光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
【課題】光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法の提供。
【解決手段】ジフェニルアラニン化合物（例えば、２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸）を、光学活性アミン化合物（例えば、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン）と有機溶媒の存在下で反応させて、ジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩を酸性条件下で処理することにより、光学活性ジフェニルアラニン化合物（例えば、Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸）を得る。
【解決手段】ジフェニルアラニン化合物（例えば、２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸）を、光学活性アミン化合物（例えば、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン）と有機溶媒の存在下で反応させて、ジアステレオマー塩を得、次いで該ジアステレオマー塩を酸性条件下で処理することにより、光学活性ジフェニルアラニン化合物（例えば、Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸）を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法及び該化合物の製造に有用な該化合物のジアステレオマー塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なジフェニルアラニン化合物（アミノ基の保護体を含む。）は医薬化合物の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、抗ＨＩＶ薬（特許文献１）、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤（特許文献２）の合成中間体として用いられている。
【０００３】
光学活性な３，３−ジフェニルアラニンの製造方法としては、下記反応スキームに示すように、ベンゾフェノンイミン及びグリシンエステルから合成されるＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエステルにジフェニルブロモメタンを反応させ、３，３−ジフェニルアラニンのラセミ体を合成し、シンコニジンとジアステレオマー塩を形成させて光学分割を行う方法が記載されている（特許文献３）。しかしながら、本発明者等が該光学分割方法を追試した結果、得られたＤ−３，３−ジフェニルアラニンの光学純度は８６％ｅｅであった。
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、別の方法として、非特許文献１及び非特許文献２には、Ｎ−Ｂｏｃ−ジフェニルメチルアラニンの不斉合成法が記載されている。しかしながら、これらの方法は、化学量論量の不斉源を使用し、また工程数が多く、加えて−７８℃で反応させるための低温反応槽やＫＨＭＤＳ等の高価な試薬が必要であるためコストが高くなり、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０４／０５６７６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／００２５３１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５１９８５４８号明細書
【非特許文献１】ヘテロサイクルズ、５７巻、６頁、２００２年（ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，５７，６，２００２）
【非特許文献２】テトラへドロン レター、３３巻、２３号、３２９３頁、１９９２年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，３３，２３，３２９３，１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は光学活性なジフェニルアラニン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−保護ジフェニルアラニン化合物を特定の光学活性フェニルエチルアミン化合物とジアステレオマー塩を形成させることにより、光学活性Ｎ−保護ジフェニルアラニン化合物が効率的に光学分割できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］ 下記式（３）：
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法であって、下記式（１）：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物を、下記式（２）：
【化４】
［式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎは１〜５の整数を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性アミン化合物と反応させ、生成したジアステレオマー塩を分割することを含む、光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法。
［２］ 光学活性アミン化合物が、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ 光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−(４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［４］ 光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［５］ 分割が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒中でジアステレオマー塩を晶析により分離することにより行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 上記［１］〜［５］記載のいずれかに記載の製造方法に従って、式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物を得た後、該化合物のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、下記式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、＊及びｎは前記定義と同義を示す。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物又はその塩の製造方法。
［７］ Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子であり、Ｐ１がアセチル基である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 下記式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表されるジアステレオマー塩。
［９］ 下記式（６a）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
［１０］ 下記式（６ｂ）：
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
［１１］ Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子である、上記［９］又は［１０］記載の塩。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、純度の高い光学活性ジフェニルアラニン化合物を高収率で簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基とは、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜７、更に好ましくは１〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキル基をいう。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。また、該アルキル基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。本発明において、アルキル基には、置換されたアルキル基も包含される。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルコキシ基としては、アルキル部分が前述したアルキル基であるアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基がより好ましい。また、該アルコキシ基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。本発明において、アルコキシ基には、置換されたアルコキシ基も包含される。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２におけるアミノ基は、前述したアルキル基、アリール基又はアラルキル基でモノ又はジ置換されていてもよく、後述するＰ1におけるアミノ基の保護基で置換されていてもよい。本発明において、アミノ基には、置換されたアミノ基も包含される。アリール基としては、フェニル基、トリル基等の炭素数６〜１４（好ましくは６〜８）のアリール基が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
また、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるヒドロキシル基も、後述するＰ1におけるアミノ基の保護基で例示された保護基で同様に置換されていてもよい。本発明において、ヒドロキシル基には、保護されたヒドロキシル基も包含される。
【００１６】
Ｐ1におけるアミノ基の保護基としては、Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載の置換基が挙げられる。具体的には、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基等の炭素数１〜８のアシル基が挙げられる。アルキル基及びアラルキル基としては、例えば、前述したアルキル基及びアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ３におけるアシル基としては、Ｐ1におけるアミノ基の保護基として例示されたアシル基と同様のものが挙げられる。
【００１８】
各記号における特に好適な態様は、以下のとおりである。
Ｒ１及びＲ２としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子がより好ましく、水素原子、フッ素原子が特に好ましい。なお、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよい。
Ｐ１としては、炭素数１〜８のアシル基、Ｍｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基又は隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成する場合が好ましく、更に水素原子、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、臭素原子、塩素原子又はは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成する場合が好ましく、水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００１９】
また、式（４）で表される化合物は酸付加塩であってもよく、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（例えば、酸酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩）等の塩を形成していてもよい。
【００２０】
次に、本発明の製造方法について説明する。
式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物は、光学分割に付されるべき化合物であり、典型的にはラセミ体のジフェニルアラニン化合物が挙げられるが、光学純度の低い光学活性体のジフェニルアラニン化合物を、その光学純度を高めるために使用することもできる。光学純度の低い光学活性体のジフェニルアラニン化合物としては、例えば、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以下の（Ｒ）体と（Ｓ）体の混合物が挙げられる。
【００２１】
本発明においては、式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物（以下、「化合物（１）」という）と式（２）で表される光学活性アミン化合物（以下、「化合物（２）」という）を反応させ、生成した式（５）で表されるジアステレオマー塩（以下、「ジアステレオマー塩（５）」という）を分割し、該塩を式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物（以下、「化合物（３）」という）に変換し、化合物（３）を得る。
【００２２】
反応は通常有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでも使用できるが、アルコール系有機溶媒が好適に使用される。アルコール系有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールが特に好ましい。なお、これらの有機溶媒は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらアルコール系有機溶媒に、水又は非アルコール系有機溶媒を混合して用いてもよい。非アルコール系有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（１）に対して通常１〜２０倍重量、好ましくは３〜１０倍重量である。
【００２３】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して通常０．５〜１．５当量、好ましくは０．５〜１．０当量である。反応温度は、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃である。反応時間は、０．１〜２時間、好ましくは０．５〜１時間である。
【００２４】
生成したジアステレオマー塩（５）の分割は、溶媒中でジアステレオマー塩（５）を晶析により分離することにより行われる。
【００２５】
ジアステレオマー塩（５）の分割に使用される溶媒としては、上記反応溶媒と同様の溶媒が挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒が好ましい。特に、メタノールが好ましい。
【００２６】
晶析は、例えば以下のような条件にて行うことができる。反応終了後、まず反応液をゆっくり徐冷する。徐冷時間は１〜１０時間、好ましくは、２〜５時間である。冷却到達温度は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃である。その後、その温度で撹拌し晶析を行う。撹拌時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。析出した結晶をろ過することにより、ジアステレオマー塩（５）が得られる。必要に応じて種晶を使用してもよい。
【００２７】
ジアステレオマー塩（５）の結晶を得た後、該塩を化合物（３）に変換し、化合物（３）を単離する。変換及び単離は、例えば、ジアステレオマー塩（５）を酸性条件下、非プロトン性有機溶媒で抽出することにより行うことができる。
【００２８】
変換及び単離は従来公知の方法で行うことができるが、例えば、ジアステレオマー塩（５）に、非プロトン性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン等）と水との混合溶媒中で、酸（例えば、塩酸、硫酸等）を添加する方法が挙げられる。酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を水で洗浄した後、濃縮あるいは非極性有機溶媒を添加することにより化合物（３）を得ることができる。
【００２９】
化合物（３）のアミノ基の保護基の除去は公知の方法で行うことができるが、例えば、酸処理、接触還元等の方法が挙げられる。例えば、酸処理は、化合物（３）に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加え、通常８０〜１００℃（好ましくは９０〜１００℃）で、通常１〜１６時間（好ましくは３〜６時間）反応させることにより行われる。ここでは、化合物（４）を酸付加塩として得てもよい。例えば、酸として濃塩酸を２〜２０倍重量（好ましくは５〜７倍重量）使用した場合には、化合物（４）の塩酸塩が析出するので、ろ過し、乾燥して、化合物（４）の塩酸塩を得ることができる。接触還元は、従来公知の方法、例えば、化合物（４）をパラジウム炭素等の還元触媒の存在下で水素を導入することにより行われる。
【００３０】
本発明によれば、光学純度９０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上の化合物（４）を得ることができる。
【００３１】
本発明における好ましい化合物（２）としては、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３２】
より好ましい化合物（２）としては、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３３】
特に好ましい化合物（２）としては、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３４】
本発明の製造方法によって得られる、本発明の下記式（５）：
【化９】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表されるジアステレオマー塩は新規化合物である。
【００３５】
特に好ましいジアステレオマー塩（５）としては、下記式（６a）：
【化１０】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩、及び下記式（６ｂ）：
【化１１】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩が挙げられる。これらも新規化合物である。
【００３６】
本発明における式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物は、米国特許第５１９８５４８号明細書、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，５７，６，２００２またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，３３，２３，３２９３，１９９２に記載の公知の方法に準じて製造することができるが、より好ましくは以下のスキームで示す方法にて製造することができる。
【００３７】
【化１２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ４及びＲ５とが一緒になってアルキレン基を形成し、その他の記号は上記と同義を示す。］
【００３８】
Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子が特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基としては、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３におけるアルキル基と同様のものが挙げられる。
Ｒ４及びＲ５におけるアラルキル基としては、アリール基で置換されたアルキル基をいう。該アルキル基の炭素数は好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。該アリール基としては、炭素数６〜１４（好ましくは６〜８）が好ましく、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。該アラルキル基の合計炭素数は、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１１である。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。また、該アラルキル基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。
Ｒ４及びＲ５が一緒になって形成するアルキレン基としては、炭素数が好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキレン基が挙げられる。具体的には、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基が挙げられ、中でもトリメチレン基、テトラメチレン基が好ましい。
【００３９】
工程（ａ）
工程（ａ）は、式（７）で表されるジフェニルメチレンハライド化合物（以下、「化合物（７）」という。）と、式（８）で表されるマロン酸ジエステル化合物（以下、「化合物（８）」という。）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下に反応させて、式（９）で表されるジエステル化合物（以下、「化合物（９）」という。）を得る工程である。
【００４０】
工程（ａ）の反応は、水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で行われる。ここで、水素化アルカリ金属としては、例えば、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、水素化ナトリウム、水素化カリウムが特に好ましい。ｔ−ブトキシアルカリ金属としては、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、ｔ−ブトキシカリウムが特に好ましい。上記塩基の使用量は、化合物（８）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。
【００４１】
また、上記反応は、反応を促進させるために、ヨウ素化合物又は臭素化合物の共存下で行うこともできる。この場合、Ｘが塩素原子の場合にはヨウ素化合物及び／又は臭素化合物の共存下で行われ、好適にはヨウ素化合物の存在下で行われる。Ｘが臭素原子の場合にはヨウ素化合物の存在下で行われる。
【００４２】
ヨウ素化合物としては、金属ヨウ化物、ヨウ化４級アンモニウムが好適に使用される。金属ヨウ化物としては、アルカリ金属のヨウ化物が好ましく、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムが挙げられ、中でもヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムが特に好ましい。ヨウ化４級アンモニウムとしては、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウムが挙げられ、中でもヨウ化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。臭素化合物としては金属臭化物、臭化４級アンモニウムが好適に使用される。金属臭化物としては、アルカリ金属の臭化物が好ましく、例えば、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウムが挙げられ、中でも臭化カリウム、臭化ナトリウムが特に好ましい。臭化４級アンモニウムとしては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウムが挙げられ、中でも臭化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。ヨウ素化合物又は臭素化合物の使用量は、化合物（７）に対して通常０．０５〜１．０当量、好ましくは０．５〜１．０当量である。
【００４３】
工程（ａ）の反応は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（別名：Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチルピロリジノン）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒下で行われる。収率を向上させる観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましく、特にＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはこれらのうち２種以上を混合して使用してもよい。また、本反応の効果が発揮される範囲内で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド以外の溶媒を混合して使用してもよい。このような溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好適に使用され、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（７）に対して通常３〜２０倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
【００４４】
化合物（８）の使用量は、化合物（７）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。化合物（８）の使用量が上記範囲よりも少ないと、反応が不十分となる傾向にある。
【００４５】
反応条件としては、塩基が水素化アルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。塩基がｔ−ブトキシアルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃であり、反応時間は、通常３〜２４時間、好ましくは３〜８時間である。反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（９）を得ることができる。あるいは、反応終了後、上記の後処理を行うことなく、同じ反応容器中で引き続いて工程（ｂ）を行うこともできる。
【００４６】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（９）を加水分解及び脱炭酸に供して、化合物（１）を得る工程である。これにより、化合物（１）を収率よく簡便に得ることができる。
【００４７】
加水分解及び脱炭酸は従来公知の方法で行うことができるが、例えば、化合物（９）をアルコール系有機溶媒（例えば、エタノール）又はこれと水との混合溶媒中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させる方法が挙げられる。上記反応は、通常８０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは８５〜９０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた水層に酢酸エステル類（例えば、酢酸イソプロピル）及び水を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（１）を得ることができる。
【００４８】
工程（ａ）と工程（ｂ）は同じ反応容器中で連続して行うこともできる。例えば、工程（ａ）の反応終了後、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はこれらの水溶液等）を添加し、反応させる方法が挙げられる。この反応は、通常５０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは６０〜７０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。
【００４９】
反応終了後、分液し、得られた水層に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて中性（通常ｐＨ６〜８、好ましくは７〜８）にした後、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を酸（例えば、塩酸）と飽和食塩水で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（１）を得ることができる。
【００５０】
濃縮により得られる化合物（１）の性状はアモルファスであるが、濃縮を最後まで行わずにある程度まで行った後、この酢酸エステル溶液をそのまま冷却するか、あるいはこの酢酸エステル溶液に特定の貧溶媒（例えば、トルエン）を添加することによる晶析を行って、化合物（１）を結晶として得ることもできる。
【００５１】
以下、本発明の実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５２】
＜参考例１＞
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１３．３３ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（７．２０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルメチレンクロリド（１０．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１０ｇ，２４．７ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて水層を抽出した。水層を更に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して減圧下で乾燥させ、１１．６９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に特徴的なピークを示した。
【００５３】
＜参考例２＞
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（５．１７ｇ，２３．８０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１８．２ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（２．７７ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（４．５４ｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１．７９ｇ）とヨウ化カリウム（３．１９ｇ，１９．１０ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて水層を抽出した。水層を更に酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、ＨＰＬＣにて標題化合物の含量を調べた結果、５．６７８ｇが有機溶媒中に含まれていることが判明した。有機層を２Ｍ塩酸（９ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（４．５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して湿結晶を得た。湿結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、１７．１°、１７．６°、１８．８°、２０．７°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。この湿結晶を減圧下で乾燥させ、乾燥結晶５．３９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。
融点１８７℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.35 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 10.7 Hz), 6.68-7.39 (m, 13H), 8.52 (d, 1H, J = 5.6 Hz)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.49, 170.04, 162.53, 160.16, 160.12, 137.57, 137.39, 136.39, 130.45, 130.38, 130.30, 129.02, 128.29, 126.47, 115.60, 115.44, 115.39, 115.23, 55.67, 51.82, 42.18
MS(FAB) m/z 396[M++H]
【実施例１】
【００５４】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（５０８μＬ，３．５ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、４５６ｍｇの表題化合物を得た。
【実施例２】
【００５５】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（４１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２Ｍ硫酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９６．６％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９２：４：４：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
【実施例３】
【００５６】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４．５９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（２．０９ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、種晶を加えて、一時間撹拌した後、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２．９ｇの表題化合物を得た。
【実施例４】
【００５７】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（４ｍＬ）と酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９９．５％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９２：４：４：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【実施例５】
【００５８】
Ｌ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．６５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１０ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した後、氷冷し、固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して１．３２ｇの表題化合物を得た。
【実施例６】
【００５９】
Ｌ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．２７ｇ，４，０５ｍｍｏｌ, ９５．７％ｅｅ）の水溶液に炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを８から９に調整した後、これにメタノール（１．０ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）とを加え、３７℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチルを加え、分層して、有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮後、ヘプタンを加え一晩撹拌したところ結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥して９９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，ヘキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９８：１：１：０．１，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物１．２４ｇを得た。
【実施例７】
【００６０】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．４０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（９．６ｍＬ）と酢酸エチル（１９．２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２Ｍ硫酸（９．６ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、ｔ−ブタノールで溶媒置換し、水（４．８ｍL）と硫酸（０．８ｍＬ）を加え、１００℃で１４．５時間撹拌した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを８から９に調整した後、これにメタノール（１２ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．４６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチルを加え、分層して、有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮後、ヘプタンを加え一晩撹拌したところ結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥して９９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，ヘキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９８：１：１：０．１，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物１．７２ｇを得た。
【実施例８】
【００６１】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（２８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（１４５μL，１．０ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、１２６ｍｇの表題化合物を得た。
【実施例９】
【００６２】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９６．９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（６６．９ｍｇ）を得た。
【実施例１０】
【００６３】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４．８５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（２．１９ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２．９６ｇの表題化合物を得た。
【実施例１１】
【００６４】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．９６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（６ｍＬ）と酢酸エチル（２４ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２M硫酸（６ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９５％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１．９７ｇ）を得た。
［比較例１］
【００６５】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（−）−シンコニジン（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２４４ｍｇの表題化合物を得た。
［比較例２］
【００６６】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩（２２４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度８６％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
［比較例３］
【００６７】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸（２８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を６０℃に加熱し、（−）−シンコニジン（３０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２０３ｍｇの表題化合物を得た。
［比較例４］
【００６８】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩（２０３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度６２％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（９３．６ｍｇ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によれば、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な、純度の高い光学活性ジフェニルアラニン化合物を収率良く簡便に製造することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法及び該化合物の製造に有用な該化合物のジアステレオマー塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なジフェニルアラニン化合物（アミノ基の保護体を含む。）は医薬化合物の合成中間体として有用な化合物であり、例えば、抗ＨＩＶ薬（特許文献１）、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤（特許文献２）の合成中間体として用いられている。
【０００３】
光学活性な３，３−ジフェニルアラニンの製造方法としては、下記反応スキームに示すように、ベンゾフェノンイミン及びグリシンエステルから合成されるＮ−（ジフェニルメチレン）グリシンエステルにジフェニルブロモメタンを反応させ、３，３−ジフェニルアラニンのラセミ体を合成し、シンコニジンとジアステレオマー塩を形成させて光学分割を行う方法が記載されている（特許文献３）。しかしながら、本発明者等が該光学分割方法を追試した結果、得られたＤ−３，３−ジフェニルアラニンの光学純度は８６％ｅｅであった。
【０００４】
【化１】
【０００５】
また、別の方法として、非特許文献１及び非特許文献２には、Ｎ−Ｂｏｃ−ジフェニルメチルアラニンの不斉合成法が記載されている。しかしながら、これらの方法は、化学量論量の不斉源を使用し、また工程数が多く、加えて−７８℃で反応させるための低温反応槽やＫＨＭＤＳ等の高価な試薬が必要であるためコストが高くなり、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０４／０５６７６４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／００２５３１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５１９８５４８号明細書
【非特許文献１】ヘテロサイクルズ、５７巻、６頁、２００２年（ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，５７，６，２００２）
【非特許文献２】テトラへドロン レター、３３巻、２３号、３２９３頁、１９９２年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，３３，２３，３２９３，１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しようとする課題は光学活性なジフェニルアラニン化合物を工業的に有利に収率よく得ることの可能な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−保護ジフェニルアラニン化合物を特定の光学活性フェニルエチルアミン化合物とジアステレオマー塩を形成させることにより、光学活性Ｎ−保護ジフェニルアラニン化合物が効率的に光学分割できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］ 下記式（３）：
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法であって、下記式（１）：
【化３】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物を、下記式（２）：
【化４】
［式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎは１〜５の整数を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性アミン化合物と反応させ、生成したジアステレオマー塩を分割することを含む、光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法。
［２］ 光学活性アミン化合物が、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［３］ 光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−(４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［４］ 光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、上記［１］記載の製造方法。
［５］ 分割が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒中でジアステレオマー塩を晶析により分離することにより行われる、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［６］ 上記［１］〜［５］記載のいずれかに記載の製造方法に従って、式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物を得た後、該化合物のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、下記式（４）：
【化５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、＊及びｎは前記定義と同義を示す。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物又はその塩の製造方法。
［７］ Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子であり、Ｐ１がアセチル基である、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］ 下記式（５）：
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表されるジアステレオマー塩。
［９］ 下記式（６a）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
［１０］ 下記式（６ｂ）：
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
［１１］ Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子である、上記［９］又は［１０］記載の塩。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、純度の高い光学活性ジフェニルアラニン化合物を高収率で簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。先ず、本明細書において使用する、各式中の記号の定義を説明する。
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００１３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルキル基とは、炭素数が好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜７、更に好ましくは１〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキル基をいう。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。また、該アルキル基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。本発明において、アルキル基には、置換されたアルキル基も包含される。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるアルコキシ基としては、アルキル部分が前述したアルキル基であるアルコキシ基が好ましい。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソブロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、中でもメトキシ基、エトキシ基がより好ましい。また、該アルコキシ基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。本発明において、アルコキシ基には、置換されたアルコキシ基も包含される。
【００１５】
Ｒ１及びＲ２におけるアミノ基は、前述したアルキル基、アリール基又はアラルキル基でモノ又はジ置換されていてもよく、後述するＰ1におけるアミノ基の保護基で置換されていてもよい。本発明において、アミノ基には、置換されたアミノ基も包含される。アリール基としては、フェニル基、トリル基等の炭素数６〜１４（好ましくは６〜８）のアリール基が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
また、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３におけるヒドロキシル基も、後述するＰ1におけるアミノ基の保護基で例示された保護基で同様に置換されていてもよい。本発明において、ヒドロキシル基には、保護されたヒドロキシル基も包含される。
【００１６】
Ｐ1におけるアミノ基の保護基としては、Protecting Groups in Organic Chemistry 2nd edition (John Wiley＆Sons, Inc. 1991)に記載の置換基が挙げられる。具体的には、アシル基、アルキル基、アラルキル基、シリル基等が挙げられる。アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、フェニルアセチル基等の炭素数１〜８のアシル基が挙げられる。アルキル基及びアラルキル基としては、例えば、前述したアルキル基及びアラルキル基が挙げられる。シリル基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の３置換シリル基が挙げられる。その他、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシカルボニル基（Ｍｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ３におけるアシル基としては、Ｐ1におけるアミノ基の保護基として例示されたアシル基と同様のものが挙げられる。
【００１８】
各記号における特に好適な態様は、以下のとおりである。
Ｒ１及びＲ２としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、水素原子、ハロゲン原子がより好ましく、水素原子、フッ素原子が特に好ましい。なお、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよい。
Ｐ１としては、炭素数１〜８のアシル基、Ｍｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基が好ましく、アセチル基が特に好ましい。
Ｒ３としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アセチル基又は隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成する場合が好ましく、更に水素原子、メチル基、イソプロピル基、メトキシ基、臭素原子、塩素原子又はは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成する場合が好ましく、水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００１９】
また、式（４）で表される化合物は酸付加塩であってもよく、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩）、有機酸塩（例えば、酸酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩）等の塩を形成していてもよい。
【００２０】
次に、本発明の製造方法について説明する。
式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物は、光学分割に付されるべき化合物であり、典型的にはラセミ体のジフェニルアラニン化合物が挙げられるが、光学純度の低い光学活性体のジフェニルアラニン化合物を、その光学純度を高めるために使用することもできる。光学純度の低い光学活性体のジフェニルアラニン化合物としては、例えば、光学純度が８０％ｅ．ｅ．以下の（Ｒ）体と（Ｓ）体の混合物が挙げられる。
【００２１】
本発明においては、式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物（以下、「化合物（１）」という）と式（２）で表される光学活性アミン化合物（以下、「化合物（２）」という）を反応させ、生成した式（５）で表されるジアステレオマー塩（以下、「ジアステレオマー塩（５）」という）を分割し、該塩を式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物（以下、「化合物（３）」という）に変換し、化合物（３）を得る。
【００２２】
反応は通常有機溶媒中で行われる。有機溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでも使用できるが、アルコール系有機溶媒が好適に使用される。アルコール系有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノールが挙げられ、中でもメタノールが特に好ましい。なお、これらの有機溶媒は、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらアルコール系有機溶媒に、水又は非アルコール系有機溶媒を混合して用いてもよい。非アルコール系有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルなどが挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（１）に対して通常１〜２０倍重量、好ましくは３〜１０倍重量である。
【００２３】
化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して通常０．５〜１．５当量、好ましくは０．５〜１．０当量である。反応温度は、４０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃である。反応時間は、０．１〜２時間、好ましくは０．５〜１時間である。
【００２４】
生成したジアステレオマー塩（５）の分割は、溶媒中でジアステレオマー塩（５）を晶析により分離することにより行われる。
【００２５】
ジアステレオマー塩（５）の分割に使用される溶媒としては、上記反応溶媒と同様の溶媒が挙げられる。なかでも、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒が好ましい。特に、メタノールが好ましい。
【００２６】
晶析は、例えば以下のような条件にて行うことができる。反応終了後、まず反応液をゆっくり徐冷する。徐冷時間は１〜１０時間、好ましくは、２〜５時間である。冷却到達温度は０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃である。その後、その温度で撹拌し晶析を行う。撹拌時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時間である。析出した結晶をろ過することにより、ジアステレオマー塩（５）が得られる。必要に応じて種晶を使用してもよい。
【００２７】
ジアステレオマー塩（５）の結晶を得た後、該塩を化合物（３）に変換し、化合物（３）を単離する。変換及び単離は、例えば、ジアステレオマー塩（５）を酸性条件下、非プロトン性有機溶媒で抽出することにより行うことができる。
【００２８】
変換及び単離は従来公知の方法で行うことができるが、例えば、ジアステレオマー塩（５）に、非プロトン性有機溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン等）と水との混合溶媒中で、酸（例えば、塩酸、硫酸等）を添加する方法が挙げられる。酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を水で洗浄した後、濃縮あるいは非極性有機溶媒を添加することにより化合物（３）を得ることができる。
【００２９】
化合物（３）のアミノ基の保護基の除去は公知の方法で行うことができるが、例えば、酸処理、接触還元等の方法が挙げられる。例えば、酸処理は、化合物（３）に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加え、通常８０〜１００℃（好ましくは９０〜１００℃）で、通常１〜１６時間（好ましくは３〜６時間）反応させることにより行われる。ここでは、化合物（４）を酸付加塩として得てもよい。例えば、酸として濃塩酸を２〜２０倍重量（好ましくは５〜７倍重量）使用した場合には、化合物（４）の塩酸塩が析出するので、ろ過し、乾燥して、化合物（４）の塩酸塩を得ることができる。接触還元は、従来公知の方法、例えば、化合物（４）をパラジウム炭素等の還元触媒の存在下で水素を導入することにより行われる。
【００３０】
本発明によれば、光学純度９０％ｅ．ｅ．以上、好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上の化合物（４）を得ることができる。
【００３１】
本発明における好ましい化合物（２）としては、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３２】
より好ましい化合物（２）としては、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３３】
特に好ましい化合物（２）としては、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上を挙げることができる。
【００３４】
本発明の製造方法によって得られる、本発明の下記式（５）：
【化９】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表されるジアステレオマー塩は新規化合物である。
【００３５】
特に好ましいジアステレオマー塩（５）としては、下記式（６a）：
【化１０】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩、及び下記式（６ｂ）：
【化１１】
［式中、各記号は上記と同義を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩が挙げられる。これらも新規化合物である。
【００３６】
本発明における式（１）で表されるジフェニルアラニン化合物は、米国特許第５１９８５４８号明細書、ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＥＳ，５７，６，２００２またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，３３，２３，３２９３，１９９２に記載の公知の方法に準じて製造することができるが、より好ましくは以下のスキームで示す方法にて製造することができる。
【００３７】
【化１２】
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立してアルキル基又はアラルキル基を示すか、あるいはＲ４及びＲ５とが一緒になってアルキレン基を形成し、その他の記号は上記と同義を示す。］
【００３８】
Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好ましく、塩素原子又は臭素原子が特に好ましい。
Ｒ４及びＲ５におけるアルキル基としては、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３におけるアルキル基と同様のものが挙げられる。
Ｒ４及びＲ５におけるアラルキル基としては、アリール基で置換されたアルキル基をいう。該アルキル基の炭素数は好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。該アリール基としては、炭素数６〜１４（好ましくは６〜８）が好ましく、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。該アラルキル基の合計炭素数は、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１１である。具体的には、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。また、該アラルキル基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基）、ハロアルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキシ基）等で１又はそれ以上置換されていてもよい。
Ｒ４及びＲ５が一緒になって形成するアルキレン基としては、炭素数が好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４である、直鎖状又は分岐状のアルキレン基が挙げられる。具体的には、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基が挙げられ、中でもトリメチレン基、テトラメチレン基が好ましい。
【００３９】
工程（ａ）
工程（ａ）は、式（７）で表されるジフェニルメチレンハライド化合物（以下、「化合物（７）」という。）と、式（８）で表されるマロン酸ジエステル化合物（以下、「化合物（８）」という。）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒、並びに水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下に反応させて、式（９）で表されるジエステル化合物（以下、「化合物（９）」という。）を得る工程である。
【００４０】
工程（ａ）の反応は、水素化アルカリ金属及びｔ−ブトキシアルカリ金属から選ばれる塩基の存在下で行われる。ここで、水素化アルカリ金属としては、例えば、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、水素化ナトリウム、水素化カリウムが特に好ましい。ｔ−ブトキシアルカリ金属としては、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等が挙げられ、ｔ−ブトキシカリウムが特に好ましい。上記塩基の使用量は、化合物（８）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。
【００４１】
また、上記反応は、反応を促進させるために、ヨウ素化合物又は臭素化合物の共存下で行うこともできる。この場合、Ｘが塩素原子の場合にはヨウ素化合物及び／又は臭素化合物の共存下で行われ、好適にはヨウ素化合物の存在下で行われる。Ｘが臭素原子の場合にはヨウ素化合物の存在下で行われる。
【００４２】
ヨウ素化合物としては、金属ヨウ化物、ヨウ化４級アンモニウムが好適に使用される。金属ヨウ化物としては、アルカリ金属のヨウ化物が好ましく、例えば、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムが挙げられ、中でもヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムが特に好ましい。ヨウ化４級アンモニウムとしては、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラヘプチルアンモニウムが挙げられ、中でもヨウ化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。臭素化合物としては金属臭化物、臭化４級アンモニウムが好適に使用される。金属臭化物としては、アルカリ金属の臭化物が好ましく、例えば、臭化リチウム、臭化カリウム、臭化ナトリウムが挙げられ、中でも臭化カリウム、臭化ナトリウムが特に好ましい。臭化４級アンモニウムとしては、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウムが挙げられ、中でも臭化テトラブチルアンモニウムが特に好ましい。ヨウ素化合物又は臭素化合物の使用量は、化合物（７）に対して通常０．０５〜１．０当量、好ましくは０．５〜１．０当量である。
【００４３】
工程（ａ）の反応は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（別名：Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチルピロリジノン）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選ばれる有機溶媒下で行われる。収率を向上させる観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましく、特にＮ−メチル−２−ピロリドンが好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドはこれらのうち２種以上を混合して使用してもよい。また、本反応の効果が発揮される範囲内で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド以外の溶媒を混合して使用してもよい。このような溶媒としては、非プロトン性の有機溶媒が好適に使用され、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、トルエン等が挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物の種類に応じて適宜選択することができるが、化合物（７）に対して通常３〜２０倍重量、好ましくは５〜１０倍重量である。
【００４４】
化合物（８）の使用量は、化合物（７）に対して通常１〜１．５当量、好ましくは１．１〜１．３当量である。化合物（８）の使用量が上記範囲よりも少ないと、反応が不十分となる傾向にある。
【００４５】
反応条件としては、塩基が水素化アルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜６０℃、好ましくは４０〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。塩基がｔ−ブトキシアルカリ金属の場合、反応温度は、通常３０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃であり、反応時間は、通常３〜２４時間、好ましくは３〜８時間である。反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（９）を得ることができる。あるいは、反応終了後、上記の後処理を行うことなく、同じ反応容器中で引き続いて工程（ｂ）を行うこともできる。
【００４６】
工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（９）を加水分解及び脱炭酸に供して、化合物（１）を得る工程である。これにより、化合物（１）を収率よく簡便に得ることができる。
【００４７】
加水分解及び脱炭酸は従来公知の方法で行うことができるが、例えば、化合物（９）をアルコール系有機溶媒（例えば、エタノール）又はこれと水との混合溶媒中で、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）と反応させる方法が挙げられる。上記反応は、通常８０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは８５〜９０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。反応終了後、反応液に有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類）及び水を加えて分液し、得られた水層に酢酸エステル類（例えば、酢酸イソプロピル）及び水を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を水等で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（１）を得ることができる。
【００４８】
工程（ａ）と工程（ｂ）は同じ反応容器中で連続して行うこともできる。例えば、工程（ａ）の反応終了後、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はこれらの水溶液等）を添加し、反応させる方法が挙げられる。この反応は、通常５０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは６０〜７０℃）で行われ、反応時間は、通常１〜１６時間、好ましくは３〜６時間である。
【００４９】
反応終了後、分液し、得られた水層に酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて中性（通常ｐＨ６〜８、好ましくは７〜８）にした後、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）を加え、さらに酸（例えば、塩酸、硫酸）を加えて酸性（通常ｐＨ０．５〜３、好ましくは１〜２）にした後、抽出する。得られた有機層を酸（例えば、塩酸）と飽和食塩水で洗浄した後、濃縮することにより、化合物（１）を得ることができる。
【００５０】
濃縮により得られる化合物（１）の性状はアモルファスであるが、濃縮を最後まで行わずにある程度まで行った後、この酢酸エステル溶液をそのまま冷却するか、あるいはこの酢酸エステル溶液に特定の貧溶媒（例えば、トルエン）を添加することによる晶析を行って、化合物（１）を結晶として得ることもできる。
【００５１】
以下、本発明の実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５２】
＜参考例１＞
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（１３．３３ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（７．２０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルメチレンクロリド（１０．０ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（４．１０ｇ，２４．７ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて水層を抽出した。水層を更に酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（３０ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して減圧下で乾燥させ、１１．６９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、５．８°、１１．５°、２１．６°、２３．２°及び２８．７°に特徴的なピークを示した。
【００５３】
＜参考例２＞
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
アセトアミドマロン酸ジエチル（５．１７ｇ，２３．８０ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１８．２ｍＬ，１．２５Ｍ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（２．７７ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、ビス（４−フルオロフェニル）メチレンクロリド（４．５４ｇ，１９．０２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１．７９ｇ）とヨウ化カリウム（３．１９ｇ，１９．１０ｍｏｌ）を加えて、７０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）を加えて、６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、分液し、水層に濃塩酸（４．４ｍＬ）を加えてｐＨを７．０にし、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、更に濃塩酸（６．９ｍＬ）を加えて水層を抽出した。水層を更に酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出したのち、有機層を合わせ、ＨＰＬＣにて標題化合物の含量を調べた結果、５．６７８ｇが有機溶媒中に含まれていることが判明した。有機層を２Ｍ塩酸（９ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（４．５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その濃縮液にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、５０℃で濃縮し、更にトルエン（１３．５ｍＬ）を加えて、３０分撹拌した。その後、０℃まで５時間かけて冷却することにより白色結晶が析出した。結晶をろ過して湿結晶を得た。湿結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、１７．１°、１７．６°、１８．８°、２０．７°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。この湿結晶を減圧下で乾燥させ、乾燥結晶５．３９ｇの標題化合物を得た。乾燥結晶の粉末Ｘ線（Ｃｕ−Ｋα線）は、１７．１°、２１．８°、２２．０°、２２．７°、２３．１°及び２５．４°に特徴的なピークを示した。
融点１８７℃
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25-3.35 (m, 2H), 4.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.13 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 10.7 Hz), 6.68-7.39 (m, 13H), 8.52 (d, 1H, J = 5.6 Hz)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.49, 170.04, 162.53, 160.16, 160.12, 137.57, 137.39, 136.39, 130.45, 130.38, 130.30, 129.02, 128.29, 126.47, 115.60, 115.44, 115.39, 115.23, 55.67, 51.82, 42.18
MS(FAB) m/z 396[M++H]
【実施例１】
【００５４】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（５０８μＬ，３．５ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、４５６ｍｇの表題化合物を得た。
【実施例２】
【００５５】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（４１８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２Ｍ硫酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９６．６％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９２：４：４：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（２７０ｍｇ）を得た。
【実施例３】
【００５６】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４．５９ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（２．０９ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、種晶を加えて、一時間撹拌した後、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２．９ｇの表題化合物を得た。
【実施例４】
【００５７】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（４ｍＬ）と酢酸エチル（８ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９９．５％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９２：４：４：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１．４０ｇ）を得た。
【実施例５】
【００５８】
Ｌ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．６５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１０ｍＬ）を９０℃で１６時間撹拌した後、氷冷し、固体を析出させた。固体をろ過し、乾燥して１．３２ｇの表題化合物を得た。
【実施例６】
【００５９】
Ｌ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．２７ｇ，４，０５ｍｍｏｌ, ９５．７％ｅｅ）の水溶液に炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨを８から９に調整した後、これにメタノール（１．０ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．３ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）とを加え、３７℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチルを加え、分層して、有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮後、ヘプタンを加え一晩撹拌したところ結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥して９９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，ヘキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９８：１：１：０．１，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物１．２４ｇを得た。
【実施例７】
【００６０】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．４０ｇ，５．３ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（９．６ｍＬ）と酢酸エチル（１９．２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２Ｍ硫酸（９．６ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、ｔ−ブタノールで溶媒置換し、水（４．８ｍL）と硫酸（０．８ｍＬ）を加え、１００℃で１４．５時間撹拌した後、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを８から９に調整した後、これにメタノール（１２ｍＬ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．４６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温に戻し、６Ｎ塩酸でｐＨを２に調整し、酢酸エチルを加え、分層して、有機層に目的物を抽出した。有機層を濃縮後、ヘプタンを加え一晩撹拌したところ結晶が析出した。その結晶をろ過し、乾燥して９９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，ヘキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸＝９８：１：１：０．１，２２０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物１．７２ｇを得た。
【実施例８】
【００６１】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸（２８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（１４５μL，１．０ ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、１２６ｍｇの表題化合物を得た。
【実施例９】
【００６２】
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸の合成
Ｌ−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニルプロパン酸・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（１２６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９６．９％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（６６．９ｍｇ）を得た。
【実施例１０】
【００６３】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（４．８５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン（２．１９ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２．９６ｇの表題化合物を得た。
【実施例１１】
【００６４】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩（２．９６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）に２Ｍ硫酸（６ｍＬ）と酢酸エチル（２４ｍＬ）を加え、水層を抽出し、２M硫酸（６ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度９５％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１．９７ｇ）を得た。
［比較例１］
【００６５】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸（３１７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０ｍＬ）を６０℃に加熱し、（−）−シンコニジン（２９５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２４４ｍｇの表題化合物を得た。
［比較例２］
【００６６】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩（２２４ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度８６％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（１２９ｍｇ）を得た。
［比較例３］
【００６７】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩の合成
２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸（２８３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１ｍＬ）を６０℃に加熱し、（−）−シンコニジン（３０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら４時間かけて２０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。析出した結晶をろ過して、乾燥し、２０３ｍｇの表題化合物を得た。
［比較例４］
【００６８】
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸の合成
Ｄ−２−アセチルアミノ−３，３−ビス（フェニル）プロパン酸・（−）−シンコニジン塩（２０３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、水層を抽出し、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）と飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、真空乾燥し、光学純度６２％ｅｅ（ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４１００，へキサン：メタノール：２−プロパノール：トリフロオロ酢酸＝９０：５：５：０．２，２１０ｎｍ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，ｒｔ）の表題化合物（９３．６ｍｇ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明によれば、抗ＨＩＶ薬、ジペプチジルペプチターゼ阻害剤等の合成中間体として有用な、純度の高い光学活性ジフェニルアラニン化合物を収率良く簡便に製造することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（３）：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法であって、下記式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物を、下記式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎは１〜５の整数を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性アミン化合物と反応させ、生成したジアステレオマー塩を分割することを含む、光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法。
【請求項２】
光学活性アミン化合物が、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−(４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
分割が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒中でジアステレオマー塩を晶析により分離することにより行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５記載のいずれか１項記載の製造方法に従って、式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物を得た後、該化合物のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、下記式（４）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、＊及びｎは請求項１と同義を示す。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子であり、Ｐ１がアセチル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
下記式（５）：
【化５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表されるジアステレオマー塩。
【請求項９】
下記式（６a）：
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
【請求項１０】
下記式（６ｂ）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子である、請求項９又は１０記載の塩。
【請求項１】
下記式（３）：
【化１】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法であって、下記式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるジフェニルアラニン化合物を、下記式（２）：
【化３】
［式中、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎは１〜５の整数を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表される光学活性アミン化合物と反応させ、生成したジアステレオマー塩を分割することを含む、光学活性ジフェニルアラニン化合物の製造方法。
【請求項２】
光学活性アミン化合物が、１−フェニルエチルアミン、１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、１−（４−エチルフェニル）エチルアミン、１−（４−プロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン、１−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン、１−（４−シアノフェニル）エチルアミン、１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン、１−（４−アセチルフェニル）エチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン及び１−（２−ナフチル）エチルアミンの各光学活性体からなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−(４−メチルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン、（−）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（＋）−１−（４−クロロフェニル）エチルアミン、（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及び（＋）−１−（２−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
光学活性アミン化合物が、（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）−１−フェニルエチルアミン、（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン及び（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミンからなる群より選択される１種以上である、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
分割が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソブチルメチルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びアセトニトリルからなる群より選択される１種以上の溶媒中でジアステレオマー塩を晶析により分離することにより行われる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５記載のいずれか１項記載の製造方法に従って、式（３）で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物を得た後、該化合物のアミノ基の保護基を除去することを特徴とする、下記式（４）：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、＊及びｎは請求項１と同義を示す。］
で表される光学活性ジフェニルアラニン化合物又はその塩の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子であり、Ｐ１がアセチル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
下記式（５）：
【化５】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基又はアシル基を示し、或いは隣接する２つのＲ３が縮環してベンゼン環を形成してもよく、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示し、Ｐ１はアミノ基の保護基を示し、＊は不斉炭素原子であることを示し、立体配置はＳ又はＲである。］
で表されるジアステレオマー塩。
【請求項９】
下記式（６a）：
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｒ）−（＋）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
【請求項１０】
下記式（６ｂ）：
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基又はヒドロキシル基を示し、ｎはそれぞれ独立して１〜５の整数を示す。］
で表される、光学活性Ｎ−アセチルジフェニルアラニン化合物・（Ｓ）−（−）−１−（４−メチルフェニル）エチルアミン塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立してフッ素原子又は水素原子である、請求項９又は１０記載の塩。
【公開番号】特開２００７−６３２６７（Ｐ２００７−６３２６７Ａ）
【公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２１２６８９（Ｐ２００６−２１２６８９）
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月４日（２００６．８．４）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]