本発明は^１８Fによりラベル化するのに適する新規化合物及び対応する^１８F-ラベル化化合物自体、その^１９F-フッ素化類似体及び対照標準としてのその使用、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む組成物、このような化合物又は組成物を含むキット、ならびに、陽電子放出断層撮影(PET)による診断画像形成のためのこのような化合物、組成物又はキットの使用に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化２】

であり、ここで、アスタリスクは式Iへの結合点を示し；
R^３は^１９F、^１８F及びLGを含む群より選ばれ、
ここで、LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)₂R^９を含む群より選ばれ；
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R^４及びR^５は一緒になって、場合により置換されたC_２-C_６アルキレン鎖を形成しており；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルであり；
R^９はC_１-C_４アルキル、C_１-C_４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる）
で表される化合物、その立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩。
【請求項２】
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７であり；
R^３は^１９F、^１８F及び-OS(=O)₂R^９を含む群より選ばれ；
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_８-アルキル及び場合により置換されたC_７-C_１０-アリールアルキルを含む群より選ばれ；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_８-アルキル及び場合により置換されたC_７-C_１０-アリールアルキルを含む群より選ばれ；そして
R^９はC_１-C_４-アルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、フェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、該基は互いに独立に、C_１-C_４アルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれる、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R^３は^１８Fであり、式(I-F18)の化合物に対応し、好ましくは、R^４及びR^５は水素であり、R^１はC(=O)OR^６であり、ここで、R^６は水素であり、R^２はC(=O)OR^７であり、ここで、R^７は水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
(2S,4S)-2-[^１８F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び
(2R,4S)-2-[^１８F]-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、
ならびにその混合物及び適切な塩である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
R^３は^１９Fであり、式 (I-F19)の化合物に対応し、好ましくは、R^４及びR^５は水素であり、R^１はC(=O)OR^６であり、ここで、R^６は水素であり、R^２はC(=O)OR^７であり、ここで、R^７は水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
(2S,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸及び
(2R,4S)-2-フルオロ-4-(ホスホノメチル)ペンタン二酸、
ならびにその混合物及び適切な塩である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R^３はLGであり、式(I-LG)の化合物に対応し、ここで、LGは脱離基を意味し、LGはクロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)₂R^９を含む群より選ばれ；
ここで、R^９はC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル又はフェニルであり、アルキル及びフェニルは場合により１個又は２個の基により置換されており、該基は互いに独立に、C_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ及びニトロを含む群より選ばれ、好ましくはR^４及びR^５はベンジルであり、R^１はC(=O)OR^６であり、ここで、R^６はメチルであり、R^２はC(=O)OR^７であり、ここで、R^７はメチルであり、そしてLGはパラ-トルエンスルホニルオキシである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
ジメチル(2S,4S)-2-{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル}-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエート、及びジメチル(2S,4R)-2-{[ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル]メチル}-4-(トシルオキシ)ペンタンジオエートならびにその混合物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物又はその混合物及び医薬上許容されるキャリアもしくは希釈剤を含む組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物又はその混合物を得るための方法。
【請求項１１】
- 請求項７記載の式(I-LG)の化合物を、^１８Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせること；
- 場合により、式(I-F18)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
- 場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項３又は４記載の式(I-F18)の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
- 式Xの化合物を、^１８Fを含むフッ素原子（F）含有部分とカップリングさせて、式X-F18の化合物を得ること
【化３】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化４】

を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X及びX-F18への結合点を示し；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール又は場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)_２R^９を含む群より選ばれ；
R^９はC_１-C_４アルキル、C_１-C_４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
- 式X-F18の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式(I-F18)の化合物を得ること
【化５】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化６】

を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-F18及び(I-F18)への結合点を示し；
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R^４及びR^５は一緒になって、場合により置換されたC_２-C_６アルキレン鎖を形成しており；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール又は場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
- 場合により、式(I-F18)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
- 場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項３又は４記載の式（I-F18）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
- 式I-R11の化合物を、^１９Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させること；
- 場合により、式(I-F19)の化合物を脱保護すること；及び／又は、
- 場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項５記載の式（I-F19）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
- 式XIIの化合物を、^１９Fを含むフッ素原子（F）含有部分と反応させて、式X-F19の化合物を得ること
【化７】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化８】

であり、ここで、アスタリスクは式XII及びX-F19への結合点を示し；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R^９はC_１-C_４アルキル、C_１-C_４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれ；
R^１１はOH又はOS(=O)_２R^９である］；
- 式X-F19の化合物を式XIの化合物とカップリングさせ、式(I-F19)の化合物を得ること
【化９】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化１０】

であり、ここで、アスタリスクは式X-F19及び（I-F19）への結合点を示し；
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R^４及びR^５は一緒になって、場合により置換されたC_２-C_６アルキレン鎖を形成しており；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
- 場合により、式(I-F19)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
- 場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項５又は６記載の式（I-F19）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
- 式I-R12の化合物ならびにその立体異性体、立体異性体混合物及び適切な塩を、適切なスルホニルハロゲン化物、無水スルホニル（OS-(=O)_２R^９導入のために）、又は、トリフェニルホスファンなどのホスファン及びテトラブロモメタンなどの四ハロゲン化炭素の組み合わせ（クロロ、ブロモ及びヨードの導入のために）などの、上記に規定されるとおりのLG部分へとR^１２を転化させるために適切な薬剤とカップリングさせること
【化１１】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化１２】

であり、ここで、アスタリスクは式I-R12及び（I-LG）への結合点を示し；
R^１２はOHであり、
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)₂R^９を含む群より選ばれ、
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R^４及びR^５は一緒になって、場合により置換されたC_２-C_６アルキレン鎖を形成しており；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R^９はC_１-C_４アルキル、C_１-C_４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、
ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
-場合により、式(I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
-場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項７又は８記載の式（I-LG）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
式XIの化合物を、式X-LGの化合物とカップリングさせて、式(I-LG)の化合物を得ること
【化１３】

［式中、
R^１はC(=O)OR^６であり；
R^２はC(=O)OR^７又は
【化１４】

を含む群より選ばれ、ここで、アスタリスクは式X-LG及び（I-LG）への結合点を示し；
LGは適切な脱離基であり、クロロ、ブロモ、ヨード及び-OS(=O)_２R^９を含む群より選ばれ；
R^４及びR^５は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており、あるいは、
R^４及びR^５は一緒になって、場合により置換されたC_２-C_６アルキレン鎖を形成しており；
R^６及びR^７は互いに独立に、水素、場合により置換されたC_１-C_１０-アルキル、場合により置換されたC_３-C_７-シクロアルキル、場合により置換されたC_６-C_１０-アリール及び場合により置換されたC_７-C_１４-アリールアルキルを含む群より選ばれ、ここで、前記アルキル基、シクロアルキル基又は前記アリールアルキル基のアルキル部分を構成している０個、１個又は２個の炭素原子は場合により-C(=O)-、-NR^１０-又は-O-により置換されており；
R^８は水素、ベンジル又はトリフェニルメチルを含む群より選ばれ；
R^９はC_１-C_４アルキル、C_１-C_４ハロアルキル及びフェニルを含む群より選ばれ、ここで、アルキル及びフェニルは場合により１個又は複数の基により置換されており、該基は互いに独立にC_１-C_４-アルキル、C_１-C_４-ハロアルキル、C_１-C_４-アルコキシ、ハロ、シアノ及びニトロを含む群より選ばれ；
R^１０は水素、C_１-C_４-アルキル及びアセチルを含む群より選ばれる］；
- 場合により、式 (I-LG)の化合物を脱保護すること、及び／又は、
- 場合により、得られた化合物をその適切な塩へと転化させること、
の工程を含む、請求項７又は８記載の式（I-LG）の化合物を得るための請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前立腺特異的膜抗原PSMAの発現変化、好ましくは前立腺特異的膜抗原PSMAの発現亢進に関連する疾患をイメージングするための放射性医薬剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか1項記載のR^３が^１８Fである一般式Iもしくは一般式（I-F18）である化合物又はその混合物。
【請求項１８】
生物試験及びクロマトグラフィー同定を行うための請求項１〜６のいずれか1項記載の一般式I、(I-F18)又は(I-F19)の化合物の使用。
【請求項１９】
インビトロ又はインビボでNAALADase活性を示すタンパク質と、請求項１もしくは2記載の式Iの化合物又は請求項５もしくは６記載の式（I-F19）の化合物を接触させることによるNAALADase活性の阻害方法。
【請求項２０】
予め決められた量の請求項１〜８のいずれか1項記載の式I、(I-F18)、(I-F19)もしくは(I-LG)の化合物、その立体異性体及びその混合物、及び、その適切な塩を含むシール済バイアルを含むキット。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【公表番号】特表２０１３−５１４３１７（Ｐ２０１３−５１４３１７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３７３４（Ｐ２０１２−５４３７３４）
【出願日】平成２２年１２月１６日（２０１０．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９８２７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３２８６
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５１２１５８１２５）ピラマル　イメージング　ソシエテ　アノニム (2)
【Ｆターム（参考）】