動脈瘤の予防及び／又は治療薬
【課題】 動脈瘤の予防及び／又は治療薬を提供する。
【解決手段】 ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト及びアシタザノラスト水和物等のケミカルメディエーター遊離抑制薬は、動脈瘤の発生や進展を抑制するため、動脈瘤の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
【解決手段】 ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト及びアシタザノラスト水和物等のケミカルメディエーター遊離抑制薬は、動脈瘤の発生や進展を抑制するため、動脈瘤の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈瘤の予防及び／又は治療薬に関するものである。さらに詳しく述べれば、ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤は、一般に、動脈硬化、嚢胞性中膜壊死、梅毒性又は真菌性感染症、大動脈炎及び外傷等が原因となる血管壁の局所的脆弱化によって発生すると考えられている血管、特に大動脈又は末梢動脈の限局性の拡張である。大動脈瘤の３／４は腹部大動脈に、１／４は胸部大動脈に発生し、いずれも先行する症状がないまま、動脈瘤が大きくなり破裂することも多い（非特許文献１参照）。動脈瘤は、６０歳以上の男性に多く、厳密な血圧コントロールの下、定期的に超音波やＣＴ検査により瘤径を測定し、増大傾向にある場合、動脈瘤の破裂を防ぐため手術適応となる。しかしながら、患者の年齢が高く、また他の疾患を有する場合が多いことから、術後合併症や術後のＱＯＬ低下を考慮しなければならない。現在、動脈瘤を内科的に根治治療する方法はない。
【０００３】
動脈瘤の発生原因となる動脈硬化や破裂の原因となる高血圧では、血管周囲の線維芽細胞や肥満細胞等が活性化し、これらが血管リモデリングの進行に関与している（非特許文献２参照）。肥満細胞は、血管では主に外膜に存在し、動脈硬化との関連性が示唆されている（非特許文献３参照）が、その病態生理学的な役割については不明な点が多く、ヒスタミン等の化学伝達物質や酵素、脂質メディエーター等のケミカルメディエーターを産生、放出する一種の「内分泌器官」であると考えられている。
【０００４】
最近、動脈瘤における血管壁の局所的脆弱化を抑制し得る薬物療法として、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤やＪＮＫ阻害剤を用いる方法が提案された（特許文献１〜３参照）。ＭＭＰは、細胞外マトリックスを分解する酵素であり、関節炎、肺気腫、動脈瘤、動脈硬化等の炎症性疾患の発生や進展に関わりがあると考えられている。ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎのアミノ酸末端をリン酸化する酵素であり、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α等のサイトカインや、紫外線、熱ショック、高浸透圧等の物理化学的なストレス刺激で活性化され、ＭＭＰ活性を亢進させる機能を有する。しかしながら、ＭＭＰ阻害剤及びＪＮＫ阻害剤ともに実用化されたものはない。
【０００５】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、主として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎等の治療及び／又は予防に用いられており、動脈瘤との関係については知られていない。また、ケミカルメディエーター遊離抑制に加えてコラーゲン合成阻害作用を有するトラニラストが、ＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管内膜細胞過剰増殖疾患、心肥大、粥状動脈硬化症、血管新生阻害、心臓移植後の心血管肥厚、高血圧性細動脈障害及び心不全の治療効果を有することは知られている（特許文献４〜１１参照）。しかしながら、トラニラストの血管外膜における作用、及びトラニラストと動脈瘤との関係は知られておらず、それを示唆するものもない。
【０００６】
【非特許文献１】メルクマニュアル 診断と治療 第１７版
【非特許文献２】Tsuruda, Biophys. Biochem. Res. Commun. 2004;325:80
【非特許文献３】Atkison JB, et al. Hum. Pathol. 1994;25;154
【特許文献１】特表平１１−５０９８７０号公報
【特許文献２】特開２０００−１４３６２５号公報
【特許文献３】特開２００６−８９４５５号公報
【特許文献４】特開平５−１６３２２２号公報
【特許文献５】特開平６−１３５８２９号公報
【特許文献６】特開平７−２７７９６６号公報
【特許文献７】特開平９−２２７３７１号公報
【特許文献８】ＷＯ９７／２９７４４パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０１／０５３９４パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０１／１３９１１パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０１／１３９５２パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、動脈瘤の予防及び／又は治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、動脈瘤の内科的治療の研究において、ヒト腹部大動脈瘤の血管壁では正常血管に比べ肥満細胞数が顕著に増加しており、異常なコラーゲン沈着を認めることを発見した。これは、肥満細胞が線維化に関与する種々の生理活性物質を産生することで、血管壁における細胞外基質の代謝異常を誘導し、血管壁の脆弱、すなわち動脈瘤形成を引き起こすことを示唆するものである。したがって、肥満細胞からの生理活性物質の放出を抑制すれば、動脈瘤の形成を阻止することができる可能性がある。
【０００９】
本発明者は、以上の知見をもとに、肥満細胞と動脈瘤形成との関係について鋭意研究した結果、肥満細胞の生理活性物質放出を抑制するケミカルメディエーター遊離抑制薬が動脈瘤の形成を阻止し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は、ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬に存する。
【発明の効果】
【００１１】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、動脈瘤の形成を抑制するため、動脈瘤の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において、動脈瘤としては、例えば、腹部大動脈瘤及び胸部大動脈瘤等の大動脈瘤；膝窩動脈瘤、腸骨動脈瘤及び大腿動脈瘤等の末梢動脈瘤などが挙げられる。
【００１３】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、肥満細胞からのケミカルメディエーターの遊離を抑制するものであれば任意であり、例えば、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制するトラニラスト、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト及びアシタザノラスト水和物等が挙げられる。これらのうち、コラーゲン合成阻害作用を有するトラニラストが最も好ましい。これらのケミカルメディエーター遊離抑制薬は、いずれも公知の化合物であり、それぞれ公知の方法により製造することができる。また、市販されている製品を用いることもできる。
【００１４】
本発明に係る動脈瘤の予防及び／又は治療薬は、ケミカルメディエーター遊離抑制薬と、慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。
【００１５】
製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００１６】
本発明に係る動脈瘤の予防及び／又は治療薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤及びカプセル剤等の経口投与剤；注射剤、軟膏剤、トローチ剤及び貼付剤等の非経口投与剤などが挙げられる。
【００１７】
上記製剤中に含まれるケミカルメディエーター遊離抑制薬は、それぞれの薬剤において適宜定めて調製すればよい。例えば、トラニラストの場合、経口投与では成人１日当たり１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、非経口投与では成人１日当たり３０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００１８】
以下に本発明を実験例に基づいて、さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００１９】
［実施例１］
１２週齢の雄性ラット（Slc: WsRC-+/+；日本エスエルシー株式会社）を麻酔下で開腹し、血管周囲の結合組織を剥離して腹部大動脈を単離した。腎動脈分岐下部の腹部大動脈壁に滅菌綿棒を用いて０．４ｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム溶液を１５分間塗布し（Basalyga DM, et al. Circulation 110:3480-3487,2004）、滅菌生理食塩水で腹腔内を洗浄後、閉腹した。トラニラスト投与群（１０匹）には１％炭酸水素ナトリウム２ｍＬに溶解したトラニラスト４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１日２回、対照群（１０匹）には１％炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＬを１日２回、モデル作成１週間前より開始し、動脈瘤モデル作成後１４日間引き続き胃管チューブを用いて経口投与した。モデル作成１４日後、開腹して動脈径（瘤径）を測定した。結果を図１に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
トラニラストは、動脈瘤の発生や進展を抑制するので、動脈瘤の治療及び／又は予防薬として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、動脈径の拡大を示す図である。左は対照群、右はトラニラスト投与群であり、縦軸は動脈瘤モデル作成前（塩化カルシウム塗布前）の動脈径に対する拡大％を表し、＊＊はスチューデントＴ検定によるＰ＜０．０１の有意差を表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、動脈瘤の予防及び／又は治療薬に関するものである。さらに詳しく述べれば、ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
動脈瘤は、一般に、動脈硬化、嚢胞性中膜壊死、梅毒性又は真菌性感染症、大動脈炎及び外傷等が原因となる血管壁の局所的脆弱化によって発生すると考えられている血管、特に大動脈又は末梢動脈の限局性の拡張である。大動脈瘤の３／４は腹部大動脈に、１／４は胸部大動脈に発生し、いずれも先行する症状がないまま、動脈瘤が大きくなり破裂することも多い（非特許文献１参照）。動脈瘤は、６０歳以上の男性に多く、厳密な血圧コントロールの下、定期的に超音波やＣＴ検査により瘤径を測定し、増大傾向にある場合、動脈瘤の破裂を防ぐため手術適応となる。しかしながら、患者の年齢が高く、また他の疾患を有する場合が多いことから、術後合併症や術後のＱＯＬ低下を考慮しなければならない。現在、動脈瘤を内科的に根治治療する方法はない。
【０００３】
動脈瘤の発生原因となる動脈硬化や破裂の原因となる高血圧では、血管周囲の線維芽細胞や肥満細胞等が活性化し、これらが血管リモデリングの進行に関与している（非特許文献２参照）。肥満細胞は、血管では主に外膜に存在し、動脈硬化との関連性が示唆されている（非特許文献３参照）が、その病態生理学的な役割については不明な点が多く、ヒスタミン等の化学伝達物質や酵素、脂質メディエーター等のケミカルメディエーターを産生、放出する一種の「内分泌器官」であると考えられている。
【０００４】
最近、動脈瘤における血管壁の局所的脆弱化を抑制し得る薬物療法として、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤やＪＮＫ阻害剤を用いる方法が提案された（特許文献１〜３参照）。ＭＭＰは、細胞外マトリックスを分解する酵素であり、関節炎、肺気腫、動脈瘤、動脈硬化等の炎症性疾患の発生や進展に関わりがあると考えられている。ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎのアミノ酸末端をリン酸化する酵素であり、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α等のサイトカインや、紫外線、熱ショック、高浸透圧等の物理化学的なストレス刺激で活性化され、ＭＭＰ活性を亢進させる機能を有する。しかしながら、ＭＭＰ阻害剤及びＪＮＫ阻害剤ともに実用化されたものはない。
【０００５】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、主として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎等の治療及び／又は予防に用いられており、動脈瘤との関係については知られていない。また、ケミカルメディエーター遊離抑制に加えてコラーゲン合成阻害作用を有するトラニラストが、ＰＴＣＡ後の再狭窄等の血管内膜細胞過剰増殖疾患、心肥大、粥状動脈硬化症、血管新生阻害、心臓移植後の心血管肥厚、高血圧性細動脈障害及び心不全の治療効果を有することは知られている（特許文献４〜１１参照）。しかしながら、トラニラストの血管外膜における作用、及びトラニラストと動脈瘤との関係は知られておらず、それを示唆するものもない。
【０００６】
【非特許文献１】メルクマニュアル 診断と治療 第１７版
【非特許文献２】Tsuruda, Biophys. Biochem. Res. Commun. 2004;325:80
【非特許文献３】Atkison JB, et al. Hum. Pathol. 1994;25;154
【特許文献１】特表平１１−５０９８７０号公報
【特許文献２】特開２０００−１４３６２５号公報
【特許文献３】特開２００６−８９４５５号公報
【特許文献４】特開平５−１６３２２２号公報
【特許文献５】特開平６−１３５８２９号公報
【特許文献６】特開平７−２７７９６６号公報
【特許文献７】特開平９−２２７３７１号公報
【特許文献８】ＷＯ９７／２９７４４パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０１／０５３９４パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０１／１３９１１パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０１／１３９５２パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、動脈瘤の予防及び／又は治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、動脈瘤の内科的治療の研究において、ヒト腹部大動脈瘤の血管壁では正常血管に比べ肥満細胞数が顕著に増加しており、異常なコラーゲン沈着を認めることを発見した。これは、肥満細胞が線維化に関与する種々の生理活性物質を産生することで、血管壁における細胞外基質の代謝異常を誘導し、血管壁の脆弱、すなわち動脈瘤形成を引き起こすことを示唆するものである。したがって、肥満細胞からの生理活性物質の放出を抑制すれば、動脈瘤の形成を阻止することができる可能性がある。
【０００９】
本発明者は、以上の知見をもとに、肥満細胞と動脈瘤形成との関係について鋭意研究した結果、肥満細胞の生理活性物質放出を抑制するケミカルメディエーター遊離抑制薬が動脈瘤の形成を阻止し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明の要旨は、ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬に存する。
【発明の効果】
【００１１】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、動脈瘤の形成を抑制するため、動脈瘤の予防及び／又は治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において、動脈瘤としては、例えば、腹部大動脈瘤及び胸部大動脈瘤等の大動脈瘤；膝窩動脈瘤、腸骨動脈瘤及び大腿動脈瘤等の末梢動脈瘤などが挙げられる。
【００１３】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬は、肥満細胞からのケミカルメディエーターの遊離を抑制するものであれば任意であり、例えば、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制するトラニラスト、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、ペミロラストカリウム、イブジラスト及びアシタザノラスト水和物等が挙げられる。これらのうち、コラーゲン合成阻害作用を有するトラニラストが最も好ましい。これらのケミカルメディエーター遊離抑制薬は、いずれも公知の化合物であり、それぞれ公知の方法により製造することができる。また、市販されている製品を用いることもできる。
【００１４】
本発明に係る動脈瘤の予防及び／又は治療薬は、ケミカルメディエーター遊離抑制薬と、慣用されている製剤担体とを混合することにより製造することができる。
【００１５】
製剤担体は、投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００１６】
本発明に係る動脈瘤の予防及び／又は治療薬の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤及びカプセル剤等の経口投与剤；注射剤、軟膏剤、トローチ剤及び貼付剤等の非経口投与剤などが挙げられる。
【００１７】
上記製剤中に含まれるケミカルメディエーター遊離抑制薬は、それぞれの薬剤において適宜定めて調製すればよい。例えば、トラニラストの場合、経口投与では成人１日当たり１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、非経口投与では成人１日当たり３０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である。
【実施例】
【００１８】
以下に本発明を実験例に基づいて、さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【００１９】
［実施例１］
１２週齢の雄性ラット（Slc: WsRC-+/+；日本エスエルシー株式会社）を麻酔下で開腹し、血管周囲の結合組織を剥離して腹部大動脈を単離した。腎動脈分岐下部の腹部大動脈壁に滅菌綿棒を用いて０．４ｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム溶液を１５分間塗布し（Basalyga DM, et al. Circulation 110:3480-3487,2004）、滅菌生理食塩水で腹腔内を洗浄後、閉腹した。トラニラスト投与群（１０匹）には１％炭酸水素ナトリウム２ｍＬに溶解したトラニラスト４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを１日２回、対照群（１０匹）には１％炭酸水素ナトリウム溶液２ｍＬを１日２回、モデル作成１週間前より開始し、動脈瘤モデル作成後１４日間引き続き胃管チューブを用いて経口投与した。モデル作成１４日後、開腹して動脈径（瘤径）を測定した。結果を図１に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２０】
トラニラストは、動脈瘤の発生や進展を抑制するので、動脈瘤の治療及び／又は予防薬として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、動脈径の拡大を示す図である。左は対照群、右はトラニラスト投与群であり、縦軸は動脈瘤モデル作成前（塩化カルシウム塗布前）の動脈径に対する拡大％を表し、＊＊はスチューデントＴ検定によるＰ＜０．０１の有意差を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項２】
動脈瘤が、腹部大動脈瘤であることを特徴とする請求項１の動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項３】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬が、トラニラストであることを特徴とする請求項１又は２記載の動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項４】
トラニラストを有効成分とする腹部大動脈の予防及び／又は治療薬。
【請求項１】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬を有効成分とする動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項２】
動脈瘤が、腹部大動脈瘤であることを特徴とする請求項１の動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項３】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬が、トラニラストであることを特徴とする請求項１又は２記載の動脈瘤の予防及び／又は治療薬。
【請求項４】
トラニラストを有効成分とする腹部大動脈の予防及び／又は治療薬。
【図１】
【公開番号】特開２００８−１９２２１（Ｐ２００８−１９２２１Ａ）
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１９３６８９（Ｐ２００６−１９３６８９）
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【出願人】（５０４２２４１５３）国立大学法人 宮崎大学 (239)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月１４日（２００６．７．１４）
【出願人】（０００１０４５６０）キッセイ薬品工業株式会社 (78)
【出願人】（５０４２２４１５３）国立大学法人 宮崎大学 (239)
【Ｆターム（参考）】
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