保存後も安定なアトルバスタチンカルシウムの結晶形
本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を提供する。このアトルバスタチンヘミカルシウムは、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）の形成に対して安定である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム（Atorvastatin hemi-calcium）の結晶多型体、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形を調製するための新規な方法、及び、粒子サイズ分布の小さな結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチン（Atorvastatin）（［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）（式（Ｉ）にラクトン形態で示す）及びそのカルシウム塩三水和物（式（II））は、本技術分野では周知であり、特に米国特許第４，６８１，８９３号及び第５，２７３，９９５号、並びに同時係属出願であるＵＳＳＮ第６０／１６６，１５３号（２０００年１１月１７日）に記載されている。これらは何れも援用により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチン（statins）と呼ばれる薬物群の一員である。スタチン薬は現在のところ、心臓血管疾患の危険がある患者の血流中の低密度リポプロテイン（low density lipoprotein：ＬＤＬ）粒子濃度を低減するのに利用可能な、最も治療効果のある薬である。血流中における高レベルのＬＤＬは、冠動脈病変の形成との関連が指摘されている。冠動脈病変は血液の流れを妨げ、破裂して血栓症を促進する可能性がある。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。心臓血管疾患の患者や、心臓血管疾患ではないが高コレステロール血症である患者では、血漿ＬＤＬレベルを低減することで、臨床的事象の危険性も低減されることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994；Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
スタチン薬の作用機序はある程度詳しく解明されている。これらは、Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−メチル−グルタリル−補酵素Ａ還元酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素」）を競合的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロールや他のステロール類の合成に干渉する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素はＨＭＧのメバロン酸塩への変換を触媒するが、これはコレステロール生合成の律速段階である。よって、本酵素の阻害によって肝臓のコレステロール濃度が低減する。超低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）は、コレステロール及びトリグリセリドを肝臓から末梢細胞に運搬するための生物学的ビヒクルである。末梢細胞はＶＬＤＬを異化して脂肪酸を放出させる。脂肪酸は脂肪細胞に蓄積されたり、或いは筋肉で酸化されたりする。ＶＬＤＬは中間密度リポプロテイン（intermediate density lipoprotein：ＩＤＬ）に変換され、ＬＤＬ受容体によって除去されるか、或いはＬＤＬへと変換される。コレステロールの産生が減少するとＬＤＬ受容体数が増加し、それに伴ってＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生も減少する。
【０００６】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、商品名LIPITOR（登録商標）としてPfizer, Inc.社から市販されている。アトルバスタチンを最初に一般に開示するとともに特許請求したのは、米国特許第４，６８１，８９３号である。式（II）に示すそのヘミカルシウム塩は、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されている。第’９９５号特許には、ナトリウム塩をＣａＣｌ2で置換し、ブライン溶液から結晶化してヘミカルシウム塩を生成させ、更に酢酸エチル及びヘキサンの５：３混合液から再結晶化することが記載されている。
【０００７】
本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムの新たな結晶形を、溶媒和の状態及び水和の状態の双方で提供するものである。異なる結晶形の生成（多型）は、一部の分子や分子複合体（molecular complexes）が有する特性の１つである。式（Ｉ）に示すアトルバスタチンや式（II）や塩複合体（salt complex）等の単一分子は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及びＮＭＲスペクトル等の物理特性が異なる、種々の固体を生じる。多型体の物理特性の違いは、バルク固体中における、隣接する分子（複合体）の向きや分子間相互作用に起因するものである。従って、多型体は、同一の分子式で表わされるにもかかわらず、多型体ファミリーにおける他の形態と比較した場合に、有利な及び／又は不利な物理特性が異なる、区別される固体を示す。医薬多型体における最も重要な物理特性の１つは、水溶液に対するその溶解性、特に患者の胃液に対するその溶解性である。例えば、胃腸管からの吸収が緩やかである場合、薬剤としては、有害な環境内に蓄積することがないように、患者の胃や腸の内部の条件に対して不安定であり、緩やかに溶解するものが好ましい場合が多い。一方、薬剤の有効性とそのピーク血流レベルとの間に相関がある場合（これはスタチン薬に共通する特性である）、薬剤が胃腸系によって迅速に吸収されるのであれば、より速く溶解する形態の方が、より遅く溶解する形態と比べて、同程度の量であってもより優れた有効性を示す可能性が高い。
【０００８】
アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形Ｉ型、II型、III型及びIV型は、Warner-Lambert社に譲渡された米国特許第５，９５９，１５６号及び第６，１２１，４６１号の主題であり、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は、共願に係るＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１５５５号に開示されている。第’１５６号特許には、公知の非晶形のアトルバスタチンヘミカルシウムに比べて、Ｉ型がより好ましい濾過及び乾燥特性を有する旨の記載がある。Ｉ型は製造可能性の面で、非晶質材料が有する欠点の一部を解消するものではあるが、こうした特性のより一層の改善に加えて、流動性、気体不透過性及び溶解性等の他の特性の改善も、依然として求められている。更に、薬剤の新たな結晶多型体の発見は、製剤科学者が目的とする放出プロファイルや他の好ましい特性を有する薬剤の医薬調剤形態を設計する上で、使用可能な材料の範囲を拡大することになる。
【０００９】
あらゆる合成化合物と同様、アトルバスタチンヘミカルシウム塩も、様々な出所に起因する外来性の化合物や不純物を含有し得る。、未反応の出発原料、反応の副生成物、副反応の生成物、又は分解生成物が挙げられる。アトルバスタチンヘミカルシウム塩や、あらゆる活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient：ＡＰＩ）において、不純物は好ましくないばかりか、極端な場合には、ＡＰＩを含有する調剤形態による治療を受ける患者にとって有害な場合さえある。
【００１０】
本技術分野では、ＡＰＩ中の不純物がＡＰＩ自体の分解によって生じ得ること、これが保存時における純粋なＡＰＩの安定性と関連していることが知られている。アトルバスタチンヘミカルシウムに特有の分解生成物の１つが、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（Atorvastatin calcium epoxy dihydroxy：ＡＥＤ）という、下記式の物質である。
【００１１】
【化２】
【００１２】
ＡＥＤを特徴付けるデータとしては、米国特許出願番号第１１／２３６，６４７号及び国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ０５／３５１５９号に開示のように、：水素の化学シフト値を約１．２０、１．２１、２．３７、４．３１０、６．０３２、７．００、７．０６〜７．２９、７．３０、７．３９、７．４１、７．５６ｐｐｍに有する1Ｈ ＮＭＲスペクトル；炭素の化学シフト値を約１６．９７、３４．６６、１０３．４９、１０６．６６、１１４．７２、１２０．５９、１２５．７９、１２８．２１、１２８．５５、１２８．７４、１２９．０６、１２９．５７、１３２．３８、１３２．５１、１３５．１５、１６１．６１、１６３．２３ｐｐｍに有する13Ｃ ＮＭＲスペクトル；ＨＰＬＣ分析における約３２分の保持時間及び約１．８８の相対保持時間で、ｍ／ｚ＝約４７２（ＭＮａ）+、４５４（ＭＮａ−Ｈ2Ｏ）+、４３２（ＭＨ−Ｈ2Ｏ）+、３４４（ＦＰｈＣＯＣ（Ｐｈ）＝Ｃ−ＣＯＮＨＰｈ）+のピークを有するＭＳ（ＥＳＩ+）スペクトル；から選択されるデータが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は新たなアトルバスタチンヘミカルシウムの溶媒和物及び水和物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、VI型と命名された、アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形と、その新規な調製法を提供するものである。
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、VIII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、VIII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形であって、不純物ＡＥＤの形成に対して安定なものを提供する。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、IX型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、Ｘ型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、XI型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、XII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型の新規な調製法を提供する。
【００２２】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムII型の新規な調製法を提供する。
【００２３】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムIV型の新規な調製法を提供する。
【００２４】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型の新規な調製法を提供する。
【００２５】
別の態様によれば、本発明は、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な調製法を提供する。
【００２６】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びそれらの混合物を含んでなる、組成物及び調剤形態を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の一部は、溶媒和の状態及び水和の状態で存在する。水和物の分析はカール・フィッシャー（Karl-Fisher）法及び熱重量分析で行なった。
【００２８】
従来のＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（powder X-ray diffraction：「ＰＸＲＤ」）分析は、固体検出器を備えたSCINTAG粉末Ｘ線回折計モデルX'TRAを用いて、本技術分野で公知の手法により行なった。λ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いた。測定範囲：２〜４０°２θ。サンプルの導入には、円形のゼロバックグラウンド・クオーツプレートを底部に有する、円形の標準的なアルミニウムサンプルホルダーを用いた。粉末化サンプルは穏やかに粉砕した後、ガラスプレートで圧密することにより、サンプルホルダーの円形凹部に充填した。
【００２９】
シンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析は、Brookhaven National LaboratoryのNational Synchroton Light Source（diffractometer station X3B1）で行なった。サンプルは薄壁ガラスキャピラリー内に軽く充填した。放射Ｘ線は凡そ１．１５Åであった。入射光の波長は従来のＰＸＲＤ分析で最も一般に使用される波長に対応しているので、シンクロトロン源から得られた回折パターンにおけるＸ線ピーク位置は面間隔ｄ（d-spacings）で表わされる。これは、パターンの生成に使用されるＸ放射線の波長の変化によらず一定である。走査幅は１から２０°２θである。スペクトルの分解能は、半値全幅が０．０１から０．０３度の範囲内である。良分解ピークの位置の精度は０．００３から０．０１度の範囲内である。
【００３０】
ＣＰ／ＭＡＳ 13Ｃ ＮＭＲ測定は１２５．７６ＭＨｚで、Bruker DMX-500デジタルFT ＮＭＲスペクトロメータを用いて行なった。本スペクトロメータにはBL-4 ＣＰ／ＭＡＳプローブヘッド及び固体用高分解能／高性能1Ｈ前置増幅器が備えられ：スピン速度５．０ｋＨｚ、パルスシーケンスSELTICS、サンプルホルダー：ジルコニアローター４ｍｍ径であった。
【００３１】
アトルバスタチンヘミカルシウムVI型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図１）は、３．５、５．１、７．７、８．２、８．７、１０．０、１２．５、１３．８、１６．２、１７．２、１７．９ １８．３、１９．５、２０．４、２０．９、２１．７、２２．４、２３．２、２４．３、２５．５±０．２度２θにピークを有する。最も特徴的なピークは１９．５±０．２度２θに観察される。VI型のＰＸＲＤパターンは上述のSCINTAG装置法と同様のPhylips 回折計を用いて取得された。
【００３２】
アトルバスタチンヘミカルシウムVI型は、他の任意の形態（好ましくはＩ型）のアトルバスタチンヘミカルシウムをアセトンに溶解させ、続いて貧溶媒（好ましくは水）を加えてVI型を沈殿させることによって、得ることができる。
【００３３】
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図２）は、２本のブロードなピークを、一方は１８．５〜２１．８の範囲に、他方は２１．８〜２５．０°２θの範囲に有するとともに、更に別のブロードなピークを、４．７、７．８、９．３、１２．０、１７．１、１８．２±０．２°２θに有する。VII型サンプルは最大で１２％の水を含有していてもよい。
【００３４】
VII型は、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムから、７．８及び９．３±０．２°２θに存在するブロードなピークによって、容易に識別することができる。例えば、米国特許第５，９６９，１５６号記載の情報によれば、Ｉ型は９．２、９．５、１０．３、１０．６、１１．０及び１２．２°２θにピークを有する。この領域において、II型は２本のシャープなピークを８．５及び９．０°２θに有し、IV型は１本の強いピークを８．０°２θに有する。１５〜２５°２θの領域に存在する他のブロードなピークによって、VII型は他の全ての形態から識別できる。Ｉ型、III型及びIV型は、何れもこの領域にシャープなピークを有する。
【００３５】
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の調製は、例えば、アトルバスタチンカルシウムＩ型又はＶ型をエタノール（好ましくは無水エタノール）で、室温から還流温度で、約１ｈから約２４ｈ、好ましくは２．５〜１６ｈに亘って処理することにより、行なうことができる。処理を還流ＥｔＯＨ中で行なえば、変換は約２．５ｈで完了する。処理を室温で行なう場合には、より長い時間が必要である。
【００３６】
従来のＣｕＫα放射線を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図３）は、４．８、５．２、５．９、７．０、８．０、９．３、９．６、１０．４、１１．９、１６．３、１７．１（ブロード）、１７．９、１８．６、１９．２、２０．０、２０．８、２１．１、２１．６、２２．４、２２．８、２３．９、２４．７、２５．６、２６．５、２９．０±０．２度２θにピークを有する。最も特徴的なピークは、６．９、９．３、９．６、１６．３、１７．１、１９．２、２０．０、２１．６、２２．４、２３．９、２４．７、２５．６、及び２６．５±０．２°２θに存在する。カール・フィッシャー法によれば、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型のサンプルは、最大７％の水を含有することが分かった。
【００３７】
VIII型は、特徴的なシャープなピークが９．３及び９．６°２θに存在することによって、Ｉ〜IV型と容易に識別可能である。米国特許第５，９６９，１５６号に記載の情報によれば、Ｉ型は１本の中程度のピークを６．９に有し、シャープなピークを９．２、９．５、１０．３、１０．６、１１．０及び１２．２±０．２°２θに有する。IV型は２本のピークを８．０及び９．７°２θに有すると言われている。II型はこの領域内に、２本のシャープなピークを８．５及び９．０°２θに有すると言われている。米国特許第６，１２１，４６１号に記載の情報によれば、III型はこの領域内に、１本の強いシャープなピークを８．７°２θに有する。この特徴は、VIII型のＰＸＲＤパターンには見受けられない。更に、VIII型のＰＸＲＤパターンには、１本のシャープな、中程度の強度のピークが７．０に存在し、これはこの領域内の他のピークと容易に識別し得る。VIII型のＰＸＲＤパターンをＩ〜IV型のパターンと比較すると、VIII型のパターンが有するこの特徴は、独特のものである。
【００３８】
VIII型のパターンにおける他のピークのうち、この形態に特有のものとしては、１９．２及び２０．０°２θに存在する２本の強いシャープなピークが挙げられる。上記’１５６特許記載の情報によれば、Ｉ型はこの領域内で、シャープなピークを２１．６、２２．７、２３．３及び２３．７°２θに有する。IV型はピークを１８．４及び１９．６°２θに有すると言われているのに対し、II型は２本の主ピークを１７．０及び２０．５に有し、III型はピークを１７．７、１８．２、１８．９、２０．０及び２０．３±０．２°２θに有する。
【００３９】
VIII型についてシンクロトロンＸ線粉末回折分析を行ない、その結晶系及び単位格子寸法を決定した。VIII型は単斜晶単位格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．５５〜１８．７Å、ｂ＝５．５２〜５．５３Å、ｃ＝３１．０〜３１．２Å、ａ軸とｃ軸との角βは９７．５〜９９．５°であった。単位格子パラメーターはLe Bail法を用いて決定した。
【００４０】
シンクロトロンＸ線源を用いて得られた図４のディフラクトグラムは、シャープな良分解性のピークを多数有している。特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表１に示すとともに、１．５４１８ÅのＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００４３】
スペクトルアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の固体13Ｃ ＮＭＲを図５に示す。VIII型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は以下の通りである：１７．８、２０．０、２４．８、２５．２、２６．１、４０．３、４０．８、４１．５、４３．４、４４．１、４６．１、７０．８、７３．３、１１４．１、１１６．０、１１９．５、１２０．１、１２１．８、１２２．８、１２６．６、１２８．８、１２９．２、１３４．２ 、１３５．１、１３７．０、１３８．３、１３９．８、１５９．８、１６６．４、１７８．８、１８６．５。VIII型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：２．２、７．０、７．４、８．３、２２．５、２３．０、２３．７、２５．６、２６．３、２８．３、５３．０、５５．５、９６．３、９８．２、１０１．７、１０２．３、１０４．０、１０５．０、１０８．８、１１１．０、１１１．４、１１６．４、１１７．３、１１９．２、１２０．５、１２２．０、１４２．０、１４８．６、１６１．０及び１６８．７。VIII型について報告された化学シフトは、４つのVIII型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族域）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族域）及び他の領域に見受けられる。シフト値の精度は±０．１ｐｐｍ以内であったが、１７８．８ｐｐｍに存在するカルボニルピークの変動は±０．４ｐｐｍであった。
【００４４】
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、最大で約３重量％のエタノールを含有するエタノール溶媒和物として存在していてもよい。
【００４５】
VIII型の生成には、以下の方法が適していることが見出された。但し、この形態は、実験的開発や、これらの手法に一般的な修正を加えることによっても得ることができる。
【００４６】
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水との混合物中、昇温下（好ましくは約７８〜８０℃）でスラリー化することによって得ることができる。スラリー化手順は、アトルバスタチンヘミカルシウムの調製手順の最終工程に組込んでもよい。この工程は通常、アトルバスタチン遊離酸又はラクトンをカルシウムイオン源で処理することにより、ヘミカルシウム塩を生成する工程である。このような組み合わせ法の場合、エタノール及び水を含んでなる溶媒系内に、塩が生成する。便宜上は、水の添加によってアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた後、この塩を反応混合物中で、数時間、好ましくは約６から約１６時間に亘ってスラリー化することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を取得してもよい。
【００４７】
また、VIII型は、Ｖ型から出発して、Ｖ型をＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏの混合物（好ましくは約５：１の比率）によって、還流しない程度の昇温下（好ましくは７８〜８０℃）で処理することによっても調製できる。特に好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、エタノール中に約４体積％の水を含むものである。加熱の際に、アトルバスタチンＶ型は徐々に溶解し、種晶の有無によらず、７８〜８０℃の時点で濁りが観察される。この時点で懸濁液を室温まで急冷する。
【００４８】
VIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをＥｔＯＨ（好ましくは無水ＥｔＯＨ）中、昇温下（好ましくはＥｔＯＨの沸騰下）で処理することによって得ることができる。これらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し、再沈殿する。還流時にＭｅＯＨを加えてもよい。ＭｅＯＨの添加によって、収率には悪影響が生じるかもしれないが、生成物の化学純度は向上する場合がある。この方法でVIII型を調製するための出発原料としては、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形、好ましくはＩ型及びＶ型、並びにこれらの混合物、又は非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムが挙げられる。
【００４９】
ＥｔＯＨ又はその水との混合物の量は、約１０から約１００ｍｌ・ｇ-1の範囲が好ましく、約２０から約８０ｍｌ・ｇ-1の範囲がより好ましい。
【００５０】
本発明者等は、０．１％を超えるdes−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウム、及び／又は、１％を超えるトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％のエタノールと約４％の水との溶液中に、昇温下（好ましくは還流温度下）で懸濁させることによって、精製できることを見出した。通常は、回収されたアトルバスタチンヘミカルシウムにおける、des−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムの混入量は０．０７％未満、トランスアトルバスタチンヘミカルシウムの混入量は０．６％未満である。
【００５１】
また、VIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムを、特定の１−ブタノール／水及びエタノール／水の混合物中で、アトルバスタチンヘミカルシウムからVIII型への変換が生じるのに十分な時間に亘って懸濁することによっても、調製することができる。１−ブタノール／水混合物は、昇温下（好ましくは還流温度下）において、約２０体積％の１−ブタノールを含んでいる必要がある。
【００５２】
アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）の形成に対して安定であるアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型が提供される。
【００５３】
本明細書において「安定（stable）」という語は、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型に関して言えば、最低約０．０１％（ｗ／ｗ）の不純物ＡＥＤの形成に関連している。VIII型の安定性は、VIII型を、約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で約１ヶ月以上、又は、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で約６ヶ月以上、保持することによって測定される。安定なアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型とは、上に詳述した条件下に保持した場合に、約０．０１％（ｗ／ｗ）以下のＡＥＤ不純物が形成されるVIII型である。
【００５４】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図５）は、４．７、５．２、５．７、７．０、７．９、９．４、１０．２、１２．０、１７．０、１７．４、１８．２、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５、２３．５、２４．８（ブロード）、２６．１、２８．７、３０．０±０．２度２θにピークを有する。IX型の最も特徴的なピークは、６．９、１７．０、１７．４、１８．２、１８．６、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５及び２３．５±０．２度２θに存在する。IX型は最大７％の水を含有していてもよい。また、IX型は最大約５％のブタノールを含有する、ブタノール溶媒和物として存在していてもよい。
【００５５】
IX型は、１８．６、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５、２３．５°２θに存在する特徴的なシャープなピークによって、容易に識別し得る。比較のために述べると、第’１５６号特許に記載の情報によれば、Ｉ型はシャープなピークを２１．６、２２．７、２３．３及び２３．７°２θに有するのに対し、IV型はこの領域内で、シャープなピークを１８．４及び１９．６°２θに有し、II型は２本の主ピークを１７．０及び２０．５°２θに有する。III型はこの領域内で、ピークを１７．７、１８．３、１８．９、２０．０及び２０．３°２θに有する。また、IX型のＰＸＲＤパターンには、VIII型のパターンと同様、シャープで容易に識別し得る中程度の強度のピークが、７．０°２θに存在する。
【００５６】
IX型の結晶系及び単位格子寸法は、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定された。IX型は単斜晶格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å、ｂ＝５．５２５〜５．５４Å、ｃ＝３０．９〜３１．１５Å、ａ軸とｃ軸との角βは９６．５〜９７．５°であった。
【００５７】
図７のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおける、特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表２に示すとともに、ＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００６０】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図８に示す。IX型を特徴付ける固体13Ｃ核共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は以下の通りである：１８．０、２０．４、２４．９、２６．１、４０．４、４６．４、７１．０、７３．４、１１４．３、１１６．０、１１９．５、１２０．２、１２１．７、１２２．８、１２６．７、１２８．６、１２９．４、１３４．３、１３５．１、１３６．８、１３８．３、１３９．４、１５９．９、１６６．３、１７８．４、１８６．６。IX型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：２．４、６．９、８．１、２２．４、２８．４、５３．０、５５．４、９６．３、９８．０、１０１．５、１０２．２、１０３．７、１０４．８、１０８．７、１１０．６、１１１．４、１１６．３、１１７．１、１１８．８、１２０．３、１２１．４、１４１．９、１４８．３、１６０．４、１６８．６。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族域）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族域）、及び他の領域に見受けられた。IX型の化学シフトは、２つのIX型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。シフト値の精度は±０．１ｐｐｍであった。
【００６１】
IX型の生成には、以下の方法が適していることが見出された。但し、この形態は、実験的開発や、これらの手法に一般的な修正を加えることによっても得ることができる。
【００６２】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の調製は、アトルバスタチンヘミカルシウムをブタノール中でスラリー化し、IX型を例えば濾過やブタノールデカンテーションで、好ましくは濾過で単離することにより、行なうことができる。スラリー化に好ましい温度範囲は、７８℃から溶媒の還流温度までの範囲である。アトルバスタチンヘミカルシウム塩のスラリーからの回収は、IX型の単離前に貧溶媒をスラリーに加えることによって、促進することができる。好ましい貧溶媒としてはイソプロパノール及びｎ−ヘキサンが挙げられる。この方法でIX型を調製する場合、その出発原料は、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムでも非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムでもよいが、Ｉ型及びＶ型、並びにこれらの混合物が好ましい。
【００６３】
IX型の調製は、VIII型を、エタノール（好ましくは無水エタノール）に室温で懸濁させることによっても行なうことができる。懸濁時間は、VIII型からIX型への転換が生じるのに十分な時間であり、数時間から２４時間までの範囲を取り得るが、通常は約１６時間必要である。その後、IX型を懸濁液から回収する。また、VIII型を湿潤雰囲気下で維持することによっても、IX型を調製することができる。
【００６４】
また、IX型の調製は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型を、１−ブタノールとエタノール又は水の何れかとの混合物中に、還流温度において、Ｖ型からIX型への変換が生じるのに十分な時間に亘って懸濁させた後、IX型をその懸濁液から回収することによっても行なうことができる。この混合物は各成分を約５０体積％含有する。
【００６５】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図７）は、４．８、５．３、５．９、９．６、１０．３、１１．５、１２．０、１６．１及び１６．３（二重ピーク）、１６．９、１７．４、１８．２、１９．２、１９．４、２０．０、２０．８、２１．６、２２．０、２２．８、２３．６、２４．６、２５．０、２５．５、２６．２、２６．８、２７．４、２８．０、３０．３±０．２°２θにピークを有する。最も特徴的なピークは、２０．０及び２０．８±０．２°２θに存在する２本のピークと、１９．１、１９．４、２２．８、２３．６、２５．０、２８．０、３０．３±０．２°２θに存在する他のピークである。Ｘ型は、最高で２％のエタノールと、最高で４％の水を含んでいてもよい。
【００６６】
Ｘ型は、７．０、１９．９、２０．７、２４．１、２５．０、２８．０及び３０．３±０．２°２θに存在する特徴的なピークによって、IV型から容易に識別することができる。これらの特徴は、先に記載されたＩ型〜IV型のＰＸＲＤパターンの対応する領域に現れるピークから、明確に識別することが可能である。
【００６７】
Ｘ型の結晶系及び単位格子寸法は、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定された。Ｘ型は単斜晶格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å、ｂ＝５．５２〜５．５３Å、ｃ＝３０．７〜３０．８５Å、ａ軸とｃ軸との角βは９５．７〜９６．７°である。
【００６８】
図１０のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおける、特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表３に示すとともに、ＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００７１】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１１に示す。Ｘ型を特徴付ける固体13Ｃ核共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は次の通りである：１７．７、１８．７、１９．６、２０．６、２４．９、４３．４、６３．１、６６．２、６７．５、７１．１、１１５．９、１１９．５、１２２．４、１２６．７、１２８．９、１３４．５、１３８．０、１５９．４、１６６．２、１７９．３、１８１．１、１８４．３、１８６．１。Ｘ型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：１．０、１．９、２．９、７．２、２５．７、４５．４、４８．５、４９．８、５３．４、９８．２、１０１．８、１０４．７、１０９．０、１１１．２、１１６．８、１２０．３、１４１．７、１４８．５、１６１．６、１６３．４、１６６．６、１６８．４。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（aliphatic range）、１１９〜１４０ｐｐｍ（aromatic range）及び他の領域に見受けられる。Ｘ型の化学シフトは、３つのＸ型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。報告値は±０．１ｐｐｍの範囲内であったが、１７９．３ｐｐｍに存在するカルボニルピークだけは、±０．４ｐｐｍの精度であった。
【００７２】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の調製は、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（好ましくはＶ型若しくはＩ型、又はこれらの混合物）又は非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムを、エタノールと水との混合物（好ましくは約５：１の比率）と、昇温下（好ましくは還流温度下）で、約３０分から数時間（好ましくは約１ｈ）に亘って処理することにより、行なうことができる。出発物質をＥｔＯＨ：水の混合物に室温で加え、その後にこの懸濁液を徐々に加熱して還流させてもよい。或いは、アトルバスタチンヘミカルシウムの出発形態を、還流している溶媒混合液に加えてもよい。何れの場合でも、アトルバスタチンヘミカルシウムが混合液に溶解し、その後にＸ型が沈殿するのが観察されるはずである。アトルバスタチンヘミカルシウムのＥｔＯＨ：水混合液に対する比率は、約１：１６から約１：２５（ｇ：ｍｌ）の範囲が好ましく、約１：１６から約１：２１（ｇ：ｍｌ）の範囲がより好ましく、約１：１６（ｇ：ｍｌ）が最も好ましい。室温に冷却した直後に、Ｘ型を濾過によって採取してもよいが、懸濁液を更に約１から約２０時間、より好ましくは約３から約１６時間に亘って攪拌してから、Ｘ型を採取することが好ましい。
【００７３】
アトルバスタチンヘミカルシウムXI型を特徴づける粉末Ｘ線回折パターン（図９）は、３．２、３．７、５．１、６．３、７．８、８．６、９．８、１１．２、１１．８、１２．４、１５．４、１８．７、１９．９、２０．５、２４．０±０．２度２θにピークを有する。
【００７４】
XI型は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型をメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）に室温で、Ｖ型からXI型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させることにより、得ることができる。
【００７５】
また、XI型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをイソプロピルアルコール中に含むゲルを調製し、このゲルを乾燥させることによっても得ることができる。ゲルの調製は、イソプロピルアルコールを還流温度でアトルバスタチンヘミカルシウムにより飽和させ、その後に室温に冷却することにより行なうのが最適である。ゲルを形成するためには、場合によっては更に室温で、２０ｈ超に亘って攪拌する必要がある。ゲルの状態になると、溶液の攪拌時に抵抗の上昇が検出され、流動性も低下する。但し、十分な力を加えると攪拌可能であり、且つそうした力によって分裂しないという意味では、依然として流動性を保持している。
【００７６】
アトルバスタチンヘミカルシウムXII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターンは、２．７、８．０、８．４、１１．８、１８．２、１９．０、１９．８、２０．７ ±０．２度２θにピークを有するとともに、非晶質材料の存在を示すハローを有する。アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の代表的なＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。
【００７７】
XII型は、以下の化合物から直接調製することができる。
【００７８】
【化３】
【００７９】
本化合物の体系的な化学名は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであるが、以下の記載ではピロールアセトニドエステル（pyrrole acetonide ester）又はＰＡＥという。XII型を調製するには、まずＰＡＥを、セトニドとtert−ブチルエステル基とに開裂する条件下に供する。この条件としては希塩酸を用いることが好ましく、約１．５％の希塩酸を用いることがより好ましい。続いて、アトルバスタチン（遊離酸でもラクトン形態でもよく、これらの混合物でもよい）の溶液を、水酸化カルシウム（ＰＡＥに対して、好ましくは僅かに過剰な量、より好ましくは約１．５当量）で処理する。加えた水酸化物塩に由来する溶解カルシウムにアトルバスタチンを会合させた後、過剰な水酸化カルシウムがあれば濾過によって除去する。本方法の重要な特徴の一つは、ここからの濾液の処理である。若干の昇温下（好ましくは約６５℃）で、水を反応混合物にゆっくりと加え、アトルバスタチンヘミカルシウムを沈殿させる。この時点で、溶液が再び清明となるまで昇温する。その後、混合物を放冷することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿が生じる。沈殿を単離すればアトルバスタチンヘミカルシウムXII型が得られる。
【００８０】
また、本発明は、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するための、新規な方法を提供する。
【００８１】
Ｉ型は、任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを、室温から１００℃で、数時間から約２５時間、好ましくは約１６時間に亘って、水で処理することによって得ることができる。出発原料としては、アトルバスタチンヘミカルシウムのＶ型、VII型、VIII型、IX型及びＸ型が好ましい。
【００８２】
また、Ｉ型は、アトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール（好ましくは無水エタノール）中又は水中懸濁液を、室温から溶媒の還流温度の範囲において、数分間、好ましくは１から３分間に亘って超音波処理することにより、調製することができる。出発物質としては、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型が好ましいが、他の形態も同様に使用することができる。
【００８３】
II型は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（ＰＡＥ）から、実施例３１に従って直接調製することができる。
【００８４】
アトルバスタチンヘミカルシウムIV型は、Ｉ型又はＶ型を１−ブタノール中に、Ｉ型又はＶ型からIV型への変換が完了するのに十分な時間に亘って懸濁した後、IV型を混合物から単離することにより調製することができる。この変換に必要な時間は、温度や他の条件によってことなるが、室温で通常約２４〜７２時間である。
【００８５】
また、IV型は、Ｖ型をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中に、５０℃で、Ｖ型からIV型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させ、その後、懸濁液からIV型を単離することによって調製することもできる。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物は約１５％のＨ2Ｏを含有することが好ましい。
【００８６】
また、IV型は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型をメタノール中に、Ｖ型からIV型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させることによっても、得ることができる。変換速度は温度による影響を受けるが、通常の実験室の条件であれば約１から約２５時間の範囲から選択される。変換には室温で約１６時間が必要である。変換は昇温下で行なってもよく、最高で溶媒の還流温度で行なうことができる。
【００８７】
Ｖ型を調製するには、先に説明した方法により、ＰＡＥからアトルバスタチンヘミカルシウムXII型を調製すればよい。XII型を約６５℃で約２４時間に亘って乾燥することにより、Ｖ型を調製することができる。こうして得られたアトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は高純度であるが、約１０％の水と約９０％のエタノールとの混合液に懸濁させた上で回収することにより、更に精製することも可能である。
【００８８】
非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、他の任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを、室温から還流温度の範囲で、数時間から２５時間の範囲、好ましくは約１６時間に亘って、アセトンで処理することにより調製される。出発物質としてはＶ型が好ましい。
【００８９】
また、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムをアセトニトリル中で、室温からアセトニトリルの還流温度までの範囲の任意の温度で、超音波処理することにより調製できる。超音波処理を数分間、好ましくは１から３分に亘って行なえば、出発物質を非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムへと変換することが可能である。アトルバスタチンヘミカルシウムの出発形態としては、VII型及びＩ型が好ましい。
【００９０】
また、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、任意の結晶形のアトルバスタチンヘミカルシウムをボールミル粉砕することによっても、調製することができる。
【００９１】
本発明の更なる態様は、新規な形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを含有する、医薬組成物及び調剤形態である。
【００９２】
本発明の組成物としては、新規なVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型のアトルバスタチンヘミカルシウムを含んでなる、粉末、顆粒、凝集体、及び他の固体組成物が挙げられる。更に、本発明で意図されるVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型の固体組成物は、更に、希釈剤を含んでいてもよい。希釈剤としては、セルロース系材料、例えば粉末セルロース、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、及び他の置換又は無置換のセルロース；デンプン；アルファ化デンプン；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム、並びに、医薬業界で公知のその他の任意の希釈剤が挙げられる。更に他の適切な希釈剤としては、蝋、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレート系ポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンが挙げられる。
【００９３】
本発明の意図する範囲に含まれる更なる賦形剤としては、結着剤、例えばアカシアゴム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、及び、湿式及び乾式造粒法や直接圧縮成形錠剤化法において用いられる他の結着剤が挙げられる。VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型のアトルバスタチンヘミカルシウムの固体組成物中に存在していてもよい更なる賦形剤としては、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。加えて、賦形剤としては、錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、並びにステアリルフマル酸ナトリウム；香味料；甘味料；保存料；医薬的に許容し得る染料及び流動促進剤、例えば二酸化ケイ素が挙げられる。
【００９４】
調剤としては、経口、口腔内、直腸内、非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）、吸入及び眼内投与に適した調剤が挙げられる。所与の場合において最も好ましい経路は、治療対象となる症状の性質や重症度によって異なるが、本発明において最も好ましい経路は経口である。調剤は便宜上、単位調剤形態として提供してもよく、また、製薬の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００９５】
調剤形態としては、固体調剤形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ（sachets）、トローチ及びドロップ、並びに液体懸濁液及びエリキシル剤が挙げられる。本記載は限定することを意図するものではないが、本発明は、固体形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを識別し得る特性が失われた、アトルバスタチンヘミカルシウムの真溶液をも含むものではない。しかしながら、こうした溶液の調製に新規な形態を使用することは、本発明の意図する範囲内であると解される（例えば、アトルバスタチンに加えて溶媒和物を、溶媒和物が特定の比率となるように、前記溶液に導入する目的等）。
【００９６】
カプセル調剤は、言うまでもなく、固体組成物をカプセル内に包有するものである。カプセルの材料としては、ゼラチンや、他の従来のカプセル化材料が挙げられる。錠剤及び粉末は被覆されていてもよい。また、錠剤及び粉末は腸溶性被膜を有していてもよい。腸溶性被膜を有する粉末形態の場合、その被膜としては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及び同様の材料を含むものが挙げられる。更に所望により、適切な可塑剤及び／又は増量剤を用いてもよい。被覆錠剤は、錠剤の表面に被膜を有するものでもよく、腸溶性被膜を有する粉末又は顆粒を含んでなる錠剤であってもよい。
【００９７】
本発明の医薬組成物の好ましい単位調剤は、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型、又は、これら相互間の混合物又は他の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムとの混合物を、通常は０．５から１００ｍｇ含有する。より一般的には、単位調剤におけるアトルバスタチンヘミカルシウム形態の合算重量は、２．５ｍｇから８０ｍｇである。
【００９８】
以上、本発明の様々な態様について説明してきたが、以下の記載では実施例を提供して、本発明の具体的な実施形態について説明する。これらは如何なる意味でも限定的なものではない。
【実施例】
【００９９】
一般的事項
含水量が０．２％未満の無水エタノールをBiolab（登録商標）から購入した。他の試薬は試薬グレードであり、そのままの状態で使用した。
【０１００】
ボールミル粉砕は、２５０ｍｌのステンレス鋼粉砕チャンバーと、粉砕メディアである１０ｍｍ径のステンレス鋼ボール２７個とを備えた、Retsch 遠心ボールミルS-100を用いて行なった。
【０１０１】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVI型の調製）
【０１０２】
実施例１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）をアセトン（９ｍｌ）に室温で溶解させ、２．５時間に亘って攪拌した。続いて、水（８．５ｍｌ）を加えて沈殿を生じさせた後、混合物を更に２．５時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、５０℃で５時間乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型を得た（０．８８ｇ、８８％）。
【０１０３】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の調製）
【０１０４】
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって採取し、６５℃で２４ｈ乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を得た（４０ｍｇ、４０％）。
【０１０５】
実施例３
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（７５ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって採取し、６５℃で２４ｈに亘り乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を得た（０．６０ｇ、８０％）。
【０１０６】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の調製）
【０１０７】
実施例４
マグネチック・スターラーを備えたフラスコ内に、１．０ｇ（１．５９×１０-3モル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステルを、９０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）中の懸濁液として用意した。この反応混合物を５０℃で３時間加熱した後、反応の完了をＨＰＬＣで確認するまで、室温で攪拌した。溶媒を蒸散させ、痕跡量の酢酸をトルエン（３×１００ｍｌ）との共沸蒸留で除去することにより、若干のトルエンを含むオイルを得た。このオイルをＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させた。続いて、５．５倍当量（８．４×１０-3モル、６２２ｍｇ）のＣａ（ＯＨ）2及び臭化テトラブチルアンモニウム（５％、０．０５ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間加熱したところで、反応の完了をＨＰＬＣで確認した。その後、真空下で熱濾過を行ない、過剰のＣａ（ＯＨ）2を除去した。続いて、反応混合物を室温まで冷却した。この溶液に対して、水（５０ｍｌ）を攪拌下で加えた。白色沈殿をＲＴで一晩攪拌し、真空下で濾過し、６５℃で１８時間乾燥することにより、１４５ｍｇ（１６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。
【０１０８】
実施例５
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中、還流下で２４ｈｒｓかけてスラリー化した。その後、白色固体を濾過し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を得た（０．８５ｇ、８５％）。
【０１０９】
実施例６
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、沸騰状態の無水ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。化合物は、最初は溶解し始めたが、その後再び沈殿した。この混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。その後、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（１８８ｍｇ、１９％）を得た。
【０１１０】
実施例７
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を１−ブタノール（４ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１６ｍｌ）中に含む懸濁液を、還流温度に１ｈｒ加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で１６ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．９ｇ（９１％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。
【０１１１】
実施例８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、沸騰状態の９６％エタノール溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流した。その後、１．５ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、９６％エタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。この方法の間に化学的浄化が生じるので、この方法は精製法としても優れている。
【０１１２】
実施例９
Des−フルオロアトルバスタチンのレベルが０．１２％のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型５．０ｇを、沸騰状態の９６％エタノール溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流させた。その後、１．５ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、９６％エタノールで洗浄し（２×２５ｍｌ）、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、Des−フルオロアトルバスタチンのレベルが０．０６％の、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を得た。この手法によって得られたアトルバスタチンはVIII型であった。
【０１１３】
実施例１０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中で２．５ｈに亘って還流させた。その後、反応混合物を室温に冷却し、更に１６ｈに亘って攪拌した。続いて、無水エタノール（１５ｍｌ）を加え、懸濁液を濾過し、収集した固体を６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（４．７ｇ、９４％）を得た。
【０１１４】
（アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の調製）
【０１１５】
実施例１１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流しながらスラリー化した。その後、混合物を室温に冷却した。その後、白色固体を濾過し、真空下、５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（０．９４ｇ、９４％）を得た。ＫＦ＝０．９。
【０１１６】
実施例１２
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流させてスラリー化した。その後、ｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて沈殿を生じさせ、反応混合物を室温で２時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンIX型（０．９６ｇ，９６％）を得た。
【０１１７】
実施例１３
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流しながらスラリー化した。その後、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を加えて更に沈殿を生じさせ、反応混合物を室温で２時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（０．９４ｇ、９４％）を得た。カール・フィッシャー分析によれば、これは０．９％の水を含有していた。
【０１１８】
実施例１４
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（８００ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（３２０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（６３０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１９】
実施例１５
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）及び１−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物を、１１８℃で３０分に亘って還流した。その後、混合物を室温に冷却し、更に３時間に亘って攪拌した。続いて、固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（１．８３ｇ、９２％）を得た。
【０１２０】
実施例１６
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を相対湿度１００％、室温下で９日間に亘って保存した。その結果得られた固体は、粉末Ｘ線回折分析によって、IX型であると同定された。
【０１２１】
実施例１７
１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。濾過後、６５℃で２４ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．７９ｇ（７９％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IX型を得た。
【０１２２】
実施例１８
１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。濾過後、６５℃で２４ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．９８ｇ（９８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IX型を得た。
【０１２３】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の調製）
【０１２４】
実施例１９
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１０．００ｇ）を、ＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）及び水（２４ｍｌ）の混合物に溶解させ、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、更に１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（８．２６ｇ、８３％）を得た。
【０１２５】
実施例２０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）及び水（１．６ｍｌ）の混合液中で、１ｈに亘って還流させた。混合物を室温に冷却してから、更に３ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（０．８０ｇ、８０％）を得た。
【０１２６】
（アトルバスタチンヘミカルシウムXI型の調製）
【０１２７】
実施例２１
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）（５ｍｌ）中、室温で２４ｈｒｓに亘って攪拌した。その後、固体を濾過し、ＭＥＫ（２ｍｌ）で洗浄し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．５ｇ（５０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩XI型を得た。
【０１２８】
実施例２２
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型をイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（７ｍｌ）中に含む懸濁液を、還流温度で１ｈｒ加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に２０ｈｒｓに亘って攪拌した。ゼラチン状の生成物が得られた。ＩＰＡ（３ｍｌ）を加えた後、ゲルを濾過し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．８ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩XI型を得た。
【０１２９】
（アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の調製）
【０１３０】
実施例２３
蒸留装置とメカニカルスターラーとを備えた円筒型反応器内に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、２５０ｍｌの無水エタノール及び５０ｍｌの１．５％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を４０℃で９〜１１ｈｒｓに亘って攪拌しながら、減圧下（５００〜６００ｍｂａｒ）、エタノール、アセトン及び水の混合物と連続蒸留を実施した。１時間おきに無水エタノールを補充した（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に低下した（ＨＰＬＣによる）。更なる処理を加えることなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で４〜５ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により除去した。この熱濾液（６５℃）に、３５０ｍｌの水を、３／４〜１時間かけて、６５℃で（投薬ポンプを用いて）ゆっくりと加えた。水の添加中、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を還流温度（８４℃）に加熱すると、清明な溶液が得られた。続いて、混合物を２０℃に３ｈｒｓかけて冷却し、この温度で更に１２〜１６ｈｒｓに亘って攪拌した。その後、固体を濾過することにより、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩XII型結晶の湿ケーキを得た。
【０１３１】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムＩ型の調製）
【０１３２】
実施例２４
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を水（４００ｍｌ）中で、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って攪拌することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．７ｇ、７０％）を得た。
【０１３３】
実施例２５
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１０．００ｇ）の水（１００ｍｌ）中混合物を２ｈに亘って還流した。混合物を室温に冷却し、更に１時間に亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（９．６４ｇ、９６％）を得た。
【０１３４】
実施例２６
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（８００ｍｇ）を水（３２０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って攪拌することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（３５０ｍｇ、４４％）を得た。
【０１３５】
実施例２７
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（１．０ｇ）を水（４００ｍｌ）中で、室温で２４ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（７２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１３６】
実施例２８
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（７５０ｍｇ）を水（３００ｍｌ）中、室温で２４ｈに亘って攪拌した。固体を収集し、６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンカルシウムＩ型（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１３７】
実施例２９
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、このスラリーを超音波装置で１．５ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝２３５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、清明な溶液を得た。水（１４ｍｌ）を添加すると、沈殿が生成した。このスラリーを超音波装置で、更に２ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝３．１６ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、スラリーをゲル化させた。このゲルを６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．５０ｇ、５０％）を得た。
【０１３８】
実施例３０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型（１．００ｇ）を、水（２００ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを超音波装置で２ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝３．０ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、スラリーをゲル化させた。このゲルを６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．９２ｇ、９２％）を得た。
【０１３９】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムII型の調製）
【０１４０】
実施例３１
蒸留装置及びメカニカルスターラーを備えた円筒型反応器内に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、１３５ｍｌのメタノール及び７．６ｍｌの１０％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を３５℃で３ｈｒｓ加熱しながら、減圧下（８２０ｍｂａｒ）で、メタノール、アセトン及び水の混合物の連続蒸留を行なった。１／２時間おきにメタノールを補充した（３５ｍｌ）。３ｈｒｓ後、ＰＡＥのレベルは０．１％未満に低下した（ＨＰＬＣによる）。更なる処理を行なうことなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）、水（５ｍｌ）及びメタノール（４５ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過によって収集し、Ｃａ（ＯＨ）2ケーキをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この濾液に、３００ｍｌの水を（投薬ポンプを用いて）３／４時間かけて６５℃でゆっくりと加えた。水の添加中に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた。水の添加後に、反応混合物を還流温度（７８℃）に１／２時間に亘って加熱した。その後、混合物を３ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に２０ｈｒｓに亘って攪拌した。続いて、固体を濾過し、６５℃で４８ｈｒｓに亘って乾燥することにより、１６．９ｇ（９６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩II型結晶を得た。ＫＦ＝３．２％。
【０１４１】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムIV型の調製）
【０１４２】
実施例３２
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｉ型（１．０ｇ）を９ｍｌの１−ブタノール中、室温で２４時間に亘って攪拌した。その後、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で１６時間に亘って攪拌することにとり、０．８３ｇ（８３％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４３】
実施例３３
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型（１．０ｇ）を、２０ｍｌの１−ブタノール中、室温で７２時間に亘って攪拌した。その後、白色固体を濾過し、オーブン内で６５℃で２０時間に亘って乾燥することにより、０．８２ｇ（８２％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４４】
実施例３４
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型（２．０ｇ）を、ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）及び水（３．２ｍｌ）の混合液中、５０℃で１時間に亘って攪拌した。その後、沈殿物を濾過し、６５℃で２０時間に亘って乾燥することにより、１．６０ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４５】
実施例３５
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を１時間に亘って還流した。混合物を室温に冷却し、更に１６時間に亘って乾燥した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４に亘って乾燥することにとり、アトルバスタチンカルシウムIV型（１．３７ｇ、５６％）を得た。
【０１４６】
実施例３６
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を、室温で２０時間に亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIV型（０．２５ｇ、２５％）を得た。
【０１４７】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型の調製）
【０１４８】
実施例３７
蒸留装置及びメカニカルスターラーを備えた円筒型反応器に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、２５０ｍｌの無水エタノール及び５０ｍｌの１．５％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を４０℃に９〜１１ｈｒｓ加熱しながら、減圧下（５００〜６００ｍｂａｒ）で、エタノール、アセトン及び水の混合物との連続蒸留を行なった。１時間おきに無水エタノールを補充した（３５〜４０ｍＬ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルは０．１％未満に低下していた（ＨＰＬＣによる）。更に処理を加えることなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に４〜５ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過によって収集した。この熱濾液（６５℃）に、３５０ｍｌの水を（投薬ポンプを用いて）３／４〜１時間かけて６５℃でゆっくりと加えた。水の添加中にアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた。水の添加後に反応混合物を還流温度（８４℃）に加熱したところ、清明な溶液が得られた。続いて、混合物を３ｈｒｓで２０℃に冷却し、その温度で更に２０ｈｒｓ攪拌した。その後、固体を濾過することにより、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩XII型結晶の湿ケーキが得られた。固体を６５℃で２４ｈｒｓ乾燥することにより、１６．７ｇ（９５％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型結晶が得られた。ＫＦ＝２．８％〜６．６％。
【０１４９】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型を精製するための方法）
【０１５０】
実施例３８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、沸騰状態の９０％エタノール水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流した。その後、１．５ｈｒｓで２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。続いて固体を濾過し、９０％エタノールで洗浄し（２×２５ｍｌ）、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、３．４ｇ（６８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を得た。
【０１５１】
（既知の非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムの調製）
【０１５２】
実施例３９
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）を密閉フラスコ内で、アセトン（１４ｍｌ）中、室温で１６ｈ攪拌した。２時間後、混合物は清明になった。室温で攪拌を続けたところ、固体の沈殿が生じた。アセトンをデカントし、固体をスパチュラで収集して乾燥オーブンに移送し、６５℃で２０ｈ乾燥させることにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（１．８５ｇ、９３％）を得た。
【０１５３】
実施例４０
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを２ｍｉｎに亘って超音波処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）。アセトニトリルのデカンテーション後、固体を６５℃で２０ｈ乾燥させることにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１５４】
実施例４１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを超音波装置で２ｍｉｎ処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）。アセトニトリルをデカントした後、固体を６５℃で２０ｈ乾燥することにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１５５】
実施例４２
アトルバスタチンヘミカルシウム（１０８ｇ）と、１０ｍｍ径のステンレス鋼粉砕ボール２７個とを、ボールミルの粉砕チャンバーに入れた。チャンバーを秤量し、その重さに応じてミルのバランスを調整した。ミルのリバーシングシステムを用いて、ミルを５００ｒｐｍで０．５ｈｒ動作させた。チャンバー壁に付着した材料を剥がしてバルクに加えた。ミルを再び４ｈｒ動作させた。その際、付着物の除去を１５ｍｉｎおきに繰りかえした。最後に、３００Φｍのスクリーンで篩い分けすることにより、ボールから材料を分離した。得られた材料をＰＸＲＤで分析したところ、非晶質であることが分かった。この手法を、アトルバスタチンＩ型、Ｖ型及びVIII型についても行なったところ、何れの場合にも、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウムが得られた。
【０１５６】
実施例４３
【０１５７】
アトルバスタチンヘミカルシウム湿潤粗製物
処理水（１５５ｋｇ）、３２％ＨＣｌ（９ｋｇ）、無水エタノール（６５０ｋｇ）及びピロールアセトニドエステル（ＰＡＥ）（６５ｋｇ）を反応器（２５００Ｌ）に導入した。反応混合物を約４０℃に加温し、７９ｒｐｍで９ｈｒ攪拌した。無水エタノール（２６０ｋｇ）の添加後、混合物を約１５℃に冷却し、無水エタノール（２６０ｋｇ）の余分量を除去するために３ｈｒ蒸留した。蒸留の際にジャケットを４５℃に加熱したところ、反応物は１９℃に達した。また、約６１ｍｍＨｇに真空化した。反応混合物を再度、約４０℃に加熱し、水酸化カルシウム（１１．２５ｋｇ）を加え、この混合物を約７０℃で５ｈｒ維持した。その後、塩を濾別し、反応生成物を無水エタノールで洗浄した（３７．５ｋｇ）。
【０１５８】
約６４℃の処理水を３４ｍｉｎかけて加えた。その後、混合物を８２℃に加熱し、この温度で１５minに亘って維持した。混合物を２２minかけて７０℃に冷却した後、５ｈｒかけて２１℃に冷却した。３ｈｒの攪拌後、混合物を４サイクルに亘って遠心分離し、サイクル毎に二度ずつ、処理水（１８．１ｋｇ）で洗浄した。１３９．６ｋｇの湿潤物質が得られた。
【０１５９】
結晶性湿潤アトルバスタチンヘミカルシウム
無水エタノール（１０９１．１ｋｇ）を反応器（２５００Ｌ）に導入し、７４℃に過熱した。上で得られた湿潤粗製アトルバスタチンヘミカルシウム（１３９．６ｋｇ）を加え、混合物を還流温度である約７６℃に加熱した。混合物に種晶として、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型結晶（０．１７５ｇ）を加え、混合物を還流条件に３ｈｒ維持したところ、沈殿が生じた。混合物を攪拌しながら３hrかけて２２℃に冷却した後、混合物を４サイクルに亘って遠心分離した。各サイクル毎に９６％のエタノールで洗浄した（２８．９ｋｇ）。１１１．７ｋｇの湿潤生成物が得られた。
【０１６０】
結晶性乾燥アトルバスタチンヘミカルシウム
上で調製した結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを、二段階の工程によって乾燥した：約４０℃の真空乾燥機内で３サイクルに亘って行ない、ＬＯＤ＜５％に達したら、約５０℃の流動床乾燥機内で乾燥を継続した。乾燥物質を粉砕して微粒子化した。
【０１６１】
安定性試験
乾燥及び粉砕した結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムについて、可能性のある二種の不純物：アトルバスタチン−エポキシ−ジヒドロキシ（ＡＥＤ）及びエポキシジケトンの形成に対する安定性の試験を行なった。結果を以下の表４に示す。
【０１６２】
【表４】
表４
【０１６３】
ＡＥＤ及びアトルバスタチン−エポキシ−ジケトンは溶液中で相互に転換される。
【０１６４】
本発明について、特定の好ましい実施形態に言及しながら説明し、実施例を用いて例証してきたが、当業者であれば明らかなように、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲を逸脱しない限りにおいて、上に説明及び例証した本発明に対して変更を加えることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１（ＦＩＧ．１）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２（ＦＩＧ．２）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３（ＦＩＧ．３）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４（ＦＩＧ．４）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】図５（ＦＩＧ．５）は、アトルバスタチンVIII型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図６】図６（ＦＩＧ．６）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７（ＦＩＧ．７）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８（ＦＩＧ．８）は、アトルバスタチンIX型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図９】図９（ＦＩＧ．９）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】図１０（ＦＩＧ．１０）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１（ＦＩＧ．１１）は、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図１２】図１２（ＦＩＧ．１２）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムXI型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３（ＦＩＧ．１３）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の代表的な粉末Ｘ線回折パターンを重畳して示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウム（Atorvastatin hemi-calcium）の結晶多型体、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形を調製するための新規な方法、及び、粒子サイズ分布の小さな結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムに関する。
【背景技術】
【０００２】
アトルバスタチン（Atorvastatin）（［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）（式（Ｉ）にラクトン形態で示す）及びそのカルシウム塩三水和物（式（II））は、本技術分野では周知であり、特に米国特許第４，６８１，８９３号及び第５，２７３，９９５号、並びに同時係属出願であるＵＳＳＮ第６０／１６６，１５３号（２０００年１１月１７日）に記載されている。これらは何れも援用により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
アトルバスタチンは、スタチン（statins）と呼ばれる薬物群の一員である。スタチン薬は現在のところ、心臓血管疾患の危険がある患者の血流中の低密度リポプロテイン（low density lipoprotein：ＬＤＬ）粒子濃度を低減するのに利用可能な、最も治療効果のある薬である。血流中における高レベルのＬＤＬは、冠動脈病変の形成との関連が指摘されている。冠動脈病変は血液の流れを妨げ、破裂して血栓症を促進する可能性がある。Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9th ed. 1996)。心臓血管疾患の患者や、心臓血管疾患ではないが高コレステロール血症である患者では、血漿ＬＤＬレベルを低減することで、臨床的事象の危険性も低減されることが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994；Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b。
【０００５】
スタチン薬の作用機序はある程度詳しく解明されている。これらは、Ｓ−ヒドロキシ−Ｓ−メチル−グルタリル−補酵素Ａ還元酵素（「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素」）を競合的に阻害することにより、肝臓におけるコレステロールや他のステロール類の合成に干渉する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素はＨＭＧのメバロン酸塩への変換を触媒するが、これはコレステロール生合成の律速段階である。よって、本酵素の阻害によって肝臓のコレステロール濃度が低減する。超低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）は、コレステロール及びトリグリセリドを肝臓から末梢細胞に運搬するための生物学的ビヒクルである。末梢細胞はＶＬＤＬを異化して脂肪酸を放出させる。脂肪酸は脂肪細胞に蓄積されたり、或いは筋肉で酸化されたりする。ＶＬＤＬは中間密度リポプロテイン（intermediate density lipoprotein：ＩＤＬ）に変換され、ＬＤＬ受容体によって除去されるか、或いはＬＤＬへと変換される。コレステロールの産生が減少するとＬＤＬ受容体数が増加し、それに伴ってＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生も減少する。
【０００６】
アトルバスタチンヘミカルシウム塩三水和物は、商品名LIPITOR（登録商標）としてPfizer, Inc.社から市販されている。アトルバスタチンを最初に一般に開示するとともに特許請求したのは、米国特許第４，６８１，８９３号である。式（II）に示すそのヘミカルシウム塩は、米国特許第５，２７３，９９５号に開示されている。第’９９５号特許には、ナトリウム塩をＣａＣｌ2で置換し、ブライン溶液から結晶化してヘミカルシウム塩を生成させ、更に酢酸エチル及びヘキサンの５：３混合液から再結晶化することが記載されている。
【０００７】
本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムの新たな結晶形を、溶媒和の状態及び水和の状態の双方で提供するものである。異なる結晶形の生成（多型）は、一部の分子や分子複合体（molecular complexes）が有する特性の１つである。式（Ｉ）に示すアトルバスタチンや式（II）や塩複合体（salt complex）等の単一分子は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント、及びＮＭＲスペクトル等の物理特性が異なる、種々の固体を生じる。多型体の物理特性の違いは、バルク固体中における、隣接する分子（複合体）の向きや分子間相互作用に起因するものである。従って、多型体は、同一の分子式で表わされるにもかかわらず、多型体ファミリーにおける他の形態と比較した場合に、有利な及び／又は不利な物理特性が異なる、区別される固体を示す。医薬多型体における最も重要な物理特性の１つは、水溶液に対するその溶解性、特に患者の胃液に対するその溶解性である。例えば、胃腸管からの吸収が緩やかである場合、薬剤としては、有害な環境内に蓄積することがないように、患者の胃や腸の内部の条件に対して不安定であり、緩やかに溶解するものが好ましい場合が多い。一方、薬剤の有効性とそのピーク血流レベルとの間に相関がある場合（これはスタチン薬に共通する特性である）、薬剤が胃腸系によって迅速に吸収されるのであれば、より速く溶解する形態の方が、より遅く溶解する形態と比べて、同程度の量であってもより優れた有効性を示す可能性が高い。
【０００８】
アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形Ｉ型、II型、III型及びIV型は、Warner-Lambert社に譲渡された米国特許第５，９５９，１５６号及び第６，１２１，４６１号の主題であり、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は、共願に係るＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ００／３１５５５号に開示されている。第’１５６号特許には、公知の非晶形のアトルバスタチンヘミカルシウムに比べて、Ｉ型がより好ましい濾過及び乾燥特性を有する旨の記載がある。Ｉ型は製造可能性の面で、非晶質材料が有する欠点の一部を解消するものではあるが、こうした特性のより一層の改善に加えて、流動性、気体不透過性及び溶解性等の他の特性の改善も、依然として求められている。更に、薬剤の新たな結晶多型体の発見は、製剤科学者が目的とする放出プロファイルや他の好ましい特性を有する薬剤の医薬調剤形態を設計する上で、使用可能な材料の範囲を拡大することになる。
【０００９】
あらゆる合成化合物と同様、アトルバスタチンヘミカルシウム塩も、様々な出所に起因する外来性の化合物や不純物を含有し得る。、未反応の出発原料、反応の副生成物、副反応の生成物、又は分解生成物が挙げられる。アトルバスタチンヘミカルシウム塩や、あらゆる活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient：ＡＰＩ）において、不純物は好ましくないばかりか、極端な場合には、ＡＰＩを含有する調剤形態による治療を受ける患者にとって有害な場合さえある。
【００１０】
本技術分野では、ＡＰＩ中の不純物がＡＰＩ自体の分解によって生じ得ること、これが保存時における純粋なＡＰＩの安定性と関連していることが知られている。アトルバスタチンヘミカルシウムに特有の分解生成物の１つが、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（Atorvastatin calcium epoxy dihydroxy：ＡＥＤ）という、下記式の物質である。
【００１１】
【化２】
【００１２】
ＡＥＤを特徴付けるデータとしては、米国特許出願番号第１１／２３６，６４７号及び国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ０５／３５１５９号に開示のように、：水素の化学シフト値を約１．２０、１．２１、２．３７、４．３１０、６．０３２、７．００、７．０６〜７．２９、７．３０、７．３９、７．４１、７．５６ｐｐｍに有する1Ｈ ＮＭＲスペクトル；炭素の化学シフト値を約１６．９７、３４．６６、１０３．４９、１０６．６６、１１４．７２、１２０．５９、１２５．７９、１２８．２１、１２８．５５、１２８．７４、１２９．０６、１２９．５７、１３２．３８、１３２．５１、１３５．１５、１６１．６１、１６３．２３ｐｐｍに有する13Ｃ ＮＭＲスペクトル；ＨＰＬＣ分析における約３２分の保持時間及び約１．８８の相対保持時間で、ｍ／ｚ＝約４７２（ＭＮａ）+、４５４（ＭＮａ−Ｈ2Ｏ）+、４３２（ＭＨ−Ｈ2Ｏ）+、３４４（ＦＰｈＣＯＣ（Ｐｈ）＝Ｃ−ＣＯＮＨＰｈ）+のピークを有するＭＳ（ＥＳＩ+）スペクトル；から選択されるデータが挙げられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は新たなアトルバスタチンヘミカルシウムの溶媒和物及び水和物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、VI型と命名された、アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な結晶形と、その新規な調製法を提供するものである。
【００１５】
別の態様によれば、本発明は、VIII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１６】
別の態様によれば、本発明は、VIII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形であって、不純物ＡＥＤの形成に対して安定なものを提供する。
【００１７】
別の態様によれば、本発明は、IX型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１８】
別の態様によれば、本発明は、Ｘ型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、XI型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、XII型と命名された、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形と、その新規な調製法を提供する。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型の新規な調製法を提供する。
【００２２】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムII型の新規な調製法を提供する。
【００２３】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムIV型の新規な調製法を提供する。
【００２４】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型の新規な調製法を提供する。
【００２５】
別の態様によれば、本発明は、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムの新規な調製法を提供する。
【００２６】
別の態様によれば、本発明は、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びそれらの混合物を含んでなる、組成物及び調剤形態を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の一部は、溶媒和の状態及び水和の状態で存在する。水和物の分析はカール・フィッシャー（Karl-Fisher）法及び熱重量分析で行なった。
【００２８】
従来のＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折（powder X-ray diffraction：「ＰＸＲＤ」）分析は、固体検出器を備えたSCINTAG粉末Ｘ線回折計モデルX'TRAを用いて、本技術分野で公知の手法により行なった。λ＝１．５４１８Åの銅放射線を用いた。測定範囲：２〜４０°２θ。サンプルの導入には、円形のゼロバックグラウンド・クオーツプレートを底部に有する、円形の標準的なアルミニウムサンプルホルダーを用いた。粉末化サンプルは穏やかに粉砕した後、ガラスプレートで圧密することにより、サンプルホルダーの円形凹部に充填した。
【００２９】
シンクロトロンＸ線源を用いたＰＸＲＤ分析は、Brookhaven National LaboratoryのNational Synchroton Light Source（diffractometer station X3B1）で行なった。サンプルは薄壁ガラスキャピラリー内に軽く充填した。放射Ｘ線は凡そ１．１５Åであった。入射光の波長は従来のＰＸＲＤ分析で最も一般に使用される波長に対応しているので、シンクロトロン源から得られた回折パターンにおけるＸ線ピーク位置は面間隔ｄ（d-spacings）で表わされる。これは、パターンの生成に使用されるＸ放射線の波長の変化によらず一定である。走査幅は１から２０°２θである。スペクトルの分解能は、半値全幅が０．０１から０．０３度の範囲内である。良分解ピークの位置の精度は０．００３から０．０１度の範囲内である。
【００３０】
ＣＰ／ＭＡＳ 13Ｃ ＮＭＲ測定は１２５．７６ＭＨｚで、Bruker DMX-500デジタルFT ＮＭＲスペクトロメータを用いて行なった。本スペクトロメータにはBL-4 ＣＰ／ＭＡＳプローブヘッド及び固体用高分解能／高性能1Ｈ前置増幅器が備えられ：スピン速度５．０ｋＨｚ、パルスシーケンスSELTICS、サンプルホルダー：ジルコニアローター４ｍｍ径であった。
【００３１】
アトルバスタチンヘミカルシウムVI型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図１）は、３．５、５．１、７．７、８．２、８．７、１０．０、１２．５、１３．８、１６．２、１７．２、１７．９ １８．３、１９．５、２０．４、２０．９、２１．７、２２．４、２３．２、２４．３、２５．５±０．２度２θにピークを有する。最も特徴的なピークは１９．５±０．２度２θに観察される。VI型のＰＸＲＤパターンは上述のSCINTAG装置法と同様のPhylips 回折計を用いて取得された。
【００３２】
アトルバスタチンヘミカルシウムVI型は、他の任意の形態（好ましくはＩ型）のアトルバスタチンヘミカルシウムをアセトンに溶解させ、続いて貧溶媒（好ましくは水）を加えてVI型を沈殿させることによって、得ることができる。
【００３３】
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図２）は、２本のブロードなピークを、一方は１８．５〜２１．８の範囲に、他方は２１．８〜２５．０°２θの範囲に有するとともに、更に別のブロードなピークを、４．７、７．８、９．３、１２．０、１７．１、１８．２±０．２°２θに有する。VII型サンプルは最大で１２％の水を含有していてもよい。
【００３４】
VII型は、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムから、７．８及び９．３±０．２°２θに存在するブロードなピークによって、容易に識別することができる。例えば、米国特許第５，９６９，１５６号記載の情報によれば、Ｉ型は９．２、９．５、１０．３、１０．６、１１．０及び１２．２°２θにピークを有する。この領域において、II型は２本のシャープなピークを８．５及び９．０°２θに有し、IV型は１本の強いピークを８．０°２θに有する。１５〜２５°２θの領域に存在する他のブロードなピークによって、VII型は他の全ての形態から識別できる。Ｉ型、III型及びIV型は、何れもこの領域にシャープなピークを有する。
【００３５】
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の調製は、例えば、アトルバスタチンカルシウムＩ型又はＶ型をエタノール（好ましくは無水エタノール）で、室温から還流温度で、約１ｈから約２４ｈ、好ましくは２．５〜１６ｈに亘って処理することにより、行なうことができる。処理を還流ＥｔＯＨ中で行なえば、変換は約２．５ｈで完了する。処理を室温で行なう場合には、より長い時間が必要である。
【００３６】
従来のＣｕＫα放射線を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図３）は、４．８、５．２、５．９、７．０、８．０、９．３、９．６、１０．４、１１．９、１６．３、１７．１（ブロード）、１７．９、１８．６、１９．２、２０．０、２０．８、２１．１、２１．６、２２．４、２２．８、２３．９、２４．７、２５．６、２６．５、２９．０±０．２度２θにピークを有する。最も特徴的なピークは、６．９、９．３、９．６、１６．３、１７．１、１９．２、２０．０、２１．６、２２．４、２３．９、２４．７、２５．６、及び２６．５±０．２°２θに存在する。カール・フィッシャー法によれば、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型のサンプルは、最大７％の水を含有することが分かった。
【００３７】
VIII型は、特徴的なシャープなピークが９．３及び９．６°２θに存在することによって、Ｉ〜IV型と容易に識別可能である。米国特許第５，９６９，１５６号に記載の情報によれば、Ｉ型は１本の中程度のピークを６．９に有し、シャープなピークを９．２、９．５、１０．３、１０．６、１１．０及び１２．２±０．２°２θに有する。IV型は２本のピークを８．０及び９．７°２θに有すると言われている。II型はこの領域内に、２本のシャープなピークを８．５及び９．０°２θに有すると言われている。米国特許第６，１２１，４６１号に記載の情報によれば、III型はこの領域内に、１本の強いシャープなピークを８．７°２θに有する。この特徴は、VIII型のＰＸＲＤパターンには見受けられない。更に、VIII型のＰＸＲＤパターンには、１本のシャープな、中程度の強度のピークが７．０に存在し、これはこの領域内の他のピークと容易に識別し得る。VIII型のＰＸＲＤパターンをＩ〜IV型のパターンと比較すると、VIII型のパターンが有するこの特徴は、独特のものである。
【００３８】
VIII型のパターンにおける他のピークのうち、この形態に特有のものとしては、１９．２及び２０．０°２θに存在する２本の強いシャープなピークが挙げられる。上記’１５６特許記載の情報によれば、Ｉ型はこの領域内で、シャープなピークを２１．６、２２．７、２３．３及び２３．７°２θに有する。IV型はピークを１８．４及び１９．６°２θに有すると言われているのに対し、II型は２本の主ピークを１７．０及び２０．５に有し、III型はピークを１７．７、１８．２、１８．９、２０．０及び２０．３±０．２°２θに有する。
【００３９】
VIII型についてシンクロトロンＸ線粉末回折分析を行ない、その結晶系及び単位格子寸法を決定した。VIII型は単斜晶単位格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．５５〜１８．７Å、ｂ＝５．５２〜５．５３Å、ｃ＝３１．０〜３１．２Å、ａ軸とｃ軸との角βは９７．５〜９９．５°であった。単位格子パラメーターはLe Bail法を用いて決定した。
【００４０】
シンクロトロンＸ線源を用いて得られた図４のディフラクトグラムは、シャープな良分解性のピークを多数有している。特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表１に示すとともに、１．５４１８ÅのＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００４３】
スペクトルアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の固体13Ｃ ＮＭＲを図５に示す。VIII型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は以下の通りである：１７．８、２０．０、２４．８、２５．２、２６．１、４０．３、４０．８、４１．５、４３．４、４４．１、４６．１、７０．８、７３．３、１１４．１、１１６．０、１１９．５、１２０．１、１２１．８、１２２．８、１２６．６、１２８．８、１２９．２、１３４．２ 、１３５．１、１３７．０、１３８．３、１３９．８、１５９．８、１６６．４、１７８．８、１８６．５。VIII型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：２．２、７．０、７．４、８．３、２２．５、２３．０、２３．７、２５．６、２６．３、２８．３、５３．０、５５．５、９６．３、９８．２、１０１．７、１０２．３、１０４．０、１０５．０、１０８．８、１１１．０、１１１．４、１１６．４、１１７．３、１１９．２、１２０．５、１２２．０、１４２．０、１４８．６、１６１．０及び１６８．７。VIII型について報告された化学シフトは、４つのVIII型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族域）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族域）及び他の領域に見受けられる。シフト値の精度は±０．１ｐｐｍ以内であったが、１７８．８ｐｐｍに存在するカルボニルピークの変動は±０．４ｐｐｍであった。
【００４４】
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、最大で約３重量％のエタノールを含有するエタノール溶媒和物として存在していてもよい。
【００４５】
VIII型の生成には、以下の方法が適していることが見出された。但し、この形態は、実験的開発や、これらの手法に一般的な修正を加えることによっても得ることができる。
【００４６】
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをエタノールと水との混合物中、昇温下（好ましくは約７８〜８０℃）でスラリー化することによって得ることができる。スラリー化手順は、アトルバスタチンヘミカルシウムの調製手順の最終工程に組込んでもよい。この工程は通常、アトルバスタチン遊離酸又はラクトンをカルシウムイオン源で処理することにより、ヘミカルシウム塩を生成する工程である。このような組み合わせ法の場合、エタノール及び水を含んでなる溶媒系内に、塩が生成する。便宜上は、水の添加によってアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた後、この塩を反応混合物中で、数時間、好ましくは約６から約１６時間に亘ってスラリー化することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を取得してもよい。
【００４７】
また、VIII型は、Ｖ型から出発して、Ｖ型をＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏの混合物（好ましくは約５：１の比率）によって、還流しない程度の昇温下（好ましくは７８〜８０℃）で処理することによっても調製できる。特に好ましいＥｔＯＨ：Ｈ2Ｏ混合物は、エタノール中に約４体積％の水を含むものである。加熱の際に、アトルバスタチンＶ型は徐々に溶解し、種晶の有無によらず、７８〜８０℃の時点で濁りが観察される。この時点で懸濁液を室温まで急冷する。
【００４８】
VIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをＥｔＯＨ（好ましくは無水ＥｔＯＨ）中、昇温下（好ましくはＥｔＯＨの沸騰下）で処理することによって得ることができる。これらの条件下で、アトルバスタチンは溶解し、再沈殿する。還流時にＭｅＯＨを加えてもよい。ＭｅＯＨの添加によって、収率には悪影響が生じるかもしれないが、生成物の化学純度は向上する場合がある。この方法でVIII型を調製するための出発原料としては、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形、好ましくはＩ型及びＶ型、並びにこれらの混合物、又は非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムが挙げられる。
【００４９】
ＥｔＯＨ又はその水との混合物の量は、約１０から約１００ｍｌ・ｇ-1の範囲が好ましく、約２０から約８０ｍｌ・ｇ-1の範囲がより好ましい。
【００５０】
本発明者等は、０．１％を超えるdes−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウム、及び／又は、１％を超えるトランスアトルバスタチンヘミカルシウムを含有するアトルバスタチンヘミカルシウムを、約９６％のエタノールと約４％の水との溶液中に、昇温下（好ましくは還流温度下）で懸濁させることによって、精製できることを見出した。通常は、回収されたアトルバスタチンヘミカルシウムにおける、des−フルオロアトルバスタチンヘミカルシウムの混入量は０．０７％未満、トランスアトルバスタチンヘミカルシウムの混入量は０．６％未満である。
【００５１】
また、VIII型は、アトルバスタチンヘミカルシウムを、特定の１−ブタノール／水及びエタノール／水の混合物中で、アトルバスタチンヘミカルシウムからVIII型への変換が生じるのに十分な時間に亘って懸濁することによっても、調製することができる。１−ブタノール／水混合物は、昇温下（好ましくは還流温度下）において、約２０体積％の１−ブタノールを含んでいる必要がある。
【００５２】
アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（ＡＥＤ）の形成に対して安定であるアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型が提供される。
【００５３】
本明細書において「安定（stable）」という語は、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型に関して言えば、最低約０．０１％（ｗ／ｗ）の不純物ＡＥＤの形成に関連している。VIII型の安定性は、VIII型を、約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で約１ヶ月以上、又は、約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で約６ヶ月以上、保持することによって測定される。安定なアトルバスタチンヘミカルシウムVIII型とは、上に詳述した条件下に保持した場合に、約０．０１％（ｗ／ｗ）以下のＡＥＤ不純物が形成されるVIII型である。
【００５４】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図５）は、４．７、５．２、５．７、７．０、７．９、９．４、１０．２、１２．０、１７．０、１７．４、１８．２、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５、２３．５、２４．８（ブロード）、２６．１、２８．７、３０．０±０．２度２θにピークを有する。IX型の最も特徴的なピークは、６．９、１７．０、１７．４、１８．２、１８．６、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５及び２３．５±０．２度２θに存在する。IX型は最大７％の水を含有していてもよい。また、IX型は最大約５％のブタノールを含有する、ブタノール溶媒和物として存在していてもよい。
【００５５】
IX型は、１８．６、１９．１、１９．９、２１．４、２２．５、２３．５°２θに存在する特徴的なシャープなピークによって、容易に識別し得る。比較のために述べると、第’１５６号特許に記載の情報によれば、Ｉ型はシャープなピークを２１．６、２２．７、２３．３及び２３．７°２θに有するのに対し、IV型はこの領域内で、シャープなピークを１８．４及び１９．６°２θに有し、II型は２本の主ピークを１７．０及び２０．５°２θに有する。III型はこの領域内で、ピークを１７．７、１８．３、１８．９、２０．０及び２０．３°２θに有する。また、IX型のＰＸＲＤパターンには、VIII型のパターンと同様、シャープで容易に識別し得る中程度の強度のピークが、７．０°２θに存在する。
【００５６】
IX型の結晶系及び単位格子寸法は、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定された。IX型は単斜晶格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．７５〜１８．８５Å、ｂ＝５．５２５〜５．５４Å、ｃ＝３０．９〜３１．１５Å、ａ軸とｃ軸との角βは９６．５〜９７．５°であった。
【００５７】
図７のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおける、特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表２に示すとともに、ＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００６０】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図８に示す。IX型を特徴付ける固体13Ｃ核共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は以下の通りである：１８．０、２０．４、２４．９、２６．１、４０．４、４６．４、７１．０、７３．４、１１４．３、１１６．０、１１９．５、１２０．２、１２１．７、１２２．８、１２６．７、１２８．６、１２９．４、１３４．３、１３５．１、１３６．８、１３８．３、１３９．４、１５９．９、１６６．３、１７８．４、１８６．６。IX型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：２．４、６．９、８．１、２２．４、２８．４、５３．０、５５．４、９６．３、９８．０、１０１．５、１０２．２、１０３．７、１０４．８、１０８．７、１１０．６、１１１．４、１１６．３、１１７．１、１１８．８、１２０．３、１２１．４、１４１．９、１４８．３、１６０．４、１６８．６。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（脂肪族域）、１１９〜１４０ｐｐｍ（芳香族域）、及び他の領域に見受けられた。IX型の化学シフトは、２つのIX型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。シフト値の精度は±０．１ｐｐｍであった。
【００６１】
IX型の生成には、以下の方法が適していることが見出された。但し、この形態は、実験的開発や、これらの手法に一般的な修正を加えることによっても得ることができる。
【００６２】
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の調製は、アトルバスタチンヘミカルシウムをブタノール中でスラリー化し、IX型を例えば濾過やブタノールデカンテーションで、好ましくは濾過で単離することにより、行なうことができる。スラリー化に好ましい温度範囲は、７８℃から溶媒の還流温度までの範囲である。アトルバスタチンヘミカルシウム塩のスラリーからの回収は、IX型の単離前に貧溶媒をスラリーに加えることによって、促進することができる。好ましい貧溶媒としてはイソプロパノール及びｎ−ヘキサンが挙げられる。この方法でIX型を調製する場合、その出発原料は、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムでも非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムでもよいが、Ｉ型及びＶ型、並びにこれらの混合物が好ましい。
【００６３】
IX型の調製は、VIII型を、エタノール（好ましくは無水エタノール）に室温で懸濁させることによっても行なうことができる。懸濁時間は、VIII型からIX型への転換が生じるのに十分な時間であり、数時間から２４時間までの範囲を取り得るが、通常は約１６時間必要である。その後、IX型を懸濁液から回収する。また、VIII型を湿潤雰囲気下で維持することによっても、IX型を調製することができる。
【００６４】
また、IX型の調製は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型を、１−ブタノールとエタノール又は水の何れかとの混合物中に、還流温度において、Ｖ型からIX型への変換が生じるのに十分な時間に亘って懸濁させた後、IX型をその懸濁液から回収することによっても行なうことができる。この混合物は各成分を約５０体積％含有する。
【００６５】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターン（図７）は、４．８、５．３、５．９、９．６、１０．３、１１．５、１２．０、１６．１及び１６．３（二重ピーク）、１６．９、１７．４、１８．２、１９．２、１９．４、２０．０、２０．８、２１．６、２２．０、２２．８、２３．６、２４．６、２５．０、２５．５、２６．２、２６．８、２７．４、２８．０、３０．３±０．２°２θにピークを有する。最も特徴的なピークは、２０．０及び２０．８±０．２°２θに存在する２本のピークと、１９．１、１９．４、２２．８、２３．６、２５．０、２８．０、３０．３±０．２°２θに存在する他のピークである。Ｘ型は、最高で２％のエタノールと、最高で４％の水を含んでいてもよい。
【００６６】
Ｘ型は、７．０、１９．９、２０．７、２４．１、２５．０、２８．０及び３０．３±０．２°２θに存在する特徴的なピークによって、IV型から容易に識別することができる。これらの特徴は、先に記載されたＩ型〜IV型のＰＸＲＤパターンの対応する領域に現れるピークから、明確に識別することが可能である。
【００６７】
Ｘ型の結晶系及び単位格子寸法は、シンクロトロンＸ線粉末回折分析を用いて決定された。Ｘ型は単斜晶格子を有し、その格子寸法は：ａ＝１８．５５〜１８．６５Å、ｂ＝５．５２〜５．５３Å、ｃ＝３０．７〜３０．８５Å、ａ軸とｃ軸との角βは９５．７〜９６．７°である。
【００６８】
図１０のシンクロトロンＸ線粉末ディフラクトグラムにおける、特に顕著なピークの一部について、その面間隔ｄを表３に示すとともに、ＣｕＫα放射線を用いた、ピークが有する２θ単位における位置を合わせて示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
互いに独立のサンプル及び測定値の自然変動のために、ピーク位置はその報告された位置から逸脱する可能性があり、その差は最大でｄ値０．５％になる。材料に微粒子化等のサイズ低減を施した場合には、より大きなシフトが生じる場合もある。
【００７１】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図１１に示す。Ｘ型を特徴付ける固体13Ｃ核共鳴化学シフト（単位ｐｐｍ）は次の通りである：１７．７、１８．７、１９．６、２０．６、２４．９、４３．４、６３．１、６６．２、６７．５、７１．１、１１５．９、１１９．５、１２２．４、１２６．７、１２８．９、１３４．５、１３８．０、１５９．４、１６６．２、１７９．３、１８１．１、１８４．３、１８６．１。Ｘ型を特徴付ける固体13Ｃ核磁気共鳴では、最低ｐｐｍ共鳴と他の共鳴との間に、以下の化学シフトの差が存在する：１．０、１．９、２．９、７．２、２５．７、４５．４、４８．５、４９．８、５３．４、９８．２、１０１．８、１０４．７、１０９．０、１１１．２、１１６．８、１２０．３、１４１．７、１４８．５、１６１．６、１６３．４、１６６．６、１６８．４。パターンの特徴部分は、２４〜２６ｐｐｍ（aliphatic range）、１１９〜１４０ｐｐｍ（aromatic range）及び他の領域に見受けられる。Ｘ型の化学シフトは、３つのＸ型のサンプルから得られたスペクトルを平均したものである。報告値は±０．１ｐｐｍの範囲内であったが、１７９．３ｐｐｍに存在するカルボニルピークだけは、±０．４ｐｐｍの精度であった。
【００７２】
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の調製は、結晶性アトルバスタチンヘミカルシウム（好ましくはＶ型若しくはＩ型、又はこれらの混合物）又は非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムを、エタノールと水との混合物（好ましくは約５：１の比率）と、昇温下（好ましくは還流温度下）で、約３０分から数時間（好ましくは約１ｈ）に亘って処理することにより、行なうことができる。出発物質をＥｔＯＨ：水の混合物に室温で加え、その後にこの懸濁液を徐々に加熱して還流させてもよい。或いは、アトルバスタチンヘミカルシウムの出発形態を、還流している溶媒混合液に加えてもよい。何れの場合でも、アトルバスタチンヘミカルシウムが混合液に溶解し、その後にＸ型が沈殿するのが観察されるはずである。アトルバスタチンヘミカルシウムのＥｔＯＨ：水混合液に対する比率は、約１：１６から約１：２５（ｇ：ｍｌ）の範囲が好ましく、約１：１６から約１：２１（ｇ：ｍｌ）の範囲がより好ましく、約１：１６（ｇ：ｍｌ）が最も好ましい。室温に冷却した直後に、Ｘ型を濾過によって採取してもよいが、懸濁液を更に約１から約２０時間、より好ましくは約３から約１６時間に亘って攪拌してから、Ｘ型を採取することが好ましい。
【００７３】
アトルバスタチンヘミカルシウムXI型を特徴づける粉末Ｘ線回折パターン（図９）は、３．２、３．７、５．１、６．３、７．８、８．６、９．８、１１．２、１１．８、１２．４、１５．４、１８．７、１９．９、２０．５、２４．０±０．２度２θにピークを有する。
【００７４】
XI型は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型をメチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）に室温で、Ｖ型からXI型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させることにより、得ることができる。
【００７５】
また、XI型は、アトルバスタチンヘミカルシウムをイソプロピルアルコール中に含むゲルを調製し、このゲルを乾燥させることによっても得ることができる。ゲルの調製は、イソプロピルアルコールを還流温度でアトルバスタチンヘミカルシウムにより飽和させ、その後に室温に冷却することにより行なうのが最適である。ゲルを形成するためには、場合によっては更に室温で、２０ｈ超に亘って攪拌する必要がある。ゲルの状態になると、溶液の攪拌時に抵抗の上昇が検出され、流動性も低下する。但し、十分な力を加えると攪拌可能であり、且つそうした力によって分裂しないという意味では、依然として流動性を保持している。
【００７６】
アトルバスタチンヘミカルシウムXII型を特徴付ける粉末Ｘ線回折パターンは、２．７、８．０、８．４、１１．８、１８．２、１９．０、１９．８、２０．７ ±０．２度２θにピークを有するとともに、非晶質材料の存在を示すハローを有する。アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の代表的なＸ線粉末回折パターンを図１０に示す。
【００７７】
XII型は、以下の化合物から直接調製することができる。
【００７８】
【化３】
【００７９】
本化合物の体系的な化学名は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタン酸エステルであるが、以下の記載ではピロールアセトニドエステル（pyrrole acetonide ester）又はＰＡＥという。XII型を調製するには、まずＰＡＥを、セトニドとtert−ブチルエステル基とに開裂する条件下に供する。この条件としては希塩酸を用いることが好ましく、約１．５％の希塩酸を用いることがより好ましい。続いて、アトルバスタチン（遊離酸でもラクトン形態でもよく、これらの混合物でもよい）の溶液を、水酸化カルシウム（ＰＡＥに対して、好ましくは僅かに過剰な量、より好ましくは約１．５当量）で処理する。加えた水酸化物塩に由来する溶解カルシウムにアトルバスタチンを会合させた後、過剰な水酸化カルシウムがあれば濾過によって除去する。本方法の重要な特徴の一つは、ここからの濾液の処理である。若干の昇温下（好ましくは約６５℃）で、水を反応混合物にゆっくりと加え、アトルバスタチンヘミカルシウムを沈殿させる。この時点で、溶液が再び清明となるまで昇温する。その後、混合物を放冷することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムの沈殿が生じる。沈殿を単離すればアトルバスタチンヘミカルシウムXII型が得られる。
【００８０】
また、本発明は、既知の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを調製するための、新規な方法を提供する。
【００８１】
Ｉ型は、任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを、室温から１００℃で、数時間から約２５時間、好ましくは約１６時間に亘って、水で処理することによって得ることができる。出発原料としては、アトルバスタチンヘミカルシウムのＶ型、VII型、VIII型、IX型及びＸ型が好ましい。
【００８２】
また、Ｉ型は、アトルバスタチンヘミカルシウムのエタノール（好ましくは無水エタノール）中又は水中懸濁液を、室温から溶媒の還流温度の範囲において、数分間、好ましくは１から３分間に亘って超音波処理することにより、調製することができる。出発物質としては、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型が好ましいが、他の形態も同様に使用することができる。
【００８３】
II型は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（ＰＡＥ）から、実施例３１に従って直接調製することができる。
【００８４】
アトルバスタチンヘミカルシウムIV型は、Ｉ型又はＶ型を１−ブタノール中に、Ｉ型又はＶ型からIV型への変換が完了するのに十分な時間に亘って懸濁した後、IV型を混合物から単離することにより調製することができる。この変換に必要な時間は、温度や他の条件によってことなるが、室温で通常約２４〜７２時間である。
【００８５】
また、IV型は、Ｖ型をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ中に、５０℃で、Ｖ型からIV型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させ、その後、懸濁液からIV型を単離することによって調製することもできる。ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ混合物は約１５％のＨ2Ｏを含有することが好ましい。
【００８６】
また、IV型は、アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型をメタノール中に、Ｖ型からIV型への変換を生じさせるのに十分な時間に亘って懸濁させることによっても、得ることができる。変換速度は温度による影響を受けるが、通常の実験室の条件であれば約１から約２５時間の範囲から選択される。変換には室温で約１６時間が必要である。変換は昇温下で行なってもよく、最高で溶媒の還流温度で行なうことができる。
【００８７】
Ｖ型を調製するには、先に説明した方法により、ＰＡＥからアトルバスタチンヘミカルシウムXII型を調製すればよい。XII型を約６５℃で約２４時間に亘って乾燥することにより、Ｖ型を調製することができる。こうして得られたアトルバスタチンヘミカルシウムＶ型は高純度であるが、約１０％の水と約９０％のエタノールとの混合液に懸濁させた上で回収することにより、更に精製することも可能である。
【００８８】
非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、他の任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを、室温から還流温度の範囲で、数時間から２５時間の範囲、好ましくは約１６時間に亘って、アセトンで処理することにより調製される。出発物質としてはＶ型が好ましい。
【００８９】
また、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、任意の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムをアセトニトリル中で、室温からアセトニトリルの還流温度までの範囲の任意の温度で、超音波処理することにより調製できる。超音波処理を数分間、好ましくは１から３分に亘って行なえば、出発物質を非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムへと変換することが可能である。アトルバスタチンヘミカルシウムの出発形態としては、VII型及びＩ型が好ましい。
【００９０】
また、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムは、任意の結晶形のアトルバスタチンヘミカルシウムをボールミル粉砕することによっても、調製することができる。
【００９１】
本発明の更なる態様は、新規な形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを含有する、医薬組成物及び調剤形態である。
【００９２】
本発明の組成物としては、新規なVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型のアトルバスタチンヘミカルシウムを含んでなる、粉末、顆粒、凝集体、及び他の固体組成物が挙げられる。更に、本発明で意図されるVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型の固体組成物は、更に、希釈剤を含んでいてもよい。希釈剤としては、セルロース系材料、例えば粉末セルロース、微結晶性セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、及び他の置換又は無置換のセルロース；デンプン；アルファ化デンプン；無機希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム、並びに、医薬業界で公知のその他の任意の希釈剤が挙げられる。更に他の適切な希釈剤としては、蝋、糖及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレート系ポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンが挙げられる。
【００９３】
本発明の意図する範囲に含まれる更なる賦形剤としては、結着剤、例えばアカシアゴム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース、及び、湿式及び乾式造粒法や直接圧縮成形錠剤化法において用いられる他の結着剤が挙げられる。VI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型のアトルバスタチンヘミカルシウムの固体組成物中に存在していてもよい更なる賦形剤としては、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。加えて、賦形剤としては、錠剤化用滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、並びにステアリルフマル酸ナトリウム；香味料；甘味料；保存料；医薬的に許容し得る染料及び流動促進剤、例えば二酸化ケイ素が挙げられる。
【００９４】
調剤としては、経口、口腔内、直腸内、非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）、吸入及び眼内投与に適した調剤が挙げられる。所与の場合において最も好ましい経路は、治療対象となる症状の性質や重症度によって異なるが、本発明において最も好ましい経路は経口である。調剤は便宜上、単位調剤形態として提供してもよく、また、製薬の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００９５】
調剤形態としては、固体調剤形態、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サシェ（sachets）、トローチ及びドロップ、並びに液体懸濁液及びエリキシル剤が挙げられる。本記載は限定することを意図するものではないが、本発明は、固体形態のアトルバスタチンヘミカルシウムを識別し得る特性が失われた、アトルバスタチンヘミカルシウムの真溶液をも含むものではない。しかしながら、こうした溶液の調製に新規な形態を使用することは、本発明の意図する範囲内であると解される（例えば、アトルバスタチンに加えて溶媒和物を、溶媒和物が特定の比率となるように、前記溶液に導入する目的等）。
【００９６】
カプセル調剤は、言うまでもなく、固体組成物をカプセル内に包有するものである。カプセルの材料としては、ゼラチンや、他の従来のカプセル化材料が挙げられる。錠剤及び粉末は被覆されていてもよい。また、錠剤及び粉末は腸溶性被膜を有していてもよい。腸溶性被膜を有する粉末形態の場合、その被膜としては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、及び同様の材料を含むものが挙げられる。更に所望により、適切な可塑剤及び／又は増量剤を用いてもよい。被覆錠剤は、錠剤の表面に被膜を有するものでもよく、腸溶性被膜を有する粉末又は顆粒を含んでなる錠剤であってもよい。
【００９７】
本発明の医薬組成物の好ましい単位調剤は、新規なアトルバスタチンヘミカルシウムVI型、VII型、VIII型、IX型、Ｘ型、XI型及びXII型、又は、これら相互間の混合物又は他の形態のアトルバスタチンヘミカルシウムとの混合物を、通常は０．５から１００ｍｇ含有する。より一般的には、単位調剤におけるアトルバスタチンヘミカルシウム形態の合算重量は、２．５ｍｇから８０ｍｇである。
【００９８】
以上、本発明の様々な態様について説明してきたが、以下の記載では実施例を提供して、本発明の具体的な実施形態について説明する。これらは如何なる意味でも限定的なものではない。
【実施例】
【００９９】
一般的事項
含水量が０．２％未満の無水エタノールをBiolab（登録商標）から購入した。他の試薬は試薬グレードであり、そのままの状態で使用した。
【０１００】
ボールミル粉砕は、２５０ｍｌのステンレス鋼粉砕チャンバーと、粉砕メディアである１０ｍｍ径のステンレス鋼ボール２７個とを備えた、Retsch 遠心ボールミルS-100を用いて行なった。
【０１０１】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVI型の調製）
【０１０２】
実施例１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）をアセトン（９ｍｌ）に室温で溶解させ、２．５時間に亘って攪拌した。続いて、水（８．５ｍｌ）を加えて沈殿を生じさせた後、混合物を更に２．５時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、５０℃で５時間乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型を得た（０．８８ｇ、８８％）。
【０１０３】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の調製）
【０１０４】
実施例２
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって採取し、６５℃で２４ｈ乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を得た（４０ｍｇ、４０％）。
【０１０５】
実施例３
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（７５ｍｇ）を無水ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって採取し、６５℃で２４ｈに亘り乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型を得た（０．６０ｇ、８０％）。
【０１０６】
（アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の調製）
【０１０７】
実施例４
マグネチック・スターラーを備えたフラスコ内に、１．０ｇ（１．５９×１０-3モル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステルを、９０％酢酸水溶液（１０ｍｌ）中の懸濁液として用意した。この反応混合物を５０℃で３時間加熱した後、反応の完了をＨＰＬＣで確認するまで、室温で攪拌した。溶媒を蒸散させ、痕跡量の酢酸をトルエン（３×１００ｍｌ）との共沸蒸留で除去することにより、若干のトルエンを含むオイルを得た。このオイルをＥｔＯＨ（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解させた。続いて、５．５倍当量（８．４×１０-3モル、６２２ｍｇ）のＣａ（ＯＨ）2及び臭化テトラブチルアンモニウム（５％、０．０５ｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間加熱したところで、反応の完了をＨＰＬＣで確認した。その後、真空下で熱濾過を行ない、過剰のＣａ（ＯＨ）2を除去した。続いて、反応混合物を室温まで冷却した。この溶液に対して、水（５０ｍｌ）を攪拌下で加えた。白色沈殿をＲＴで一晩攪拌し、真空下で濾過し、６５℃で１８時間乾燥することにより、１４５ｍｇ（１６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。
【０１０８】
実施例５
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中、還流下で２４ｈｒｓかけてスラリー化した。その後、白色固体を濾過し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を得た（０．８５ｇ、８５％）。
【０１０９】
実施例６
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、沸騰状態の無水ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）に注ぎ入れた。化合物は、最初は溶解し始めたが、その後再び沈殿した。この混合物に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。その後、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（１８８ｍｇ、１９％）を得た。
【０１１０】
実施例７
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を１−ブタノール（４ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１６ｍｌ）中に含む懸濁液を、還流温度に１ｈｒ加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で１６ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．９ｇ（９１％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。
【０１１１】
実施例８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、沸騰状態の９６％エタノール溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流した。その後、１．５ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、９６％エタノール（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩VIII型を得た。この方法の間に化学的浄化が生じるので、この方法は精製法としても優れている。
【０１１２】
実施例９
Des−フルオロアトルバスタチンのレベルが０．１２％のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型５．０ｇを、沸騰状態の９６％エタノール溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流させた。その後、１．５ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。固体を濾過し、９６％エタノールで洗浄し（２×２５ｍｌ）、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、Des−フルオロアトルバスタチンのレベルが０．０６％の、４．４ｇ（８８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩を得た。この手法によって得られたアトルバスタチンはVIII型であった。
【０１１３】
実施例１０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）中で２．５ｈに亘って還流させた。その後、反応混合物を室温に冷却し、更に１６ｈに亘って攪拌した。続いて、無水エタノール（１５ｍｌ）を加え、懸濁液を濾過し、収集した固体を６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（４．７ｇ、９４％）を得た。
【０１１４】
（アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の調製）
【０１１５】
実施例１１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流しながらスラリー化した。その後、混合物を室温に冷却した。その後、白色固体を濾過し、真空下、５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（０．９４ｇ、９４％）を得た。ＫＦ＝０．９。
【０１１６】
実施例１２
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流させてスラリー化した。その後、ｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）を加えて沈殿を生じさせ、反応混合物を室温で２時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンIX型（０．９６ｇ，９６％）を得た。
【０１１７】
実施例１３
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１ｇ）を、１−ブタノール（２０ｍｌ）中で３０分間に亘って還流しながらスラリー化した。その後、ＩＰＡ（４０ｍｌ）を加えて更に沈殿を生じさせ、反応混合物を室温で２時間に亘って攪拌した。続いて、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（０．９４ｇ、９４％）を得た。カール・フィッシャー分析によれば、これは０．９％の水を含有していた。
【０１１８】
実施例１４
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（８００ｍｇ）を、無水ＥｔＯＨ（３２０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（６３０ｍｇ、７９％）を得た。
【０１１９】
実施例１５
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）及び１−ブタノール（４０ｍｌ）の混合物を、１１８℃で３０分に亘って還流した。その後、混合物を室温に冷却し、更に３時間に亘って攪拌した。続いて、固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（１．８３ｇ、９２％）を得た。
【０１２０】
実施例１６
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型を相対湿度１００％、室温下で９日間に亘って保存した。その結果得られた固体は、粉末Ｘ線回折分析によって、IX型であると同定された。
【０１２１】
実施例１７
１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及びＨ2Ｏ（１０ｍｌ）中、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。濾過後、６５℃で２４ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．７９ｇ（７９％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IX型を得た。
【０１２２】
実施例１８
１ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、１−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。濾過後、６５℃で２４ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．９８ｇ（９８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IX型を得た。
【０１２３】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の調製）
【０１２４】
実施例１９
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１０．００ｇ）を、ＥｔＯＨ（１３５ｍｌ）及び水（２４ｍｌ）の混合物に溶解させ、加熱して１ｈに亘って還流させた。その後、混合物を室温に冷却し、更に１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（８．２６ｇ、８３％）を得た。
【０１２５】
実施例２０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）及び水（１．６ｍｌ）の混合液中で、１ｈに亘って還流させた。混合物を室温に冷却してから、更に３ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（０．８０ｇ、８０％）を得た。
【０１２６】
（アトルバスタチンヘミカルシウムXI型の調製）
【０１２７】
実施例２１
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、メチルエチルケトン（「ＭＥＫ」）（５ｍｌ）中、室温で２４ｈｒｓに亘って攪拌した。その後、固体を濾過し、ＭＥＫ（２ｍｌ）で洗浄し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．５ｇ（５０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩XI型を得た。
【０１２８】
実施例２２
１．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型をイソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）（７ｍｌ）中に含む懸濁液を、還流温度で１ｈｒ加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、この温度で更に２０ｈｒｓに亘って攪拌した。ゼラチン状の生成物が得られた。ＩＰＡ（３ｍｌ）を加えた後、ゲルを濾過し、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、０．８ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩XI型を得た。
【０１２９】
（アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の調製）
【０１３０】
実施例２３
蒸留装置とメカニカルスターラーとを備えた円筒型反応器内に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、２５０ｍｌの無水エタノール及び５０ｍｌの１．５％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を４０℃で９〜１１ｈｒｓに亘って攪拌しながら、減圧下（５００〜６００ｍｂａｒ）、エタノール、アセトン及び水の混合物と連続蒸留を実施した。１時間おきに無水エタノールを補充した（３５〜４０ｍｌ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルが０．１％未満に低下した（ＨＰＬＣによる）。更なる処理を加えることなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で４〜５ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過により除去した。この熱濾液（６５℃）に、３５０ｍｌの水を、３／４〜１時間かけて、６５℃で（投薬ポンプを用いて）ゆっくりと加えた。水の添加中、アトルバスタチンヘミカルシウム塩が沈殿した。水の添加の後、反応混合物を還流温度（８４℃）に加熱すると、清明な溶液が得られた。続いて、混合物を２０℃に３ｈｒｓかけて冷却し、この温度で更に１２〜１６ｈｒｓに亘って攪拌した。その後、固体を濾過することにより、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩XII型結晶の湿ケーキを得た。
【０１３１】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムＩ型の調製）
【０１３２】
実施例２４
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）を水（４００ｍｌ）中で、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って攪拌することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．７ｇ、７０％）を得た。
【０１３３】
実施例２５
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１０．００ｇ）の水（１００ｍｌ）中混合物を２ｈに亘って還流した。混合物を室温に冷却し、更に１時間に亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（９．６４ｇ、９６％）を得た。
【０１３４】
実施例２６
アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型（８００ｍｇ）を水（３２０ｍｌ）中、室温で１６ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って攪拌することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（３５０ｍｇ、４４％）を得た。
【０１３５】
実施例２７
アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型（１．０ｇ）を水（４００ｍｌ）中で、室温で２４ｈに亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（７２０ｍｇ、７２％）を得た。
【０１３６】
実施例２８
アトルバスタチンヘミカルシウムIX型（７５０ｍｇ）を水（３００ｍｌ）中、室温で２４ｈに亘って攪拌した。固体を収集し、６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンカルシウムＩ型（４２０ｍｇ、５６％）を得た。
【０１３７】
実施例２９
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１．００ｇ）を無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、このスラリーを超音波装置で１．５ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝２３５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、清明な溶液を得た。水（１４ｍｌ）を添加すると、沈殿が生成した。このスラリーを超音波装置で、更に２ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝３．１６ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、スラリーをゲル化させた。このゲルを６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．５０ｇ、５０％）を得た。
【０１３８】
実施例３０
アトルバスタチンヘミカルシウムＶＩＩ型（１．００ｇ）を、水（２００ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを超音波装置で２ｍｉｎに亘って処理する（エネルギー＝３．０ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）ことにより、スラリーをゲル化させた。このゲルを６５℃で２０ｈに亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（０．９２ｇ、９２％）を得た。
【０１３９】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムII型の調製）
【０１４０】
実施例３１
蒸留装置及びメカニカルスターラーを備えた円筒型反応器内に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（＝ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、１３５ｍｌのメタノール及び７．６ｍｌの１０％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を３５℃で３ｈｒｓ加熱しながら、減圧下（８２０ｍｂａｒ）で、メタノール、アセトン及び水の混合物の連続蒸留を行なった。１／２時間おきにメタノールを補充した（３５ｍｌ）。３ｈｒｓ後、ＰＡＥのレベルは０．１％未満に低下した（ＨＰＬＣによる）。更なる処理を行なうことなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）、水（５ｍｌ）及びメタノール（４５ｍｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過によって収集し、Ｃａ（ＯＨ）2ケーキをメタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この濾液に、３００ｍｌの水を（投薬ポンプを用いて）３／４時間かけて６５℃でゆっくりと加えた。水の添加中に、アトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた。水の添加後に、反応混合物を還流温度（７８℃）に１／２時間に亘って加熱した。その後、混合物を３ｈｒｓかけて２０℃に冷却し、この温度で更に２０ｈｒｓに亘って攪拌した。続いて、固体を濾過し、６５℃で４８ｈｒｓに亘って乾燥することにより、１６．９ｇ（９６％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩II型結晶を得た。ＫＦ＝３．２％。
【０１４１】
（既知のアトルバスタチンヘミカルシウムIV型の調製）
【０１４２】
実施例３２
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｉ型（１．０ｇ）を９ｍｌの１−ブタノール中、室温で２４時間に亘って攪拌した。その後、白色固体を濾過し、真空オーブン内で５０℃で１６時間に亘って攪拌することにとり、０．８３ｇ（８３％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４３】
実施例３３
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型（１．０ｇ）を、２０ｍｌの１−ブタノール中、室温で７２時間に亘って攪拌した。その後、白色固体を濾過し、オーブン内で６５℃で２０時間に亘って乾燥することにより、０．８２ｇ（８２％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４４】
実施例３４
アトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型（２．０ｇ）を、ＥｔＯＨ（１８ｍｌ）及び水（３．２ｍｌ）の混合液中、５０℃で１時間に亘って攪拌した。その後、沈殿物を濾過し、６５℃で２０時間に亘って乾燥することにより、１．６０ｇ（８０％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩IV型を得た。
【０１４５】
実施例３５
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を１時間に亘って還流した。混合物を室温に冷却し、更に１６時間に亘って乾燥した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４に亘って乾燥することにとり、アトルバスタチンカルシウムIV型（１．３７ｇ、５６％）を得た。
【０１４６】
実施例３６
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を、室温で２０時間に亘って攪拌した。固体を濾過によって収集し、６５℃で２４時間に亘って乾燥することにより、アトルバスタチンヘミカルシウムIV型（０．２５ｇ、２５％）を得た。
【０１４７】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型の調製）
【０１４８】
実施例３７
蒸留装置及びメカニカルスターラーを備えた円筒型反応器に、２０ｇ（３０．６ｍモル）の［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジオキサン−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−tert−ブチルヘプタノン酸エステル（ピロールアセトニドエステル＝ＰＡＥ）を、２５０ｍｌの無水エタノール及び５０ｍｌの１．５％希塩酸中の懸濁液として用意した。この反応混合物を４０℃に９〜１１ｈｒｓ加熱しながら、減圧下（５００〜６００ｍｂａｒ）で、エタノール、アセトン及び水の混合物との連続蒸留を行なった。１時間おきに無水エタノールを補充した（３５〜４０ｍＬ）。９〜１１時間後、ＰＡＥのレベルは０．１％未満に低下していた（ＨＰＬＣによる）。更に処理を加えることなく、Ｃａ（ＯＨ）2（１．５ｅｑ．、３．４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃に４〜５ｈｒｓ加熱した。その後、過剰のＣａ（ＯＨ）2を濾過によって収集した。この熱濾液（６５℃）に、３５０ｍｌの水を（投薬ポンプを用いて）３／４〜１時間かけて６５℃でゆっくりと加えた。水の添加中にアトルバスタチンヘミカルシウム塩の沈殿が生じた。水の添加後に反応混合物を還流温度（８４℃）に加熱したところ、清明な溶液が得られた。続いて、混合物を３ｈｒｓで２０℃に冷却し、その温度で更に２０ｈｒｓ攪拌した。その後、固体を濾過することにより、４５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩XII型結晶の湿ケーキが得られた。固体を６５℃で２４ｈｒｓ乾燥することにより、１６．７ｇ（９５％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型結晶が得られた。ＫＦ＝２．８％〜６．６％。
【０１４９】
（アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型を精製するための方法）
【０１５０】
実施例３８
５．０ｇのアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を、沸騰状態の９０％エタノール水溶液（１５０ｍｌ）に加えた。混合物を２．５ｈｒｓに亘って還流した。その後、１．５ｈｒｓで２０℃に冷却し、この温度で更に１６ｈｒｓに亘って攪拌した。続いて固体を濾過し、９０％エタノールで洗浄し（２×２５ｍｌ）、６５℃で２０ｈｒｓに亘って乾燥することにより、３．４ｇ（６８％）のアトルバスタチンヘミカルシウム塩Ｖ型を得た。
【０１５１】
（既知の非晶質アトルバスタチンヘミカルシウムの調製）
【０１５２】
実施例３９
アトルバスタチンヘミカルシウムＶ型（２．００ｇ）を密閉フラスコ内で、アセトン（１４ｍｌ）中、室温で１６ｈ攪拌した。２時間後、混合物は清明になった。室温で攪拌を続けたところ、固体の沈殿が生じた。アセトンをデカントし、固体をスパチュラで収集して乾燥オーブンに移送し、６５℃で２０ｈ乾燥させることにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（１．８５ｇ、９３％）を得た。
【０１５３】
実施例４０
アトルバスタチンヘミカルシウムVII型（１．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを２ｍｉｎに亘って超音波処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）。アセトニトリルのデカンテーション後、固体を６５℃で２０ｈ乾燥させることにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１５４】
実施例４１
アトルバスタチンヘミカルシウムＩ型（１．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中、室温で攪拌した。その後、スラリーを超音波装置で２ｍｉｎ処理した（エネルギー＝２．５ｋＪ、Ａｍｐ．＝５０％）。アセトニトリルをデカントした後、固体を６５℃で２０ｈ乾燥することにより、非晶質アトルバスタチンヘミカルシウム（０．７１ｇ、７１％）を得た。
【０１５５】
実施例４２
アトルバスタチンヘミカルシウム（１０８ｇ）と、１０ｍｍ径のステンレス鋼粉砕ボール２７個とを、ボールミルの粉砕チャンバーに入れた。チャンバーを秤量し、その重さに応じてミルのバランスを調整した。ミルのリバーシングシステムを用いて、ミルを５００ｒｐｍで０．５ｈｒ動作させた。チャンバー壁に付着した材料を剥がしてバルクに加えた。ミルを再び４ｈｒ動作させた。その際、付着物の除去を１５ｍｉｎおきに繰りかえした。最後に、３００Φｍのスクリーンで篩い分けすることにより、ボールから材料を分離した。得られた材料をＰＸＲＤで分析したところ、非晶質であることが分かった。この手法を、アトルバスタチンＩ型、Ｖ型及びVIII型についても行なったところ、何れの場合にも、非晶質のアトルバスタチンヘミカルシウムが得られた。
【０１５６】
実施例４３
【０１５７】
アトルバスタチンヘミカルシウム湿潤粗製物
処理水（１５５ｋｇ）、３２％ＨＣｌ（９ｋｇ）、無水エタノール（６５０ｋｇ）及びピロールアセトニドエステル（ＰＡＥ）（６５ｋｇ）を反応器（２５００Ｌ）に導入した。反応混合物を約４０℃に加温し、７９ｒｐｍで９ｈｒ攪拌した。無水エタノール（２６０ｋｇ）の添加後、混合物を約１５℃に冷却し、無水エタノール（２６０ｋｇ）の余分量を除去するために３ｈｒ蒸留した。蒸留の際にジャケットを４５℃に加熱したところ、反応物は１９℃に達した。また、約６１ｍｍＨｇに真空化した。反応混合物を再度、約４０℃に加熱し、水酸化カルシウム（１１．２５ｋｇ）を加え、この混合物を約７０℃で５ｈｒ維持した。その後、塩を濾別し、反応生成物を無水エタノールで洗浄した（３７．５ｋｇ）。
【０１５８】
約６４℃の処理水を３４ｍｉｎかけて加えた。その後、混合物を８２℃に加熱し、この温度で１５minに亘って維持した。混合物を２２minかけて７０℃に冷却した後、５ｈｒかけて２１℃に冷却した。３ｈｒの攪拌後、混合物を４サイクルに亘って遠心分離し、サイクル毎に二度ずつ、処理水（１８．１ｋｇ）で洗浄した。１３９．６ｋｇの湿潤物質が得られた。
【０１５９】
結晶性湿潤アトルバスタチンヘミカルシウム
無水エタノール（１０９１．１ｋｇ）を反応器（２５００Ｌ）に導入し、７４℃に過熱した。上で得られた湿潤粗製アトルバスタチンヘミカルシウム（１３９．６ｋｇ）を加え、混合物を還流温度である約７６℃に加熱した。混合物に種晶として、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型結晶（０．１７５ｇ）を加え、混合物を還流条件に３ｈｒ維持したところ、沈殿が生じた。混合物を攪拌しながら３hrかけて２２℃に冷却した後、混合物を４サイクルに亘って遠心分離した。各サイクル毎に９６％のエタノールで洗浄した（２８．９ｋｇ）。１１１．７ｋｇの湿潤生成物が得られた。
【０１６０】
結晶性乾燥アトルバスタチンヘミカルシウム
上で調製した結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムを、二段階の工程によって乾燥した：約４０℃の真空乾燥機内で３サイクルに亘って行ない、ＬＯＤ＜５％に達したら、約５０℃の流動床乾燥機内で乾燥を継続した。乾燥物質を粉砕して微粒子化した。
【０１６１】
安定性試験
乾燥及び粉砕した結晶性アトルバスタチンヘミカルシウムについて、可能性のある二種の不純物：アトルバスタチン−エポキシ−ジヒドロキシ（ＡＥＤ）及びエポキシジケトンの形成に対する安定性の試験を行なった。結果を以下の表４に示す。
【０１６２】
【表４】
表４
【０１６３】
ＡＥＤ及びアトルバスタチン−エポキシ−ジケトンは溶液中で相互に転換される。
【０１６４】
本発明について、特定の好ましい実施形態に言及しながら説明し、実施例を用いて例証してきたが、当業者であれば明らかなように、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲を逸脱しない限りにおいて、上に説明及び例証した本発明に対して変更を加えることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１（ＦＩＧ．１）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVI型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２（ＦＩＧ．２）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３（ＦＩＧ．３）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４（ＦＩＧ．４）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムVIII型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】図５（ＦＩＧ．５）は、アトルバスタチンVIII型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図６】図６（ＦＩＧ．６）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７（ＦＩＧ．７）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムIX型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８（ＦＩＧ．８）は、アトルバスタチンIX型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図９】図９（ＦＩＧ．９）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】図１０（ＦＩＧ．１０）は、シンクロトロンＸ線源を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１（ＦＩＧ．１１）は、アトルバスタチンヘミカルシウムＸ型の特徴的な固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルである。
【図１２】図１２（ＦＩＧ．１２）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムXI型の特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３（ＦＩＧ．１３）は、銅アノードを有する従来のＸ線発生装置を用いて得られた、アトルバスタチンヘミカルシウムXII型の代表的な粉末Ｘ線回折パターンを重畳して示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンヘミカルシウム（Atorvastatin hemi-calcium）の結晶形であって、６．９、９．３、９．６、１６．３、１７．１、１９．２、２０．０、２１．６、２２．４、２３．９、２４．７、２５．６、及び２６．５±０．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（powder X-ray diffraction pattern）によって特徴付けられ、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（Atorvastatin calcium epoxy dihydroxy：ＡＥＤ）の形成に対して安定である、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項２】
約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で約１ヶ月以上保存した後に、ＡＥＤの含有率が約０．０１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項３】
約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で約６ヶ月以上保存した後に、ＡＥＤの含有率が約０．０１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項４】
イソプロパノラート（isopropanolate）又はエタノラート（ethanolate）である、請求項１から３の何れか一項に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項１】
アトルバスタチンヘミカルシウム（Atorvastatin hemi-calcium）の結晶形であって、６．９、９．３、９．６、１６．３、１７．１、１９．２、２０．０、２１．６、２２．４、２３．９、２４．７、２５．６、及び２６．５±０．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（powder X-ray diffraction pattern）によって特徴付けられ、アトルバスタチンカルシウムエポキシジヒドロキシ（Atorvastatin calcium epoxy dihydroxy：ＡＥＤ）の形成に対して安定である、アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項２】
約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で約１ヶ月以上保存した後に、ＡＥＤの含有率が約０．０１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項３】
約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で約６ヶ月以上保存した後に、ＡＥＤの含有率が約０．０１％（ｗ／ｗ）未満である、請求項１記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【請求項４】
イソプロパノラート（isopropanolate）又はエタノラート（ethanolate）である、請求項１から３の何れか一項に記載のアトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２００９−５００４２９（Ｐ２００９−５００４２９Ａ）
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２０４５５（Ｐ２００８−５２０４５５）
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３５９７
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月８日（２００７．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１１２３６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３３５９７
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５０１０７９７０５）テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド (283)
【Ｆターム（参考）】
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