩＢＳを起こしている個体は、患者が特定の時間に経験するＩＢＳの型に従い、ｃ−ＩＢＳ及びｄ−ＩＢＳに伴う症状を経験する。したがって、本発明の組成物を投与することによって治療することができるａ−ＩＢＳの症状には、疼痛、腹部の不快、異常な排便回数、異常な大便粘稠度、切迫の存在、下痢及び便秘が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの組成物、例えば抽出物又はラテックス、例えば重合プロアントシアニジン組成物を投与することによって、便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）の少なくとも１つの症状を治療する方法に関する。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種由来の重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、一部、クロフェレマーを含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスが、ＩＢＳに伴う疼痛、腹部不快及び便秘を軽減するとの発見に基づく。さらに、本発明は部分的に、クロフェレマーを含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスが、下痢型ＩＢＳの症状を治療するために有用なそれらよりも高い投薬量で異常な排便回数などのｃ−ＩＢＳの症状を軽減するという発見に基づく。
【００１７】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物はプロアントシアニジン重合体組成物である。他の好ましい実施形態では、組成物は、水溶性プロアントシアニジン重合体組成物である。他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、経口投与される場合、実質的に全身に吸収されないか、又は全身に吸収されないように修飾される。
【００１８】
プロアントシアニジンは、一群の縮合タンニンである。タンニンは多種多様な植物で見られ、加水分解型又は縮合型に分類される。下痢の治療法又は予防処置として伝統医学で用いられる多くの植物が、タンニン、特にプロアントシアニジンを含むことが見いだされた（例えば、Yoshida et al., 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida et al., 1992, Chem. Pharm. Bull., 40:1997; Tamaka et al., 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092を参照）。
【００１９】
プロアントシアニジンは、同じか異なるモノマー構造であることができる、少なくとも２個以上のモノマー単位を含む。モノマー単位（一般に、「ロイコアントシアニジン」と呼ばれる）は、一般に、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、ガロエピカテキン、フラバノール、フラボノール及びフラバン−３，４−ジオール、ロイコシアニジン及びアントシアニジンを含むモノマーフラボノイドである。したがって、重合鎖は異なる構造単位に基づき、それは多様な重合プロアントシアニジン及び多数の可能な異性体を形成する（Hemingway et al., 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217）。フラボノイド３−オール単位のより大きな重合体がほとんどの植物で支配的であり、平均分子量は２，０００ダルトンより上で、６個以上の単位を含む（Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118）。
【００２０】
プロアントシアニジン重合体は多種多様な植物、特に木のような成長習性を有するもの（例えば、クロトン属の種及びカロフィルム属の種）で見いだされる。南米で見いだされる、クロトン sakutaris、クロトン gossypifolius、クロトン palanostima、クロトン lechleri、クロトン erythrochilus及びクロトン draconoidesを含むいくつかの異なるクロトン属樹種は、Sangre de Drago又は「キリン血」と呼ばれる赤い粘性ラテックス樹液を産する。この赤い、粘性ラテックスは、その薬理作用が広く知られている。例えば、米国特許第５２１１９４４号には、クロトン属の種からの水溶性プロアントシアニジン重合体組成物の単離及び抗ウイルス薬としての組成物の使用が最初に記載された（Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77も参照のこと）。プロアントシアニジン重合体組成物は、呼吸器合胞体（ＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ及びヘルペスウイルスを含む様々なウイルスに対して、抗ウイルス活性を有することが明らかにされた。米国特許第５２１１９４４号は、カロフィルム inophylumからの水溶性プロアントシアニジン重合体組成物の単離、及びこの組成物の抗ウイルス薬としての使用も開示する。
【００２１】
本発明で有用な例示的なプロアントシアニジン重合体組成物は、好ましくは、当技術分野で公知の任意の方法によってクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される。例えば、プロアントシアニジン重合体組成物は、下の実施例２で開示される方法又は米国特許第５２１１９４４号若しくはUbillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106で開示される方法によって、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離することができる。
【００２２】
好ましい一実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマーである。クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科のクロトン lecheriのキリン血に由来する、様々な鎖長を有するオリゴメリックプロアントシアニジンである。クロフェレマーの平均分子量は、約１９００ダルトン〜約２７００ダルトンである。クロフェレマーを構成するモノマーには、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンが含まれる。クロフェレマーの鎖長は約３〜約３０単位の範囲であり、平均鎖長は約８単位である。クロフェレマーの構造を下に示す。
【００２３】
クロフェレマーを単離するための他の実例となる方法は、米国特許公開第２００５／００１９３８９号で見られ、その内容は本明細書で明示的に組み込まれる。国際公開００／４７０６２として公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／０２６８７には、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の製造方法が開示される。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で有用である組成物は、特に重合プロアントシアニジン組成物ではないクロトン属の種若しくはカロフィルム属の種から得られる生ラテックス、又はクロトン属の種若しくはカロフィルム属の種から得られる抽出物である。例示的な抽出物は、Persinos et al., 1979, J. Pharma.Sci. 68: 124及びSethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7に記載されている。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、経口投与される場合は実質的に全身に吸収されず、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．５％未満が吸収される。経口送達されると全身に吸収される薬剤は、必要ならば全身への吸収を阻害するために修飾することができる。そのような修飾は、当技術分野で公知である。例えば、本発明の組成物は、消化管で実質的に不活性で組成物の機能と干渉しない非全身吸収性化合物に共有結合することができる。そのような非全身吸収性化合物には、様々な重合体が含まれる。本発明の組成物と一緒に好ましく用いられる重合体は胃腸系での分解及び吸収に抵抗性であり、すなわち、それらの重合体は、胃及び腸内の生理条件下で、身体組織によって吸収されやすい断片に実質的に分解しない。消化管で遭遇する条件下で実質的に不活性である加水分解抵抗性骨格を有する重合体が好ましい。好ましくはそのような重合体は、胃腸管から体の他の部分への吸収に部分的に、又は完全に抵抗するのに十分に高い分子量を有する。重合体は、約５００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有することができる。適当な重合体の例には、それらに限定されないが、多糖、ポリエチレングリコール重合体、セルロース重合体、ポリスチレン重合体、ポリアクリラート重合体及びポリアミド重合体が含まれる。
【００２６】
本発明は、ヒトの男女を含む温血動物で便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）に伴う１つ又は複数の症状を治療及び／又は予防する方法を包含し、それらの症状には、非限定的ながら、疼痛、腹部不快及び異常な排便回数が含まれる。本発明の方法は、ｃ−ＩＢＳ治療が必要な対象に、本発明に従う重合プロアントシアニジン組成物を投与することを一般に含む。好ましい実施形態では、組成物は経口投与され、全身に吸収されない。他の実施形態では、組成物は腸溶性保護される。好ましくは、患者はヒトの女性である。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含み、前記量は約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量を投与することを含み、前記量は約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。ある実施形態では、組成物は鎮痛性及び／又は抗炎症性の化合物と同時投与される。
【００２８】
疼痛及び不快は、当技術分野で公知の任意の方法で、例えば患者が疼痛又は不快のレベルを、０は疼痛又は不快がなく５は最高レベルの疼痛又は不快が割り当てられる、０〜５のスケールに割り当てる疼痛又は不快のスケールで測定することができる。ある実施形態では、疼痛又は不快の緩和は、疼痛又は不快の平均レベルの低下、疼痛又は不快のない日数の増加で測定される。ある実施形態では、疼痛又は不快がない日数は、治療前と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は少なくとも５０％増加する。他の実施形態では、疼痛又は不快のレベルは、治療前と比較して少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４若しくは少なくとも０．５単位、又は、少なくとも１単位、１．５単位若しくは２単位も減少した。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以上増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１週につき少なくとも１、２、３又は４回増加する。ある実施形態では、大便の粘稠度も低下し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が増加する。
【００３１】
代わりの実施形態では、本発明は、ヒトの男女を含む温血動物で下痢／便秘型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）に伴う１つ又は複数の症状を治療及び／又は予防する方法を包含し、それらの症状には、非限定的ながら、疼痛、腹部不快、異常な排便回数、異常な大便粘稠度、下痢及び便秘が含まれる。本発明の方法は、ａ−ＩＢＳ治療が必要な対象に、本発明に従う重合プロアントシアニジン組成物を投与することを一般に含む。好ましい実施形態では、組成物は経口投与され、全身に吸収されない。他の実施形態では、組成物は、腸溶性保護される。好ましくは、患者はヒトの女性である。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のａ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、組成物は鎮痛性及び／又は抗炎症性の化合物と同時投与される。疼痛及び不快は、当技術分野で公知の任意の方法で、例えば患者が疼痛又は不快のレベルを、０は疼痛又は不快がなく５は最高レベルの疼痛又は不快が割り当てられる、０〜５のスケールに割り当てる疼痛又は不快のスケールで測定することができる。ある実施形態では、疼痛又は不快の緩和は、疼痛又は不快の平均レベルの低下、疼痛又は不快のない日数の増加で測定される。ある実施形態では、疼痛又は不快がない日数は、治療前と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は少なくとも５０％増加する。他の実施形態では、疼痛又は不快のレベルは、治療前と比較して少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４又は少なくとも０．５単位減少した。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う便秘を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う便秘の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以上増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１週につき少なくとも１、２、３又は４回増加する。ある実施形態では、大便の粘稠度も低下し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が増加する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う下痢を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う下痢の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数、異常な大便粘稠度又は切迫性の存在を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数、異常な大便粘稠度又は切迫の存在の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％減少する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回減少する。他の実施形態では、大便の粘稠度が増加し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が減少する。他の実施形態では、切迫性の存在は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は少なくとも５０％減少する。
【００３６】
本発明の組成物は、単回投与薬量又は１日に１回、２回、３回若しくは４回からの分割薬量で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は１日２回投与される。他の実施形態では、組成物は少なくとも２日間連続で１日２回投与される。他の実施形態では、組成物は少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、１カ月、２カ月及び３カ月からなる群から選択される期間投与される。ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳが慢性状態にある、ある実施形態では、組成物は無期限に服用される。
【００３７】
本発明の重合プロアントシアニジン組成物は、好ましくは経口投与される。しかし、ある実施形態では、本発明の組成物を投与する方法には、それらに限定されないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）並びに粘膜投与（例えば、鼻腔経路）が含まれる。他の実施形態では、組成物は筋肉内、静脈内又は皮下に投与される。組成物は、任意の都合のよい経路、例えば注入若しくはボーラス注射、上皮若しくは皮膚粘膜ライニング（例えば口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜、その他）を通した吸収によって投与することができ、他の生理活性物質とともに投与してもよい。投与は、全身投与でも局所投与でもよい。
【００３８】
本発明のある好ましい実施形態では、重合プロアントシアニジン組成物はクロフェレマー（CAS 148465-45-6）である。他の好ましい態様では、クロフェレマーは経口投与される。他の好ましい実施形態では、組成物は、胃の環境から、すなわち胃で見られる酸性環境及び消化タンパク質からその組成物を保護するように製剤化される。好ましい実施形態では、投与は経口経路により、組成物は腸溶性保護クロフェレマーである。
【００３９】
ある好ましい実施形態では、クロフェレマーは腸溶性保護された剤形（腸溶性コーティング）で、約２５０ｍｇ／日以上の総量で経口投与される。本明細書で用いるように、約は誤差限界内であることを意味する。具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の量でｃ−ＩＢＳの対象へ経口投与される。対象がａ−ＩＢＳである他の具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５０ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の量で経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５００ｍｇ／日以上の総量で対象へ経口投与される。具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の量で対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約１７５０ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日、約１６５０ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１５５０ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１４５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、約１１５０ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１０５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、又は約２５０ｍｇ／日以上の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーで対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の量で対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日〜約６５０ｍｇ／日又は約５００ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日の量で、対象へ経口投与される。他の特定の実施形態では、対象へ経口投与される腸溶性コーティングクロフェレマーの総投薬量は、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約７０５ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７１５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７４５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７５５ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７６５ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７８５ｍｇ、約７９０ｍｇ、約７９５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０５ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８１５ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８３５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８４５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８５５ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８６５ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８８５ｍｇ、約８９０ｍｇ、約８９５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９０５ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９１５ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９３５ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９４５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９５５ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９６５ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９８５ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９９５ｍｇ以上、又は、約１０００ｍｇ以上を１日に１回、２回又は３回である。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、組成物、プロアントシアニジン重合体組成物は、好ましくは、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日又は上記用量のいずれかの投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である投薬量で投与される。
【００４１】
好ましい実施形態では、クロフェレマーは胃の酸性条件による分解及び／又は胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護されるように腸溶性コーティングされている、すなわち、腸溶性保護製剤である。具体的な実施形態では、クロフェレマーは錠剤の形態である。他の具体的な実施形態では、錠剤は腸溶性コーティング、例えばEUDRAGIT（登録商標）である。好ましい実施形態では、クロフェレマーは腸溶性コーティングビーズ又は腸溶性コーティングカプセルシェル内の顆粒剤として製剤化される。他の実施形態では、クロフェレマーは遅延放出組成物、例えばMerck GEM、Alza OROS、ワックスマトリックスに製剤化される（放出は主に、製剤が胃から腸に通過するまで遅延される）。
【００４２】
ある実施形態では、組成物は胃酸を中和する１つ又は複数の化合物と製剤化される。代わりに、組成物を含む医薬組成物は、胃酸を中和する医薬組成物と同時に、又はその後に、又はその投与の後に投与される。胃酸を中和するために有用である制酸剤などの化合物には、それらに限定されないが、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びそれらの混合物が含まれる。胃酸の分泌を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる化合物は当技術分野で公知であり、例としては、それらに限定されないが、制酸剤（水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、グリシン酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム）、胃酸ブロッカー（シメチジン（Tagamet（商標））、ファモチジン（Mylanta（商標）、Pepcid（商標））、ニザチジン（Axid（商標））、ラニチジン（Zantac（商標））、オメプラゾール（Zegerid（商標）））及び上記のいずれかの組合せがある。一般に、関連する政府機関によって販売が承認され、胃酸の生産を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる任意の薬剤は、本発明の方法に従ってクロフェレマーなどの阻害分子と一緒に投与することができる。
【００４３】
他の実施形態では、組成物は、好ましくは全身に吸収されない、便秘又は疼痛の治療に有用である他の化合物と投与される。そのような化合物には、5-ASA、スルファサラジン、メサラミン、APAZA、セレコキシブ及びロフェコキシブが含まれる。
【００４４】
クロフェレマーが腸溶性コーティングでない特定の実施形態では、クロフェレマーは、胃酸の分泌を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる１つ又は複数の化合物と製剤化される。好ましくは、この製剤で投与されるクロフェレマーの投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である投薬量である。例示的な実施形態では、クロフェレマーは徐放（遅延放出）組成物に製剤化される。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、鎮痛性又は抗炎症性の剤と一緒に投与することができる。好ましい実施形態では、鎮痛性又は抗炎症性の剤は、それが実質的に全身吸収性でないように、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％又は０．５％が吸収されるように製剤化又は修飾される。
【００４６】
本発明は、薬学的に許容される媒体とともに、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳに伴う１つ又は複数の症状の治療及び／又は改善に治療上有効な用量の組成物を含む、本発明の重合プロアントシアニジン組成物の医薬製剤も提供する。一実施形態では、任意選択でそれには限定されないが例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と一緒に錠剤に圧縮される、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（すなわち、賦形剤なしで薬学的に許容される硬度及び破砕性の錠剤に直接圧縮することができるもの）は、腸溶性コーティングされている。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、別法として、胃酸及び／若しくは酵素を中和するか又は胃酸の分泌を予防する活性がある１つ又は複数の物質を含む。これらの製剤は当技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990に記載の方法を参照のこと。
【００４７】
他の好ましい実施形態では、医薬組成物はクロトン属の種から調製されるプロアントシアニジン重合体組成物を含み、その投薬量は２５０ｍｇ／日という腸溶性保護クロフェレマー経口投与の生物学的同等薬量以上であり、好ましくは５００ｍｇ／日以上である。好ましい実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマー（CAS 148465-45-6）である。
【００４８】
本発明の組成物は、治療上許容される任意の薬剤形態で提供することができる。医薬組成物は、経口投与のために、例えば、それらに限定されないが、医薬散剤、結晶、顆粒剤、小粒子（マイクロメートル単位のサイズの粒子、例えばマイクロスフェア及びマイクロカプセルを含む）、粒子（ミリメートル単位のサイズの粒子を含む）、ビーズ、マイクロビーズ、ペレット、ピル、マイクロ錠剤、圧縮錠剤若しくは錠剤粉末、成形錠剤若しくは錠剤粉末、及び、硬質若しくは軟質であって、粉末、粒子、ビーズ、溶液若しくは懸濁液として組成物を含むカプセルとして製剤化することができる。医薬組成物は、経口投与のために、水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、ゲルカプセルに取り込まれた液体として、又は、投与のために便利な他の任意の製剤として、或いは、直腸投与のために坐薬、浣腸若しくは他の便利な形態として製剤化することもできる。本発明の組成物は、徐放系として提供することもできる（例えば、Langer, 1990, Science 249: 1527-1533を参照）。
【００４９】
医薬製剤は、任意の種類の薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は媒体を含むこともできる。例えば、それらに限定されないが、希釈液又は充填剤、例えばデキストラート（dextrate）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、粉糖、ベントナイト、微結晶性セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを、組成物の嵩を増加させるために阻害分子へ加えることができる。また、結合剤、例えば、それらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、ショ糖、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、ラクトース、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサプゴール（isapgol）殻、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーガム（Veegum）及びデンプンアラボガラクタン（arabogalactan）、の粘質物、ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスを、その粘着性を増加させるために製剤へ加えることができる。さらに、滑剤、例えば、それらに限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カーボワックス、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムを、製剤へ加えることができる。また、流動促進剤、例えば、それらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素又はタルクを、粉末製剤の流動特性を改善するために加えることができる。最後に、崩壊剤、例えば、それらに限定されないが、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋重合体（例えば、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビドン及びデンプングリコール酸ナトリウム）、ビーガム、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材生成物、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、カルボキシメチルセルロース又はデンプンを含むラウリル硫酸ナトリウムを、腸内での製剤の崩壊を促進するために加えることもできる。
【００５０】
この実施形態の一態様では、クロフェレマーは経口投与のために製剤化される。他の態様では、医薬剤形は、組成物、例えばクロフェレマーを、胃の酸性条件による分解及び胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護されるように製剤化される。したがって、好ましい態様において、製剤は腸溶性コーティングされている。例えば、腸溶性コーティングされた製剤は、腸溶性コーティングされた錠剤、ビーズ又は顆粒剤であり、それらは、例えばそれに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含んでもよい。腸溶性コーティング製剤には、カプセル内の腸溶性コーティングされたビーズ、カプセル内の腸溶性コーティングされたマイクロスフェア、懸濁液で提供されるか若しくは食物と混合される腸溶性コーティングされたマイクロスフェア及び腸溶性コーティングされた圧縮錠剤が含まれ、懸濁液は特に小児科の投与に便利である。カプセルは、硬質シェルのゼラチンカプセル又はセルロースカプセルであることができる。特に、医薬組成物は腸溶性コーティングされたカプセルに製剤化される。具体的な一態様では、プロアントシアニジン重合体組成物は錠剤の形態で投与され、かかる錠剤は微結晶性セルロースで裏込め（backfilled）される。
【００５１】
一実施形態では、組成物は直接圧縮され、すなわち、本発明の組成物は任意の賦形剤と一緒に又はそれなしに、薬学的に許容される硬度及び破砕性を有する錠剤又は他の医薬製剤に圧縮することができる。好ましくは、直接圧縮可能な医薬組成物は、４ｋｐ（キロポンド）を超える硬度、好ましくは８〜１４ｋｐの硬度、より好ましくは１０〜１３ｋｐの硬度を有する錠剤に圧縮することができる。直接圧縮可能な組成物は、１％以下の重量減、好ましくは０．８％未満の重量減、より好ましくは０．５％未満の重量減の破砕性を有する錠剤に圧縮することができる。
【００５２】
好ましい実施形態では、直接圧縮可能な製剤は、９９．９３％クロフェレマー及び０．０７％ステアリン酸マグネシウムからなり、メタクリル酸共重合体でコーティングされる。他の好ましい実施形態では、医薬製剤は直接圧縮可能な組成物を含むが、腸溶性コーティング以外の賦形剤、添加剤及び媒体は含まない。しかし、製剤は、それに限定されないが例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むことができる。好ましくは、直接圧縮プロアントシアニジン重合組成物製剤は、薬学的に許容される硬度（４ｋｐを超える、好ましくは８〜１４ｋｐ、より好ましくは１０〜１３ｋｐ）及び破砕性（１％以下の重量減、好ましくは０．８％未満の重量減、より好ましくは０．５％未満の重量減）の錠剤として製剤化される。
【００５３】
より好ましい実施形態では、本発明の組成物は腸溶性コーティングされている。腸溶性コーティングは胃の中では元のままであるが、それが小腸に到達すると溶解して、剤形内容物を放出するコーティングである。多数の腸溶性コーティングは酸性基を有する成分で調製され、その結果、胃に存在するかなり低いｐＨ、すなわちｐＨ１．５〜２．５でも酸性基はイオン化されず、コーティングは未解離の不溶性形態のままである。例えば腸の環境中など、より高いｐＨレベルでは、腸溶性コーティングはイオン化形態へ変換され、それは溶解して阻害分子を放出することができる。他の腸溶性コーティングは、それらが小腸内で酵素によって分解されるまで元のままであり、他のものは既定の湿気への曝露の後に分解し、したがって、コーティングは小腸内を通過するまで元のままである。
【００５４】
腸溶性コーティングの調製のために有用である重合体には、それらに限定されないが、シェラック、酢酸フタル酸デンプン及びアミロース、スチレン−マレイン酸共重合体、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ、cellulose acetate phthalate）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、polyvinyl acetate phthalate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレードHP-50及びHP-55）、エチルセルロース、脂肪、ステアリン酸ブチル、及び酸性イオン性基を有するメタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体（「ACRYLEZE（登録商標）」及び「EUDRAGIT（登録商標）」を含む）、例えば「EUDRAGIT（登録商標）L 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）RL 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）RS 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）L 100-55」及び「EUDRAGIT（登録商標）L 30D-55」が含まれる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、重合プロアントシアニジン組成物、及び腸溶性コーティング重合体「EUDRAGIT（登録商標）L 30D」、平均分子量が２５０，０００ダルトンのメタクリル酸及びアクリル酸メチルのアニオン性共重合体を含む。他の好ましい実施形態では、腸溶性コーティング重合体は、「EUDRAGIT（登録商標）L 30D-55」である。
【００５５】
腸溶性コーティングの崩壊は、用いるコーティングの種類に従い、腸の酵素による加水分解によって、又は、胆汁酸塩による乳化及び分散によって起こる。例えば、ブタノールが溶解し、ステアリン酸が医薬からはがれるので、エステラーゼはエステルステアリン酸ブチルをブタノール及びステアリン酸へ加水分解する。さらに、胆汁酸塩は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、脂肪及び脂肪誘導体を乳化、分散させる。他の種類のコーティングは湿気との接触時間に従い除去され、例えば、粉末カルナバワックス、ステアリン酸並びに寒天及びニレ樹皮の植物繊維から調製されたコーティングは、植物繊維が湿気を吸収して膨脹した後に破裂する。崩壊のために必要な時間は、コーティングの厚さ及びワックスに対する植物繊維の比に依存する。
【００５６】
本発明の重合プロアントシアニジン組成物への腸溶性コーティングの適用は、腸溶性コーティングを適用するための当技術分野で公知の任意の方法によって達成することができる。例えば、それに限定されないが、腸溶性重合体は、スプレー塗布のための重量比５〜１０％の重合体及びパンコーティングのための重量比最高３０％の重合体を含んでいる有機溶媒ベースの溶液を用いて適用することができる。通常使用される溶媒には、それらに限定されないが、アセトン、アセトン／酢酸エチル混合物、塩化メチレン／メタノール混合物及びこれらの溶媒を含む第三混合物が含まれる。一部の腸溶性重合体、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体は、分散剤として水を用いて適用することができる。溶媒系の揮発性は、粘着性による粘着を予防するように、及び、溶媒が蒸発するので早すぎるスプレー乾燥又は重合体の沈殿によるコーティングの高い有孔率を予防するように調整されなければならない。
【００５７】
さらに、塗膜のひび割れを予防するために、可塑剤を腸溶性コーティングへ加えることができる。適当な可塑剤には、低分子量のフタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチル、アセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、ポリエチル（polyethyl）グリコールトリブチルシトレート及びトリアセチンが含まれる。通常、可塑剤は、腸溶性コーティング重合体重量の１０重量％の濃度で加えられる。コーティングの強度及び平滑度を改善するために、他の添加剤、例えば乳化剤、例えば界面活性剤及びシメチコン、並びに粉体、例えばタルクをコーティングに加えることができる。さらに、医薬製剤を着色するために、色素をコーティングに加えることができる。
【００５８】
好ましい実施形態では、重合プロアントシアニジン組成物の医薬組成物は、硬質シェルのゼラチンカプセル中に腸溶性コーティングされたビーズとして提供される。好ましい実施形態では、プロアントシアニジン重合体ビーズは、プロアントシアニジン重合体組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、混合物をノンパレイユシード（砂糖粒）上に重層することによって調製される。より好ましい実施形態では、腸溶性コーティング以外の賦形剤、添加剤及び媒体なしで直接圧縮可能であるクロフェレマーを粉にして、ビーズに細分する（すなわち、ノンパレイユ砂糖シードを含まないビーズとして）。ビーズは、Opadry Clear（水と混合）のシールコートで覆ってもよい。ビーズの好ましい腸溶性コーティングは、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比２０％〜３０％の乾燥重合物質を含む水性分散液として適用される「EUDRAGIT（商標）L 30D」又は「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」であり、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するためにポリエチレングリコール及び／又はクエン酸エステルなどの可塑剤が加えられ、適用過程で腸溶性コーティング重合体が凝集する傾向を低減させ、フィルムコーティングの平滑度を高めるためにタルクを加えてもよい。
【００５９】
好ましい製剤では、ノンパレイユシードを含む腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの最終組成は、重量比１７．３％のノンパレイユシード、重量比６４．５％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。この医薬製剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例１で記載の方法によって調製することができる。
【００６０】
ノンパレイユシードを含まないプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの好ましい製剤は、重量比７８％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（例えば、実施例で記載の方法によって単離されるもの）、重量比０．７６％のOpadry Clear、重量比１９％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、１．９％トリエチルシトレート及び重量比０．３４％のモノステアリン酸グリセリンである。この医薬製剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例２で記載の方法によって調製することができる。
【００６１】
他の好ましい製剤は、重量比５４．５８％のプロアントシアニジン重合組成物ビーズ（ノンパレイユシードなしで、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合組成物で形成）、重量比１．７８％のOpadry Clear、重量比３９％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、３．９％トリエチルシトレート及び重量比０．７４％のモノステアリン酸グリセリンを含む。
【００６２】
他の実施形態では、本発明の重合プロアントシアニジン組成物を含む医薬組成物は、硬質シェルのゼラチンカプセルで提供されるか又は小児科投与のための経口液剤に懸濁される、腸溶性コーティング顆粒剤又は散剤（直径３００〜５００pのマイクロスフェア）として製剤化される。腸溶性コーティング散剤又は顆粒剤は、特に小児科の投与のために、食物と混合することもできる。この製剤は、当技術分野で公知の技術、例えば下の実施例１Ｃで記載の方法を用いて調製することができる。
【００６３】
一般に、顆粒剤及び散剤は、当技術分野で公知である任意の方法、例えばそれらに限定されないが、結晶化、噴霧乾燥又は任意の粉砕方法で、好ましくは高速混合機／造粒機を用いて調製することができる。高速混合機／造粒機の例には、「LITTLEFORD LODIGE（商標）」混合機、「LITTLEFORD LODIGE（商標）」MGT混合機／造粒機及び「GRAL（商標）」混合機／造粒機が含まれる。高剪断粉末混合の間、結合剤と呼ばれる造粒剤の溶液を粉末の上へスプレーして粉末粒子を凝集させ、このようにより大きな粒子又は顆粒を形成する。顆粒剤の調製に有用である造粒剤には、それらに限定されないが、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロースを含む）、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプンのり、ソルビトール、ショ糖、ブドウ糖、糖蜜、ラクトース、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワーゴム、ガッチゴム、イサポール殻、ビーガム及びカラマツアラボガラクタンの粘質物、ポリエチレングリコール並びにワックスが含まれる。造粒剤は、粒子又は顆粒の質量の１〜３０％の濃度で加えることができる。
【００６４】
好ましくは、散剤又は顆粒剤は、流動床装置を用いてコーティングされる。次に、顆粒剤又は散剤を、Opadry Clear（水と混合）のシールコートで覆ってもよい。好ましい腸溶性コーティングは、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比３０％の乾燥重合物質を含む水性分散液として塗布される「EUDRAGIT（商標）L 30D」であり、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するためにポリエチレングリコール及びクエン酸エステルなどの可塑剤が加えられ、塗布過程で腸溶性コーティング重合体が凝集する傾向を低減し、フィルムコーティングの平滑度を高めるためにタルクが加えられる。好ましい実施形態では、腸溶性コーティング散剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。腸溶性コーティング顆粒剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、１０％のポリビニルピロリドン、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。
【００６５】
腸溶性コーティング顆粒又は粉粒子は、特に小児科投与のために、さらに経口投与用溶液に懸濁することができる。懸濁液は、被覆粉粒子又は顆粒の急速な沈降を予防するために溶液の粘度を高くするために、増粘剤及び保護コロイドを加えた水溶液から調製することができる。分子相互作用を通して懸濁粒子のまわりに形成される水和層の強度を増加させ、阻害分子と薬学的に適合する任意の材料、例えばそれらに限定されないが、ゼラチン、天然ゴム（例えば、トラガカンタ、キサンタン、グアー、アカシア、パンワー、ガッチ、など）及びセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、など）を増粘剤として用いることができる。増粘剤の作用を改善するために、Tween（商標）などの界面活性剤を加えてもよい。好ましい懸濁溶液は、０．２％Tween（商標）を含む水に対して重量比２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液である。
【００６６】
重合プロアントシアニジン組成物は、腸溶性コーティングされた錠剤として製剤化することもできる。好ましい一実施形態では、プロアントシアニジン重合体組成物は、顆粒剤を調製するための上記方法によって、任意の薬学的に許容される希釈液（例えば上記のもの）で粒状化される。次に、顆粒は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれらに限定されないが、湿式造粒法、乾式造粒法又は直接圧縮法を用いて錠剤に圧縮される。好ましい希釈液には、それらに限定されないが、微結晶性セルロース（「AVICEL（商標）PH 200/300」）及びデキストレート（「EMDEX（商標）」）が含まれる。さらに、崩壊剤、例えば上記のもの、及び滑剤、例えば上記のものを、錠剤製剤へ加えることもできる。好ましい錠剤製剤は、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物、７ｍｇの崩壊剤「AC-DI-SOL（商標）」（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、１．７５ｍｇの滑剤ステアリン酸マグネシウム及び混合物を３５０ｍｇにするのに必要な重量の「AVICEL（商標）PH 200/300」を含む。錠剤は、２５０グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、７．５グラムのトリエチルシトレート、３７．５グラムのタルク及び２０５グラムの水から調製される腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。この製剤は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。
【００６７】
好ましい実施形態では、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物は、粉砕（例えば、上記のもの）によって顆粒にし、滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、平滑顆粒は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれに限定されないが、直接圧縮法を用いて錠剤に圧縮される。好ましくは、各錠剤は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物及び重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムを含む１２５ｍｇである。次に、錠剤は、好ましくは、１００グラムの錠剤につき、「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」の３０％懸濁液（２２．２２ｇ中６．６６ｇ）、０．６７ｇのトリエチルシトレート、１．６７ｇのタルク及び２０．４４ｇの精製水の腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。錠剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例１Ｅで記載の方法によって調製することができる。
【００６８】
他の実施形態では、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物及び重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムを含む、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの核錠に製剤化される。次に錠剤は、好ましくは、腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。錠剤の最終組成は、重量比８６．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物、０．４％ステアリン酸マグネシウム、６．５％「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、０．９％トリエチルシトレート、２．８７％タルク及び２．７４％白色分散である。錠剤は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれに限定されないが、下記方法によって調製することができる。
【００６９】
小粒子（マイクロメートルサイズの粒子、例えばマイクロスフェア及びマイクロカプセルを含む）、粒子（ミリメートルサイズの粒子を含む）、薬剤結晶、ペレット、ピル及びミクロビーズに形成される組成物は、流動床法を用いてコーティングすることができる。この方法は、組成物核が下から導入される気流によって密閉円筒容器内で巻き挙げられ、流動時間の間核の上へそれをスプレー乾燥することによって腸溶性コーティングが形成される流動床装置、例えば「GLATT（商標）」、「AEROMATIC（商標）」、「WURSTER（商標）」又は他によって供給されるものを用いる。錠剤又はカプセルをコーティングするために、Accela-Cotaコーティング装置（「MANESTY（商標）」）を用いることができる。この方法により、錠剤又はカプセルを、有孔ジャケットを有する回転円筒形のコーティングパン内に置き、スプレーユニットをパン内に設置し、回転する錠剤又はカプセルを通して乾燥空気を吸引する。他のいかなる種類のコーティングパンも、例えば「COMPU-LAB（商標）」パン、Hi-coates「GLATT（商標）」immersion sword法、「DRIAM（商標）」Dricoater、「STEINBERG（商標）」装置、「PELLEGRINI（商標）」装置又は「WALTHER（商標）」装置も、用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬製剤は、ヒト以外の動物、特に飼育動物で、例えばそれらに限定されないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽（例えばニワトリ）及びウマ、及びイヌ及びネコなどの他の家畜動物でｃ−ＩＢＳを治療するために用いることもできる。詳細には、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物を動物飼料に組み入れることによって、ヒト以外の動物、特に食用動物、例えばウシ、ヒツジ及びブタでＣ−ＩＢＳ疾患を治療するために用いることができる。
【００７１】
本発明の方法によると、本発明の重合プロアントシアニジン組成物を含む医薬組成物は、５０ｍｇ／日以上の経口投与腸溶性保護クロフェレマーと生物学的に同等の総量で、対象に投与される。具体的な実施形態では、クロフェレマーを含む医薬組成物は、約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の量で、対象に投与される。
【００７２】
対象が、便秘型ＩＢＳ又は下痢／便秘型ＩＢＳを有するかどうかの判定では、対象を診断するための当技術分野の任意の方法、例えばそれに限定されないが、過敏性腸症候群の診断のためのRome II基準を用いることができる（Thompson et al., 1999, Gut 45 (Suppl II): II-43-1147）。簡潔には、Rome II診断基準は、先行する１２カ月間内の、連続する必要はないが少なくとも１２週間の、以下の３つの特徴のうちの２つを伴う腹部の不快又は疼痛と述べる。（１）排便による軽減、及び／又は（２）便通頻度の変化に伴う開始、及び／又は（３）大便の形態（外観）の変化に伴う開始。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。例えば、異常な排便回数、例えば週に３回未満は、ｃ−ＩＢＳの診断を裏づける。ａ−ＩＢＳの例示的な症状には、週に３回未満の排便の期間；１日に３回を超える排便の期間；時に硬質な又は塊の多い大便、時にゆるいか又は水様の便；排便中の力み；切迫、不完全な排便の感覚；排便中の粘液通過、並びに腹部の充満、鼓脹及び膨脹が含まれる。便秘下痢交代型の患者は、両方で一貫した腹部の疼痛及び不快を起こす。
【００７３】
定義
他に定義されていない場合、本明細書で用いる技術用語、記法及び他の科学用語若しくは専門用語は、本発明が関係する当業者によって通常理解される意味を有するものとする。一部の場合、通常理解される意味を有する用語は、明確性及び／又は即時参照のために本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で通常理解されるものからの実質的な差を表すものと必ずしも解釈されるべきではない。本発明の実施には、特に明記しない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学及び免疫学の従来の技術を使用するが、これらは当分野の技術の範囲内である。そのような技術は、例えば以下の文献で完全に説明される。Current Protocols in Immunology（J. E. Coligan et al., eds., 1999、２００１年までの補遺を含む）；Current Protocols in Molecular Biology（F. M. Ausubel et al., eds., 1987、２００１年までの補遺を含む）；Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition（Sambrook and Russel, 2001）；PCR: The Polymerase Chain Reaction,（Mullis et al., eds., 1994）；The Immunoassay Handbook（D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994）；Bioconjugate Techniques（Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996）；Methods of Immunological Analysis（R. Masseyeff, W. H. Albert, and N. A. Staines, eds., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993）、Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999；及び、Beaucage et al. eds., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000）。
【００７４】
本明細書で使用するように、非タンパク性誘導体との関連で用語「誘導体」は、第１の有機又は無機の分子の構造に基づいて形成される第２の有機又は無機の分子を指す。有機分子の誘導体としては、それらに限定されないが、例えば、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、カルボキシル基、アミン基の付加若しくは削除、エステル化、アルキル化若しくはリン酸化、重合体の固定化若しくは付加によって修飾される分子がある。
【００７５】
本明細書で用いるように、用語「重合体」は、同じであるか異なることができる３つ以上の単量体単位を含む化合物を指す。したがって、「重合体」は、高分子量及び／又は不溶性重合体並びに低分子量及び／又は可溶性オリゴマーを指す。
【００７６】
本明細書で用いるように、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用される。本明細書で用いるように、用語「対象」及び「複数の対象」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス）並びに霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル及びヒト）を含む哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、用語「対象」からは、分泌性（急性）下痢を起こしているか又はそれと診断された対象は排除される。
【００７７】
本明細書で用いるように、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、ｃ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、改善又は消失を指す。
【００７８】
本発明との関連で用語「ｃ−ＩＢＳの症状の予防、軽減、改善又は消失」は、以下のうちの少なくとも１つを指す。例えば、過去にｃ−ＩＢＳを起こしたが現在は寛解期間にある患者における、それが起こる前のｃ−ＩＢＳの予防；確立されたｃ−ＩＢＳの消失（例えば、正常な排便回数の復活で判定される）；ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の消失；ｃ−ＩＢＳの既存の状態の重症度の低下によって明らかにされる、疾患の好ましくない症状の軽減；対象の治療で用いる１つ又は複数の医薬品の削除又は減少。好ましくない症状の軽減は、例えば、排便回数の測定、大便粘稠度の判定、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の判定によって判定することができる。一部の症状がより低く、より許容されるレベルに維持される（「管理」）場合でも、症状の重症度のいかなる程度の減少も、本明細書で定義される用語に包含される。そのような改善は、排便回数の増加、疼痛の軽減から明白となろう。
【００７９】
ｃ−ＩＢＳには他の非下痢関連の症状、例えば腹部の不快、疼痛、鼓脹、疲労、睡眠障害、性的機能不全、頭痛、線維筋痛（筋肉痛）、消化不良（上腹部の不快若しくは疼痛）、胸部痛、泌尿科若しくは婦人科の症状、不安及び抑うつ症が常に伴うので、これらの症状のうちの少なくとも１つの軽減も、用語「ｃ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、管理又は消失」に包含される。
【００８０】
本明細書で用いるように、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、ａ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、改善又は消失を指す。
【００８１】
本発明との関連で用語「ａ−ＩＢＳの症状の予防、軽減、改善又は消失」は、以下のうちの少なくとも１つを指す。例えば過去にａ−ＩＢＳを起こしたが現在は寛解期間にある患者における、それが起こる前のａ−ＩＢＳの予防；確立されたａ−ＩＢＳの消失（例えば、正常な排便回数の復活で判定される）；ａ−ＩＢＳに伴う疼痛の消失；ａ−ＩＢＳの既存の状態の重症度の低下によって明らかにされる、疾患の好ましくない症状の軽減；対象の治療で用いる１つ又は複数の医薬品の削除又は減少。好ましくない症状の軽減は、例えば、排便回数の測定、大便粘稠度の判定、ａ−ＩＢＳに伴う疼痛の判定によって判定することができる。一部の症状がより低く、より許容されるレベルに維持される（「管理」される）場合でも、症状の重症度のいかなる程度の減少も、本明細書で定義される用語に包含される。そのような改善は、排便回数の増加、疼痛の軽減で明白になるであろう。
【００８２】
ａ−ＩＢＳには他の非下痢／便秘関連の症状、例えば腹部の不快、疼痛、鼓脹、疲労、睡眠障害、性的機能不全、頭痛、線維筋痛（筋肉痛）、消化不良（上腹部の不快若しくは疼痛）、胸部痛、泌尿科若しくは婦人科の症状、不安及び抑うつ症が常に伴う。ゆえに、これらの症状のうちの少なくとも１つの軽減も、用語「ａ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、管理又は消失」に包含される。
【００８３】
本明細書で用いるように、用語「治療的有効量」は、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの治療をもたらすこと、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの進行を予防すること、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの退行をもたらすこと、又はｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳを治療又は予防するために投与される他の治療薬の治療効果を強化又は改善することに十分な治療薬の量を指す。
【００８４】
以下の一連の実施例は例示目的のために提示され、本発明の範囲を制限するものではない。
［実施例］
【実施例１】
【００８５】
医薬製剤の調製
本発明による、C. lechleriからのプロアントシアニジン重合体組成物の異なる好ましい医薬製剤の製造及び包装のための例示的な方法を、以下に記す。
【００８６】
１Ａ．カプセル化された腸溶性コーティングされたビーズ
砂糖粒をベースにした、カプセル化された腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズ製剤を調製するために用いたバッチ処方及び方法の詳細な説明を、下で提供する。各硬質シェルのゼラチンカプセルは、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物腸溶性コーティングされたビーズを含有した。カプセルは、それぞれ１６個の２５０ｍｇカプセルを含むＨＤＰＥボトルに梱包した。腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの製剤は、１７．３％（ｗ／ｗ）ノンパレイユシード（４０／６０メッシュの砂糖粒、Paulaur社製、ロット#60084060）、６４．５％のC. lechleriからのプロアントシアニジン重合体組成物、１．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5 Premium、Dow Chemical社製、ロット#MM9410162E）、０．５％Opadry Clear（Colorcon社製、ロット#S83563）、１４．５％「EUDRAGIT（商標）L 30D」（Rohm Tech.社製、ロット#1250514132）、１．４５％トリエチルシトレート（Morflex社製、ロット#N5X291）、モノステアリン酸グリセリン（Imwitor-900、Rohm Tech社製、ロット#502-229）及び精製水（ＵＳＰ）を含んでいた。
【００８７】
プロアントシアニジン重合体組成物を含む重層コーティング溶液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプロアントシアニジン重合体組成物を精製水（ＵＳＰ）に加え、溶解するまで混合することによって調製した。ノンパレイユシードは、流動床プロセッサー（NiorPrecision Coater）の生成物ボウルへ加えた。次に、ポリマー溶液は、３０〜３５℃の目標床温で流動化されたノンパレイユシードの上へ溶液をスプレーすることによって、ノンパレイユシードの上に重層した。プロアントシアニジン重合体の重層が完了したならば、Opadry Clear（Opadry Clearを精製水ＵＳＰで混合することによって調製）を用いたシールコートを３０〜３５℃の目標床温で塗布した。シールコートを塗布した後、ペレットを排出して１０００μ及び４２５μのスクリーンを通してふるい分けし、４２５μより大きく１０００μより小さい層形成粒は流動床プロセッサーに戻した。一方、腸溶性コーティング溶液は、トリエチルシトレート及びモノステアリン酸グリセリンを６５℃に加熱した水と混合し、次に、この溶液を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」と混合することによって調製した。次に、得られた腸溶性コーティング溶液を、全ての腸溶性コーティング溶液がビーズ上に重層されるまで、３０〜３５℃の床温の流動床プロセッサー内の層形成粒の上へスプレーした。プロアントシアニジン重合体組成物が５２．９％の濃度で存在したことを示すＨＰＬＣアッセイの結果に基づき、２５０ｍｇ投薬量を提供するために腸溶性コーティングビーズをサイズ＃０の硬質シェルゼラチンカプセルに手で詰め、その後、適当な熱誘導裏打ちキャップを有するＨＤＰＥボトルに詰めた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
１Ｂ．カプセル化された腸溶性コーティングビーズ
ノンパレイユ砂糖粒を含まないカプセル化された腸溶性コーティングされたビーズ製剤を調製するために用いた処方及び方法を、以下に記す。一製剤は、重量比８３．３％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、重量比１．９％のトリエチルシトレート及び０．３４％のモノステアリン酸グリセリンを含む。
【００９０】
ビーズは、先ず、５０ｍｍWursterカラムを有する１６リットルのaerornatic MP-1流動床プロセッサー内で、Opadry clearの５％溶液でシールコーティングした。シールコーティングの塗布のコーティングパラメータは、５０℃〜６０℃の入口温度、２５℃〜４０℃の出口温度、３０〜４０ＣＭＨの空気量、毎分６〜１２グラムのスプレー速度及び２．５バールの気圧であった。シールコートを塗布した後、ビーズを排出して、４２５μより大きく１０００μより小さいビーズをふるい分けした。次に、腸溶性コーティングのために、適当な大きさのビーズを流動層工程に戻した。プロアントシアニジン重合体組成物ビーズの各１０００グラムにつき、８１１．９７グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、２４．３６グラムのトリエチルシトレート、４．３６グラムのモノステアリン酸グリセリン及び２４８．５５グラムの精製水から腸溶性コーティング懸濁液を調製した。この懸濁液は、「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液を連続的に静かに撹拌し、別の容器の精製水中でトリエチルシトレート及びタルクを懸濁、均質化することによって調製した。次に、トリエチルシトレート／タルク混合物を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液へ加え、得られたコーティング分散液は、沈殿を避けるためにスプレー工程の間撹拌した。次に、流動床プロセッサー内で、以下のパラメータでビーズをコーティングした。入口温度は４２℃〜４７℃であり、出口温度は２８℃〜３４℃であり、空気量は３０〜４０ＣＭＨであり、スプレー速度は６１２グラム／分であり、気圧は２．５バールであった。得られた腸溶性コーティングビーズは、次に、サイズ＃０の硬質シェルゼラチンカプセルに詰めた。
【００９１】
１Ｃ．腸溶性コーティングされた顆粒剤及び粉粒子
プロアントシアニジン重合体組成物を、硬質シェルのゼラチンカプセル内の又は経口液剤に懸濁させた腸溶性コーティングされた顆粒剤又は散剤（直径３００５００μのマイクロスフェア）として製剤化する方法を下に記載する。プロアントシアニジン重合体組成物粉粒子は、高速混合機／造粒機内でのプロアントシアニジン重合体組成物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの高剪断粉末混合によって調製する。プロアントシアニジン重合体組成物顆粒剤は、粉粒子が凝集してより大きな顆粒を形成するように、高速混合機／造粒機内でポリビニルピロリドンを粉体にスプレーすることによって調製する。流動床装置を用いて、次に顆粒又は粉体をOpadry Clear（水と混合）のシールコートで覆い、その後、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比３０％の乾燥メタクリル酸重合物質を含む水性分散液として塗布される腸溶性コーティング「EUDRAGIT（商標）L 30D」をコーティングし、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するために可塑剤のトリエチルシトレート及びモノステアリン酸グリセリンを加える。腸溶性コーティングされた散剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。腸溶性コーティングされた顆粒剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、１０％のポリビニルピロリドン、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。
【００９２】
腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物顆粒又は粒子は、適当な投薬量を提供する量で、硬質シェルゼラチンカプセルに詰めることができる。
【００９３】
腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物顆粒又は粉粒子は、特に小児科投与のために、経口投与用溶液に懸濁することもできる。懸濁溶液は、９７．８ｍｌ蒸留水及び０．２グラムのTween（商標）80中で２グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを濡らし、超音波処理し、溶液を４０℃に加熱し、３時間撹拌することによってこの調製物を均一に混合し、その後、腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物粉粒子又は顆粒を均一溶液に加えることによって調製する。
【００９４】
１Ｄ．腸溶性コーティングされた圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤として、プロアントシアニジン重合体組成物を希釈液で製剤化する方法を、以下に記す。各３５０ｍｇ錠剤につき、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物を、７ｍｇの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（「AC-DI-SOL（商標）」）及び総量を３５０ｍｇにするのに十分な質量の微結晶性セルロース（「AVICEL（商標）PH 200/300」）で粒状化する。これらの成分を、Ｖブレンダーで２０〜３０分間混合する。２０〜３０分間混合した後に、１．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をさらに４〜５分間混合する。得られた顆粒を、５／１６インチの標準の凹状パンチを用いて回転タブレット成形機で圧縮する。錠剤は、２５０グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、７．５グラムのトリエチルシトレート、３７．５グラムのタルク及び２０５グラムの水から調製される腸溶性コーティング混合物でコーティングする。次に、錠剤を有孔のパン塗工機（pan coater）（例えば「ACCELA-COTA（商標）」システム）に入れ、４０℃１５ｒｐｍで回転させる。腸溶性コーティング製剤を、以下の条件を用いてスプレーする。４４℃〜４８℃の吸気温度、２９℃〜３２℃の排気温度、２６℃〜３０℃の生成物温度、１ｍｍのスプレーノズル、３０〜３２ｒｐｍのパン速度、３０〜３２ＣＦＭの空気流量及び２０ＰＳＩのスプレー圧。最終的に、パンが６０℃の吸気温度で１５ｒｐｍで回転するときに、錠剤を３０分間硬化し、次に、熱を遮断した後、錠剤が室温に冷却するまで錠剤を１５ｒｐｍで回転させる。
【００９５】
１Ｅ．腸溶性コーティングされた直接圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤としてプロアントシアニジン重合体組成物を希釈液なしで製剤化する方法を、下記の通りに実施した。直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を、下の実施例１Ｆに記載の方法によって生成した。１２５ｍｇの錠剤は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムと２分間混ぜ合わせ、次に、直径１／４インチの丸い標準の凹状パンチを用いて、ロータリプレスで材料を直接４〜１０Ｋｐの錠剤硬度へ圧縮して１２５ｍｇ錠剤にすることによって調製した。
【００９６】
核錠を試験し、平均硬度（ｎ＝１０）が４〜１０Ｋｐ、破砕性（ｎ＝２０）が０．７％未満、平均錠重量（ｎ＝１０）が１２５ｍｇ±７ｍｇ、平均厚さ（ｎ＝１０）が３．９〜４．１ｍｍ、崩壊時間（ｎ＝６）が２０分以下であることが見いだされた。
【００９７】
コーティング分散液は、１００グラムの錠剤につき、均質になるまで混合した０．６７グラムのトリエチルシトレート、１．６７グラムのタルク及び２０．４４グラムの精製水の混合物と静かに撹拌し続けた、重量比３０％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液の２２．２２グラムを混合することによって調製した。コーティング分散液は、沈殿を避けるために絶えず撹拌した。
【００９８】
錠剤（１００，０００個のバッチ）は、Compu-Lab２４インチ／３０Ｌのパン内で、コーティング分散液でコーティングした。錠剤はパン内で３〜５ｒｐｍの速度で振とうし、３５℃〜４０℃の温度に予備加温した。次に、錠剤は、以下のパラメータで６％〜８％の重量増加まで、腸溶性コーティング分散液でコーティングした。４５℃〜６５℃の入口温度；２７℃〜３４℃の排気温度；２８℃〜３２℃の生成物温度；８〜１４ｒｐｍのパン速度；１８０〜２４０ＣＨＭの気流量；１０〜２０ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）の空気スプレー圧；３〜４グラム／分／ｋｇの初期スプレー速度；及び、４〜８グラム／分／ｋｇの最終スプレー速度。次に、４５℃〜５０℃の入口温度及び３〜５ｒｐｍのパン速度で、錠剤をパン内で３０分間硬化させた。最後に、３〜５ｒｐｍのパン速度で、パン内で錠剤を室温に放冷させた。次に、１２５ｍｇ錠剤の４個を、サイズ０の不透明なスウェーデンオレンジ色のゼラチンカプセルに詰めた。
【００９９】
腸溶性コーティングプロアントシアニジン重合体組成物錠剤を、含量均一性、薬物放出、微生物学的試験及び安定性について試験し、一部の分析的製造過程試験も実施した。安定性研究では、プロアントシアニジン重合体組成物は、室温で６カ月間の保管の後、並びに、加速温湿度条件の下でも安定していた。最後に、核錠を試験し、平均硬度（ｎ＝１０）が４〜１０Ｋｐ、破砕性（ｎ＝２０）が０．７％未満、平均錠重量（ｎ＝１０）が１２５ｍｇ±７ｍｇ、平均厚さ（ｎ＝１０）が３．９〜４．１ｍｍ、崩壊時間（ｎ＝６）が２０分以下であることが見いだされた。
【０１００】
１Ｆ．腸溶性コーティングされた直接圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤としてのプロアントシアニジン重合体組成物の希釈液を使用しない製剤化を、下記の通りに実施した。直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を、下の実施例２に記載の通りに単離した。核錠は、０２４Ｒ（３０メッシュ）のスクリーンを有するQuadro Comil内で１錠につき２５０ｍｇのプロアントシアニジン重合体組成物（合計約１６ｋｇ）を粉にし、次に、粉にした組成物をPatterson Kelleyの２立方フィートツインシェルブレンダーで混合することによって調製した。次に、１錠につき１ｍｇのステアリン酸マグネシウム（Spectrum Quality Products社製、New Brunswick、N.J）をブレンダー内の組成物へ加え、２分間混合した。次に、混合物を回転タブレット成形機で８〜１５Ｋｐの錠剤硬度及び０．５％未満の破砕性に圧縮して、２５１ｍｇ錠剤（２５０ｍｇのプロアントシアニジン重合体組成物を含む）にした。
【０１０１】
コーティング分散液は、先ず第１の容器で、２５ｇ（固体７．５ｇ）の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」（Huls America社製、Somerset、N.J.）（重量は１１５グラムのコーティング錠についてのもの）分散液を混合することによって調製した。色素分散液は、第２の容器で、３９．５９ｇの精製水、３．３０グラムのタルク（Alphafil（商標）500）（Whittaker, Clark & Daniels社製、South Plainfield、N.J.）、６．０６ｇ（固体３．１５ｇ）の白色分散液（色素）（Warner-Jenkinson社製、St. Louis、Mo.）及び１．０５ｇのトリエチルシトレート（Morflex社製、Greensboro、N.C.）を常時撹拌しながら順番に加えることによって調製した。次に、混合物を１５分間、又は均質になるまで均質化した。ゆっくりと撹拌しながら、色素分散液を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」分散液に加え、次に３０分間撹拌した後スプレーした。沈殿を避けるために、スプレー過程でも撹拌を維持した。
【０１０２】
錠剤は、以下の設定により、Compu-Lab２４インチ／３０Ｌのパン内で、５０，０００個のバッチでコーティングした。１０〜２０ｐｓｉの噴霧気圧；３５℃〜６０℃のパン吸気温度；５〜６インチのノズルチップ−錠剤ベッド間距離；及び、４／２バッフル／ノズル。錠剤をパンへ加えた後に、パンを３〜５ｒｐｍの速度で軽く振とうし、４０℃に加熱した。次に、以下のパラメータにより、１１〜１３％の重量増加まで錠剤にスプレーした。２７℃〜３３℃の目標排気温度（１０分間のスプレーの間に達成する）；８〜１２ｒｐｍのパン速度；１８０〜２４０ＣＦＭの気流量；及び、２〜５グラム／分／ｋｇのスプレー速度。所望の重量増加を達成した後に、熱を遮断し、錠剤が３０℃以下に冷やされるまでパンを３〜５ｒｐｍで軽く振とうした。
【０１０３】
錠剤は、サイズＡＡの不透明なスウェーデンオレンジ色のＤＢゼラチンカプセル（Capsugel社製、Greenwood、S.C.）に封入した。
【０１０４】
コーティングが８〜１０％の重量増加まで２５，０００個の錠剤のバッチで実施されたことを除いて、５００ｍｇ錠剤も前記のように作製した。
【実施例２】
【０１０５】
直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物の単離
直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（上の実施例１Ｅ及び１Ｆで製剤を調製するために用いたもの）を、以下の通りにクロトン lechleri植物のラテックスから単離した。
【０１０６】
４６０リットルのクロトン lechleriラテックスを、９４０リットルの精製水と１０分間混合し、その後４℃で一晩（１２時間）静置した。赤い上清を貯蔵タンクに送り、残りは廃棄した。次に、１０分間混合し、次に相を分離させることによって、上清を２００リットルのｎ−ブタノールで抽出した。ｎ−ブタノール相を廃棄し、水相を各２００リットルのｎ−ブタノールでさらに２回抽出した。抽出後、１ｋＤカットオフ膜（低タンパク結合セルロース膜）を用いて水相を限外濾過によって濃縮し、次に、約３７℃（±２℃）で濃縮水を箱形乾燥器で乾燥させた。
【０１０７】
カラムクロマトグラフィーによる精製のために、乾燥抽出物の６ｋｇを７５リットルの精製水に溶解し、９０分間撹拌した。溶解物質は、直列に接続した３５リットルCM-セファロースカラム（弱い陽イオン交換樹脂）及び７０リットルLH-20カラム（サイズ排除樹脂）からなる２カラムクロマトグラフィーシステムでクロマト分離した。材料をCM-セファロースカラムに加え、１４０リットル精製水で洗浄し、次に、３７５リットルの３０％アセトンでLH-20カラムの上へ溶出させた。この時点で２つのカラムを切り離し、プロアントシアニジン重合体組成物を２５０リットルの４５％アセトンでLH-20カラムから溶出させた。分画を１０リットルボトルに収集し、ＵＶ検出器により４６０ｎｍで観察した。４６０ｎｍで検出可能な吸光度を有する材料を含む分画をプールし、１ｋＤカットオフ膜（低タンパク結合セルロース膜）を用いて限外濾過によって濃縮した。約３７℃（±２℃）の水浴内で回転乾燥機を用いて、濃縮水を乾燥させた。
【０１０８】
プロアントシアニジン重合体組成物を、直接圧縮性について試験した。プロアントシアニジン重合体組成物の２５０ｍｇ部分を結合剤及び賦形剤の非存在下でタブレットマシンに入れ、次に、様々な厚みの錠剤に圧縮した（すなわち、錠剤へ成形するために組成物へ加える圧力がより大きいほど、生じる錠剤は薄い）。次に、従来の硬度試験機で錠剤の硬度を測定した。８〜１５ｋｐの硬度を有する錠剤の破砕性を、ＵＳＰ２３＜１２１６＞で記載される通りに測定した。破砕性は、０．５％未満の重量減少であった。
【実施例３】
【０１０９】
医療品の成分、組成及び製造
３Ａ．医療品
医療品クロフェレマーは、サイズ００の不透明なスウェーデンオレンジゼラチンカプセルに封入され、微結晶性セルロースで裏込めされた、腸溶性コーティングされた１２５ｍｇの錠剤からなる。各カプセルは、１、２又は４個の腸溶性コーティングされた錠剤を含む。錠剤核は、９９．９３％のクロフェレマー及び０．０７％のステアリン酸マグネシウムからなり、メタクリル酸共重合体でコーティングされる。
【０１１０】
３Ｂ．医療品の成分
クロフェレマーはNapo Pharmaceuticals社によって供給され、現行の医薬品製造品質管理基準（ｃＧＭＰ）の下で製造される。ステアリン酸マグネシウムはMallinckrodt社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のステアリン酸マグネシウムの仕様を満たす。ステアリン酸マグネシウムは、製造業者によって、植物源に由来することが保証される。微結晶性セルロースはFMC社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載の微結晶性セルロースの仕様を満たす。高密度及び低密度の微結晶性セルロースが使用される。メタクリル酸共重合体はDeGussa社によって製造されるtinder商品名Eudragit（登録商標）（L 30-D55）であり、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のメタクリル酸共重合体タイプＣの仕様を満たす。トリエチルシトレートはMorflex社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のトリエチルシトレートの仕様を満たす。タルクはWhittaker, Clark and Daniels社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のタルクの仕様を満たす。精製水は医療品製造業者によって供給され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載の精製水の仕様を満たす。スウェーデンオレンジ色の不透明なサイズ００の硬質ゼラチンカプセル本体及びキャップは、Capsugel社（Greenwood、SC）によって供給される。製造業者は、カプセルが、ｃＧＭＰの下で現行の国民医薬品集（ＮＦ）のゼラチンの要件を満たすゼラチンから作製されることを保証する。
【０１１１】
３Ｃ．医療品の組成
錠剤核及び腸溶性コーティング錠剤の組成を、それぞれ表２及び表３に記載する。クロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムの量は、クロフェレマーの含水量について補正する薬剤物質の無水力価に基づいて調節される。コーティング後の重量増加量は、約１０％である。臨床用のバッチサイズは、腸溶性コーティング錠剤１００，０００〜１５０，０００個である。その後、１、２又は４個の腸溶性コーティングされた錠剤をサイズ００カプセルに入れ、各カプセル力価及びプラセボの重量を一致させるために、微結晶性セルロースで埋め戻す。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
３Ｄ．医療品の製造方法
Ｉ．錠剤核の製造
水分を調整する無水ベースでのクロフェレマーの力価に基づき、十分な量のクロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムを、製造前に秤量する。クロフェレマーをブレンダーへ加え、ステアリン酸マグネシウムをふるい分けしてクロフェレマーに加える。クロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムを混合し、代表的な混合試料を採取して収率を判定する。収率は、１００±３％でなければならない。混合物は９９．９％活性であるので、混合均一性は必要な場合を除いて判定しない。混合物を、１／ａインチの丸い凹状パンチを用いて回転タブレット成形機で直接圧縮する。完成した錠剤核を除塵し、コーティングまで容器に入れておく。生産運転の開始前に、目標の錠剤核重量、厚み及び硬度を満たすために、本番前運転を実施して圧縮の速度及び与圧を調節する。さらに、破砕性及び崩壊を測定する。生産運転の間、錠剤核試料を定期間隔で採取し、錠剤が目標の錠剤重量、厚み及び硬度を満たしていることを確認する。硬度、厚み、重量、破砕性及び崩壊のさらなる試験のために、本番運転の初期、中間及び終期に代表的な錠剤核を採取する。平均錠剤核重量は、目標とする錠剤核重量の±５％内でなければならない。錠剤核、試料錠剤核、廃棄錠剤核及び混合廃棄物の数を照合して、アカウンタビリティ率を計算する。アカウンタビリティ率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。錠剤核製造工程の概略図を、下に示す。
【０１１５】
【表４】
【０１１６】
II．錠剤核のコーティング
１０％の名目錠剤核重量増加に基づいて、Eudragit（登録商標）、トリエチルシトレート、タルク及び精製水の量を計算し、秤量する。高剪断混合機を備えた適当な容器に精製水を加える。トリエチルシトレート及びタルクを容器に加え、均質になるまで混合する。プロペラミキサーを備えた別の容器に、Eudragit（著作権）分散液を加えて混合する。トリエチルシトレート及びタルク分散液をEudragit（登録商標）分散液に加え、スプレー工程を通して連続的に撹拌する。パン塗工機械パラメータを適宜調節し、ラインにコーティング分散液を加える。錠剤核をコーティングパンに加え、コーティングパンを軽く振とうしながら３５〜４０℃に暖める。温度に達すると、錠剤核の平均重量を記録し、目的のコーティング錠重量を計算する。その後、目標とする重量増加が満たされるまで、錠剤核にスプレーし、重量を定期的に検査する。目標とするスプレー速度（４〜８グラム／分／ｋｇ錠剤核）、目標とする排気温度（３５〜４０℃）及び入口温度を、頻繁に監視する。錠剤を４５〜５０℃で３０分間硬化し、次に冷ます。代表的な腸溶性コーティング試料を、試験のために採取する。腸溶性コーティングされた錠剤の平均重量は、目標とする腸溶性コーティングされた錠剤重量の±５％内でなければならない。
【０１１７】
腸溶性コーティングされた錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤試料の重量及び腸溶性コーティングされた錠剤の理論量を判定し、説明可能な収率を計算する。説明可能な収率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。錠剤核スプレーコーティング工程を、下に図示する。
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
III．カプセル化された腸溶性コーティングされた錠剤の製造
各カプセル力価のカプセル封入のために、腸溶性コーティングされた錠剤及び微結晶性セルロースを別々に秤量する。正確な剤形（１２５ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）に従い、名目で６００〜８００ｍｇのカプセル重量を達成するために、カプセル化する微結晶性セルロースの量を計算する。１００個のカプセルの平均に基づくカプセルの平均重量を計算する。カプセルは、サイズ００の交換部品を備え、適当な量の錠剤及び微結晶性セルロースを送達するように調節された、半自動のカプセル封入機械を用いて充填する。目標の総カプセル重量（カプセルシェルと錠剤及び微結晶性セルロースとの合計）を満たすために、本番前運転を実施してトレイ充填重量、タンパー上の回転数及び突き固め回数を調節する。各トレイは、カプセルトレイにカプセル本体を置くことによって調製する。各カプセル本体に、目標の量の錠剤及び微晶質セルロースを詰めて、目標とする充填を達成する。キャップを本体上に置き、密閉する。カプセルをトレイから取り出し、除塵する。各トレイからのカプセル複合体を収集し、工程内試験及び出荷試験のために秤量する。平均カプセル重量は、目標とするカプセル重量の±５％内である。次に、所望の数のカプセルを充填するまで、工程を繰り返す。損傷を受けたカプセル、腸溶性コーティング錠剤廃棄物及び微結晶性セルロース廃棄物を、最終製品照合のために収集する。完成したカプセルの混合体を、出荷試験に送る。完成したカプセル、サンプルカプセル、損傷カプセル及び薬剤物質廃棄物の数を照合し、アカウンタビリティ率を計算する。アカウンタビリティ率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。腸溶性コーティング錠剤のカプセル封入の概略図を、下に示す。
【０１２０】
【表６】
【実施例４】
【０１２１】
下痢型過敏性腸症候群を起こしている患者に及ぼす腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物の影響
４Ａ．治療
試験は、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）の対象における、１６週多施設第２相無作為化二重盲検プラセボ比較試験であった。ＩＢＳの診断のためのRome II基準によって支持されるｄ−ＩＢＳの定義を満たす２４６名の対象を、４群に無作為化した。プラセボ、１２５ｍｇ１日２回、２５０ｍｇ１日２回及び５００ｍｇ１日２回。試験は、２週間の無治療スクリーニング期間、１２週間の盲目治療期間、続いて２週間の無治療経過観察期間からなった。
【０１２２】
２週間のスクリーニング期間中、対象は彼らのｄ−ＩＢＳ症状の状態についての情報を、タッチトーン電話日記により毎日自己申告した。これには、腹痛及び不快、排便回数、粘稠度及び切迫に関する情報が含まれた。対象がスクリーニング期間の終わりに試験対象患者基準を満たし、スクリーニング期間中の日記で掴んだ情報が、彼らが活性ｄ−ＩＢＳ［平均日排便回数≧２；疼痛スコア≧１；大便粘稠度≧３（疼痛及び粘稠度のための５ポイントLickertスケール）］を有することを示した場合は、コンピュータ生成中央ランダム化スキーマーに従って対象を４群の１つに無作為化した。
【０１２３】
１２週二重盲検治療期間中、対象は指示された通りに、タッチトーン電話日記システムによって毎日及び毎週の評価を記録し続けた。対象は試験評価検査訪問のために治療期間中４週ごとに現れ、その時にさらなる試験医薬品を受け取った。
【０１２４】
２週無治療経過観察期間中、対象は毎日及び毎週の評価を記録し続けた。
【０１２５】
結果：
薬剤関連の重大な有害事象はなかった。有害事象発生率は、表４に示すように全ての用量群にわたって同程度であった。便秘において、薬剤及び用量に関連した差はなかった。
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
一般に、１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇは、表５で示すように女性のほとんどの評価項目で一貫した応答を示した。男性では、ほとんど効力がないようであった。しかし、群の大きさは、別々に分析するにはあまりに小さかった（１３〜１６名／群）。クロフェレマーは便秘を起こさなかったので、大便粘稠度スコアは正常に近く、プラセボと差はなかった。他の全ての評価項目（頻度、切迫、十分な軽減及び疼痛）では、各連続した月で活性の向上がみられ、２週無治療経過観察期間の間に、症状は予想通りにベースラインレベルに近づき始めた。１日２回のクロフェレマー５００ｍｇは、疼痛に対しても統計学的に有意な効果を示した（疼痛スコアの０．４８の低下；無疼痛日の２２．４４％の増加）。この試験で用いたｄ−ＩＢＳ集団を代表しない、５名の女性の疾患外れ値（彼女らはベースライン時に＞９回の排便／日があり、全ての無作為化女性対象の平均排便回数から＞３の標準偏差であった）があり、それらはこの概要で示す全ての分析から除外した。
【０１２８】
表６で示すように、２５０ｍｇ及び５００ｍｇを１日２回のクロフェレマーは、プラセボ群よりも頻度及び粘稠度に対する影響は少なかった。１日２回クロフェレマー５００ｍｇで治療した対象は、プラセボと比較して排便回数の日排便平均増加の半分より大きい増加を示した。平均大便粘稠度は、プラセボと比較して０．２２ポイント高かった（軟便により近い）。
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
【表９】
【０１３１】
図４で見られるように、１日２回クロフェレマー１２５ｍｇで治療した女性対象は、排便回数の臨床的に有意な減少を示した。クロフェレマーの使用は、１日につき１回より多い排便回数の減少をもたらした。排便回数の月から月への改善は、２カ月目に減少し、値がベースラインに近づき始めたプラセボ効果と対照的であった。無治療期間が３カ月目の終わりから始まったとき、対象はクロフェレマーの服用を停止し、効果は予想通りに消え始めた。
【０１３２】
図５で見られるように、クロフェレマーは無切迫日の増加をもたらした。３カ月目、プラセボ群で無切迫日の２３．９％の増加が観察されたのに対して、クロフェレマー群では無切迫日の３５．１％の増加があった。通常見られるように、月から月への改善があった。プラセボ効果は２カ月目にピークに達してから急減し、値はベースラインへ近づき始めた。無治療期間が３カ月目の終わりから始まったとき、対象はクロフェレマーの服用を停止し、効果は予想通りに消え始めた。
【０１３３】
図６で見られるように、クロフェレマーの投与は、ｄ−ＩＢＳ症状の十分な軽減を報告する対象の割合の増加をもたらした。ｄ−ＩＢＳは一群の症状を含むので、十分な軽減の評価項目は、治療が彼らのｄ−ＩＢＳ症状にどのくらい効果的に対処しているかということについての、患者による全体的な評価である。クロフェレマー１２５ｍｇの１日２回投与は、プラセボ群と比較して、ｄ−ＩＢＳ症状の十分な軽減の１６％増をもたらした。観察された分析によると、クロフェレマー活性の月から月への改善があり、すなわち、患者がより長くクロフェレマーを服用するほど症状の軽減は大きかった。前に他の評価項目で見られたように、プラセボ効果は２カ月目にピークに達し、その後減少した。
【０１３４】
下痢型ＩＢＳは、疼痛と腸習性の変化との密接な関連性によって、多くの機能的腸疾患と区別される。ＩＢＳの診断のRome II基準によって定義されるように、疼痛は異常な腸習性に伴っていなければならず、腸習性の改善は疼痛の改善に伴うはずである。この試験では、０が無で５が重度である５ポイントスケールで疼痛スコアを測定し、及び、無疼痛日の存在を測定した。図４及び図５で示すように、クロフェレマー（１２５及び５００ｍｇ１日２回）で治療した女性対象は、疼痛スコア及び無疼痛日の臨床的及び統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）減少を示した。図６に示す毎週の疼痛スコア結果で観察されるように、効果は全く一貫している。疼痛寛解に対するこの効果は、予想外で驚きであった。
【０１３５】
結論として、クロフェレマー１２５ｍｇの１日２回投与は安全であり、その投与は、女性対象で疼痛、十分な軽減、頻度及び切迫の効力評価項目で改善をもたらした。クロフェレマー２５０及び５００ｍｇの１日２回投与は安全であり、プラセボと比較して、粘稠度及び頻度の下痢症状を悪化させるようであった。クロフェレマー１２５及び５００ｍｇの１日２回投与は、ｄ−ＩＢＳの女性対象で、疼痛スコア及び無疼痛日の統計学的に有意な減少をもたらした。
【実施例５】
【０１３６】
クロフェレマー作用機構の調査
クロフェレマーの作用機構をさらに調査するために、選択した一群の細胞性サイトカイン放出アッセイ（ＩＬ１α；ＴＮＦ−α誘導及びＩＬ−１誘導のＰＧＥ２放出；ＩＦＮ−γ；ＩＬ−２、ＩＬ−４；ＩＬ−５；ＩＬ−６；ＩＬ−８；ＩＬ１０及びＴＮＦ−α）及び分子アッセイ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素アッセイ、並びにグルココルチコイド、セロトニン５ＨＴ３、δ−オピオイド、κ−オピオイド、μ−オピオイド及び非選択的オピオイド受容体結合アッセイで、１０及び１００μｇ／ｍＬのクロフェレマーを評価した。クロフェレマーは、ＣｏｎＡ−及びＬＰＳ誘導サイトカイン放出アッセイに対応する細胞傷害アッセイ、並びに、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１誘導ＰＧＥ放出アッセイに対応するアッセイでも試験した。
【０１３７】
１０及び１００μｇ／ｍＬで、クロフェレマーはＣＯＸ１及びＣＯＸ２酵素アッセイでそれぞれ７３％及び１００％の阻害を引き起こした。
【０１３８】
さらに、クロフェレマーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０及びＴＮＦ−αサイトカイン放出アッセイ、並びにＴＮＦ−α誘導及びＩＬ−１誘導のＰＧＥ２放出アッセイにおいて、１０及び１００μｇ／ｍＬで有意な（＞５０％）阻害を示した（すなわち、ＩＬ−５を除く全てのサイトカイン放出アッセイ）。クロフェレマーはＣｏｎＡ及びＩＬ−１誘導性のＰＧＥ２細胞傷害性アッセイでも有意な細胞傷害活性を示し、ＣｏｎＡ媒介性のサイトカイン放出アッセイ（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−１０）及びＩＬ−１誘導ＰＧＥ２放出アッセイは、一般の細胞傷害性による可能性が示唆された。
【実施例６】
【０１３９】
動物毒性試験
動物毒性試験では、イヌにおいてクロフェレマーは１７５ｍｇ／ｋｇ／日及び６００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で下痢を起こすことが実証された。
【０１４０】
別の実施例では、第Ｉ相試験において２０００ｍｇ／日の投薬量で、健康なヒトボランティアで下痢が誘導された。
【０１４１】
本発明には、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を加えることができることは、当業者には明らかになろう。本明細書で記載されている具体的な実施形態は例示として提供されているにすぎず、本発明は添付の請求項の各条項とそのような請求項が権利を有する等価物の全範囲によってのみ限定されるものとする。そのような修正は、添付の請求項の適用範囲に入るものとする。
【０１４２】
本明細書で引用した特許及び非特許の全ての参考文献は、個々の出版物又は特許若しくは特許出願が具体的、及び個々に全ての目的のために完全に参照により組み込まれることが示されるがごとく、参照により完全に、全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】女性での排便回数に及ぼす１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇの影響を図示するグラフである。
【図２】女性での切迫に及ぼす１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇの影響を図示するグラフである。
【図３】女性でのＩＢＳ症状の十分な軽減に及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図４】女性での疼痛スコアに及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図５】女性での無疼痛日の割合に及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図６】女性での疼痛スコアに及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年５月１日に出願の米国特許仮出願第６０／７９７，０７６号の優先権を主張し、その内容は本明細書に参照により組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ、irritable bowel syndrome）は、生活の質に対する明白な影響を有する腸の一般的な機能障害である。ＩＢＳの確定的な特性は、腹部の不快又は疼痛である。ＩＢＳに関するRome II診断基準（症状に基づいて胃腸機能障害を診断するためのシステム）は、以下の通りである。先行する１２カ月間内の、連続する必要はないが少なくとも１２週間以上の、以下の特徴のうちの少なくとも２つを伴う腹部の不快又は疼痛：（１）排便によって軽減される、及び／又は（２）便通の頻度の変化に伴い開始する、及び／又は（３）大便の形状（外観）の変化に伴い開始する。
【０００３】
ＩＢＳの診断を裏づける他の症状には、疼痛；異常な大便通過（力み、切迫又は不完全排便の感覚）；粘液の通過；及び、鼓脹又は腹部膨満感が含まれる。患者は、潜在的な下記の腸習性によってさらに細かく分けることができる。（ｉ）下痢型ＩＢＳ、（ii）便秘型ＩＢＳ及び（ii）下痢と交代で起こる便秘（交代型ＩＢＳ）。
【０００４】
ＩＢＳの病態生理は、英国の国民の約１／４がその症状を示すという事実、及び約１５パーセントの米国成人がＩＢＳの診断と一致する症状を報告するという事実にもかかわらず、十分に理解されていない。ＩＢＳ患者の２５パーセントだけが診察を受けると推定される。さらに、ＩＢＳと診断される患者は、他の胃腸以外の機能障害、例えば線維筋痛及び間質性膀胱炎の危険性が高い。
【０００５】
ＩＢＳは米国の胃腸病専門医による最も一般的な診断であって、主要な医療提供機関への訪問の１２パーセントを占める。直接的な医療費で約８，０００，０００，０００ドル及び間接費で２５，０００，０００，０００ドルが、ＩＢＳの診断及び治療のために毎年米国で費やされる。このように、ＩＢＳは米国で年間のヘルスケア費用の大きな割合を占める。
【０００６】
ＩＢＳの一次治療は、カウンセリング及び食事の変更を含む。個々の症状に向けられる場合、薬物療法は有益であると考えられる。下痢型症例では、下痢を治療するが腹痛を治療しないロペラミドなどの止瀉薬を用いることができる。腹痛はＩＢＳを規定する特性の１つであるので、止瀉薬ではＩＢＳが十分に治療されない（Jailwala et al., 2000, Ann Intern Med. 2000;133:136-147；Cremonini et al., 2004, Minerva Med 95:427-441）。便秘型症例では、食物繊維を増加させるためにしばしばオオバコが用いられる。患者が主症状として疼痛及び膨満感を有する場合、抗鎮痙薬が通常用いられる。そのような場合、メベベリン及びハッカ油がしばしば用いられる。ＩＢＳを治療するために試みられた他の剤には、β遮断薬、ナロキソン、オンダンセトロン、カルシウムチャネル遮断薬、シメチコン、ロイプロレリン、オクトレオチド及びコレシストキニンアンタゴニストが含まれ、様々な結果が得られた（Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (1996) p. 1197）。
【０００７】
Tempestaの米国特許第５２１１９４４号及び５４９４６６１号には、ウイルス性感染症の治療のための、クロトン（Croton）属の種又はカロフィルム（Calophyllum）属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の使用が開示される。Rozhonらは、米国特許出願公開第２００５／００１９３８９号で、分泌性又は旅行者下痢症の治療のための、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の使用を開示する。Di Cesare et al., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588には、プラセボと比較した旅行者下痢症の治療薬としてのクロフェレマー（crofelemer）の治験が開示される。この研究で用いられた投薬量は、５００ｍｇ／日（１２５を１日４回）、１０００ｍｇ／日（２５０ｍｇを１日４回）、及び２０００ｍｇ／日（５００ｍｇを１日４回）を２日間であった。前記研究は、組成物が、旅行者下痢症患者で排便回数及び胃腸症状の改善のために有用であることを示した。
【０００８】
本出願のこのセクション又は他のいかなるセクションでのいかなる参考文献の引用又は特定も、そのような参考文献が本出願の先行技術として利用可能であることを認めるものと解釈されてはならない。
【特許文献１】米国特許第５２１１９４４号明細書
【特許文献２】米国特許第５４９４６６１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／００１９３８９号明細書
【非特許文献１】Jailwala et al., 2000, Ann Intern Med. 2000;133:136-147
【非特許文献２】Cremonini et al., 2004, Minerva Med 95:427-441
【非特許文献３】Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (1996) p. 1197
【非特許文献４】Di Cesare et al., 2002, Am J Gastroenterol 10:2585-2588
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から得られる組成物又は抽出物を投与することによって、便秘型過敏性腸症候群（constipation-predominant irritable bowel syndrome、ｃ−ＩＢＳ）の少なくとも１つの症状を治療する方法に関する。一実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からのラテックスである。他の実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物である。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物の前記ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、組成物の投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である。一実施形態では、生物学的同等性は、特定の投薬量の他の組成物、例えば約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の腸溶性コーティングクロフェレマーで見られるような、所望の効果を生じるのに十分な本発明の組成物の用量である。他の実施形態では、生物学的同等性は、米国食品医薬品局によって定義されるもの、又は、米国食品医薬品局によって承認された方法に従って決められるものである。特定の実施形態では、本発明の組成物は抗炎症性又は鎮痛性の化合物と同時投与され、その化合物は、好ましくは、全身に吸収されないか又はその化合物が全身に吸収されないように修飾される。そのような化合物には、5-ASA、スルファサラジン、メサラミン、APAZA、セレコキシブ及びロフェコキシブが含まれる。
【００１０】
特定の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。鎮痛又は抗炎症剤を、組成物と同時投与してもよい。詳細には、組成物は、それが全身吸収性でないように、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．５％未満が吸収されるように製剤化又は修飾される。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はCahphyllum属の種からの重合プロアントシアニジン組成物の、例えば１週あたりの排便回数を増加させることにより、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。
【００１２】
本発明で有用な例示的な重合プロアントシアニジン組成物は、好ましくは、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される。例えば、組成物は、当技術分野で公知の任意の方法によってクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されるプロアントシアニジン重合体組成物でよい。例えば、プロアントシアニジン重合体組成物は、下の実施例２で開示される方法又は米国特許第５２１１９４４号若しくはUbillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106で開示される方法によって、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離することができる。国際公開００／４７０６２として公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／０２６８７には、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の製造方法が開示される。好ましい実施形態では、組成物は、腸溶性保護され、例えば腸溶性コーティングされる。したがって、特定の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は腸溶性保護クロフェレマーの約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の経口投与用量と生物学的に同等である方法を目的とする。
【００１３】
好ましい一実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマーである。クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科のクロトン lecheriのキリン血に由来する、様々な鎖長を有するオリゴメリックプロアントシアニジンである。クロフェレマーの平均分子量は、約１９００ダルトン〜約２７００ダルトンである。クロフェレマーを構成するモノマーには、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンが含まれる。クロフェレマーの鎖長は約３〜約３０単位の範囲であり、平均鎖長は約８単位である。したがって、好ましい実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、腸溶性保護クロフェレマーのｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量を経口投与することを含み、前記量が約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日である方法を目的とする。クロフェレマーが他の方法（非腸溶性保護）で製剤化されるような実施形態では、投与されるクロフェレマーの投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性保護クロフェレマーと生物学的に同等である。例えば、そのような製剤は、遅延放出型製剤である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（alternating constipation-predominant/diarrhea-predominant irritable bowel syndrome、ａ−ＩＢＳ）の１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスのａ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。一実施形態では、組成物はクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物である。この実施形態の一態様では、本発明は、便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）に伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの重合プロアントシアニジン組成物のａ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を目的とする。好ましい実施形態では、組成物の投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である。一実施形態では、生物学的同等性は、特定の投薬量の他の組成物、例えば約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の腸溶性コーティングクロフェレマーで見られるものに類似する治療効果を生じるのに十分な本発明の組成物の用量である。他の実施形態では、生物学的同等性は、米国食品医薬品局によって定義されるもの、又は、米国食品医薬品局によって承認された方法に従って決められるものである。ａ−ＩＢＳを起こしている個体は、患者が特定の時間に経験するＩＢＳの型に従い、ｃ−ＩＢＳ及びｄ−ＩＢＳに伴う症状を経験する。したがって、本発明の組成物を投与することによって治療することができるａ−ＩＢＳの症状には、疼痛、腹部の不快、異常な排便回数、異常な大便粘稠度、切迫の存在、下痢及び便秘が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、クロトン属の種又はカロフィルム属の種からの組成物、例えば抽出物又はラテックス、例えば重合プロアントシアニジン組成物を投与することによって、便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）の少なくとも１つの症状を治療する方法に関する。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。したがって、一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種由来の重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、一部、クロフェレマーを含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスが、ＩＢＳに伴う疼痛、腹部不快及び便秘を軽減するとの発見に基づく。さらに、本発明は部分的に、クロフェレマーを含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を含むクロトン属の種又はカロフィルム属の種からの抽出物又はラテックスが、下痢型ＩＢＳの症状を治療するために有用なそれらよりも高い投薬量で異常な排便回数などのｃ−ＩＢＳの症状を軽減するという発見に基づく。
【００１７】
好ましい一実施形態では、本発明の組成物はプロアントシアニジン重合体組成物である。他の好ましい実施形態では、組成物は、水溶性プロアントシアニジン重合体組成物である。他の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、経口投与される場合、実質的に全身に吸収されないか、又は全身に吸収されないように修飾される。
【００１８】
プロアントシアニジンは、一群の縮合タンニンである。タンニンは多種多様な植物で見られ、加水分解型又は縮合型に分類される。下痢の治療法又は予防処置として伝統医学で用いられる多くの植物が、タンニン、特にプロアントシアニジンを含むことが見いだされた（例えば、Yoshida et al., 1993, Phytochemistry 32:1033; Yoshida et al., 1992, Chem. Pharm. Bull., 40:1997; Tamaka et al., 1992, Chem. Pharm. Bull. 40:2092を参照）。
【００１９】
プロアントシアニジンは、同じか異なるモノマー構造であることができる、少なくとも２個以上のモノマー単位を含む。モノマー単位（一般に、「ロイコアントシアニジン」と呼ばれる）は、一般に、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン、ガロエピカテキン、フラバノール、フラボノール及びフラバン−３，４−ジオール、ロイコシアニジン及びアントシアニジンを含むモノマーフラボノイドである。したがって、重合鎖は異なる構造単位に基づき、それは多様な重合プロアントシアニジン及び多数の可能な異性体を形成する（Hemingway et al., 1982, J.C.S. Perkin, 1:1217）。フラボノイド３−オール単位のより大きな重合体がほとんどの植物で支配的であり、平均分子量は２，０００ダルトンより上で、６個以上の単位を含む（Newman et al., 1987, Mag. Res. Chem., 25:118）。
【００２０】
プロアントシアニジン重合体は多種多様な植物、特に木のような成長習性を有するもの（例えば、クロトン属の種及びカロフィルム属の種）で見いだされる。南米で見いだされる、クロトン sakutaris、クロトン gossypifolius、クロトン palanostima、クロトン lechleri、クロトン erythrochilus及びクロトン draconoidesを含むいくつかの異なるクロトン属樹種は、Sangre de Drago又は「キリン血」と呼ばれる赤い粘性ラテックス樹液を産する。この赤い、粘性ラテックスは、その薬理作用が広く知られている。例えば、米国特許第５２１１９４４号には、クロトン属の種からの水溶性プロアントシアニジン重合体組成物の単離及び抗ウイルス薬としての組成物の使用が最初に記載された（Ubillas et al., 1994, Phytomedicine, 1:77も参照のこと）。プロアントシアニジン重合体組成物は、呼吸器合胞体（ＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ及びヘルペスウイルスを含む様々なウイルスに対して、抗ウイルス活性を有することが明らかにされた。米国特許第５２１１９４４号は、カロフィルム inophylumからの水溶性プロアントシアニジン重合体組成物の単離、及びこの組成物の抗ウイルス薬としての使用も開示する。
【００２１】
本発明で有用な例示的なプロアントシアニジン重合体組成物は、好ましくは、当技術分野で公知の任意の方法によってクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される。例えば、プロアントシアニジン重合体組成物は、下の実施例２で開示される方法又は米国特許第５２１１９４４号若しくはUbillas et al., 1994, Phytomedicine 1: 77-106で開示される方法によって、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離することができる。
【００２２】
好ましい一実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマーである。クロフェレマー（CAS 148465-45-6）は、トウダイグサ科のクロトン lecheriのキリン血に由来する、様々な鎖長を有するオリゴメリックプロアントシアニジンである。クロフェレマーの平均分子量は、約１９００ダルトン〜約２７００ダルトンである。クロフェレマーを構成するモノマーには、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンが含まれる。クロフェレマーの鎖長は約３〜約３０単位の範囲であり、平均鎖長は約８単位である。クロフェレマーの構造を下に示す。
【００２３】
クロフェレマーを単離するための他の実例となる方法は、米国特許公開第２００５／００１９３８９号で見られ、その内容は本明細書で明示的に組み込まれる。国際公開００／４７０６２として公表されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／０２６８７には、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離されたプロアントシアニジン重合組成物の製造方法が開示される。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で有用である組成物は、特に重合プロアントシアニジン組成物ではないクロトン属の種若しくはカロフィルム属の種から得られる生ラテックス、又はクロトン属の種若しくはカロフィルム属の種から得られる抽出物である。例示的な抽出物は、Persinos et al., 1979, J. Pharma.Sci. 68: 124及びSethi, 1977, Canadian J. Pharm. Sci. 12:7に記載されている。
【００２５】
好ましい実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、経口投与される場合は実質的に全身に吸収されず、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．５％未満が吸収される。経口送達されると全身に吸収される薬剤は、必要ならば全身への吸収を阻害するために修飾することができる。そのような修飾は、当技術分野で公知である。例えば、本発明の組成物は、消化管で実質的に不活性で組成物の機能と干渉しない非全身吸収性化合物に共有結合することができる。そのような非全身吸収性化合物には、様々な重合体が含まれる。本発明の組成物と一緒に好ましく用いられる重合体は胃腸系での分解及び吸収に抵抗性であり、すなわち、それらの重合体は、胃及び腸内の生理条件下で、身体組織によって吸収されやすい断片に実質的に分解しない。消化管で遭遇する条件下で実質的に不活性である加水分解抵抗性骨格を有する重合体が好ましい。好ましくはそのような重合体は、胃腸管から体の他の部分への吸収に部分的に、又は完全に抵抗するのに十分に高い分子量を有する。重合体は、約５００ダルトン〜約５００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトン〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有することができる。適当な重合体の例には、それらに限定されないが、多糖、ポリエチレングリコール重合体、セルロース重合体、ポリスチレン重合体、ポリアクリラート重合体及びポリアミド重合体が含まれる。
【００２６】
本発明は、ヒトの男女を含む温血動物で便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）に伴う１つ又は複数の症状を治療及び／又は予防する方法を包含し、それらの症状には、非限定的ながら、疼痛、腹部不快及び異常な排便回数が含まれる。本発明の方法は、ｃ−ＩＢＳ治療が必要な対象に、本発明に従う重合プロアントシアニジン組成物を投与することを一般に含む。好ましい実施形態では、組成物は経口投与され、全身に吸収されない。他の実施形態では、組成物は腸溶性保護される。好ましくは、患者はヒトの女性である。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含み、前記量は約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のｃ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量を投与することを含み、前記量は約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。ある実施形態では、組成物は鎮痛性及び／又は抗炎症性の化合物と同時投与される。
【００２８】
疼痛及び不快は、当技術分野で公知の任意の方法で、例えば患者が疼痛又は不快のレベルを、０は疼痛又は不快がなく５は最高レベルの疼痛又は不快が割り当てられる、０〜５のスケールに割り当てる疼痛又は不快のスケールで測定することができる。ある実施形態では、疼痛又は不快の緩和は、疼痛又は不快の平均レベルの低下、疼痛又は不快のない日数の増加で測定される。ある実施形態では、疼痛又は不快がない日数は、治療前と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は少なくとも５０％増加する。他の実施形態では、疼痛又は不快のレベルは、治療前と比較して少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４若しくは少なくとも０．５単位、又は、少なくとも１単位、１．５単位若しくは２単位も減少した。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、ｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をｃ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以上増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１週につき少なくとも１、２、３又は４回増加する。ある実施形態では、大便の粘稠度も低下し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が増加する。
【００３１】
代わりの実施形態では、本発明は、ヒトの男女を含む温血動物で下痢／便秘型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）に伴う１つ又は複数の症状を治療及び／又は予防する方法を包含し、それらの症状には、非限定的ながら、疼痛、腹部不快、異常な排便回数、異常な大便粘稠度、下痢及び便秘が含まれる。本発明の方法は、ａ−ＩＢＳ治療が必要な対象に、本発明に従う重合プロアントシアニジン組成物を投与することを一般に含む。好ましい実施形態では、組成物は経口投与され、全身に吸収されない。他の実施形態では、組成物は、腸溶性保護される。好ましくは、患者はヒトの女性である。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う疼痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物のａ−ＩＢＳに伴う疼痛の治療に有効な量を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う腹部不快を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う腹部不快の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。ある実施形態では、組成物は鎮痛性及び／又は抗炎症性の化合物と同時投与される。疼痛及び不快は、当技術分野で公知の任意の方法で、例えば患者が疼痛又は不快のレベルを、０は疼痛又は不快がなく５は最高レベルの疼痛又は不快が割り当てられる、０〜５のスケールに割り当てる疼痛又は不快のスケールで測定することができる。ある実施形態では、疼痛又は不快の緩和は、疼痛又は不快の平均レベルの低下、疼痛又は不快のない日数の増加で測定される。ある実施形態では、疼痛又は不快がない日数は、治療前と比較して少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は少なくとも５０％増加する。他の実施形態では、疼痛又は不快のレベルは、治療前と比較して少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４又は少なくとも０．５単位減少した。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う便秘を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う便秘の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％以上増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回増加する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１週につき少なくとも１、２、３又は４回増加する。ある実施形態では、大便の粘稠度も低下し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が増加する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う下痢を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う下痢の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、ａ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数、異常な大便粘稠度又は切迫性の存在を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、クロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物をａ−ＩＢＳに伴う異常な排便回数、異常な大便粘稠度又は切迫の存在の治療に有効な量で投与することを含み、前記量は約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である方法を提供する。特定の実施形態では、排便回数は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は５０％減少する。他の実施形態では、排便回数は治療前と比較して１日につき少なくとも１回減少する。他の実施形態では、大便の粘稠度が増加し、すなわち、治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、２５％、３０％、４０％又は５０％、大便中の水量が減少する。他の実施形態では、切迫性の存在は治療前と比較して少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％又は少なくとも５０％減少する。
【００３６】
本発明の組成物は、単回投与薬量又は１日に１回、２回、３回若しくは４回からの分割薬量で投与することができる。特定の実施形態では、組成物は１日２回投与される。他の実施形態では、組成物は少なくとも２日間連続で１日２回投与される。他の実施形態では、組成物は少なくとも２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、１カ月、２カ月及び３カ月からなる群から選択される期間投与される。ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳが慢性状態にある、ある実施形態では、組成物は無期限に服用される。
【００３７】
本発明の重合プロアントシアニジン組成物は、好ましくは経口投与される。しかし、ある実施形態では、本発明の組成物を投与する方法には、それらに限定されないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）並びに粘膜投与（例えば、鼻腔経路）が含まれる。他の実施形態では、組成物は筋肉内、静脈内又は皮下に投与される。組成物は、任意の都合のよい経路、例えば注入若しくはボーラス注射、上皮若しくは皮膚粘膜ライニング（例えば口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜、その他）を通した吸収によって投与することができ、他の生理活性物質とともに投与してもよい。投与は、全身投与でも局所投与でもよい。
【００３８】
本発明のある好ましい実施形態では、重合プロアントシアニジン組成物はクロフェレマー（CAS 148465-45-6）である。他の好ましい態様では、クロフェレマーは経口投与される。他の好ましい実施形態では、組成物は、胃の環境から、すなわち胃で見られる酸性環境及び消化タンパク質からその組成物を保護するように製剤化される。好ましい実施形態では、投与は経口経路により、組成物は腸溶性保護クロフェレマーである。
【００３９】
ある好ましい実施形態では、クロフェレマーは腸溶性保護された剤形（腸溶性コーティング）で、約２５０ｍｇ／日以上の総量で経口投与される。本明細書で用いるように、約は誤差限界内であることを意味する。具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の量でｃ−ＩＢＳの対象へ経口投与される。対象がａ−ＩＢＳである他の具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５０ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日の量で経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５００ｍｇ／日以上の総量で対象へ経口投与される。具体的な実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日の量で対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約１７５０ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日、約１６５０ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１５５０ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１４５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１３５０ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、１２００ｍｇ／日、約１１５０ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１０５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約９５０ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約８５０ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、６５０ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約５５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、又は約２５０ｍｇ／日以上の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーで対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約５００ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の量で対象へ経口投与される。他の実施形態では、腸溶性コーティングクロフェレマーは、約２５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日〜約６５０ｍｇ／日又は約５００ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日の量で、対象へ経口投与される。他の特定の実施形態では、対象へ経口投与される腸溶性コーティングクロフェレマーの総投薬量は、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５０５ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５３５ｍｇ、約５５５ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５６５ｍｇ、約５８５ｍｇ、約５９０ｍｇ、約５９５ｍｇ、約６１５ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６４５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６５５ｍｇ、約６７５ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６８５ｍｇ、約７０５ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７１５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５１５ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５４５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約５８０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６０５ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６３５ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６６５ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約６９５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７３５ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７４５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７５５ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７６５ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７８５ｍｇ、約７９０ｍｇ、約７９５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８０５ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８１５ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８３５ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８４５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８５５ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８６５ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８８５ｍｇ、約８９０ｍｇ、約８９５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９０５ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９１５ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９３５ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９４５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９５５ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９６５ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９８５ｍｇ、約９９０ｍｇ、約９９５ｍｇ以上、又は、約１０００ｍｇ以上を１日に１回、２回又は３回である。
【００４０】
本発明の他の実施形態では、組成物、プロアントシアニジン重合体組成物は、好ましくは、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日又は上記用量のいずれかの投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である投薬量で投与される。
【００４１】
好ましい実施形態では、クロフェレマーは胃の酸性条件による分解及び／又は胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護されるように腸溶性コーティングされている、すなわち、腸溶性保護製剤である。具体的な実施形態では、クロフェレマーは錠剤の形態である。他の具体的な実施形態では、錠剤は腸溶性コーティング、例えばEUDRAGIT（登録商標）である。好ましい実施形態では、クロフェレマーは腸溶性コーティングビーズ又は腸溶性コーティングカプセルシェル内の顆粒剤として製剤化される。他の実施形態では、クロフェレマーは遅延放出組成物、例えばMerck GEM、Alza OROS、ワックスマトリックスに製剤化される（放出は主に、製剤が胃から腸に通過するまで遅延される）。
【００４２】
ある実施形態では、組成物は胃酸を中和する１つ又は複数の化合物と製剤化される。代わりに、組成物を含む医薬組成物は、胃酸を中和する医薬組成物と同時に、又はその後に、又はその投与の後に投与される。胃酸を中和するために有用である制酸剤などの化合物には、それらに限定されないが、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、次硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びそれらの混合物が含まれる。胃酸の分泌を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる化合物は当技術分野で公知であり、例としては、それらに限定されないが、制酸剤（水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウム、グリシン酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム）、胃酸ブロッカー（シメチジン（Tagamet（商標））、ファモチジン（Mylanta（商標）、Pepcid（商標））、ニザチジン（Axid（商標））、ラニチジン（Zantac（商標））、オメプラゾール（Zegerid（商標）））及び上記のいずれかの組合せがある。一般に、関連する政府機関によって販売が承認され、胃酸の生産を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる任意の薬剤は、本発明の方法に従ってクロフェレマーなどの阻害分子と一緒に投与することができる。
【００４３】
他の実施形態では、組成物は、好ましくは全身に吸収されない、便秘又は疼痛の治療に有用である他の化合物と投与される。そのような化合物には、5-ASA、スルファサラジン、メサラミン、APAZA、セレコキシブ及びロフェコキシブが含まれる。
【００４４】
クロフェレマーが腸溶性コーティングでない特定の実施形態では、クロフェレマーは、胃酸の分泌を低減すること及び／又は胃液の酸性度を低くすることができる１つ又は複数の化合物と製剤化される。好ましくは、この製剤で投与されるクロフェレマーの投薬量は、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の投薬量の経口投与腸溶性コーティングクロフェレマーと生物学的に同等である投薬量である。例示的な実施形態では、クロフェレマーは徐放（遅延放出）組成物に製剤化される。
【００４５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、鎮痛性又は抗炎症性の剤と一緒に投与することができる。好ましい実施形態では、鎮痛性又は抗炎症性の剤は、それが実質的に全身吸収性でないように、すなわち、投与薬量のわずか２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％又は０．５％が吸収されるように製剤化又は修飾される。
【００４６】
本発明は、薬学的に許容される媒体とともに、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳに伴う１つ又は複数の症状の治療及び／又は改善に治療上有効な用量の組成物を含む、本発明の重合プロアントシアニジン組成物の医薬製剤も提供する。一実施形態では、任意選択でそれには限定されないが例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と一緒に錠剤に圧縮される、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（すなわち、賦形剤なしで薬学的に許容される硬度及び破砕性の錠剤に直接圧縮することができるもの）は、腸溶性コーティングされている。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、別法として、胃酸及び／若しくは酵素を中和するか又は胃酸の分泌を予防する活性がある１つ又は複数の物質を含む。これらの製剤は当技術分野で公知の方法によって調製することができ、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990に記載の方法を参照のこと。
【００４７】
他の好ましい実施形態では、医薬組成物はクロトン属の種から調製されるプロアントシアニジン重合体組成物を含み、その投薬量は２５０ｍｇ／日という腸溶性保護クロフェレマー経口投与の生物学的同等薬量以上であり、好ましくは５００ｍｇ／日以上である。好ましい実施形態では、本発明のプロアントシアニジン重合体組成物は、クロフェレマー（CAS 148465-45-6）である。
【００４８】
本発明の組成物は、治療上許容される任意の薬剤形態で提供することができる。医薬組成物は、経口投与のために、例えば、それらに限定されないが、医薬散剤、結晶、顆粒剤、小粒子（マイクロメートル単位のサイズの粒子、例えばマイクロスフェア及びマイクロカプセルを含む）、粒子（ミリメートル単位のサイズの粒子を含む）、ビーズ、マイクロビーズ、ペレット、ピル、マイクロ錠剤、圧縮錠剤若しくは錠剤粉末、成形錠剤若しくは錠剤粉末、及び、硬質若しくは軟質であって、粉末、粒子、ビーズ、溶液若しくは懸濁液として組成物を含むカプセルとして製剤化することができる。医薬組成物は、経口投与のために、水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、ゲルカプセルに取り込まれた液体として、又は、投与のために便利な他の任意の製剤として、或いは、直腸投与のために坐薬、浣腸若しくは他の便利な形態として製剤化することもできる。本発明の組成物は、徐放系として提供することもできる（例えば、Langer, 1990, Science 249: 1527-1533を参照）。
【００４９】
医薬製剤は、任意の種類の薬学的に許容される賦形剤、添加剤又は媒体を含むこともできる。例えば、それらに限定されないが、希釈液又は充填剤、例えばデキストラート（dextrate）、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、粉糖、ベントナイト、微結晶性セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを、組成物の嵩を増加させるために阻害分子へ加えることができる。また、結合剤、例えば、それらに限定されないが、デンプン、ゼラチン、ショ糖、グルコース、ブドウ糖、糖蜜、ラクトース、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサプゴール（isapgol）殻、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビーガム（Veegum）及びデンプンアラボガラクタン（arabogalactan）、の粘質物、ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスを、その粘着性を増加させるために製剤へ加えることができる。さらに、滑剤、例えば、それらに限定されないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カーボワックス、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウムを、製剤へ加えることができる。また、流動促進剤、例えば、それらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素又はタルクを、粉末製剤の流動特性を改善するために加えることができる。最後に、崩壊剤、例えば、それらに限定されないが、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋重合体（例えば、クロスカルメロース（croscarmelose）、クロスポビドン及びデンプングリコール酸ナトリウム）、ビーガム、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材生成物、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類のパルプ、カルボキシメチルセルロース又はデンプンを含むラウリル硫酸ナトリウムを、腸内での製剤の崩壊を促進するために加えることもできる。
【００５０】
この実施形態の一態様では、クロフェレマーは経口投与のために製剤化される。他の態様では、医薬剤形は、組成物、例えばクロフェレマーを、胃の酸性条件による分解及び胃に存在するペプシンなどのタンパク質との相互作用から保護されるように製剤化される。したがって、好ましい態様において、製剤は腸溶性コーティングされている。例えば、腸溶性コーティングされた製剤は、腸溶性コーティングされた錠剤、ビーズ又は顆粒剤であり、それらは、例えばそれに限定されないが、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含んでもよい。腸溶性コーティング製剤には、カプセル内の腸溶性コーティングされたビーズ、カプセル内の腸溶性コーティングされたマイクロスフェア、懸濁液で提供されるか若しくは食物と混合される腸溶性コーティングされたマイクロスフェア及び腸溶性コーティングされた圧縮錠剤が含まれ、懸濁液は特に小児科の投与に便利である。カプセルは、硬質シェルのゼラチンカプセル又はセルロースカプセルであることができる。特に、医薬組成物は腸溶性コーティングされたカプセルに製剤化される。具体的な一態様では、プロアントシアニジン重合体組成物は錠剤の形態で投与され、かかる錠剤は微結晶性セルロースで裏込め（backfilled）される。
【００５１】
一実施形態では、組成物は直接圧縮され、すなわち、本発明の組成物は任意の賦形剤と一緒に又はそれなしに、薬学的に許容される硬度及び破砕性を有する錠剤又は他の医薬製剤に圧縮することができる。好ましくは、直接圧縮可能な医薬組成物は、４ｋｐ（キロポンド）を超える硬度、好ましくは８〜１４ｋｐの硬度、より好ましくは１０〜１３ｋｐの硬度を有する錠剤に圧縮することができる。直接圧縮可能な組成物は、１％以下の重量減、好ましくは０．８％未満の重量減、より好ましくは０．５％未満の重量減の破砕性を有する錠剤に圧縮することができる。
【００５２】
好ましい実施形態では、直接圧縮可能な製剤は、９９．９３％クロフェレマー及び０．０７％ステアリン酸マグネシウムからなり、メタクリル酸共重合体でコーティングされる。他の好ましい実施形態では、医薬製剤は直接圧縮可能な組成物を含むが、腸溶性コーティング以外の賦形剤、添加剤及び媒体は含まない。しかし、製剤は、それに限定されないが例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含むことができる。好ましくは、直接圧縮プロアントシアニジン重合組成物製剤は、薬学的に許容される硬度（４ｋｐを超える、好ましくは８〜１４ｋｐ、より好ましくは１０〜１３ｋｐ）及び破砕性（１％以下の重量減、好ましくは０．８％未満の重量減、より好ましくは０．５％未満の重量減）の錠剤として製剤化される。
【００５３】
より好ましい実施形態では、本発明の組成物は腸溶性コーティングされている。腸溶性コーティングは胃の中では元のままであるが、それが小腸に到達すると溶解して、剤形内容物を放出するコーティングである。多数の腸溶性コーティングは酸性基を有する成分で調製され、その結果、胃に存在するかなり低いｐＨ、すなわちｐＨ１．５〜２．５でも酸性基はイオン化されず、コーティングは未解離の不溶性形態のままである。例えば腸の環境中など、より高いｐＨレベルでは、腸溶性コーティングはイオン化形態へ変換され、それは溶解して阻害分子を放出することができる。他の腸溶性コーティングは、それらが小腸内で酵素によって分解されるまで元のままであり、他のものは既定の湿気への曝露の後に分解し、したがって、コーティングは小腸内を通過するまで元のままである。
【００５４】
腸溶性コーティングの調製のために有用である重合体には、それらに限定されないが、シェラック、酢酸フタル酸デンプン及びアミロース、スチレン−マレイン酸共重合体、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ、cellulose acetate phthalate）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ、polyvinyl acetate phthalate）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（グレードHP-50及びHP-55）、エチルセルロース、脂肪、ステアリン酸ブチル、及び酸性イオン性基を有するメタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体（「ACRYLEZE（登録商標）」及び「EUDRAGIT（登録商標）」を含む）、例えば「EUDRAGIT（登録商標）L 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）RL 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）RS 30D」、「EUDRAGIT（登録商標）L 100-55」及び「EUDRAGIT（登録商標）L 30D-55」が含まれる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、重合プロアントシアニジン組成物、及び腸溶性コーティング重合体「EUDRAGIT（登録商標）L 30D」、平均分子量が２５０，０００ダルトンのメタクリル酸及びアクリル酸メチルのアニオン性共重合体を含む。他の好ましい実施形態では、腸溶性コーティング重合体は、「EUDRAGIT（登録商標）L 30D-55」である。
【００５５】
腸溶性コーティングの崩壊は、用いるコーティングの種類に従い、腸の酵素による加水分解によって、又は、胆汁酸塩による乳化及び分散によって起こる。例えば、ブタノールが溶解し、ステアリン酸が医薬からはがれるので、エステラーゼはエステルステアリン酸ブチルをブタノール及びステアリン酸へ加水分解する。さらに、胆汁酸塩は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、脂肪及び脂肪誘導体を乳化、分散させる。他の種類のコーティングは湿気との接触時間に従い除去され、例えば、粉末カルナバワックス、ステアリン酸並びに寒天及びニレ樹皮の植物繊維から調製されたコーティングは、植物繊維が湿気を吸収して膨脹した後に破裂する。崩壊のために必要な時間は、コーティングの厚さ及びワックスに対する植物繊維の比に依存する。
【００５６】
本発明の重合プロアントシアニジン組成物への腸溶性コーティングの適用は、腸溶性コーティングを適用するための当技術分野で公知の任意の方法によって達成することができる。例えば、それに限定されないが、腸溶性重合体は、スプレー塗布のための重量比５〜１０％の重合体及びパンコーティングのための重量比最高３０％の重合体を含んでいる有機溶媒ベースの溶液を用いて適用することができる。通常使用される溶媒には、それらに限定されないが、アセトン、アセトン／酢酸エチル混合物、塩化メチレン／メタノール混合物及びこれらの溶媒を含む第三混合物が含まれる。一部の腸溶性重合体、例えば、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体は、分散剤として水を用いて適用することができる。溶媒系の揮発性は、粘着性による粘着を予防するように、及び、溶媒が蒸発するので早すぎるスプレー乾燥又は重合体の沈殿によるコーティングの高い有孔率を予防するように調整されなければならない。
【００５７】
さらに、塗膜のひび割れを予防するために、可塑剤を腸溶性コーティングへ加えることができる。適当な可塑剤には、低分子量のフタル酸エステル、例えばフタル酸ジエチル、アセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレート、ポリエチル（polyethyl）グリコールトリブチルシトレート及びトリアセチンが含まれる。通常、可塑剤は、腸溶性コーティング重合体重量の１０重量％の濃度で加えられる。コーティングの強度及び平滑度を改善するために、他の添加剤、例えば乳化剤、例えば界面活性剤及びシメチコン、並びに粉体、例えばタルクをコーティングに加えることができる。さらに、医薬製剤を着色するために、色素をコーティングに加えることができる。
【００５８】
好ましい実施形態では、重合プロアントシアニジン組成物の医薬組成物は、硬質シェルのゼラチンカプセル中に腸溶性コーティングされたビーズとして提供される。好ましい実施形態では、プロアントシアニジン重合体ビーズは、プロアントシアニジン重合体組成物をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合し、混合物をノンパレイユシード（砂糖粒）上に重層することによって調製される。より好ましい実施形態では、腸溶性コーティング以外の賦形剤、添加剤及び媒体なしで直接圧縮可能であるクロフェレマーを粉にして、ビーズに細分する（すなわち、ノンパレイユ砂糖シードを含まないビーズとして）。ビーズは、Opadry Clear（水と混合）のシールコートで覆ってもよい。ビーズの好ましい腸溶性コーティングは、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比２０％〜３０％の乾燥重合物質を含む水性分散液として適用される「EUDRAGIT（商標）L 30D」又は「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」であり、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するためにポリエチレングリコール及び／又はクエン酸エステルなどの可塑剤が加えられ、適用過程で腸溶性コーティング重合体が凝集する傾向を低減させ、フィルムコーティングの平滑度を高めるためにタルクを加えてもよい。
【００５９】
好ましい製剤では、ノンパレイユシードを含む腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの最終組成は、重量比１７．３％のノンパレイユシード、重量比６４．５％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。この医薬製剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例１で記載の方法によって調製することができる。
【００６０】
ノンパレイユシードを含まないプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの好ましい製剤は、重量比７８％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（例えば、実施例で記載の方法によって単離されるもの）、重量比０．７６％のOpadry Clear、重量比１９％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、１．９％トリエチルシトレート及び重量比０．３４％のモノステアリン酸グリセリンである。この医薬製剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例２で記載の方法によって調製することができる。
【００６１】
他の好ましい製剤は、重量比５４．５８％のプロアントシアニジン重合組成物ビーズ（ノンパレイユシードなしで、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合組成物で形成）、重量比１．７８％のOpadry Clear、重量比３９％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、３．９％トリエチルシトレート及び重量比０．７４％のモノステアリン酸グリセリンを含む。
【００６２】
他の実施形態では、本発明の重合プロアントシアニジン組成物を含む医薬組成物は、硬質シェルのゼラチンカプセルで提供されるか又は小児科投与のための経口液剤に懸濁される、腸溶性コーティング顆粒剤又は散剤（直径３００〜５００pのマイクロスフェア）として製剤化される。腸溶性コーティング散剤又は顆粒剤は、特に小児科の投与のために、食物と混合することもできる。この製剤は、当技術分野で公知の技術、例えば下の実施例１Ｃで記載の方法を用いて調製することができる。
【００６３】
一般に、顆粒剤及び散剤は、当技術分野で公知である任意の方法、例えばそれらに限定されないが、結晶化、噴霧乾燥又は任意の粉砕方法で、好ましくは高速混合機／造粒機を用いて調製することができる。高速混合機／造粒機の例には、「LITTLEFORD LODIGE（商標）」混合機、「LITTLEFORD LODIGE（商標）」MGT混合機／造粒機及び「GRAL（商標）」混合機／造粒機が含まれる。高剪断粉末混合の間、結合剤と呼ばれる造粒剤の溶液を粉末の上へスプレーして粉末粒子を凝集させ、このようにより大きな粒子又は顆粒を形成する。顆粒剤の調製に有用である造粒剤には、それらに限定されないが、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース及びエチルセルロースを含む）、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプンのり、ソルビトール、ショ糖、ブドウ糖、糖蜜、ラクトース、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドコケの抽出物、パンワーゴム、ガッチゴム、イサポール殻、ビーガム及びカラマツアラボガラクタンの粘質物、ポリエチレングリコール並びにワックスが含まれる。造粒剤は、粒子又は顆粒の質量の１〜３０％の濃度で加えることができる。
【００６４】
好ましくは、散剤又は顆粒剤は、流動床装置を用いてコーティングされる。次に、顆粒剤又は散剤を、Opadry Clear（水と混合）のシールコートで覆ってもよい。好ましい腸溶性コーティングは、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比３０％の乾燥重合物質を含む水性分散液として塗布される「EUDRAGIT（商標）L 30D」であり、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するためにポリエチレングリコール及びクエン酸エステルなどの可塑剤が加えられ、塗布過程で腸溶性コーティング重合体が凝集する傾向を低減し、フィルムコーティングの平滑度を高めるためにタルクが加えられる。好ましい実施形態では、腸溶性コーティング散剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。腸溶性コーティング顆粒剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、１０％のポリビニルピロリドン、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。
【００６５】
腸溶性コーティング顆粒又は粉粒子は、特に小児科投与のために、さらに経口投与用溶液に懸濁することができる。懸濁液は、被覆粉粒子又は顆粒の急速な沈降を予防するために溶液の粘度を高くするために、増粘剤及び保護コロイドを加えた水溶液から調製することができる。分子相互作用を通して懸濁粒子のまわりに形成される水和層の強度を増加させ、阻害分子と薬学的に適合する任意の材料、例えばそれらに限定されないが、ゼラチン、天然ゴム（例えば、トラガカンタ、キサンタン、グアー、アカシア、パンワー、ガッチ、など）及びセルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、など）を増粘剤として用いることができる。増粘剤の作用を改善するために、Tween（商標）などの界面活性剤を加えてもよい。好ましい懸濁溶液は、０．２％Tween（商標）を含む水に対して重量比２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液である。
【００６６】
重合プロアントシアニジン組成物は、腸溶性コーティングされた錠剤として製剤化することもできる。好ましい一実施形態では、プロアントシアニジン重合体組成物は、顆粒剤を調製するための上記方法によって、任意の薬学的に許容される希釈液（例えば上記のもの）で粒状化される。次に、顆粒は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれらに限定されないが、湿式造粒法、乾式造粒法又は直接圧縮法を用いて錠剤に圧縮される。好ましい希釈液には、それらに限定されないが、微結晶性セルロース（「AVICEL（商標）PH 200/300」）及びデキストレート（「EMDEX（商標）」）が含まれる。さらに、崩壊剤、例えば上記のもの、及び滑剤、例えば上記のものを、錠剤製剤へ加えることもできる。好ましい錠剤製剤は、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物、７ｍｇの崩壊剤「AC-DI-SOL（商標）」（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、１．７５ｍｇの滑剤ステアリン酸マグネシウム及び混合物を３５０ｍｇにするのに必要な重量の「AVICEL（商標）PH 200/300」を含む。錠剤は、２５０グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、７．５グラムのトリエチルシトレート、３７．５グラムのタルク及び２０５グラムの水から調製される腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。この製剤は、当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができる。
【００６７】
好ましい実施形態では、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物は、粉砕（例えば、上記のもの）によって顆粒にし、滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムと混合する。次に、平滑顆粒は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれに限定されないが、直接圧縮法を用いて錠剤に圧縮される。好ましくは、各錠剤は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物及び重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムを含む１２５ｍｇである。次に、錠剤は、好ましくは、１００グラムの錠剤につき、「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」の３０％懸濁液（２２．２２ｇ中６．６６ｇ）、０．６７ｇのトリエチルシトレート、１．６７ｇのタルク及び２０．４４ｇの精製水の腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。錠剤は、当技術分野で公知の任意の方法、又は下の実施例１Ｅで記載の方法によって調製することができる。
【００６８】
他の実施形態では、直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物及び重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムを含む、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの核錠に製剤化される。次に錠剤は、好ましくは、腸溶性コーティング混合物でコーティングされる。錠剤の最終組成は、重量比８６．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物、０．４％ステアリン酸マグネシウム、６．５％「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、０．９％トリエチルシトレート、２．８７％タルク及び２．７４％白色分散である。錠剤は当技術分野で公知の任意の方法、例えばそれに限定されないが、下記方法によって調製することができる。
【００６９】
小粒子（マイクロメートルサイズの粒子、例えばマイクロスフェア及びマイクロカプセルを含む）、粒子（ミリメートルサイズの粒子を含む）、薬剤結晶、ペレット、ピル及びミクロビーズに形成される組成物は、流動床法を用いてコーティングすることができる。この方法は、組成物核が下から導入される気流によって密閉円筒容器内で巻き挙げられ、流動時間の間核の上へそれをスプレー乾燥することによって腸溶性コーティングが形成される流動床装置、例えば「GLATT（商標）」、「AEROMATIC（商標）」、「WURSTER（商標）」又は他によって供給されるものを用いる。錠剤又はカプセルをコーティングするために、Accela-Cotaコーティング装置（「MANESTY（商標）」）を用いることができる。この方法により、錠剤又はカプセルを、有孔ジャケットを有する回転円筒形のコーティングパン内に置き、スプレーユニットをパン内に設置し、回転する錠剤又はカプセルを通して乾燥空気を吸引する。他のいかなる種類のコーティングパンも、例えば「COMPU-LAB（商標）」パン、Hi-coates「GLATT（商標）」immersion sword法、「DRIAM（商標）」Dricoater、「STEINBERG（商標）」装置、「PELLEGRINI（商標）」装置又は「WALTHER（商標）」装置も、用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬製剤は、ヒト以外の動物、特に飼育動物で、例えばそれらに限定されないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽（例えばニワトリ）及びウマ、及びイヌ及びネコなどの他の家畜動物でｃ−ＩＢＳを治療するために用いることもできる。詳細には、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物を動物飼料に組み入れることによって、ヒト以外の動物、特に食用動物、例えばウシ、ヒツジ及びブタでＣ−ＩＢＳ疾患を治療するために用いることができる。
【００７１】
本発明の方法によると、本発明の重合プロアントシアニジン組成物を含む医薬組成物は、５０ｍｇ／日以上の経口投与腸溶性保護クロフェレマーと生物学的に同等の総量で、対象に投与される。具体的な実施形態では、クロフェレマーを含む医薬組成物は、約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の量で、対象に投与される。
【００７２】
対象が、便秘型ＩＢＳ又は下痢／便秘型ＩＢＳを有するかどうかの判定では、対象を診断するための当技術分野の任意の方法、例えばそれに限定されないが、過敏性腸症候群の診断のためのRome II基準を用いることができる（Thompson et al., 1999, Gut 45 (Suppl II): II-43-1147）。簡潔には、Rome II診断基準は、先行する１２カ月間内の、連続する必要はないが少なくとも１２週間の、以下の３つの特徴のうちの２つを伴う腹部の不快又は疼痛と述べる。（１）排便による軽減、及び／又は（２）便通頻度の変化に伴う開始、及び／又は（３）大便の形態（外観）の変化に伴う開始。ｃ−ＩＢＳの例示的な症状には、疼痛；腹部不快、例えば腹部の充満、鼓脹若しくは膨脹；異常な排便回数、すなわち週に３回未満の排便；硬質若しくは塊の多い大便；排便中の力み；切迫及び不完全な排便の感覚が含まれる。例えば、異常な排便回数、例えば週に３回未満は、ｃ−ＩＢＳの診断を裏づける。ａ−ＩＢＳの例示的な症状には、週に３回未満の排便の期間；１日に３回を超える排便の期間；時に硬質な又は塊の多い大便、時にゆるいか又は水様の便；排便中の力み；切迫、不完全な排便の感覚；排便中の粘液通過、並びに腹部の充満、鼓脹及び膨脹が含まれる。便秘下痢交代型の患者は、両方で一貫した腹部の疼痛及び不快を起こす。
【００７３】
定義
他に定義されていない場合、本明細書で用いる技術用語、記法及び他の科学用語若しくは専門用語は、本発明が関係する当業者によって通常理解される意味を有するものとする。一部の場合、通常理解される意味を有する用語は、明確性及び／又は即時参照のために本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で通常理解されるものからの実質的な差を表すものと必ずしも解釈されるべきではない。本発明の実施には、特に明記しない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、核酸化学及び免疫学の従来の技術を使用するが、これらは当分野の技術の範囲内である。そのような技術は、例えば以下の文献で完全に説明される。Current Protocols in Immunology（J. E. Coligan et al., eds., 1999、２００１年までの補遺を含む）；Current Protocols in Molecular Biology（F. M. Ausubel et al., eds., 1987、２００１年までの補遺を含む）；Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition（Sambrook and Russel, 2001）；PCR: The Polymerase Chain Reaction,（Mullis et al., eds., 1994）；The Immunoassay Handbook（D. Wild, ed., Stockton Press NY, 1994）；Bioconjugate Techniques（Greg T. Hermanson, ed., Academic Press, 1996）；Methods of Immunological Analysis（R. Masseyeff, W. H. Albert, and N. A. Staines, eds., Weinheim: VCH Verlags gesellschaft mbH, 1993）、Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999；及び、Beaucage et al. eds., Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000）。
【００７４】
本明細書で使用するように、非タンパク性誘導体との関連で用語「誘導体」は、第１の有機又は無機の分子の構造に基づいて形成される第２の有機又は無機の分子を指す。有機分子の誘導体としては、それらに限定されないが、例えば、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、カルボキシル基、アミン基の付加若しくは削除、エステル化、アルキル化若しくはリン酸化、重合体の固定化若しくは付加によって修飾される分子がある。
【００７５】
本明細書で用いるように、用語「重合体」は、同じであるか異なることができる３つ以上の単量体単位を含む化合物を指す。したがって、「重合体」は、高分子量及び／又は不溶性重合体並びに低分子量及び／又は可溶性オリゴマーを指す。
【００７６】
本明細書で用いるように、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用される。本明細書で用いるように、用語「対象」及び「複数の対象」は、動物、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット及びマウス）並びに霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル及びヒト）を含む哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、用語「対象」からは、分泌性（急性）下痢を起こしているか又はそれと診断された対象は排除される。
【００７７】
本明細書で用いるように、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、ｃ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、改善又は消失を指す。
【００７８】
本発明との関連で用語「ｃ−ＩＢＳの症状の予防、軽減、改善又は消失」は、以下のうちの少なくとも１つを指す。例えば、過去にｃ−ＩＢＳを起こしたが現在は寛解期間にある患者における、それが起こる前のｃ−ＩＢＳの予防；確立されたｃ−ＩＢＳの消失（例えば、正常な排便回数の復活で判定される）；ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の消失；ｃ−ＩＢＳの既存の状態の重症度の低下によって明らかにされる、疾患の好ましくない症状の軽減；対象の治療で用いる１つ又は複数の医薬品の削除又は減少。好ましくない症状の軽減は、例えば、排便回数の測定、大便粘稠度の判定、ｃ−ＩＢＳに伴う疼痛の判定によって判定することができる。一部の症状がより低く、より許容されるレベルに維持される（「管理」）場合でも、症状の重症度のいかなる程度の減少も、本明細書で定義される用語に包含される。そのような改善は、排便回数の増加、疼痛の軽減から明白となろう。
【００７９】
ｃ−ＩＢＳには他の非下痢関連の症状、例えば腹部の不快、疼痛、鼓脹、疲労、睡眠障害、性的機能不全、頭痛、線維筋痛（筋肉痛）、消化不良（上腹部の不快若しくは疼痛）、胸部痛、泌尿科若しくは婦人科の症状、不安及び抑うつ症が常に伴うので、これらの症状のうちの少なくとも１つの軽減も、用語「ｃ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、管理又は消失」に包含される。
【００８０】
本明細書で用いるように、用語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、ａ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、改善又は消失を指す。
【００８１】
本発明との関連で用語「ａ−ＩＢＳの症状の予防、軽減、改善又は消失」は、以下のうちの少なくとも１つを指す。例えば過去にａ−ＩＢＳを起こしたが現在は寛解期間にある患者における、それが起こる前のａ−ＩＢＳの予防；確立されたａ−ＩＢＳの消失（例えば、正常な排便回数の復活で判定される）；ａ−ＩＢＳに伴う疼痛の消失；ａ−ＩＢＳの既存の状態の重症度の低下によって明らかにされる、疾患の好ましくない症状の軽減；対象の治療で用いる１つ又は複数の医薬品の削除又は減少。好ましくない症状の軽減は、例えば、排便回数の測定、大便粘稠度の判定、ａ−ＩＢＳに伴う疼痛の判定によって判定することができる。一部の症状がより低く、より許容されるレベルに維持される（「管理」される）場合でも、症状の重症度のいかなる程度の減少も、本明細書で定義される用語に包含される。そのような改善は、排便回数の増加、疼痛の軽減で明白になるであろう。
【００８２】
ａ−ＩＢＳには他の非下痢／便秘関連の症状、例えば腹部の不快、疼痛、鼓脹、疲労、睡眠障害、性的機能不全、頭痛、線維筋痛（筋肉痛）、消化不良（上腹部の不快若しくは疼痛）、胸部痛、泌尿科若しくは婦人科の症状、不安及び抑うつ症が常に伴う。ゆえに、これらの症状のうちの少なくとも１つの軽減も、用語「ａ−ＩＢＳの症状又は合併症の予防、軽減、管理又は消失」に包含される。
【００８３】
本明細書で用いるように、用語「治療的有効量」は、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの治療をもたらすこと、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの進行を予防すること、ｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳの退行をもたらすこと、又はｃ−ＩＢＳ又はａ−ＩＢＳを治療又は予防するために投与される他の治療薬の治療効果を強化又は改善することに十分な治療薬の量を指す。
【００８４】
以下の一連の実施例は例示目的のために提示され、本発明の範囲を制限するものではない。
［実施例］
【実施例１】
【００８５】
医薬製剤の調製
本発明による、C. lechleriからのプロアントシアニジン重合体組成物の異なる好ましい医薬製剤の製造及び包装のための例示的な方法を、以下に記す。
【００８６】
１Ａ．カプセル化された腸溶性コーティングされたビーズ
砂糖粒をベースにした、カプセル化された腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズ製剤を調製するために用いたバッチ処方及び方法の詳細な説明を、下で提供する。各硬質シェルのゼラチンカプセルは、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物腸溶性コーティングされたビーズを含有した。カプセルは、それぞれ１６個の２５０ｍｇカプセルを含むＨＤＰＥボトルに梱包した。腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物ビーズの製剤は、１７．３％（ｗ／ｗ）ノンパレイユシード（４０／６０メッシュの砂糖粒、Paulaur社製、ロット#60084060）、６４．５％のC. lechleriからのプロアントシアニジン重合体組成物、１．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel E5 Premium、Dow Chemical社製、ロット#MM9410162E）、０．５％Opadry Clear（Colorcon社製、ロット#S83563）、１４．５％「EUDRAGIT（商標）L 30D」（Rohm Tech.社製、ロット#1250514132）、１．４５％トリエチルシトレート（Morflex社製、ロット#N5X291）、モノステアリン酸グリセリン（Imwitor-900、Rohm Tech社製、ロット#502-229）及び精製水（ＵＳＰ）を含んでいた。
【００８７】
プロアントシアニジン重合体組成物を含む重層コーティング溶液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプロアントシアニジン重合体組成物を精製水（ＵＳＰ）に加え、溶解するまで混合することによって調製した。ノンパレイユシードは、流動床プロセッサー（NiorPrecision Coater）の生成物ボウルへ加えた。次に、ポリマー溶液は、３０〜３５℃の目標床温で流動化されたノンパレイユシードの上へ溶液をスプレーすることによって、ノンパレイユシードの上に重層した。プロアントシアニジン重合体の重層が完了したならば、Opadry Clear（Opadry Clearを精製水ＵＳＰで混合することによって調製）を用いたシールコートを３０〜３５℃の目標床温で塗布した。シールコートを塗布した後、ペレットを排出して１０００μ及び４２５μのスクリーンを通してふるい分けし、４２５μより大きく１０００μより小さい層形成粒は流動床プロセッサーに戻した。一方、腸溶性コーティング溶液は、トリエチルシトレート及びモノステアリン酸グリセリンを６５℃に加熱した水と混合し、次に、この溶液を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」と混合することによって調製した。次に、得られた腸溶性コーティング溶液を、全ての腸溶性コーティング溶液がビーズ上に重層されるまで、３０〜３５℃の床温の流動床プロセッサー内の層形成粒の上へスプレーした。プロアントシアニジン重合体組成物が５２．９％の濃度で存在したことを示すＨＰＬＣアッセイの結果に基づき、２５０ｍｇ投薬量を提供するために腸溶性コーティングビーズをサイズ＃０の硬質シェルゼラチンカプセルに手で詰め、その後、適当な熱誘導裏打ちキャップを有するＨＤＰＥボトルに詰めた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
１Ｂ．カプセル化された腸溶性コーティングビーズ
ノンパレイユ砂糖粒を含まないカプセル化された腸溶性コーティングされたビーズ製剤を調製するために用いた処方及び方法を、以下に記す。一製剤は、重量比８３．３％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比０．５％のOpadry Clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、重量比１．９％のトリエチルシトレート及び０．３４％のモノステアリン酸グリセリンを含む。
【００９０】
ビーズは、先ず、５０ｍｍWursterカラムを有する１６リットルのaerornatic MP-1流動床プロセッサー内で、Opadry clearの５％溶液でシールコーティングした。シールコーティングの塗布のコーティングパラメータは、５０℃〜６０℃の入口温度、２５℃〜４０℃の出口温度、３０〜４０ＣＭＨの空気量、毎分６〜１２グラムのスプレー速度及び２．５バールの気圧であった。シールコートを塗布した後、ビーズを排出して、４２５μより大きく１０００μより小さいビーズをふるい分けした。次に、腸溶性コーティングのために、適当な大きさのビーズを流動層工程に戻した。プロアントシアニジン重合体組成物ビーズの各１０００グラムにつき、８１１．９７グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、２４．３６グラムのトリエチルシトレート、４．３６グラムのモノステアリン酸グリセリン及び２４８．５５グラムの精製水から腸溶性コーティング懸濁液を調製した。この懸濁液は、「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液を連続的に静かに撹拌し、別の容器の精製水中でトリエチルシトレート及びタルクを懸濁、均質化することによって調製した。次に、トリエチルシトレート／タルク混合物を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液へ加え、得られたコーティング分散液は、沈殿を避けるためにスプレー工程の間撹拌した。次に、流動床プロセッサー内で、以下のパラメータでビーズをコーティングした。入口温度は４２℃〜４７℃であり、出口温度は２８℃〜３４℃であり、空気量は３０〜４０ＣＭＨであり、スプレー速度は６１２グラム／分であり、気圧は２．５バールであった。得られた腸溶性コーティングビーズは、次に、サイズ＃０の硬質シェルゼラチンカプセルに詰めた。
【００９１】
１Ｃ．腸溶性コーティングされた顆粒剤及び粉粒子
プロアントシアニジン重合体組成物を、硬質シェルのゼラチンカプセル内の又は経口液剤に懸濁させた腸溶性コーティングされた顆粒剤又は散剤（直径３００５００μのマイクロスフェア）として製剤化する方法を下に記載する。プロアントシアニジン重合体組成物粉粒子は、高速混合機／造粒機内でのプロアントシアニジン重合体組成物及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの高剪断粉末混合によって調製する。プロアントシアニジン重合体組成物顆粒剤は、粉粒子が凝集してより大きな顆粒を形成するように、高速混合機／造粒機内でポリビニルピロリドンを粉体にスプレーすることによって調製する。流動床装置を用いて、次に顆粒又は粉体をOpadry Clear（水と混合）のシールコートで覆い、その後、乳化剤として０．７％ラウリル硫酸ナトリウムＮＦ（ＳＬＳ）及び２．３％ポリソルベート８０ＮＦ（Tween（商標）20）と供給される、重量比３０％の乾燥メタクリル酸重合物質を含む水性分散液として塗布される腸溶性コーティング「EUDRAGIT（商標）L 30D」をコーティングし、それに対しては、コーティングの弾力性を改善するために可塑剤のトリエチルシトレート及びモノステアリン酸グリセリンを加える。腸溶性コーティングされた散剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。腸溶性コーティングされた顆粒剤の最終組成は、重量比８１．８％のプロアントシアニジン重合体組成物、１０％のポリビニルピロリドン、重量比１．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、重量比０．５％のOpadry clear、重量比１４．５％の「EUDRAGIT（商標）L 30D」、重量比１．４５％のトリエチルシトレート及び重量比０．２５％のモノステアリン酸グリセリンである。
【００９２】
腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物顆粒又は粒子は、適当な投薬量を提供する量で、硬質シェルゼラチンカプセルに詰めることができる。
【００９３】
腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物顆粒又は粉粒子は、特に小児科投与のために、経口投与用溶液に懸濁することもできる。懸濁溶液は、９７．８ｍｌ蒸留水及び０．２グラムのTween（商標）80中で２グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを濡らし、超音波処理し、溶液を４０℃に加熱し、３時間撹拌することによってこの調製物を均一に混合し、その後、腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物粉粒子又は顆粒を均一溶液に加えることによって調製する。
【００９４】
１Ｄ．腸溶性コーティングされた圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤として、プロアントシアニジン重合体組成物を希釈液で製剤化する方法を、以下に記す。各３５０ｍｇ錠剤につき、２５０ｍｇプロアントシアニジン重合体組成物を、７ｍｇの架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（「AC-DI-SOL（商標）」）及び総量を３５０ｍｇにするのに十分な質量の微結晶性セルロース（「AVICEL（商標）PH 200/300」）で粒状化する。これらの成分を、Ｖブレンダーで２０〜３０分間混合する。２０〜３０分間混合した後に、１．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物をさらに４〜５分間混合する。得られた顆粒を、５／１６インチの標準の凹状パンチを用いて回転タブレット成形機で圧縮する。錠剤は、２５０グラムの「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」、７．５グラムのトリエチルシトレート、３７．５グラムのタルク及び２０５グラムの水から調製される腸溶性コーティング混合物でコーティングする。次に、錠剤を有孔のパン塗工機（pan coater）（例えば「ACCELA-COTA（商標）」システム）に入れ、４０℃１５ｒｐｍで回転させる。腸溶性コーティング製剤を、以下の条件を用いてスプレーする。４４℃〜４８℃の吸気温度、２９℃〜３２℃の排気温度、２６℃〜３０℃の生成物温度、１ｍｍのスプレーノズル、３０〜３２ｒｐｍのパン速度、３０〜３２ＣＦＭの空気流量及び２０ＰＳＩのスプレー圧。最終的に、パンが６０℃の吸気温度で１５ｒｐｍで回転するときに、錠剤を３０分間硬化し、次に、熱を遮断した後、錠剤が室温に冷却するまで錠剤を１５ｒｐｍで回転させる。
【００９５】
１Ｅ．腸溶性コーティングされた直接圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤としてプロアントシアニジン重合体組成物を希釈液なしで製剤化する方法を、下記の通りに実施した。直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を、下の実施例１Ｆに記載の方法によって生成した。１２５ｍｇの錠剤は、重量比９９．６％の直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を重量比０．４０％のステアリン酸マグネシウムと２分間混ぜ合わせ、次に、直径１／４インチの丸い標準の凹状パンチを用いて、ロータリプレスで材料を直接４〜１０Ｋｐの錠剤硬度へ圧縮して１２５ｍｇ錠剤にすることによって調製した。
【００９６】
核錠を試験し、平均硬度（ｎ＝１０）が４〜１０Ｋｐ、破砕性（ｎ＝２０）が０．７％未満、平均錠重量（ｎ＝１０）が１２５ｍｇ±７ｍｇ、平均厚さ（ｎ＝１０）が３．９〜４．１ｍｍ、崩壊時間（ｎ＝６）が２０分以下であることが見いだされた。
【００９７】
コーティング分散液は、１００グラムの錠剤につき、均質になるまで混合した０．６７グラムのトリエチルシトレート、１．６７グラムのタルク及び２０．４４グラムの精製水の混合物と静かに撹拌し続けた、重量比３０％の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」懸濁液の２２．２２グラムを混合することによって調製した。コーティング分散液は、沈殿を避けるために絶えず撹拌した。
【００９８】
錠剤（１００，０００個のバッチ）は、Compu-Lab２４インチ／３０Ｌのパン内で、コーティング分散液でコーティングした。錠剤はパン内で３〜５ｒｐｍの速度で振とうし、３５℃〜４０℃の温度に予備加温した。次に、錠剤は、以下のパラメータで６％〜８％の重量増加まで、腸溶性コーティング分散液でコーティングした。４５℃〜６５℃の入口温度；２７℃〜３４℃の排気温度；２８℃〜３２℃の生成物温度；８〜１４ｒｐｍのパン速度；１８０〜２４０ＣＨＭの気流量；１０〜２０ｐｓｉ（平方インチあたりのポンド）の空気スプレー圧；３〜４グラム／分／ｋｇの初期スプレー速度；及び、４〜８グラム／分／ｋｇの最終スプレー速度。次に、４５℃〜５０℃の入口温度及び３〜５ｒｐｍのパン速度で、錠剤をパン内で３０分間硬化させた。最後に、３〜５ｒｐｍのパン速度で、パン内で錠剤を室温に放冷させた。次に、１２５ｍｇ錠剤の４個を、サイズ０の不透明なスウェーデンオレンジ色のゼラチンカプセルに詰めた。
【００９９】
腸溶性コーティングプロアントシアニジン重合体組成物錠剤を、含量均一性、薬物放出、微生物学的試験及び安定性について試験し、一部の分析的製造過程試験も実施した。安定性研究では、プロアントシアニジン重合体組成物は、室温で６カ月間の保管の後、並びに、加速温湿度条件の下でも安定していた。最後に、核錠を試験し、平均硬度（ｎ＝１０）が４〜１０Ｋｐ、破砕性（ｎ＝２０）が０．７％未満、平均錠重量（ｎ＝１０）が１２５ｍｇ±７ｍｇ、平均厚さ（ｎ＝１０）が３．９〜４．１ｍｍ、崩壊時間（ｎ＝６）が２０分以下であることが見いだされた。
【０１００】
１Ｆ．腸溶性コーティングされた直接圧縮錠剤
腸溶性コーティングされた錠剤としてのプロアントシアニジン重合体組成物の希釈液を使用しない製剤化を、下記の通りに実施した。直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物を、下の実施例２に記載の通りに単離した。核錠は、０２４Ｒ（３０メッシュ）のスクリーンを有するQuadro Comil内で１錠につき２５０ｍｇのプロアントシアニジン重合体組成物（合計約１６ｋｇ）を粉にし、次に、粉にした組成物をPatterson Kelleyの２立方フィートツインシェルブレンダーで混合することによって調製した。次に、１錠につき１ｍｇのステアリン酸マグネシウム（Spectrum Quality Products社製、New Brunswick、N.J）をブレンダー内の組成物へ加え、２分間混合した。次に、混合物を回転タブレット成形機で８〜１５Ｋｐの錠剤硬度及び０．５％未満の破砕性に圧縮して、２５１ｍｇ錠剤（２５０ｍｇのプロアントシアニジン重合体組成物を含む）にした。
【０１０１】
コーティング分散液は、先ず第１の容器で、２５ｇ（固体７．５ｇ）の「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」（Huls America社製、Somerset、N.J.）（重量は１１５グラムのコーティング錠についてのもの）分散液を混合することによって調製した。色素分散液は、第２の容器で、３９．５９ｇの精製水、３．３０グラムのタルク（Alphafil（商標）500）（Whittaker, Clark & Daniels社製、South Plainfield、N.J.）、６．０６ｇ（固体３．１５ｇ）の白色分散液（色素）（Warner-Jenkinson社製、St. Louis、Mo.）及び１．０５ｇのトリエチルシトレート（Morflex社製、Greensboro、N.C.）を常時撹拌しながら順番に加えることによって調製した。次に、混合物を１５分間、又は均質になるまで均質化した。ゆっくりと撹拌しながら、色素分散液を「EUDRAGIT（商標）L 30D-55」分散液に加え、次に３０分間撹拌した後スプレーした。沈殿を避けるために、スプレー過程でも撹拌を維持した。
【０１０２】
錠剤は、以下の設定により、Compu-Lab２４インチ／３０Ｌのパン内で、５０，０００個のバッチでコーティングした。１０〜２０ｐｓｉの噴霧気圧；３５℃〜６０℃のパン吸気温度；５〜６インチのノズルチップ−錠剤ベッド間距離；及び、４／２バッフル／ノズル。錠剤をパンへ加えた後に、パンを３〜５ｒｐｍの速度で軽く振とうし、４０℃に加熱した。次に、以下のパラメータにより、１１〜１３％の重量増加まで錠剤にスプレーした。２７℃〜３３℃の目標排気温度（１０分間のスプレーの間に達成する）；８〜１２ｒｐｍのパン速度；１８０〜２４０ＣＦＭの気流量；及び、２〜５グラム／分／ｋｇのスプレー速度。所望の重量増加を達成した後に、熱を遮断し、錠剤が３０℃以下に冷やされるまでパンを３〜５ｒｐｍで軽く振とうした。
【０１０３】
錠剤は、サイズＡＡの不透明なスウェーデンオレンジ色のＤＢゼラチンカプセル（Capsugel社製、Greenwood、S.C.）に封入した。
【０１０４】
コーティングが８〜１０％の重量増加まで２５，０００個の錠剤のバッチで実施されたことを除いて、５００ｍｇ錠剤も前記のように作製した。
【実施例２】
【０１０５】
直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物の単離
直接圧縮可能なプロアントシアニジン重合体組成物（上の実施例１Ｅ及び１Ｆで製剤を調製するために用いたもの）を、以下の通りにクロトン lechleri植物のラテックスから単離した。
【０１０６】
４６０リットルのクロトン lechleriラテックスを、９４０リットルの精製水と１０分間混合し、その後４℃で一晩（１２時間）静置した。赤い上清を貯蔵タンクに送り、残りは廃棄した。次に、１０分間混合し、次に相を分離させることによって、上清を２００リットルのｎ−ブタノールで抽出した。ｎ−ブタノール相を廃棄し、水相を各２００リットルのｎ−ブタノールでさらに２回抽出した。抽出後、１ｋＤカットオフ膜（低タンパク結合セルロース膜）を用いて水相を限外濾過によって濃縮し、次に、約３７℃（±２℃）で濃縮水を箱形乾燥器で乾燥させた。
【０１０７】
カラムクロマトグラフィーによる精製のために、乾燥抽出物の６ｋｇを７５リットルの精製水に溶解し、９０分間撹拌した。溶解物質は、直列に接続した３５リットルCM-セファロースカラム（弱い陽イオン交換樹脂）及び７０リットルLH-20カラム（サイズ排除樹脂）からなる２カラムクロマトグラフィーシステムでクロマト分離した。材料をCM-セファロースカラムに加え、１４０リットル精製水で洗浄し、次に、３７５リットルの３０％アセトンでLH-20カラムの上へ溶出させた。この時点で２つのカラムを切り離し、プロアントシアニジン重合体組成物を２５０リットルの４５％アセトンでLH-20カラムから溶出させた。分画を１０リットルボトルに収集し、ＵＶ検出器により４６０ｎｍで観察した。４６０ｎｍで検出可能な吸光度を有する材料を含む分画をプールし、１ｋＤカットオフ膜（低タンパク結合セルロース膜）を用いて限外濾過によって濃縮した。約３７℃（±２℃）の水浴内で回転乾燥機を用いて、濃縮水を乾燥させた。
【０１０８】
プロアントシアニジン重合体組成物を、直接圧縮性について試験した。プロアントシアニジン重合体組成物の２５０ｍｇ部分を結合剤及び賦形剤の非存在下でタブレットマシンに入れ、次に、様々な厚みの錠剤に圧縮した（すなわち、錠剤へ成形するために組成物へ加える圧力がより大きいほど、生じる錠剤は薄い）。次に、従来の硬度試験機で錠剤の硬度を測定した。８〜１５ｋｐの硬度を有する錠剤の破砕性を、ＵＳＰ２３＜１２１６＞で記載される通りに測定した。破砕性は、０．５％未満の重量減少であった。
【実施例３】
【０１０９】
医療品の成分、組成及び製造
３Ａ．医療品
医療品クロフェレマーは、サイズ００の不透明なスウェーデンオレンジゼラチンカプセルに封入され、微結晶性セルロースで裏込めされた、腸溶性コーティングされた１２５ｍｇの錠剤からなる。各カプセルは、１、２又は４個の腸溶性コーティングされた錠剤を含む。錠剤核は、９９．９３％のクロフェレマー及び０．０７％のステアリン酸マグネシウムからなり、メタクリル酸共重合体でコーティングされる。
【０１１０】
３Ｂ．医療品の成分
クロフェレマーはNapo Pharmaceuticals社によって供給され、現行の医薬品製造品質管理基準（ｃＧＭＰ）の下で製造される。ステアリン酸マグネシウムはMallinckrodt社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のステアリン酸マグネシウムの仕様を満たす。ステアリン酸マグネシウムは、製造業者によって、植物源に由来することが保証される。微結晶性セルロースはFMC社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載の微結晶性セルロースの仕様を満たす。高密度及び低密度の微結晶性セルロースが使用される。メタクリル酸共重合体はDeGussa社によって製造されるtinder商品名Eudragit（登録商標）（L 30-D55）であり、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のメタクリル酸共重合体タイプＣの仕様を満たす。トリエチルシトレートはMorflex社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のトリエチルシトレートの仕様を満たす。タルクはWhittaker, Clark and Daniels社（又は、同等体）によって製造され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載のタルクの仕様を満たす。精製水は医療品製造業者によって供給され、２７ＵＳＰ／ＮＦに記載の精製水の仕様を満たす。スウェーデンオレンジ色の不透明なサイズ００の硬質ゼラチンカプセル本体及びキャップは、Capsugel社（Greenwood、SC）によって供給される。製造業者は、カプセルが、ｃＧＭＰの下で現行の国民医薬品集（ＮＦ）のゼラチンの要件を満たすゼラチンから作製されることを保証する。
【０１１１】
３Ｃ．医療品の組成
錠剤核及び腸溶性コーティング錠剤の組成を、それぞれ表２及び表３に記載する。クロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムの量は、クロフェレマーの含水量について補正する薬剤物質の無水力価に基づいて調節される。コーティング後の重量増加量は、約１０％である。臨床用のバッチサイズは、腸溶性コーティング錠剤１００，０００〜１５０，０００個である。その後、１、２又は４個の腸溶性コーティングされた錠剤をサイズ００カプセルに入れ、各カプセル力価及びプラセボの重量を一致させるために、微結晶性セルロースで埋め戻す。
【０１１２】
【表２】
【０１１３】
【表３】
【０１１４】
３Ｄ．医療品の製造方法
Ｉ．錠剤核の製造
水分を調整する無水ベースでのクロフェレマーの力価に基づき、十分な量のクロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムを、製造前に秤量する。クロフェレマーをブレンダーへ加え、ステアリン酸マグネシウムをふるい分けしてクロフェレマーに加える。クロフェレマー及びステアリン酸マグネシウムを混合し、代表的な混合試料を採取して収率を判定する。収率は、１００±３％でなければならない。混合物は９９．９％活性であるので、混合均一性は必要な場合を除いて判定しない。混合物を、１／ａインチの丸い凹状パンチを用いて回転タブレット成形機で直接圧縮する。完成した錠剤核を除塵し、コーティングまで容器に入れておく。生産運転の開始前に、目標の錠剤核重量、厚み及び硬度を満たすために、本番前運転を実施して圧縮の速度及び与圧を調節する。さらに、破砕性及び崩壊を測定する。生産運転の間、錠剤核試料を定期間隔で採取し、錠剤が目標の錠剤重量、厚み及び硬度を満たしていることを確認する。硬度、厚み、重量、破砕性及び崩壊のさらなる試験のために、本番運転の初期、中間及び終期に代表的な錠剤核を採取する。平均錠剤核重量は、目標とする錠剤核重量の±５％内でなければならない。錠剤核、試料錠剤核、廃棄錠剤核及び混合廃棄物の数を照合して、アカウンタビリティ率を計算する。アカウンタビリティ率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。錠剤核製造工程の概略図を、下に示す。
【０１１５】
【表４】
【０１１６】
II．錠剤核のコーティング
１０％の名目錠剤核重量増加に基づいて、Eudragit（登録商標）、トリエチルシトレート、タルク及び精製水の量を計算し、秤量する。高剪断混合機を備えた適当な容器に精製水を加える。トリエチルシトレート及びタルクを容器に加え、均質になるまで混合する。プロペラミキサーを備えた別の容器に、Eudragit（著作権）分散液を加えて混合する。トリエチルシトレート及びタルク分散液をEudragit（登録商標）分散液に加え、スプレー工程を通して連続的に撹拌する。パン塗工機械パラメータを適宜調節し、ラインにコーティング分散液を加える。錠剤核をコーティングパンに加え、コーティングパンを軽く振とうしながら３５〜４０℃に暖める。温度に達すると、錠剤核の平均重量を記録し、目的のコーティング錠重量を計算する。その後、目標とする重量増加が満たされるまで、錠剤核にスプレーし、重量を定期的に検査する。目標とするスプレー速度（４〜８グラム／分／ｋｇ錠剤核）、目標とする排気温度（３５〜４０℃）及び入口温度を、頻繁に監視する。錠剤を４５〜５０℃で３０分間硬化し、次に冷ます。代表的な腸溶性コーティング試料を、試験のために採取する。腸溶性コーティングされた錠剤の平均重量は、目標とする腸溶性コーティングされた錠剤重量の±５％内でなければならない。
【０１１７】
腸溶性コーティングされた錠剤、腸溶性コーティングされた錠剤試料の重量及び腸溶性コーティングされた錠剤の理論量を判定し、説明可能な収率を計算する。説明可能な収率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。錠剤核スプレーコーティング工程を、下に図示する。
【０１１８】
【表５】
【０１１９】
III．カプセル化された腸溶性コーティングされた錠剤の製造
各カプセル力価のカプセル封入のために、腸溶性コーティングされた錠剤及び微結晶性セルロースを別々に秤量する。正確な剤形（１２５ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）に従い、名目で６００〜８００ｍｇのカプセル重量を達成するために、カプセル化する微結晶性セルロースの量を計算する。１００個のカプセルの平均に基づくカプセルの平均重量を計算する。カプセルは、サイズ００の交換部品を備え、適当な量の錠剤及び微結晶性セルロースを送達するように調節された、半自動のカプセル封入機械を用いて充填する。目標の総カプセル重量（カプセルシェルと錠剤及び微結晶性セルロースとの合計）を満たすために、本番前運転を実施してトレイ充填重量、タンパー上の回転数及び突き固め回数を調節する。各トレイは、カプセルトレイにカプセル本体を置くことによって調製する。各カプセル本体に、目標の量の錠剤及び微晶質セルロースを詰めて、目標とする充填を達成する。キャップを本体上に置き、密閉する。カプセルをトレイから取り出し、除塵する。各トレイからのカプセル複合体を収集し、工程内試験及び出荷試験のために秤量する。平均カプセル重量は、目標とするカプセル重量の±５％内である。次に、所望の数のカプセルを充填するまで、工程を繰り返す。損傷を受けたカプセル、腸溶性コーティング錠剤廃棄物及び微結晶性セルロース廃棄物を、最終製品照合のために収集する。完成したカプセルの混合体を、出荷試験に送る。完成したカプセル、サンプルカプセル、損傷カプセル及び薬剤物質廃棄物の数を照合し、アカウンタビリティ率を計算する。アカウンタビリティ率は、９５％未満であってはならず、１０３％を超えてはならない。腸溶性コーティング錠剤のカプセル封入の概略図を、下に示す。
【０１２０】
【表６】
【実施例４】
【０１２１】
下痢型過敏性腸症候群を起こしている患者に及ぼす腸溶性コーティングされたプロアントシアニジン重合体組成物の影響
４Ａ．治療
試験は、下痢型過敏性腸症候群（ｄ−ＩＢＳ）の対象における、１６週多施設第２相無作為化二重盲検プラセボ比較試験であった。ＩＢＳの診断のためのRome II基準によって支持されるｄ−ＩＢＳの定義を満たす２４６名の対象を、４群に無作為化した。プラセボ、１２５ｍｇ１日２回、２５０ｍｇ１日２回及び５００ｍｇ１日２回。試験は、２週間の無治療スクリーニング期間、１２週間の盲目治療期間、続いて２週間の無治療経過観察期間からなった。
【０１２２】
２週間のスクリーニング期間中、対象は彼らのｄ−ＩＢＳ症状の状態についての情報を、タッチトーン電話日記により毎日自己申告した。これには、腹痛及び不快、排便回数、粘稠度及び切迫に関する情報が含まれた。対象がスクリーニング期間の終わりに試験対象患者基準を満たし、スクリーニング期間中の日記で掴んだ情報が、彼らが活性ｄ−ＩＢＳ［平均日排便回数≧２；疼痛スコア≧１；大便粘稠度≧３（疼痛及び粘稠度のための５ポイントLickertスケール）］を有することを示した場合は、コンピュータ生成中央ランダム化スキーマーに従って対象を４群の１つに無作為化した。
【０１２３】
１２週二重盲検治療期間中、対象は指示された通りに、タッチトーン電話日記システムによって毎日及び毎週の評価を記録し続けた。対象は試験評価検査訪問のために治療期間中４週ごとに現れ、その時にさらなる試験医薬品を受け取った。
【０１２４】
２週無治療経過観察期間中、対象は毎日及び毎週の評価を記録し続けた。
【０１２５】
結果：
薬剤関連の重大な有害事象はなかった。有害事象発生率は、表４に示すように全ての用量群にわたって同程度であった。便秘において、薬剤及び用量に関連した差はなかった。
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
一般に、１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇは、表５で示すように女性のほとんどの評価項目で一貫した応答を示した。男性では、ほとんど効力がないようであった。しかし、群の大きさは、別々に分析するにはあまりに小さかった（１３〜１６名／群）。クロフェレマーは便秘を起こさなかったので、大便粘稠度スコアは正常に近く、プラセボと差はなかった。他の全ての評価項目（頻度、切迫、十分な軽減及び疼痛）では、各連続した月で活性の向上がみられ、２週無治療経過観察期間の間に、症状は予想通りにベースラインレベルに近づき始めた。１日２回のクロフェレマー５００ｍｇは、疼痛に対しても統計学的に有意な効果を示した（疼痛スコアの０．４８の低下；無疼痛日の２２．４４％の増加）。この試験で用いたｄ−ＩＢＳ集団を代表しない、５名の女性の疾患外れ値（彼女らはベースライン時に＞９回の排便／日があり、全ての無作為化女性対象の平均排便回数から＞３の標準偏差であった）があり、それらはこの概要で示す全ての分析から除外した。
【０１２８】
表６で示すように、２５０ｍｇ及び５００ｍｇを１日２回のクロフェレマーは、プラセボ群よりも頻度及び粘稠度に対する影響は少なかった。１日２回クロフェレマー５００ｍｇで治療した対象は、プラセボと比較して排便回数の日排便平均増加の半分より大きい増加を示した。平均大便粘稠度は、プラセボと比較して０．２２ポイント高かった（軟便により近い）。
【０１２９】
【表８】
【０１３０】
【表９】
【０１３１】
図４で見られるように、１日２回クロフェレマー１２５ｍｇで治療した女性対象は、排便回数の臨床的に有意な減少を示した。クロフェレマーの使用は、１日につき１回より多い排便回数の減少をもたらした。排便回数の月から月への改善は、２カ月目に減少し、値がベースラインに近づき始めたプラセボ効果と対照的であった。無治療期間が３カ月目の終わりから始まったとき、対象はクロフェレマーの服用を停止し、効果は予想通りに消え始めた。
【０１３２】
図５で見られるように、クロフェレマーは無切迫日の増加をもたらした。３カ月目、プラセボ群で無切迫日の２３．９％の増加が観察されたのに対して、クロフェレマー群では無切迫日の３５．１％の増加があった。通常見られるように、月から月への改善があった。プラセボ効果は２カ月目にピークに達してから急減し、値はベースラインへ近づき始めた。無治療期間が３カ月目の終わりから始まったとき、対象はクロフェレマーの服用を停止し、効果は予想通りに消え始めた。
【０１３３】
図６で見られるように、クロフェレマーの投与は、ｄ−ＩＢＳ症状の十分な軽減を報告する対象の割合の増加をもたらした。ｄ−ＩＢＳは一群の症状を含むので、十分な軽減の評価項目は、治療が彼らのｄ−ＩＢＳ症状にどのくらい効果的に対処しているかということについての、患者による全体的な評価である。クロフェレマー１２５ｍｇの１日２回投与は、プラセボ群と比較して、ｄ−ＩＢＳ症状の十分な軽減の１６％増をもたらした。観察された分析によると、クロフェレマー活性の月から月への改善があり、すなわち、患者がより長くクロフェレマーを服用するほど症状の軽減は大きかった。前に他の評価項目で見られたように、プラセボ効果は２カ月目にピークに達し、その後減少した。
【０１３４】
下痢型ＩＢＳは、疼痛と腸習性の変化との密接な関連性によって、多くの機能的腸疾患と区別される。ＩＢＳの診断のRome II基準によって定義されるように、疼痛は異常な腸習性に伴っていなければならず、腸習性の改善は疼痛の改善に伴うはずである。この試験では、０が無で５が重度である５ポイントスケールで疼痛スコアを測定し、及び、無疼痛日の存在を測定した。図４及び図５で示すように、クロフェレマー（１２５及び５００ｍｇ１日２回）で治療した女性対象は、疼痛スコア及び無疼痛日の臨床的及び統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）減少を示した。図６に示す毎週の疼痛スコア結果で観察されるように、効果は全く一貫している。疼痛寛解に対するこの効果は、予想外で驚きであった。
【０１３５】
結論として、クロフェレマー１２５ｍｇの１日２回投与は安全であり、その投与は、女性対象で疼痛、十分な軽減、頻度及び切迫の効力評価項目で改善をもたらした。クロフェレマー２５０及び５００ｍｇの１日２回投与は安全であり、プラセボと比較して、粘稠度及び頻度の下痢症状を悪化させるようであった。クロフェレマー１２５及び５００ｍｇの１日２回投与は、ｄ−ＩＢＳの女性対象で、疼痛スコア及び無疼痛日の統計学的に有意な減少をもたらした。
【実施例５】
【０１３６】
クロフェレマー作用機構の調査
クロフェレマーの作用機構をさらに調査するために、選択した一群の細胞性サイトカイン放出アッセイ（ＩＬ１α；ＴＮＦ−α誘導及びＩＬ−１誘導のＰＧＥ２放出；ＩＦＮ−γ；ＩＬ−２、ＩＬ−４；ＩＬ−５；ＩＬ−６；ＩＬ−８；ＩＬ１０及びＴＮＦ−α）及び分子アッセイ（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２酵素アッセイ、並びにグルココルチコイド、セロトニン５ＨＴ３、δ−オピオイド、κ−オピオイド、μ−オピオイド及び非選択的オピオイド受容体結合アッセイで、１０及び１００μｇ／ｍＬのクロフェレマーを評価した。クロフェレマーは、ＣｏｎＡ−及びＬＰＳ誘導サイトカイン放出アッセイに対応する細胞傷害アッセイ、並びに、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１誘導ＰＧＥ放出アッセイに対応するアッセイでも試験した。
【０１３７】
１０及び１００μｇ／ｍＬで、クロフェレマーはＣＯＸ１及びＣＯＸ２酵素アッセイでそれぞれ７３％及び１００％の阻害を引き起こした。
【０１３８】
さらに、クロフェレマーは、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０及びＴＮＦ−αサイトカイン放出アッセイ、並びにＴＮＦ−α誘導及びＩＬ−１誘導のＰＧＥ２放出アッセイにおいて、１０及び１００μｇ／ｍＬで有意な（＞５０％）阻害を示した（すなわち、ＩＬ−５を除く全てのサイトカイン放出アッセイ）。クロフェレマーはＣｏｎＡ及びＩＬ−１誘導性のＰＧＥ２細胞傷害性アッセイでも有意な細胞傷害活性を示し、ＣｏｎＡ媒介性のサイトカイン放出アッセイ（ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−１０）及びＩＬ−１誘導ＰＧＥ２放出アッセイは、一般の細胞傷害性による可能性が示唆された。
【実施例６】
【０１３９】
動物毒性試験
動物毒性試験では、イヌにおいてクロフェレマーは１７５ｍｇ／ｋｇ／日及び６００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で下痢を起こすことが実証された。
【０１４０】
別の実施例では、第Ｉ相試験において２０００ｍｇ／日の投薬量で、健康なヒトボランティアで下痢が誘導された。
【０１４１】
本発明には、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を加えることができることは、当業者には明らかになろう。本明細書で記載されている具体的な実施形態は例示として提供されているにすぎず、本発明は添付の請求項の各条項とそのような請求項が権利を有する等価物の全範囲によってのみ限定されるものとする。そのような修正は、添付の請求項の適用範囲に入るものとする。
【０１４２】
本明細書で引用した特許及び非特許の全ての参考文献は、個々の出版物又は特許若しくは特許出願が具体的、及び個々に全ての目的のために完全に参照により組み込まれることが示されるがごとく、参照により完全に、全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】女性での排便回数に及ぼす１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇの影響を図示するグラフである。
【図２】女性での切迫に及ぼす１日２回のクロフェレマー１２５ｍｇの影響を図示するグラフである。
【図３】女性でのＩＢＳ症状の十分な軽減に及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図４】女性での疼痛スコアに及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図５】女性での無疼痛日の割合に及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【図６】女性での疼痛スコアに及ぼすクロフェレマーの影響を図示するグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ｃ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される抽出物又はラテックスを投与することを含む方法。
【請求項２】
便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ｃ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を投与することを含む方法。
【請求項３】
投与量が、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
重合体組成物が、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
重合プロアントシアニジン組成物がクロフェレマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
クロフェレマーが約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の量で経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療がｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を軽減させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
症状が疼痛又は腹部不快である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疼痛又は不快が少なくとも１０％軽減される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
症状が便秘又は正常未満の排便回数である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
便通が週につき少なくとも１回増加することにより、排便回数が増加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ａ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される抽出物又はラテックスを投与することを含む方法。
【請求項１３】
便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ａ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
投与量が約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
投与量が約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
重合プロアントシアニジン組成物がクロフェレマーである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ｃ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される抽出物又はラテックスを投与することを含む方法。
【請求項２】
便秘型過敏性腸症候群（ｃ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ｃ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を投与することを含む方法。
【請求項３】
投与量が、約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
重合体組成物が、カテキン、エピカテキン、ガロカテキン及びエピガロカテキンからなる群から選択される少なくとも１つのモノマーを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
重合プロアントシアニジン組成物がクロフェレマーである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
クロフェレマーが約２５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の量で経口投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
治療がｃ−ＩＢＳの１つ又は複数の症状を軽減させることを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
症状が疼痛又は腹部不快である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
疼痛又は不快が少なくとも１０％軽減される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
症状が便秘又は正常未満の排便回数である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
便通が週につき少なくとも１回増加することにより、排便回数が増加する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ａ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される抽出物又はラテックスを投与することを含む方法。
【請求項１３】
便秘／下痢交代型過敏性腸症候群（ａ−ＩＢＳ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、ａ−ＩＢＳの治療に有効量のクロトン属の種又はカロフィルム属の種から単離される重合プロアントシアニジン組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
投与量が約５０ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
投与量が約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日のクロフェレマー経口投与用量と生物学的に同等である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
重合プロアントシアニジン組成物がクロフェレマーである、請求項１３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５３５４１９（Ｐ２００９−５３５４１９Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９９８９（Ｐ２００９−５０９９８９）
【出願日】平成１９年４月３０日（２００７．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７７３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０８９２
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８３１４７５５）ナポ ファーマシューティカルズ インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＰＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月３０日（２００７．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７７３９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３０８９２
【国際公開日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【出願人】（５０８３１４７５５）ナポ ファーマシューティカルズ インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＰＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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