光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法
【課題】光学活性な２−アミノブタンアミドの塩として、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を製造する方法を提供すること。
【解決手段】（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することにより、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を製造する。原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、好ましくは、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である。
【解決手段】（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することにより、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を製造する。原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、好ましくは、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノブタンアミドは、医薬品や農薬などの原料または中間体として有用な化合物である。一般に、医薬品や農薬などに用いられる化合物は、光学活性を示すことが多く、ラセミ体の最終生成物を光学分割するよりも、光学活性な原料または中間体から出発して光学活性な最終生成物を製造する方が効率的である。それゆえ、２−アミノブタンアミドの場合も、不斉炭素原子を有し、光学活性を示すことから、原料または中間体として、光学活性な形態で提供する必要がある。
【０００３】
最近、医薬品の製造方法において、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドもしくはその塩を原料にすることが提案されている。例えば、特許文献１には、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、（Ｌ）−酒石酸をモル比１：１で用いて、光学分割して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）を収率３３％で得ることが開示されている（特に、特許文献１の実施例１の１）を参照）。また、特許文献２および３には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）をアンモニア水で分解して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドを単離することが開示されている（特に、特許文献２および３の実施例１の１．１を参照）。さらに、特許文献４には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を、（Ｌ）−酒石酸をモル比１：１．３７または１．１１で用いて、光学分割して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）を得た後、塩酸を添加して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・塩酸塩を収率３５．１％または３４．５％で得ることが開示されている（特に、特許文献４の実施例６および８を参照）。ここで、「モル比」および「組成比」とは、特に断らない限り、２−アミノブタンアミドと酒石酸とのモル比（すなわち、２−アミノブタンアミドの物質量（単位はモル）：酒石酸の物質量（単位はモル））を意味する（以下同様である）。
【特許文献１】ＷＯ ２００６／１０３６９６ Ａ２
【特許文献２】ＷＯ ２００５／１２１０８２ Ａ１
【特許文献３】ＷＯ ２００５／０２８４３５ Ａ１
【特許文献４】ＣＮ １５８３７２１ Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところが、これらの方法では、光学活性な２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率が低いという問題点があった。
【０００５】
上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、種々検討の結果、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化すれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が簡便に効率よく得られることを見出して、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法を提供する。この製造方法において、前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜０．９５である。
【０００８】
また、この製造方法において、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することもできる。この場合、前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（１またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜１、さらに好ましくは１：０．６〜０．９８である。
【０００９】
さらに、本発明は、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩、ならびに、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が簡便に効率よく得られる。また、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。さらに、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明による光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法（以下「本発明の製造方法」ということがある。）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする。
【００１２】
ここで、「光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩」とは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（以下「ＳＬ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（以下「ＲＬ体」ということがある。）またはそれらの混合物、あるいは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩（以下「ＳＤ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩（以下「ＲＤ体」ということがある。）またはそれらの混合物を意味する。光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの光学純度は、好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは８０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学活性な２−アミノブタンアミドとは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド（以下「Ｓ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド（以下「Ｒ体」ということがある。）または一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物を意味する。また、光学純度とは、例えば、ＳＬ体とＲＬ体との混合物におけるＳＬ体またはＲＬ体の過剰量、あるいは、ＳＤ体とＲＤ体との混合物におけるＳＤ体またはＲＤ体の過剰量を百分率で表した値である。
【００１３】
また、「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド」とは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物、あるいは、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物を意味する。それゆえ、「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩」とは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物、あるいは、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物と、（Ｌ）−酒石酸（以下「Ｌ体」ということがある。）もしくは（Ｄ）−酒石酸（以下「Ｄ体」ということがある。）またはそれらの混合物とを反応させて得られるジアステレオマー塩の混合物（好ましくは、ＳＬ体とＲＬ体との混合物、あるいは、ＳＤ体とＲＤ体との混合物）を意味する。
【００１４】
さらに、「エピマー化」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを反応させて得られるジアステレオマー塩のうち、一方のジアステレオマー塩を構成する光学活性な２−アミノブタンアミドの不斉炭素原子の立体配置を反転させて他方のジアステレオマー塩を生成させることを意味する。このエピマー化を利用すれば、目的としないジアステレオマー塩（例えば、ＲＬ体）を目的とするジアステレオマー塩（例えば、ＳＬ体）に変換することができるので、目的とするジアステレオマー塩（例えば、ＳＬ体）またはそれを含むジアステレオマー塩の混合物（例えば、ＳＬ体とＲＬ体との混合物であって、ＳＬ体を過剰に含有する混合物）、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の収率および光学純度が向上する。それゆえ、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上する。
【００１５】
本発明の製造方法において、エピマー化は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを、適当な溶媒中、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換するか、あるいは、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を、適当な溶媒中、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することにより行われる。あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを適当な溶媒中でいったん光学分割を行い、析出した光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれるジアステレオマー塩の混合物を、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することにより行われる。なお、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割は、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩から出発して行ってもよい。反応終了後、析出したジアステレオマー塩を分離すれば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が得られる。この場合、分離したジアステレオマー塩、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、目的とするジアステレオマー塩と目的としないジアステレオマー塩との混合物である場合が多く、分離したジアステレオマー塩全体における目的とする２−アミノブタンアミドの鏡像異性体を含むジアステレオマー塩の割合は、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上である。
【００１６】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、例えば、市販されている（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を利用するか、あるいは、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法またはＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法で（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を合成し、次いで、この（ＲＳ）−２−アミノブタン酸をアミド化することにより、あるいはＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、容易に製造することができる。
【００１７】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物（光学純度０％ｅ．ｅ．）だけでなく、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物であってもよい。
【００１８】
光学活性な酒石酸は、Ｄ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）もしくはＬ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）またはそれらの混合物である。ただし、Ｄ体とＬ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｄ体とＬ体との混合物におけるＤ体またはＬ体の過剰量を百分率で表した値である。
【００１９】
本発明の製造方法において、光学活性な酒石酸としては、好ましくは（Ｌ）−酒石酸または（Ｄ）−酒石酸が用いられる。例えば、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合には、好ましくは（Ｌ）−酒石酸が用いられる。この場合、（Ｌ）−酒石酸は、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩）を形成する。逆に、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造するには、好ましくは（Ｄ）−酒石酸が用いられる。この場合、（Ｄ）−酒石酸は、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩）を形成する。あるいは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合に、好ましくは（Ｄ）−酒石酸を用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩）を形成してもよく、また、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合に、好ましくは（Ｌ）−酒石酸を用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩）を形成してもよい。
【００２０】
本発明者らの検討によれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）は、エピマー化効率が高いものの、吸湿性が高く、取り扱い性に劣るのに対し、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）は、吸湿性が低く、取り扱い性に優れるものの、エピマー化効率が低いことが判明した。また、２−アミノブタンアミドの酒石酸塩として、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）は、従来公知であるが、特に（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）は、吸湿性が高く、取り扱い性に劣ることが判明した。
【００２１】
そこで、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．５〜１の範囲内で、エピマー化効率および吸湿性の両方について良好な塩が存在するのではないかと考えて検討を行ったところ、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である場合に、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れることが判明した。また、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である場合に、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れることが判明した。
【００２２】
それゆえ、本発明の製造方法において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、エピマー化効率だけを考慮すれば、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）であり、エピマー化効率および吸湿性を考慮すれば、より好ましくは１：０．６〜０．９５である。このような原料を用いれば、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜０．９５となる。
【００２３】
ただし、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化する場合には、エピマー化により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に、光学分割により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を混合すれば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が高い収率で得られるので、エピマー化効率を考慮する必要はなく、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（１またはそれ以下）であり、吸湿性を考慮すれば、より好ましくは１：０．６〜１、さらに好ましくは１：０．６〜０．９８である。
【００２４】
なお、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより、容易に求めることができる。
【００２５】
エピマー化触媒としては、従来公知のエピマー化触媒の中から適宜選択すればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド；ベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドなどの芳香族アルデヒド；アセトン、エチルメチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン；アセトフェノン、ベンゾフェノンなどの芳香族ケトン；などが挙げられる。これらのエピマー化触媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのエピマー化触媒のうち、下記式（１）：
【００２６】
【化１】
【００２７】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基であり、ｍは０〜４の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドが特に好適である。
【００２８】
エピマー化触媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド１モルに対して、好ましくは０．００５〜０．４モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。エピマー化触媒の使用量が０．００５モル未満であると、エピマー化に要する反応時間が長くなることがある。逆に、エピマー化触媒の使用量が０．４モルを超えると、目的とするジアステレオマー塩の収率が低下することがある。
【００２９】
エピマー化に用いる溶媒としては、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドおよび光学活性な酒石酸を溶解する限り、あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を溶解する限り、特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；これらのアルコール系溶媒と水との混合溶媒；などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００３０】
エピマー化に用いる溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの使用量に応じて、あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩に含有される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの含有量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド１００質量部に対して、好ましくは５０〜２０，０００質量部、より好ましくは１００〜１０，０００質量部である。
【００３１】
なお、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を予め調製するには、例えば、上記のような溶媒に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解した溶液と、上記のような溶媒に光学活性な酒石酸を溶解した溶液とを、所定の割合で混合して反応させた後、析出した塩を分離すればよい。この場合、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解する溶媒と、光学活性な酒石酸を溶解する溶媒とは、同一であっても、異なっていてもよい。ただし、異なる溶媒を用いる場合には、相溶性を有する溶媒の組合せを用いることが好ましい。
【００３２】
エピマー化を行う際には、例えば、上記のような溶媒中、エピマー化触媒の存在下で、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを反応させるか、あるいは、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を静置または攪拌することにより、一方のジアステレオマー塩を溶液から選択的に析出させる。ここで、「選択的に」とは、析出したジアステレオマー塩中における一方のジアステレオマー塩の含有量が他方のジアステレオマー塩の含有量より多いことを意味する。析出させる際には、必要に応じて、加熱、冷却、濃縮、希釈などの操作を行うこともできる。また、析出させる際には、種品を添加してもよい。なお、反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。
【００３３】
その後、析出したジアステレオマー塩を分離する。分離は、従来公知の濾過または遠心分離などの方法を用いて行う。得られたジアステレオマー塩、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、必要に応じて、再結晶などの精製を行うこともできる。
【００３４】
以上、説明したように、本発明の製造方法によれば、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく得ることができる。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は、原料中の（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを基準にして、好ましくは５０％以上、より好ましくは５５％以上、さらに好ましくは６０％以上である。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの光学純度は、好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは８０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。このように、本発明の製造方法は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドについて、高い収率および高い光学純度を両立させることができる。
【００３５】
本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、例えば、医薬品や農薬などの原料または中間体として幅広く利用することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、そのまま医薬品や農薬などの原料または中間体として利用してもよいが、必要に応じて、光学活性な２−アミノブタンアミドもしくはその塩の形態に変換してもよい。
【００３６】
光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、例えば、酸またはアルカリを作用させることにより、容易に分解して光学活性な２−アミノブタンアミドを与える。通常は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩をアルカリ水溶液で分解し、適当な有機溶媒で抽出することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを光学活性な酒石酸と分離することができるが、２−アミノブタンアミドは、遊離アミンの形態であっても、水に対する溶解度が高いので、有機溶媒で抽出するのは効率が悪いことがある。それゆえ、例えば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を適当な有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液に光学活性でない酸性化合物のガスを吹き込むか、あるいは光学活性でない酸を添加して塩交換を行い、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を酸性化合物または酸が付加した塩（以下「酸付加塩」ということがある。）に変換して析出させた後、分離することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得る方が工業的には有利である。
【００３７】
また、本発明は、上記のような製造方法において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）を提供する。なお、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより、容易に求めることができる。
【００３８】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、例えば、上記のような溶媒に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解した溶液と、上記のような溶媒に光学活性な酒石酸を溶解した溶液とを、組成比が１：０．６〜０．９５になるような割合で混合して反応させた後、析出した塩を分離することにより得られる。
【００３９】
また、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、例えば、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）を用いて、本発明の製造方法を実施することにより得られる。
【００４０】
上記したように、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。また、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００４２】
なお、以下では、含有率の単位「％」は質量基準であり、エピマー化触媒であるサリチルアルデヒドの当量とは、２−アミノブタンアミドに対するサリチルアルデヒドのモル比を意味する。
【００４３】
≪実施例１≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．６２、２−アミノブタンアミドの含有率４６．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５５．０：４５．０）２０．０３ｇ、メタノール２６．００ｇ、サリチルアルデヒド１．６７２ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．００ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．１４ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１４．０６ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．９：１．１であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７４であった。
【００４４】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６３．１％であり、光学純度は９７．８％ｅ．ｅ．であった。
【００４５】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６２）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７４）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００４６】
≪実施例２≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比＝１：０．６７、２−アミノブタンアミドの含有率４６．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５３．０：４７．０）２０．１４ｇ、メタノール２６．１８ｇ、サリチルアルデヒド１．６６４ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．１２ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．２０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１３．８４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．０％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．２：０．８であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７７であった。
【００４７】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６０．９％であり、光学純度は９８．４％ｅ．ｅ．であった。
【００４８】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６７）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７７）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００４９】
≪実施例３≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７０、２−アミノブタンアミドの含有率４３．９％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５９．５：４０．５）１００．０６ｇ、メタノール１５０．０６ｇ、サリチルアルデヒド７．８６ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、２４時間反応させた。反応終了後、メタノールを１９６．２４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール７５．６０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、６８．９４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．７：１．３であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．８０であった。
【００５０】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６２．２％であり、光学純度は９７．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５１】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７０）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．８０）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５２】
≪実施例４≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７６、２−アミノブタンアミドの含有率４２．８％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５６．４：４３．６）２０．０２ｇ、メタノール２６．０２ｇ、サリチルアルデヒド１．５６１ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．０４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．２６ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１３．３８ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．７％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．４：０．６であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．８１であった。
【００５３】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６２．０％であり、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
【００５４】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．８１）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５５】
≪実施例５≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８０、２−アミノブタンアミドの含有率４１．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝６０．３：３９．７）１００．３６ｇ、メタノール１３０．０４ｇ、サリチルアルデヒド８．２０ｇ（０．１６当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを３００．３６ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で３．５時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール５０．７０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、６２．４２ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．７：１．３であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７９であった。
【００５６】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６１．８％であり、光学純度は９７．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５７】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８０）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７９）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５８】
≪実施例６≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８７、２−アミノブタンアミドの含有率３９．２％、ＳＬ体：ＲＬ体＝６４．０：３６．０）３０．０３ｇ、メタノール４０．４０ｇ、サリチルアルデヒド２．１３２ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、２４時間反応させた。反応終了後、メタノールを５０．０４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１２．００ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、２０．０４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３７．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．４：０．６であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．９３であった。
【００５９】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７０．４％であり、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
【００６０】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８７）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．９３）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００６１】
≪参考例１≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９６、２−アミノブタンアミドの含有率３９．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５０．８：４９．２）５０．４４ｇ、メタノール６５．４４ｇ、サリチルアルデヒド３．５２８ｇ（２−アミノブタンアミドに対して０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを１５０．２４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール２０．８０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、３１．９４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３６．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝８３．０：１７．０であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：１．１１であった。
【００６２】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は５８．６％であり、光学純度は６６．０％ｅ．ｅ．であった。
【００６３】
≪実施例７≫
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８５、２−アミノブタンアミドの含有率４２．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５８．５：４１．５）５１７．９ｇ、メタノール３，０４０．３ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。同温度で吸引濾過し、ケーキをメタノール１５５．９ｇで洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９７、２−アミノブタンアミドの含有率２．６％）を３，３５５．０ｇ得た。また、得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１８３．２ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率４３．２％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９７．７：２．３、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．６６であった。
【００６４】
濾液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩のエピマー化
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、上記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液２，５９１．０ｇ、サリチルアルデヒド１９．０ｇ（０．２４当量）を加え、加熱しながら攪拌し、常圧にてメタノール２，２１８．７ｇを留去した。さらに還流下、２０時間反応させた。反応終了後、メタノールを１８７．２ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１４８．２ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、７７．０ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３７．９％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９２．７：７．３、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は１：１．０３であった。
【００６５】
従って、一連の操作を経て得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７６、２−アミノブタンアミドの含有率４１．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝９５．９：４．１）に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７０．１％であり、光学純度は９２．４％ｅ．ｅ．であった。
【００６６】
また、本実施例において、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１．０３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００６７】
≪実施例８≫
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８５、２−アミノブタンアミドの含有率４２．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５８．５：４１．５）９０７．１ｇ、メタノール７，１０４．０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。同温度で吸引濾過し、ケーキをメタノール３６０．８ｇで洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９６、２−アミノブタンアミドの含有率２．６％）を７，８８１．０ｇ得た。また、得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、３９４．３ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率４７．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９７．４：２．６、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．６６であった。
【００６８】
濾液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩のエピマー化
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、上記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液７，８６４．４ｇ、サリチルアルデヒド４９．０ｇ（０．２０当量）を加え、加熱しながら攪拌し、常圧にてメタノール６，６９５．０ｇを留去した。さらに還流下、２０時間反応させた。反応終了後、メタノールを７９１．０ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール４４３．０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、２４５．８ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．３％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９２．３：７．７、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は１：０．９３であった。
【００６９】
従って、一連の操作を経て得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７５、２−アミノブタンアミドの含有率４１．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝９５．４：４．６）に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７３．５％であり、光学純度は９０．８％ｅ．ｅ．であった。
【００７０】
また、本実施例において、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．９３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７５）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７１】
≪評価≫
以上のように、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）をエピマー化した実施例１〜６では、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を得ることができた。また、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７２】
これに対し、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．９６）をエピマー化した参考例では、光学活性な２−アミノブタンアミドを実施例１〜６に比べて低い収率および低い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩しか得られなかった。特に、参考例で得られた光学純度は、実施例１〜６で得られた光学純度に比べて非常に低く、その約６７％程度にすぎなかった。
【００７３】
そして、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化した実施例７および８では、エピマー化の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩の組成比が、それぞれ、１：０．９７および１：０．９６であったが、エピマー化により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に、光学分割により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を混合することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を得ることができた。また、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１．０３および組成比１：０．９３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６および組成比１：０．７５）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７４】
かくして、本発明の製造方法によれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく製造できることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の製造方法は、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を工業的規模で簡便に効率よく製造することができるので、この化合物を原料または中間体として用いる医薬品または農薬の製造分野に多大の貢献をなすものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノブタンアミドは、医薬品や農薬などの原料または中間体として有用な化合物である。一般に、医薬品や農薬などに用いられる化合物は、光学活性を示すことが多く、ラセミ体の最終生成物を光学分割するよりも、光学活性な原料または中間体から出発して光学活性な最終生成物を製造する方が効率的である。それゆえ、２−アミノブタンアミドの場合も、不斉炭素原子を有し、光学活性を示すことから、原料または中間体として、光学活性な形態で提供する必要がある。
【０００３】
最近、医薬品の製造方法において、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドもしくはその塩を原料にすることが提案されている。例えば、特許文献１には、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを、（Ｌ）−酒石酸をモル比１：１で用いて、光学分割して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）を収率３３％で得ることが開示されている（特に、特許文献１の実施例１の１）を参照）。また、特許文献２および３には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）をアンモニア水で分解して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドを単離することが開示されている（特に、特許文献２および３の実施例１の１．１を参照）。さらに、特許文献４には、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド塩酸塩を、（Ｌ）−酒石酸をモル比１：１．３７または１．１１で用いて、光学分割して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）を得た後、塩酸を添加して、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・塩酸塩を収率３５．１％または３４．５％で得ることが開示されている（特に、特許文献４の実施例６および８を参照）。ここで、「モル比」および「組成比」とは、特に断らない限り、２−アミノブタンアミドと酒石酸とのモル比（すなわち、２−アミノブタンアミドの物質量（単位はモル）：酒石酸の物質量（単位はモル））を意味する（以下同様である）。
【特許文献１】ＷＯ ２００６／１０３６９６ Ａ２
【特許文献２】ＷＯ ２００５／１２１０８２ Ａ１
【特許文献３】ＷＯ ２００５／０２８４３５ Ａ１
【特許文献４】ＣＮ １５８３７２１ Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところが、これらの方法では、光学活性な２−アミノブタンアミドもしくはその塩の収率が低いという問題点があった。
【０００５】
上述した状況の下、本発明が解決すべき課題は、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、種々検討の結果、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化すれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が簡便に効率よく得られることを見出して、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法を提供する。この製造方法において、前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜０．９５である。
【０００８】
また、この製造方法において、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することもできる。この場合、前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（１またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜１、さらに好ましくは１：０．６〜０．９８である。
【０００９】
さらに、本発明は、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩、ならびに、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が簡便に効率よく得られる。また、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。さらに、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明による光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法（以下「本発明の製造方法」ということがある。）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする。
【００１２】
ここで、「光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩」とは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（以下「ＳＬ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（以下「ＲＬ体」ということがある。）またはそれらの混合物、あるいは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩（以下「ＳＤ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩（以下「ＲＤ体」ということがある。）またはそれらの混合物を意味する。光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの光学純度は、好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは８０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学活性な２−アミノブタンアミドとは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド（以下「Ｓ体」ということがある。）もしくは（Ｒ）−２−アミノブタンアミド（以下「Ｒ体」ということがある。）または一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物を意味する。また、光学純度とは、例えば、ＳＬ体とＲＬ体との混合物におけるＳＬ体またはＲＬ体の過剰量、あるいは、ＳＤ体とＲＤ体との混合物におけるＳＤ体またはＲＤ体の過剰量を百分率で表した値である。
【００１３】
また、「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド」とは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物、あるいは、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物を意味する。それゆえ、「（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩」とは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物、あるいは、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物と、（Ｌ）−酒石酸（以下「Ｌ体」ということがある。）もしくは（Ｄ）−酒石酸（以下「Ｄ体」ということがある。）またはそれらの混合物とを反応させて得られるジアステレオマー塩の混合物（好ましくは、ＳＬ体とＲＬ体との混合物、あるいは、ＳＤ体とＲＤ体との混合物）を意味する。
【００１４】
さらに、「エピマー化」とは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを反応させて得られるジアステレオマー塩のうち、一方のジアステレオマー塩を構成する光学活性な２−アミノブタンアミドの不斉炭素原子の立体配置を反転させて他方のジアステレオマー塩を生成させることを意味する。このエピマー化を利用すれば、目的としないジアステレオマー塩（例えば、ＲＬ体）を目的とするジアステレオマー塩（例えば、ＳＬ体）に変換することができるので、目的とするジアステレオマー塩（例えば、ＳＬ体）またはそれを含むジアステレオマー塩の混合物（例えば、ＳＬ体とＲＬ体との混合物であって、ＳＬ体を過剰に含有する混合物）、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の収率および光学純度が向上する。それゆえ、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率および光学純度が向上する。
【００１５】
本発明の製造方法において、エピマー化は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを、適当な溶媒中、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換するか、あるいは、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を、適当な溶媒中、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することにより行われる。あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを適当な溶媒中でいったん光学分割を行い、析出した光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれるジアステレオマー塩の混合物を、エピマー化触媒の存在下で反応させて、目的としないジアステレオマー塩を目的とするジアステレオマー塩に変換することにより行われる。なお、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割は、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩から出発して行ってもよい。反応終了後、析出したジアステレオマー塩を分離すれば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が得られる。この場合、分離したジアステレオマー塩、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、目的とするジアステレオマー塩と目的としないジアステレオマー塩との混合物である場合が多く、分離したジアステレオマー塩全体における目的とする２−アミノブタンアミドの鏡像異性体を含むジアステレオマー塩の割合は、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上、さらに好ましくは９５％以上である。
【００１６】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、例えば、市販されている（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を利用するか、あるいは、プロピオンアルデヒドからＳｔｒｅｃｋｅｒ法またはＢｕｃｈｅｒｅｒ−Ｂｕｒｇｓ法で（ＲＳ）−２−アミノブタン酸を合成し、次いで、この（ＲＳ）−２−アミノブタン酸をアミド化することにより、あるいはＳｔｒｅｃｋｅｒ法で得られる中間体（ＲＳ）−２−アミノブチロニトリルのニトリル基を加水分解してアミド基に変換することにより、容易に製造することができる。
【００１７】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドは、２−アミノブタンアミドのＳ体とＲ体とを等量含有するラセミ体の混合物（光学純度０％ｅ．ｅ．）だけでなく、一方の鏡像異性体（すなわち、Ｓ体またはＲ体）を過剰に含有する混合物であってもよい。
【００１８】
光学活性な酒石酸は、Ｄ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）もしくはＬ体（光学純度１００％ｅ．ｅ．）またはそれらの混合物である。ただし、Ｄ体とＬ体との混合物の場合、その光学純度は、好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは９５％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９８％ｅ．ｅ．以上である。ここで、光学純度とは、Ｄ体とＬ体との混合物におけるＤ体またはＬ体の過剰量を百分率で表した値である。
【００１９】
本発明の製造方法において、光学活性な酒石酸としては、好ましくは（Ｌ）−酒石酸または（Ｄ）−酒石酸が用いられる。例えば、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合には、好ましくは（Ｌ）−酒石酸が用いられる。この場合、（Ｌ）−酒石酸は、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩）を形成する。逆に、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造するには、好ましくは（Ｄ）−酒石酸が用いられる。この場合、（Ｄ）−酒石酸は、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと反応して、溶解度が低いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩）を形成する。あるいは、（Ｓ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合に、好ましくは（Ｄ）−酒石酸を用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｄ）−酒石酸塩）を形成してもよく、また、（Ｒ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を製造する場合に、好ましくは（Ｌ）−酒石酸を用いて、溶解度が高いジアステレオマー塩（すなわち、（Ｒ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩）を形成してもよい。
【００２０】
本発明者らの検討によれば、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）は、エピマー化効率が高いものの、吸湿性が高く、取り扱い性に劣るのに対し、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）は、吸湿性が低く、取り扱い性に優れるものの、エピマー化効率が低いことが判明した。また、２−アミノブタンアミドの酒石酸塩として、（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１）は、従来公知であるが、特に（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）は、吸湿性が高く、取り扱い性に劣ることが判明した。
【００２１】
そこで、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．５〜１の範囲内で、エピマー化効率および吸湿性の両方について良好な塩が存在するのではないかと考えて検討を行ったところ、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である場合に、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れることが判明した。また、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である場合に、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れることが判明した。
【００２２】
それゆえ、本発明の製造方法において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、エピマー化効率だけを考慮すれば、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）であり、エピマー化効率および吸湿性を考慮すれば、より好ましくは１：０．６〜０．９５である。このような原料を用いれば、生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（０．９５またはそれ以下）、より好ましくは１：０．６〜０．９５となる。
【００２３】
ただし、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化する場合には、エピマー化により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に、光学分割により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を混合すれば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩が高い収率で得られるので、エピマー化効率を考慮する必要はなく、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、好ましくは１：（１またはそれ以下）であり、吸湿性を考慮すれば、より好ましくは１：０．６〜１、さらに好ましくは１：０．６〜０．９８である。
【００２４】
なお、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより、容易に求めることができる。
【００２５】
エピマー化触媒としては、従来公知のエピマー化触媒の中から適宜選択すればよく、特に限定されるものではないが、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド；ベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、５−クロロサリチルアルデヒド、５−ブロモサリチルアルデヒド、３，５−ジクロロサリチルアルデヒド、３，５−ジブロモサリチルアルデヒドなどの芳香族アルデヒド；アセトン、エチルメチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン；アセトフェノン、ベンゾフェノンなどの芳香族ケトン；などが挙げられる。これらのエピマー化触媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。これらのエピマー化触媒のうち、下記式（１）：
【００２６】
【化１】
【００２７】
［式中、Ｙは、互いに独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基であり、ｍは０〜４の整数を表す］
で示される芳香族アルデヒドが特に好適である。
【００２８】
エピマー化触媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド１モルに対して、好ましくは０．００５〜０．４モル、より好ましくは０．０１〜０．２モルである。エピマー化触媒の使用量が０．００５モル未満であると、エピマー化に要する反応時間が長くなることがある。逆に、エピマー化触媒の使用量が０．４モルを超えると、目的とするジアステレオマー塩の収率が低下することがある。
【００２９】
エピマー化に用いる溶媒としては、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドおよび光学活性な酒石酸を溶解する限り、あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を溶解する限り、特に限定されるものではないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどのアルコール系溶媒；これらのアルコール系溶媒と水との混合溶媒；などが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用してもよい。
【００３０】
エピマー化に用いる溶媒の使用量は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの使用量に応じて、あるいは、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩に含有される（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの含有量に応じて適宜調節すればよく、特に限定されるものではないが、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド１００質量部に対して、好ましくは５０〜２０，０００質量部、より好ましくは１００〜１０，０００質量部である。
【００３１】
なお、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を予め調製するには、例えば、上記のような溶媒に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解した溶液と、上記のような溶媒に光学活性な酒石酸を溶解した溶液とを、所定の割合で混合して反応させた後、析出した塩を分離すればよい。この場合、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解する溶媒と、光学活性な酒石酸を溶解する溶媒とは、同一であっても、異なっていてもよい。ただし、異なる溶媒を用いる場合には、相溶性を有する溶媒の組合せを用いることが好ましい。
【００３２】
エピマー化を行う際には、例えば、上記のような溶媒中、エピマー化触媒の存在下で、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸とを反応させるか、あるいは、予め調製しておいた（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩を静置または攪拌することにより、一方のジアステレオマー塩を溶液から選択的に析出させる。ここで、「選択的に」とは、析出したジアステレオマー塩中における一方のジアステレオマー塩の含有量が他方のジアステレオマー塩の含有量より多いことを意味する。析出させる際には、必要に応じて、加熱、冷却、濃縮、希釈などの操作を行うこともできる。また、析出させる際には、種品を添加してもよい。なお、反応温度は、通常、０℃から溶媒の沸点の範囲内である。反応時間は、通常、３０分間から１００時間の範囲内である。
【００３３】
その後、析出したジアステレオマー塩を分離する。分離は、従来公知の濾過または遠心分離などの方法を用いて行う。得られたジアステレオマー塩、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、必要に応じて、再結晶などの精製を行うこともできる。
【００３４】
以上、説明したように、本発明の製造方法によれば、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく得ることができる。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は、原料中の（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを基準にして、好ましくは５０％以上、より好ましくは５５％以上、さらに好ましくは６０％以上である。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの光学純度は、好ましくは７０％ｅ．ｅ．以上、より好ましくは８０％ｅ．ｅ．以上、さらに好ましくは９０％ｅ．ｅ．以上である。このように、本発明の製造方法は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドについて、高い収率および高い光学純度を両立させることができる。
【００３５】
本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、例えば、医薬品や農薬などの原料または中間体として幅広く利用することができる。本発明の製造方法により得られる光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、そのまま医薬品や農薬などの原料または中間体として利用してもよいが、必要に応じて、光学活性な２−アミノブタンアミドもしくはその塩の形態に変換してもよい。
【００３６】
光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩は、例えば、酸またはアルカリを作用させることにより、容易に分解して光学活性な２−アミノブタンアミドを与える。通常は、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩をアルカリ水溶液で分解し、適当な有機溶媒で抽出することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを光学活性な酒石酸と分離することができるが、２−アミノブタンアミドは、遊離アミンの形態であっても、水に対する溶解度が高いので、有機溶媒で抽出するのは効率が悪いことがある。それゆえ、例えば、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を適当な有機溶媒に懸濁し、得られた懸濁液に光学活性でない酸性化合物のガスを吹き込むか、あるいは光学活性でない酸を添加して塩交換を行い、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を酸性化合物または酸が付加した塩（以下「酸付加塩」ということがある。）に変換して析出させた後、分離することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを酸付加塩として得る方が工業的には有利である。
【００３７】
また、本発明は、上記のような製造方法において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）を提供する。なお、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析することにより、容易に求めることができる。
【００３８】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、例えば、上記のような溶媒に（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを溶解した溶液と、上記のような溶媒に光学活性な酒石酸を溶解した溶液とを、組成比が１：０．６〜０．９５になるような割合で混合して反応させた後、析出した塩を分離することにより得られる。
【００３９】
また、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、例えば、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）を用いて、本発明の製造方法を実施することにより得られる。
【００４０】
上記したように、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩（組成比１：１）に比べて、エピマー化効率が高く、かつ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。また、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。
【００４２】
なお、以下では、含有率の単位「％」は質量基準であり、エピマー化触媒であるサリチルアルデヒドの当量とは、２−アミノブタンアミドに対するサリチルアルデヒドのモル比を意味する。
【００４３】
≪実施例１≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．６２、２−アミノブタンアミドの含有率４６．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５５．０：４５．０）２０．０３ｇ、メタノール２６．００ｇ、サリチルアルデヒド１．６７２ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．００ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．１４ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１４．０６ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．９：１．１であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７４であった。
【００４４】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６３．１％であり、光学純度は９７．８％ｅ．ｅ．であった。
【００４５】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６２）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７４）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００４６】
≪実施例２≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比＝１：０．６７、２−アミノブタンアミドの含有率４６．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５３．０：４７．０）２０．１４ｇ、メタノール２６．１８ｇ、サリチルアルデヒド１．６６４ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．１２ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．２０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１３．８４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．０％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．２：０．８であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７７であった。
【００４７】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６０．９％であり、光学純度は９８．４％ｅ．ｅ．であった。
【００４８】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６７）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７７）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００４９】
≪実施例３≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７０、２−アミノブタンアミドの含有率４３．９％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５９．５：４０．５）１００．０６ｇ、メタノール１５０．０６ｇ、サリチルアルデヒド７．８６ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、２４時間反応させた。反応終了後、メタノールを１９６．２４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール７５．６０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、６８．９４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．７：１．３であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．８０であった。
【００５０】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６２．２％であり、光学純度は９７．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５１】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７０）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．８０）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５２】
≪実施例４≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７６、２−アミノブタンアミドの含有率４２．８％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５６．４：４３．６）２０．０２ｇ、メタノール２６．０２ｇ、サリチルアルデヒド１．５６１ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを６０．０４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１０．２６ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１３．３８ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．７％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．４：０．６であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．８１であった。
【００５３】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６２．０％であり、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
【００５４】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．８１）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５５】
≪実施例５≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８０、２−アミノブタンアミドの含有率４１．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝６０．３：３９．７）１００．３６ｇ、メタノール１３０．０４ｇ、サリチルアルデヒド８．２０ｇ（０．１６当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを３００．３６ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で３．５時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール５０．７０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、６２．４２ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は４１．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９８．７：１．３であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．７９であった。
【００５６】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は６１．８％であり、光学純度は９７．４％ｅ．ｅ．であった。
【００５７】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８０）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．７９）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００５８】
≪実施例６≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８７、２−アミノブタンアミドの含有率３９．２％、ＳＬ体：ＲＬ体＝６４．０：３６．０）３０．０３ｇ、メタノール４０．４０ｇ、サリチルアルデヒド２．１３２ｇ（０．１５当量）を加え、還流下、２４時間反応させた。反応終了後、メタノールを５０．０４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１２．００ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、２０．０４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３７．６％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９９．４：０．６であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．９３であった。
【００５９】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７０．４％であり、光学純度は９８．８％ｅ．ｅ．であった。
【００６０】
また、本実施例において、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８７）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．９３）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００６１】
≪参考例１≫
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９６、２−アミノブタンアミドの含有率３９．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５０．８：４９．２）５０．４４ｇ、メタノール６５．４４ｇ、サリチルアルデヒド３．５２８ｇ（２−アミノブタンアミドに対して０．１５当量）を加え、還流下、１５時間反応させた。反応終了後、メタノールを１５０．２４ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール２０．８０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、３１．９４ｇであった。乾燥ケーキ、すなわち光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３６．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝８３．０：１７．０であった。また、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：１．１１であった。
【００６２】
従って、得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は５８．６％であり、光学純度は６６．０％ｅ．ｅ．であった。
【００６３】
≪実施例７≫
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８５、２−アミノブタンアミドの含有率４２．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５８．５：４１．５）５１７．９ｇ、メタノール３，０４０．３ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。同温度で吸引濾過し、ケーキをメタノール１５５．９ｇで洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９７、２−アミノブタンアミドの含有率２．６％）を３，３５５．０ｇ得た。また、得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、１８３．２ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率４３．２％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９７．７：２．３、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．６６であった。
【００６４】
濾液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩のエピマー化
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、上記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液２，５９１．０ｇ、サリチルアルデヒド１９．０ｇ（０．２４当量）を加え、加熱しながら攪拌し、常圧にてメタノール２，２１８．７ｇを留去した。さらに還流下、２０時間反応させた。反応終了後、メタノールを１８７．２ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール１４８．２ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、７７．０ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３７．９％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９２．７：７．３、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は１：１．０３であった。
【００６５】
従って、一連の操作を経て得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７６、２−アミノブタンアミドの含有率４１．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝９５．９：４．１）に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７０．１％であり、光学純度は９２．４％ｅ．ｅ．であった。
【００６６】
また、本実施例において、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１．０３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００６７】
≪実施例８≫
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドの光学分割
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．８５、２−アミノブタンアミドの含有率４２．６％、ＳＬ体：ＲＬ体＝５８．５：４１．５）９０７．１ｇ、メタノール７，１０４．０ｇを加え、６０℃で１時間攪拌した。同温度で吸引濾過し、ケーキをメタノール３６０．８ｇで洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．９６、２−アミノブタンアミドの含有率２．６％）を７，８８１．０ｇ得た。また、得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、３９４．３ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率４７．４％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９７．４：２．６、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は、１：０．６６であった。
【００６８】
濾液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩のエピマー化
温度計、攪拌機、還流管を備えた４つ口フラスコに、上記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩を含有する濾液７，８６４．４ｇ、サリチルアルデヒド４９．０ｇ（０．２０当量）を加え、加熱しながら攪拌し、常圧にてメタノール６，６９５．０ｇを留去した。さらに還流下、２０時間反応させた。反応終了後、メタノールを７９１．０ｇ追加し、４０℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌後、吸引濾過し、ケーキをメタノール４４３．０ｇで洗浄した。得られたケーキを６０℃で２時間乾燥させ、質量を測定したところ、２４５．８ｇであった。乾燥ケーキを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したところ、２−アミノブタンアミドの含有率は３９．３％であり、ＳＬ体：ＲＬ体＝９２．３：７．７、２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比は１：０．９３であった。
【００６９】
従って、一連の操作を経て得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比１：０．７５、２−アミノブタンアミドの含有率４１．３％、ＳＬ体：ＲＬ体＝９５．４：４．６）に含有される光学活性な２−アミノブタンアミドの収率は７３．５％であり、光学純度は９０．８％ｅ．ｅ．であった。
【００７０】
また、本実施例において、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．９３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７５）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７１】
≪評価≫
以上のように、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）をエピマー化した実施例１〜６では、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を得ることができた。また、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）および生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩（組成比１：０．６〜０．９５）は、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７２】
これに対し、原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．９６）をエピマー化した参考例では、光学活性な２−アミノブタンアミドを実施例１〜６に比べて低い収率および低い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩しか得られなかった。特に、参考例で得られた光学純度は、実施例１〜６で得られた光学純度に比べて非常に低く、その約６７％程度にすぎなかった。
【００７３】
そして、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化した実施例７および８では、エピマー化の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩の組成比が、それぞれ、１：０．９７および１：０．９６であったが、エピマー化により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩に、光学分割により得られた光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を混合することにより、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を得ることができた。また、光学分割の原料となる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．８５）、光学分割の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．６６）、エピマー化の生成物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：１．０３および組成比１：０．９３）、ならびに、光学分割の生成物とエピマー化の生成物との混合物である光学活性な２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．７６および組成比１：０．７５）は、いずれも、（ＲＳ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）および従来公知の（Ｓ）−２−アミノブタンアミド・（Ｌ）−酒石酸塩（組成比１：０．５）に比べて、吸湿性が低く、取り扱い性に優れていた。
【００７４】
かくして、本発明の製造方法によれば、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を簡便に効率よく製造できることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明の製造方法は、光学活性な２−アミノブタンアミドを高い収率および高い光学純度で含有する光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を工業的規模で簡便に効率よく製造することができるので、この化合物を原料または中間体として用いる医薬品または農薬の製造分野に多大の貢献をなすものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法。
【請求項２】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：（０．９５またはそれ以下）である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化する請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：（１またはそれ以下）である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜１である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩。
【請求項８】
２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩。
【請求項１】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化することを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩の製造方法。
【請求項２】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：（０．９５またはそれ以下）である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドを光学分割し、光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩を固液分離した後の分離液を用い、この分離液に含まれる（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩をエピマー化する請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：（１またはそれ以下）である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩における２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜１である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする（ＲＳ）−２−アミノブタンアミドと光学活性な酒石酸との塩。
【請求項８】
２−アミノブタンアミドと酒石酸との組成比が１：０．６〜０．９５であることを特徴とする光学活性な２−アミノブタンアミド・酒石酸塩。
【公開番号】特開２００９−１９０３６（Ｐ２００９−１９０３６Ａ）
【公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１５２６８２（Ｐ２００８−１５２６８２）
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００００４６２８）株式会社日本触媒 (2,292)
【出願人】（０００２２７６５２）日宝化学株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１１日（２００８．６．１１）
【出願人】（０００００４６２８）株式会社日本触媒 (2,292)
【出願人】（０００２２７６５２）日宝化学株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
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