光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法
【課題】 医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を、入手容易な出発物質から安価な試剤を用いて、簡便且つ効率的に工業的規模で実施できる方法を提供する。
【解決手段】 入手が容易である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリンをＯ−メチル化し、必要に応じて加水分解した後、更に脱ベンジル化することにより、光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を得る。これにより、Ｏ−メチルセリンまたはその塩が効率良く製造できる。
【解決手段】 入手が容易である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリンをＯ−メチル化し、必要に応じて加水分解した後、更に脱ベンジル化することにより、光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を得る。これにより、Ｏ−メチルセリンまたはその塩が効率良く製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩とその製造に有用な化合物、特にてんかんや疼痛治療薬として有用な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ラコサミド）の合成上有用な（Ｒ）−Ｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法としては、以下が知られている。
（１）（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−セリンメチルエステルに５倍モル量の酸化銀と１０倍モル量のヨウ化メチルを３日間作用させることにより（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルセリンメチルエステルを製造する。続いて加水分解後、パラジウム触媒存在下に水素化することにより（Ｒ）−Ｏ−メチルセリンを製造する方法（非特許文献１）。
（２）ラセミの１−ベンジルアジリジン−２−カルボキシアミドをアミダーゼで光学分割し、次にルイス酸触媒存在下にメタノールで処理することにより光学活性なＮ−ベンジル−Ｏ−メチルセリンアミドを製造する。続いてパラジウム触媒存在下に水素化することで脱ベンジル化を行い、更に加水分解することにより（Ｓ）−Ｏ−メチルセリン塩酸塩を製造する方法（非特許文献２）。
（３）ラセミのＯ−メチルセリンをクロロアセチル化し、豚の腎臓由来のＮ−アチルアミノ酸アミドヒドロラーゼを用いて不斉水解することにより、（Ｒ）−Ｎ−クロロアセチル−Ｏ−メチルセリンを製造する。続いて塩酸で加水分解することにより（Ｒ）−Ｏ−メチルセリン塩酸塩を製造する方法（特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法は高価な銀と毒性が強いヨウ化メチルを用いてメチル化を行っており、更に反応に長時間必要である点に課題を有する。非特許文献２に記載の方法は高価な出発原料を用い、更に工程が長いため工業的規模での実施に不適である。特許文献１に記載の方法はラセミ体の分割であるため、生産性が低い点とＮ−クロロアセチル−Ｏ−メチルセリンの水溶性が高いために抽出溶剤が大量に必要な点に課題を有している。
【特許文献１】特公昭６１−３６８３８
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８，９，３８４１−３８５４．
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，９（３），５２１−５２４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記に鑑み、本発明の目的は医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を、入手容易な出発原料から安価な試剤を用いて簡便且つ効率的に工業的規模で実施できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は鋭意検討の結果、入手が容易である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリンをＯ−メチル化し、更に脱ベンジル化するという簡便な方法で、効率良く光学活性なＯ−メチルセリンを製造する方法を開発するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、下記式（２）；
【０００７】
【化７】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、下記式（１）；
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造した後、必要に応じて加水分解を行って、下記式（３）；
【０００９】
【化９】
（式中、＊は前記に同じ。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造し、更に脱ベンジル化することを特徴とする、下記式（４）；
【００１０】
【化１０】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法に関する。
【００１１】
また、本発明は、下記式（３）；
【００１２】
【化１１】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの酸またはアルカリ水溶液に、塩基または酸を添加してｐＨを３〜７に調整することにより前記化合物（３）を結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの単離精製法に関する。
【００１３】
更に、本発明は、下記式（１）；
【００１４】
【化１２】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明にかかる方法によれば、医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を、入手容易な出発原料から安価な試剤を用いて簡便且つ効率的に工業的規模で実施することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
まず、本発明で使用する出発物質、並びに生成物について説明する。
【００１７】
本発明の出発物質である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩は、下記式（２）；
【００１８】
【化１３】
で表される。
【００１９】
ここで、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。具体的には例えば、水素原子、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、メタリル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくは水素原子、リチウム、ナトリウム、カリウム、メチル基、エチル基、ベンジル基、フェニル基であり、更に好ましくは水素原子、又はメチル基である。
【００２０】
＊は不斉炭素原子を表す。なお両対象体のうち、一方の対象体が過剰なものは全て本発明に含まれるものとする。
【００２１】
また、前記塩として具体的には例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、ピバル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。またＲが水素原子の場合は、アンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、１−フェネチルアミン塩、１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、エフェドリン塩、シンコニジン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等のアミン塩も本発明に含まれる。
【００２２】
前記化合物（２）は、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１９９５，３０７３．に記載されているように、光学活性なセリンと塩化ベンジルを水酸化カリウムと相関移動触媒存在下に反応させて製造することにより得ることができる。または、ＷＯ２００６／０３８８７２に記載されているように、光学活性なセリンのエステルと臭化ベンジルを炭酸水素ナトリウム存在下に反応させて製造してもよい。
【００２３】
次に、本発明にかかる方法で得られる光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩は、下記式（１）；
【００２４】
【化１４】
で表される。ここで、Ｒ、＊、塩は前記に同じである。
【００２５】
本発明にかかる方法で得られる光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩は、下記式（３）；
【００２６】
【化１５】
で表される。ここで、＊、塩は前記に同じである。
【００２７】
なお、前記化合物（１）及び（３）は文献に未記載の新規化合物である。
【００２８】
本発明にかかる方法で最終的に得られる光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩は、下記式（４）；
【００２９】
【化１６】
で表される。ここで、＊、塩は前記に同じである。
【００３０】
続いて本発明にかかる製造法について説明する。
【００３１】
まず、前記式（２）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造する工程について説明する。
【００３２】
Ｏ−メチル化する方法としては、例えば、酸化銀とヨウ化メチル等のメチル化剤を用いる方法、若しくは塩基存在下にメチル化剤を作用させて行う方法を挙げることができるが、好ましくは塩基存在下にメチル化剤を作用させて行うとよい。
【００３３】
塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の水酸化アンモニウム；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； ナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のリチウム試薬等が挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、又はｎ−ブチルリチウムであり、更に好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。塩基の使用量は前記化合物（２）に対して、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００３４】
メチル化剤としては例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル；ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等のスルホン酸メチル；トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート等のトリメチルオキソニウム塩；リン酸トリメチル等が挙げられる。好ましくはヨウ化メチル、又はジメチル硫酸であり、更に好ましくはジメチル硫酸である。メチル化剤の使用量は前記化合物（２）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００３５】
本反応に用いることができる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対して、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００３６】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜５０℃であり、更に好ましくは−１０〜４０℃である。
【００３７】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２０時間であり、更に好ましくは３０分〜５時間である。
【００３８】
反応の際の化合物（２）、塩基、メチル化剤、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００３９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に水、又は塩酸、硫酸、酢酸等の酸水溶液を加えて中和する。次に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により精製してもよい。
【００４０】
なお、本反応の出発物質である前記化合物（２）のＲが水素原子、又はアルカリ金属である場合、化合物（２）の水酸基がメチル化されるのと同時にカルボキシル基もメチル化されて、Ｒがメチル基である前記化合物（１）が生成することもあるが、これも本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４１】
次に、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を加水分解することにより、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造する工程について説明する。
【００４２】
本加水分解工程は、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩においてＲが水素原子でない場合に行う。
【００４３】
加水分解は、酸、又はアルカリのいずれを用いて行ってもよい。
【００４４】
酸としては、特に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が好ましく、アルカリとしては、特に制限はないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が好ましい。酸又はアルカリの使用量は前記化合物（１）に対して、好ましくは０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
【００４５】
また加水分解に使用する水の量は前記化合物（１）に対して、好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。更に反応を加速させる目的で、水と相溶性のある溶媒を添加してもよい。
【００４６】
溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。好ましくはメタノール、又はエタノールである。溶媒の使用量は前記化合物（１）に対して、好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４７】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜１２０℃であり、更に好ましくは２０〜８０℃である。
【００４８】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜４８時間であり、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４９】
反応の際の前記化合物（１）、酸またはアルカリ、水、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００５０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に塩酸、硫酸、酢酸等の酸、又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、又はトリエチルアミン等の塩基を加えて中和する。次に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により精製してもよい。また塩酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の酸との塩、若しくはトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１−フェネチルアミン等のアミンとの塩を形成させて造塩晶析をしてもよい。
【００５１】
反応後の処理としてより好ましくは、中和晶析にて前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンを結晶として単離する方法である。例えば、反応終了後の反応液がアルカリ性の場合、塩酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、クエン酸等の酸、好ましくは酢酸を添加してｐＨを３〜７、好ましくはｐＨ４〜６に調整することにより、前記化合物（３）が結晶として析出する。また、反応終了後の反応液が酸性の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、又はトリエチルアミン等の塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを加えてｐＨを３〜７、好ましくはｐＨ４〜６に調整することにより、前記化合物（３）が結晶として析出する。析出した結晶は減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等で濾別し、必要に応じて水やヘキサン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒で洗浄、減圧加熱等で乾燥することにより、純度の向上した前記化合物（３）を取得することができる。
【００５２】
続いて、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を脱ベンジル化することにより、前記式（４）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を製造する工程について説明する。
【００５３】
脱ベンジル化の方法としては、例えば、遷移金属触媒存在下に水素化する方法が挙げられる。遷移金属触媒として好ましくは、パラジウム、ロジウム、白金であり、更に好ましくはパラジウムである。パラジウムとして好ましくは、パラジウムブラック、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素であり、更に好ましくはパラジウム／炭素である。遷移金属触媒の使用量は、前記化合物（３）に対して０．１倍モル量以下であり、更に好ましくは０．０５〜０．０００１倍モル量である。
【００５４】
本工程の水素圧として好ましくは、１〜１００ｋｇ／ｃｍ2であり、更に好ましくは１〜３０ｋｇ／ｃｍ2である。
【００５５】
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、又は水とメタノールの混合溶媒である。溶媒の使用量としては、前記化合物（３）に対して、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００５６】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜１００℃であり、更に好ましくは１０〜６０℃である。
【００５７】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から３０分〜４８時間であり、更に好ましくは１〜２４時間である。
【００５８】
反応の際の前記化合物（３）、遷移金属触媒、水素、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００５９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧濾過、若しくは加圧濾過にて遷移金属触媒を除去した後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法により、さらに純度を高めても良い。
【実施例】
【００６０】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６１】
参考例１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−セリンの製造
炭酸水素ナトリウム３７．８０ｇ（４５０ｍｍｏｌ）、水３２ｍＬ、アセトニトリル８０ｍＬ、臭化ベンジル３４．２０ｇ（２００ｍｍｏｌ）からなる溶液を５０℃に加温し、ここに（Ｒ）−セリンメチルエステル塩酸塩１５．５５ｇ（１００ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を１５分で添加した。この溶液を５０℃で、１６時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、析出している無機塩を減圧濾別した。この無機塩をトルエン２０ｍＬで洗浄して、洗浄液を濾液と合わせ、更に洗浄液と濾液の混合液にトルエン４０ｍＬ、水２０ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水４０ｍＬで洗浄後、減圧下に溶媒を留去することにより無色油状物４１．５１ｇを得た。この油状物に、水１００ｍＬ、メタノール５０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１６．００ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で、１６時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（２８．０７ｇ、収率９７％）。
【００６２】
実施例１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの製造
６０％水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２０ｍＬからなる溶液を５℃に冷却し、参考例１にて製造した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−セリン１．４４１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃まで昇温した。１時間攪拌後、再度５℃に冷却し、ジメチル硫酸１．２６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃に昇温して２時間攪拌後、水１０ｍＬを加えて水解した。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残渣に酢酸を加えてｐＨを４．５に調整、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより無色油状物１．９８７８ｇを得た。この油状物は、分析の結果、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンと（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンメチルエステルのモル比１：３．６の混合物であった。
【００６３】
上記油状物にメタノール５ｍＬ、水５ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃、２０時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去した後、酢酸を加えてｐＨを４．５に調整すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１．２９１６ｇ、純度８２．８重量％、収率７１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．７８−４．１６（３Ｈ，ｍ）、３．９０（４Ｈ，ｄｄ）、５．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
【００６４】
実施例２ （Ｒ）−Ｏ−メチルセリンの製造
実施例１にて製造した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン７２２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬ、水５ｍＬ、１０重量％パラジウム／炭素（５０％含水品）６０ｍｇからなる溶液を常圧水素雰囲気下、２５℃で、２０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、水１０ｍＬで洗いこみ、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノール１０ｍＬを加えて減圧濃縮し、残渣にエタノール１０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１８５．８ｍｇ、収率７８％）。このものの光学純度を測定（カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ５０００ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：２ｍＭ硫酸銅水溶液、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．９分、（Ｒ）体＝１１．２分）すると、９９．５％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７７（１Ｈ，ｍ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩とその製造に有用な化合物、特にてんかんや疼痛治療薬として有用な（Ｒ）−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミド（ラコサミド）の合成上有用な（Ｒ）−Ｏ−メチルセリンまたはその塩の製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法としては、以下が知られている。
（１）（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−セリンメチルエステルに５倍モル量の酸化銀と１０倍モル量のヨウ化メチルを３日間作用させることにより（Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−メチルセリンメチルエステルを製造する。続いて加水分解後、パラジウム触媒存在下に水素化することにより（Ｒ）−Ｏ−メチルセリンを製造する方法（非特許文献１）。
（２）ラセミの１−ベンジルアジリジン−２−カルボキシアミドをアミダーゼで光学分割し、次にルイス酸触媒存在下にメタノールで処理することにより光学活性なＮ−ベンジル−Ｏ−メチルセリンアミドを製造する。続いてパラジウム触媒存在下に水素化することで脱ベンジル化を行い、更に加水分解することにより（Ｓ）−Ｏ−メチルセリン塩酸塩を製造する方法（非特許文献２）。
（３）ラセミのＯ−メチルセリンをクロロアセチル化し、豚の腎臓由来のＮ−アチルアミノ酸アミドヒドロラーゼを用いて不斉水解することにより、（Ｒ）−Ｎ−クロロアセチル−Ｏ−メチルセリンを製造する。続いて塩酸で加水分解することにより（Ｒ）−Ｏ−メチルセリン塩酸塩を製造する方法（特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法は高価な銀と毒性が強いヨウ化メチルを用いてメチル化を行っており、更に反応に長時間必要である点に課題を有する。非特許文献２に記載の方法は高価な出発原料を用い、更に工程が長いため工業的規模での実施に不適である。特許文献１に記載の方法はラセミ体の分割であるため、生産性が低い点とＮ−クロロアセチル−Ｏ−メチルセリンの水溶性が高いために抽出溶剤が大量に必要な点に課題を有している。
【特許文献１】特公昭６１−３６８３８
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８，９，３８４１−３８５４．
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００７，９（３），５２１−５２４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記に鑑み、本発明の目的は医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を、入手容易な出発原料から安価な試剤を用いて簡便且つ効率的に工業的規模で実施できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は鋭意検討の結果、入手が容易である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリンをＯ−メチル化し、更に脱ベンジル化するという簡便な方法で、効率良く光学活性なＯ−メチルセリンを製造する方法を開発するに至った。
【０００６】
即ち本発明は、下記式（２）；
【０００７】
【化７】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、下記式（１）；
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造した後、必要に応じて加水分解を行って、下記式（３）；
【０００９】
【化９】
（式中、＊は前記に同じ。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造し、更に脱ベンジル化することを特徴とする、下記式（４）；
【００１０】
【化１０】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法に関する。
【００１１】
また、本発明は、下記式（３）；
【００１２】
【化１１】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの酸またはアルカリ水溶液に、塩基または酸を添加してｐＨを３〜７に調整することにより前記化合物（３）を結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの単離精製法に関する。
【００１３】
更に、本発明は、下記式（１）；
【００１４】
【化１２】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明にかかる方法によれば、医薬中間体として有用な光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を、入手容易な出発原料から安価な試剤を用いて簡便且つ効率的に工業的規模で実施することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
まず、本発明で使用する出発物質、並びに生成物について説明する。
【００１７】
本発明の出発物質である光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩は、下記式（２）；
【００１８】
【化１３】
で表される。
【００１９】
ここで、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表す。具体的には例えば、水素原子、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ビニル基、アリル基、メタリル基、ベンジル基、１−フェネチル基、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましくは水素原子、リチウム、ナトリウム、カリウム、メチル基、エチル基、ベンジル基、フェニル基であり、更に好ましくは水素原子、又はメチル基である。
【００２０】
＊は不斉炭素原子を表す。なお両対象体のうち、一方の対象体が過剰なものは全て本発明に含まれるものとする。
【００２１】
また、前記塩として具体的には例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；蟻酸塩、酢酸塩、ピバル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。またＲが水素原子の場合は、アンモニウム塩、ジシクロヘキシルアミン塩、１−フェネチルアミン塩、１−（１−ナフチル）エチルアミン塩、エフェドリン塩、シンコニジン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩等のアミン塩も本発明に含まれる。
【００２２】
前記化合物（２）は、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ，１９９５，３０７３．に記載されているように、光学活性なセリンと塩化ベンジルを水酸化カリウムと相関移動触媒存在下に反応させて製造することにより得ることができる。または、ＷＯ２００６／０３８８７２に記載されているように、光学活性なセリンのエステルと臭化ベンジルを炭酸水素ナトリウム存在下に反応させて製造してもよい。
【００２３】
次に、本発明にかかる方法で得られる光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩は、下記式（１）；
【００２４】
【化１４】
で表される。ここで、Ｒ、＊、塩は前記に同じである。
【００２５】
本発明にかかる方法で得られる光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩は、下記式（３）；
【００２６】
【化１５】
で表される。ここで、＊、塩は前記に同じである。
【００２７】
なお、前記化合物（１）及び（３）は文献に未記載の新規化合物である。
【００２８】
本発明にかかる方法で最終的に得られる光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩は、下記式（４）；
【００２９】
【化１６】
で表される。ここで、＊、塩は前記に同じである。
【００３０】
続いて本発明にかかる製造法について説明する。
【００３１】
まず、前記式（２）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造する工程について説明する。
【００３２】
Ｏ−メチル化する方法としては、例えば、酸化銀とヨウ化メチル等のメチル化剤を用いる方法、若しくは塩基存在下にメチル化剤を作用させて行う方法を挙げることができるが、好ましくは塩基存在下にメチル化剤を作用させて行うとよい。
【００３３】
塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の水酸化アンモニウム；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド； ナトリウムアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド；塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のリチウム試薬等が挙げられる。好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、又はｎ−ブチルリチウムであり、更に好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。塩基の使用量は前記化合物（２）に対して、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００３４】
メチル化剤としては例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル；ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル等のスルホン酸メチル；トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート等のトリメチルオキソニウム塩；リン酸トリメチル等が挙げられる。好ましくはヨウ化メチル、又はジメチル硫酸であり、更に好ましくはジメチル硫酸である。メチル化剤の使用量は前記化合物（２）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
【００３５】
本反応に用いることができる反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対して、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００３６】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−５０〜５０℃であり、更に好ましくは−１０〜４０℃である。
【００３７】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２０時間であり、更に好ましくは３０分〜５時間である。
【００３８】
反応の際の化合物（２）、塩基、メチル化剤、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００３９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に水、又は塩酸、硫酸、酢酸等の酸水溶液を加えて中和する。次に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により精製してもよい。
【００４０】
なお、本反応の出発物質である前記化合物（２）のＲが水素原子、又はアルカリ金属である場合、化合物（２）の水酸基がメチル化されるのと同時にカルボキシル基もメチル化されて、Ｒがメチル基である前記化合物（１）が生成することもあるが、これも本発明の範囲に含まれるものとする。
【００４１】
次に、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を加水分解することにより、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造する工程について説明する。
【００４２】
本加水分解工程は、前記式（１）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩においてＲが水素原子でない場合に行う。
【００４３】
加水分解は、酸、又はアルカリのいずれを用いて行ってもよい。
【００４４】
酸としては、特に制限はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が好ましく、アルカリとしては、特に制限はないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が好ましい。酸又はアルカリの使用量は前記化合物（１）に対して、好ましくは０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。
【００４５】
また加水分解に使用する水の量は前記化合物（１）に対して、好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。更に反応を加速させる目的で、水と相溶性のある溶媒を添加してもよい。
【００４６】
溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。好ましくはメタノール、又はエタノールである。溶媒の使用量は前記化合物（１）に対して、好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００４７】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜１２０℃であり、更に好ましくは２０〜８０℃である。
【００４８】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜４８時間であり、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
【００４９】
反応の際の前記化合物（１）、酸またはアルカリ、水、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００５０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば反応終了後の反応液に塩酸、硫酸、酢酸等の酸、又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、又はトリエチルアミン等の塩基を加えて中和する。次に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により精製してもよい。また塩酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の酸との塩、若しくはトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、１−フェネチルアミン等のアミンとの塩を形成させて造塩晶析をしてもよい。
【００５１】
反応後の処理としてより好ましくは、中和晶析にて前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンを結晶として単離する方法である。例えば、反応終了後の反応液がアルカリ性の場合、塩酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、クエン酸等の酸、好ましくは酢酸を添加してｐＨを３〜７、好ましくはｐＨ４〜６に調整することにより、前記化合物（３）が結晶として析出する。また、反応終了後の反応液が酸性の場合は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア、又はトリエチルアミン等の塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを加えてｐＨを３〜７、好ましくはｐＨ４〜６に調整することにより、前記化合物（３）が結晶として析出する。析出した結晶は減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等で濾別し、必要に応じて水やヘキサン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒で洗浄、減圧加熱等で乾燥することにより、純度の向上した前記化合物（３）を取得することができる。
【００５２】
続いて、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を脱ベンジル化することにより、前記式（４）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩を製造する工程について説明する。
【００５３】
脱ベンジル化の方法としては、例えば、遷移金属触媒存在下に水素化する方法が挙げられる。遷移金属触媒として好ましくは、パラジウム、ロジウム、白金であり、更に好ましくはパラジウムである。パラジウムとして好ましくは、パラジウムブラック、パラジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素であり、更に好ましくはパラジウム／炭素である。遷移金属触媒の使用量は、前記化合物（３）に対して０．１倍モル量以下であり、更に好ましくは０．０５〜０．０００１倍モル量である。
【００５４】
本工程の水素圧として好ましくは、１〜１００ｋｇ／ｃｍ2であり、更に好ましくは１〜３０ｋｇ／ｃｍ2である。
【００５５】
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒であり、更に好ましくは水、メタノール、又は水とメタノールの混合溶媒である。溶媒の使用量としては、前記化合物（３）に対して、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
【００５６】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜１００℃であり、更に好ましくは１０〜６０℃である。
【００５７】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から３０分〜４８時間であり、更に好ましくは１〜２４時間である。
【００５８】
反応の際の前記化合物（３）、遷移金属触媒、水素、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
【００５９】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から減圧濾過、若しくは加圧濾過にて遷移金属触媒を除去した後、減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製方法により、さらに純度を高めても良い。
【実施例】
【００６０】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６１】
参考例１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−セリンの製造
炭酸水素ナトリウム３７．８０ｇ（４５０ｍｍｏｌ）、水３２ｍＬ、アセトニトリル８０ｍＬ、臭化ベンジル３４．２０ｇ（２００ｍｍｏｌ）からなる溶液を５０℃に加温し、ここに（Ｒ）−セリンメチルエステル塩酸塩１５．５５ｇ（１００ｍｍｏｌ、１００％ｅｅ）を１５分で添加した。この溶液を５０℃で、１６時間撹拌した後、反応液を室温まで冷却し、析出している無機塩を減圧濾別した。この無機塩をトルエン２０ｍＬで洗浄して、洗浄液を濾液と合わせ、更に洗浄液と濾液の混合液にトルエン４０ｍＬ、水２０ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水４０ｍＬで洗浄後、減圧下に溶媒を留去することにより無色油状物４１．５１ｇを得た。この油状物に、水１００ｍＬ、メタノール５０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１６．００ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で、１６時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去した後、酢酸を加えてｐＨを５に調整すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（２８．０７ｇ、収率９７％）。
【００６２】
実施例１ （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの製造
６０％水素化ナトリウム４００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２０ｍＬからなる溶液を５℃に冷却し、参考例１にて製造した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−セリン１．４４１ｇ（５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃まで昇温した。１時間攪拌後、再度５℃に冷却し、ジメチル硫酸１．２６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃に昇温して２時間攪拌後、水１０ｍＬを加えて水解した。減圧下にテトラヒドロフランを留去し、残渣に酢酸を加えてｐＨを４．５に調整、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、減圧濃縮することにより無色油状物１．９８７８ｇを得た。この油状物は、分析の結果、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンと（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンメチルエステルのモル比１：３．６の混合物であった。
【００６３】
上記油状物にメタノール５ｍＬ、水５ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１．３３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えて５０℃、２０時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去した後、酢酸を加えてｐＨを４．５に調整すると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１．２９１６ｇ、純度８２．８重量％、収率７１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５５（１Ｈ，ｍ）、３．７８−４．１６（３Ｈ，ｍ）、３．９０（４Ｈ，ｄｄ）、５．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２６−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
【００６４】
実施例２ （Ｒ）−Ｏ−メチルセリンの製造
実施例１にて製造した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン７２２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍＬ、水５ｍＬ、１０重量％パラジウム／炭素（５０％含水品）６０ｍｇからなる溶液を常圧水素雰囲気下、２５℃で、２０時間攪拌した。パラジウムを減圧濾別後、水１０ｍＬで洗いこみ、濾液を減圧濃縮した。残渣にエタノール１０ｍＬを加えて減圧濃縮し、残渣にエタノール１０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃に冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、５０℃で真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１８５．８ｍｇ、収率７８％）。このものの光学純度を測定（カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ５０００ ４．６×１５０ｍｍ、溶離液：２ｍＭ硫酸銅水溶液、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間：（Ｓ）体＝７．９分、（Ｒ）体＝１１．２分）すると、９９．５％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ３．２３（３Ｈ，ｓ）、３．６２−３．６４（２Ｈ，ｍ）、３．７５−３．７７（１Ｈ，ｍ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（２）；
【化１】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、下記式（１）；
【化２】
（式中、Ｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造した後、必要に応じて加水分解を行って、下記式（３）；
【化３】
（式中、＊は前記に同じ。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造し、更に脱ベンジル化することを特徴とする、下記式（４）；
【化４】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法。
【請求項２】
前記Ｏ−メチル化を塩基とジメチル硫酸を作用させて行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒが水素原子又はメチル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
下記式（３）；
【化５】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの酸またはアルカリ水溶液に、塩基または酸を添加してｐＨを３〜７に調整することにより前記化合物（３）を結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの単離精製法。
【請求項５】
下記式（１）；
【化６】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒが水素原子又はメチル基である、請求項５に記載の光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩。
【請求項１】
下記式（２）；
【化１】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−セリン誘導体またはその塩をＯ−メチル化することにより、下記式（１）；
【化２】
（式中、Ｒ、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩を製造した後、必要に応じて加水分解を行って、下記式（３）；
【化３】
（式中、＊は前記に同じ。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンまたはその塩を製造し、更に脱ベンジル化することを特徴とする、下記式（４）；
【化４】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性なＯ−メチルセリンまたはその塩の製造法。
【請求項２】
前記Ｏ−メチル化を塩基とジメチル硫酸を作用させて行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
Ｒが水素原子又はメチル基である、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
下記式（３）；
【化５】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの酸またはアルカリ水溶液に、塩基または酸を添加してｐＨを３〜７に調整することにより前記化合物（３）を結晶として取得することを特徴とする、前記式（３）で表されるＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリンの単離精製法。
【請求項５】
下記式（１）；
【化６】
（式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ｒが水素原子又はメチル基である、請求項５に記載の光学活性なＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｏ−メチルセリン誘導体またはその塩。
【公開番号】特開２０１０−３７２０６（Ｐ２０１０−３７２０６Ａ）
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１９７９８７（Ｐ２００８−１９７９８７）
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月１８日（２０１０．２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]