医療装置及びインプラントへの微生物の付着を低減する吸収性ポリエチレンジグリコレート共重合体
本発明は、医療装置及びインプラントのような材料への微生物の付着を低減することが見出された吸収性ポリエーテルエステルを目的とする。より具体的には、本発明は、ラクチドの豊富なモノマーと共重合されたポリエチレンジグリコレート（ＰＥＤＧ）を含む新規な非晶質共重合体を目的とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療装置及びインプラントとして使用される材料への微生物の付着を低減することが発見された吸収性ポリエーテルエステルを目的とする。より具体的には、本発明は、抗菌性付着バリヤを形成する能力を有するラクチドの豊富なモノマーと共重合されたポリエチレンジグリコレート（ＰＥＤＧ）を含む新規な非晶質共重合体を目的とする。
【０００２】
ポロキサマー４０７又はＴｒｉｔｏｎ ｘ１００のような非イオン界面活性剤が医療用インプラントへの細菌の付着を低減し得ることが報告されている。Ｖｅｙｒｉｅｓらは、「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｂｙ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７」（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４、Ａｐｒ．２０００、ｐ．１０９３〜１０９６）において、成形外科用ポリメチルメタクリレートセメント上のポロキサマー４０７の抗付着効果、及び追加的な抗生活性効果の可能性を報告している。加えて、ＷＯ ２００４０３０７１５号は、コンタクトレンズに適用されるポロキサマーのような、ポリエーテルを含む生体適合材料の表面への微生物の付着を阻害するための組成物を開示している。しかし、そのようなタイプの界面活性剤は本質的にヒトにおいて非吸収性であり、肝臓又は腎臓を通る経路を見出すことができないため、特定の分子量に限定される。加えて、これらの物質は、血中タンパク質によって容易に表面から除去される。
【０００３】
また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）移植を使用する表面改質も周知であるが、ＰＥＧは人体に吸収性ではない。Ｋｏらは、「Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｃｔｉｎ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｂｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」（Ｉｎｓｔ．Ｈｙｇ．、Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｆｅｄ．Ｒｅｐ．Ｇｅｒ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８７）、１５（４）、２３７〜４０に、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）受容体によって媒介される緑膿菌のインビトロ及びインビボでの付着を記述している。彼らは、特定の炭水化物での細菌レクチン受容体の遮断が臓器細胞への細菌の付着の防止のために臨床的関連性を有する可能性があると結論付けている。しかし、この参考文献は、ジグリコレート系共重合体が細菌付着を防止することを記述していない。
【０００４】
Ａｎｄｊｅｌｉｃらは、「Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｏｘａｅｓｔｅｒｓ」（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００７）、５６（９）、１０６３〜１０７７）に、滑らかなコーティング及び付着防止を含む多様な医療用途に好適な吸収性のポリオキサエステル及びそれらの半結晶質共重合体を記述している。しかし、この発明者らは、ジグリコレート系共重合体で細菌付着を防止することについては記述していない。
【０００５】
ＵＳ ２００６０５１３９８号及びＡｎｄｊｅｌｉｃらは、「Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｃｏｐｏｌｙｅｓｔｅｒ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｚｅｒｏ−Ｏｒｄｅｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ」（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）、２３（４）、８２１〜８３４）に、多様な医療用途に有用なポリ（エチレンジグリコレート）とグリコリドとの完全非晶質共重合体を記述している。しかし、これらの参考文献は、ラクチドの豊富なジグリコレート系共重合体で細菌の付着を防ぐことについては記述していない。
【０００６】
ＵＳ ２００８２４３１０１号は、美容整形外科手術用途での充填物として有用なものとして、ポリ（エチレンジグリコレート）とカプロラクトンとの液体共重合体について記述している。
【０００７】
ＵＳ ２００８１０３２８４号及びＵＳ ２００８１０３２８５号は、繊維、微小球、及びメルトブローン不織布構造を含む、多様な医療用途に有用なポリ（エチレンジグリコレート）とグリコリドとの半結晶質共重合体について記述している。しかし、これらの参考文献は、ラクチドの豊富なジグリコレート系共重合体で細菌の付着を防ぐことについては記述していない。
【０００８】
すなわち、ラクチドとのポリ（エチレンジグリコレート）の共重合体については、公開文献及び特許文献に記述されておらず、また、抗菌性コーティング用途におけるそれらの潜在的有用性についての示唆も一切なされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、一般的な有機溶剤において可溶性又は分散性の吸収性ポリマーの新規な分類が、細菌の付着を減らすために医療装置及びインプラントのコーティングに有用であること、及び追加的に薬物放出システムとしても有用であることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に記述するのは、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富なモノマーと、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物であり、この重縮合ポリエステルはジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、この共重合ポリエステルは、その総重量に基づいて重縮合ポリエステルを約３０〜７０重量％含み、約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、最も好ましくは有機溶剤である有機溶剤において可溶性である。これらの組成物は、例えば医療装置用コーティングとして使用されたとき、細菌付着を制限する能力を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２０分培養試験において他のポリマーを有する対照と比較した本発明の組成物及び対照の抗付着性を図示する。
【図２】２４時間培養試験において対照と比較した本発明の組成物の細菌付着の低減を示す。
【図３】２４時間、４８時間、７２時間の間隔で他の材料と比較した本発明の組成物の抗菌性の阻害ゾーンを図示する。
【図４】本発明の組成物がインプラント上に２０ｗｔ／ｗｔ％を超えるコーティング能力を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載される共重合ポリエステルは、細菌付着に対する抵抗力を有すること及び医療装置上のコーティング又はフィルムとして機能することが発見され、また、医療装置の材料を含むことができる。本発明の共重合ポリエステルは完全非晶質であるので、多様な有機溶剤に可溶性であり、このことは、本発明の組成物をコーティング又はフィルムとして適用するために有利である。
【００１３】
一実施形態で、共重合ポリエステルは重縮合ポリマーと、ラクチドの豊富な組成物との反応生成物を含み、この重縮合ポリエステルはジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコールとの反応生成物を含む。
【００１４】
別の実施形態では、重縮合ポリエステルは、ジグリコール酸及び／又はその誘導体と、酸の全モル数を基準にして最大約２５モルパーセントの脂肪族二酸化合物と、エチレングリコールとの反応生成物を含む。具体的には、脂肪族二酸化合物は、３，６−ジオキサオクタン二酸、３，６，９−トリオキサアンデカン二酸、及びこれらの組み合わせを含むがこれに限定されない脂肪族α−ω−ジカルボン酸でよい。
【００１５】
重縮合ポリエステルは、従来のプロセスを用いて従来の技法により合成され得る。例えば、縮合重合では、ジグリコール酸とエチレングリコールとを、高い温度と低い圧力で、触媒の存在下で重合することができる。様々な触媒を使用することができるが、有機金属化合物が有用であることが分かっている。合成の重縮合段階の触媒は、スズ系（例えば、第一スズオクトアート）であることが好ましい。最も望ましい触媒は、ジブチルスズオキシドであり、ジグリコール酸／エチレングリコールモノマー混合物中に、モノマーと触媒との十分に有効なモル比、例えば約５，０００／１〜約１００，０００／１の範囲で存在する。例えば、１０，０００／１の比が、かなり適切であることが分かっている。反応は、典型的には、不活性雰囲気中でジグリコール酸のエステル化が完了するまで、約１００℃〜約２２０℃、好ましくは約１４０℃〜約２００℃の温度範囲で行われる。垂直撹拌反応器を使用するとき、望ましい反応温度が好ましくは１８０℃であることが分かっている。最適な反応温度は、反応器と触媒レベルに依存することがあるが、当業者の実験の使用にのみより見出すことができることに注意されたい。重縮合反応（大気圧での不活性ガス）の最初の段の後で、所望の分子量と粘性が達成されるまで低い圧力下で重合が行われる。
【００１６】
重縮合ポリマーの重量平均分子量は、約２，０００〜約１０，０００ｇ／モルの範囲、好ましくは約４，０００〜約７，０００ｇ／モルの範囲、最も好ましくは約５，０００ｇ／モルでよい。これは、約０．２０〜約０．４０ｄＬ／ｇの固有粘度範囲に相当する。
【００１７】
重縮合ポリマーの分子量が、約２，０００ｇ／モルより低いときは、最終共重合ポリエステルの分子量が小さすぎて、多くの医療装置用途に必要な望ましい機械的性質は達成できない。我々は、一般に、所要の特性を達成するのに、約１０，０００ｇ／モルより大きい重縮合ポリマーの分子量は必要ないことを発見した。しかしながら、この値が絶対的な制約ではないことを想起することができる。例えば、重縮合ポリマーの分子量が増大すると、最終共重合ポリエステルの調製に使用されるラクチド成分の量が減少する。
【００１８】
共重合ポリエステルを調製するために使用される重縮合ポリエステルの量は、共重合ポリエステルの総重量を基準にして約３０〜７０重量％の範囲である。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「ラクチドの豊富な」組成物は、５０重量％を超す、好ましくは約８０〜約１００重量％の、最も好ましくは１００重量％の、ラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）モノマーを含む組成物を意味する。他の、ラクチドの豊富な組成物の構成成分としては、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、及びそれらの２つ以上の組合せを含むが、これらに限定されない。好ましいラクトンモノマーはラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）である。
【００２０】
別の実施形態では、共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと２つ以上のラクトンとの反応生成物を含んでもよい。例えば、共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと、ラクトンの全モル数を基準にして少なくとも５０モルパーセントのラクチドと、第２のラクトンモノマーとの反応生成物を含んでもよい。
【００２１】
本発明の共重合ポリエステルは、従来の方法を使用する従来の技術によって、ジヒドロキシポリ（アルキレンジグリコレート）ホモポリマー又は共重合体と、ラクチドの豊富な組成物と、の反応によって合成されるのが好都合なことがある。例えば、重縮合ポリエステルは、後のラクチド又はラクトン混合物との開環重合（ＲＯＰ）でα，ω−ジヒドロキシ高分子開始剤として使用される。ラクトンモノマーは、高温で従来の有機金属触媒がある状態で、重縮合ポリエステルに共重合される。ＲＯＰ用の触媒は、重縮合ポリエステル中に残留触媒として既に存在することもあり、合成のこの第２段階で添加される更なる触媒でもよい。ＲＯＰ時に添加される適切な触媒は、有機金属触媒でよい。開環有機金属化合物触媒は、好ましくはスズ系（例えば、第一スズオクトアート）であり、好ましくはラクトンモノマーと触媒のモル比が約２０，０００／１〜無限（即ち、更なる添加触媒が使用されない）の範囲でモノマー混合物中に十分に有効な量で存在する。これにより、二塩基酸（例えば、ジグリコール酸）と触媒との比率が約１０，０００／１でジブチルスズオキシドなどのスズ−ＩＶ化合物を利用して、重縮合ポリエステルを調製し、次に、開環重合時に、ラクトンと添加触媒とのモル比が約２４０，０００／１で第一スズオクトアートなどのスズ−ＩＩ化合物を添加してもよい。あるいは、本発明の共重合ポリエステルは、ＲＯＰ時に追加の触媒を添加しないで合成されてもよい。
【００２２】
反応器が適切な熱伝達及び攪拌を提供することができる場合は、重縮合ポリエステルの合成に使用されるものと同じ反応器内で、重縮合段階の完了直後に、ＲＯＰ段階を直ちに行うことができる。ラクチド又はラクトン混合物は、固体、スラリー、又は溶融形態として添加することができる。あるいは、ＲＯＰは、後日に個別の反応器内で行われてもよく、又は後日に重縮合ポリエステルに使用された反応器内で行われてもよい。その場合、重縮合ポリエステルは、その反応器から放出され、吸水と加水分解を最小にする環境で保管される。ラクチドモノマーを添加する場合、モノマーは、固体として添加されもよい。反応器は、閉じられ、減圧される。反応器は、通常、乾燥を可能にするために、長時間（例えば、夜通し）減圧下に保持される。次に、窒素が、反応器に導入されて圧力が１気圧より少し高くされ、パージサイクルは合計３回繰り返される。反応塊の温度は１３０℃まで上げる。いったんこの温度になったら攪拌器を作動する。次に、温度を１５０℃に上げて混合を完了する。この混合段階は、本発明の共重合ポリエステルを生成するには不可欠であり、その理由は、混合が不十分だと、ホモポリマー配列が形成されやすく、それにより結晶化が最適より大きくなる可能性があるからである。反応物が完全に混合されるように、現場分光学的プローブ（近赤外線など）をその場で好都合に使用することができる。追加触媒が添加される場合は、典型的には、バッチが完全に混合された後で添加される。温度は、最終反応温度（最も好ましい温度は１９０℃）まで素早く上げられ、典型的には４〜５時間その温度に保持される。正確な反応条件は触媒及びその濃度によって異なり、最終反応温度は約１８０℃〜２２０℃、より好ましくは約１９０℃〜約２００℃まで変化してよい。反応時間は触媒及びその濃度に依存して約９０分から数時間まで変化してよく、典型的には、モノマーからポリマーへの所望の転化が達成されるまで行われる。
【００２３】
本発明の共重合ポリエステルを調製するために使用した代替反応スキームは、ラクチド又はラクトン混合物を溶融流として反応器に添加する工程を含む。これにより、重縮合ポリエステルは、まず典型的には溶融流として添加され、次に反応器が真空にされた。反応器を１５０℃に加熱する。溶融ラクチド（又は他のラクチドの豊富な混合物）を約１３５℃の温度で反応器に添加した。バッチ温度がわずかに低下するが、すぐに１５０℃に戻り、その時点で混合が開始される。この時点で、前述のプロセスに続く。
【００２４】
上述の条件下、共重合ポリエステルの重縮合ポリエステルとラクチドは典型的には約５，０００ｇ／モル（すなわちＤａｌｔｏｎ）〜約３０，０００ｇ／モル、好ましくは約１０，０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モル、より好ましくは約１２，０００ｇ／モル〜約１６，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有することになる。これらの分子量は、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液内で測定されたときに、典型的には約０．２０〜約０．５デシリットル／グラム（ｄＬ／ｇ）、好ましくは約０．３０〜約０．４０ｄＬ／ｇの有効な固有粘度を提供するのに十分である。
【００２５】
本発明の共重合ポリエステルは完全非晶質であり、多様な有機溶剤に可溶性（アセトンに容易に溶解可能）であり、医療装置に直接コーティングすることによって適用することが可能であり、吸収性縫合糸、組織締結具、又は創傷治癒包帯のような装置の構成材料を含むことが可能である。本明細書で使用するとき、「容易に溶解可能」という用語は、溶剤の温度を上げる又は溶剤のｐＨを調整する必要なく本発明の組成物が有機溶剤に容易に溶解可能であることを意味する。
【００２６】
例えば、本発明の材料の超薄膜コーティングは、メッシュ、フィルム、又は縫合糸に適用可能である。いったん適用したら、コーティングはその表面への細菌の付着を低減するために有用である。
【００２７】
本発明の組成物を基材に適用するために好適な溶剤としては、限定はせず、エチルアセテート、アセトン、トルエン、ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチルラクテート、Ｎ−メチルピロリドン、及びベンジルアルコール、又はそれらの混合物が挙げられる。しかし、好ましい有機溶剤は無毒性のものである。本明細書で使用するとき、「無毒性」という用語は、１００ｍｇ／ｍ３（すなわち、米国労働安全衛生局（ＯＳＨＡ）の８時間の時間加重平均（ＴＷＡ）濃度を基準とする（例えば、２９ ＣＦＲ １９１０．１０００の表Ｚ−１を参照））の許容被曝限度（ＰＥＬ）を有する、塩化物でない及び／又は非発癌性の任意の有機溶媒を意味する。代表的な無毒性の溶剤としては、限定はせず、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、ブチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トルエン、及びキシレンが挙げられ、最も好ましいのはエタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）である。
【００２８】
あるいは、多様な従来の射出成形及び押出し成形プロセスによって、本明細書に記載の共重合ポリエステルから医療装置のような物品を成形し、体内に直接使用してもよい。例えば、フィルムを形成するように共重合ポリエステルを成形してから、エチレンオキシド、γ又は電子ビーム滅菌（すなわち１５〜４０ｋＧｙの間）で滅菌することができる。あるいは、共重合ポリエステルは、医療用品の構成要素でもよく、即ち、共重合ポリエステルは、多層ヘルニア修復メッシュの１つの層を構成してもよく、又は高分子溶液中に懸濁され得る医療用品の少なくとも一部分に被覆されてもよい。
【００２９】
一実施形態では、本発明は重縮合ポリエステルとラクチドとの吸収性共重合ポリエステル、より具体的には、ポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ−２１）とラクチドとの反応生成物を含む吸収性共重合ポリエステルを含む組成物に関し、ここで、共重合ポリエステルは、共重合ポリエステルの全重量を基準にして約３０〜７０重量％のポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）を含む。
【００３０】
重縮合ポリエステルは、ジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコール及びジエチレングリコールとの反応生成物を含み、エチレングリコールはこのジオール混合物において優位を占める構成成分である。
【００３１】
ポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ−２１）は、ジグリコール酸、エチレングリコール及びジエチレングリコールの完全非晶質重縮合生成物である。２つのジオールが過剰に使用されたとき、得られた重縮合生成物は、水酸基で末端保護された末端基を含み、その場合、その後のラクチドなどのラクトンモノマーとの第２段の開環重合で高分子開始剤として働くことができる。本発明の共重合ポリエステルを調製するために使用される重縮合ポリエステルの量は、共重合ポリエステルの総重量を基準して約３０〜７０重量％の範囲である。重縮合ポリエステルと反応させることが可能な好適なラクチドモノマーとしては、限定はしないが、ラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）及びそれらの組合せが挙げられる。好ましいラクチドモノマーはｌ（−）ラクチドである。
【００３２】
別の実施形態で、本発明の共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと、活性薬剤を更に含むラクチド組成物と、の反応生成物を含むことができる。本発明との組合せとしての活性薬剤の使用は、結果として得ることが意図される所望の利益に依存する。例えば、移植後に所望により局所的に放出可能な少なくとも１つの生物学的に活性な成分を有する本発明による共重合ポリエステルを含むインプラントを提供することが有利である場合がある。活性薬剤として好適な物質は自然発生物質でも合成物質でもよく、限定はされないが、例えば、抗生剤、抗微生物剤、抗菌剤、消毒剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン剤、性ホルモン阻害剤、止血剤、ホルモン、ペプチドホルモン、抗鬱剤、ビタミンＣなどビタミン、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞又は遺伝子組み換え細胞が挙げられる。活性薬剤は封入された形態又は吸収された形態で存在し得る。そのような活性薬剤によって、その適用に従って患者の診断を改善し得る、又は、治療効果を達成し得る（例えば、創傷治癒の改善、又は炎症の抑制又は低減）。
【００３３】
好ましいのは、例えば、ゲンタマイシン又はＺＥＶＴＥＲＡ（商標）（セフトビプロールメドカリル）ブランドの抗生剤（Ｂａｓｅｌ（スイス）のＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｌｔｄ．から入手可能）のような薬剤を含む抗生剤としての活性薬剤の使用である。最も好ましいのは、オクテニジン、オクテニジンジヒドロクロリド（Ｓｃｈｕｌｋｅ ＆ Ｍａｙｒ（Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ（ドイツ））のＯｃｔｅｎｉｓｅｐｔ（登録商標）消毒剤の有効成分として入手可能）、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）（Ｂｒａｕｎ（スイス）のＬａｖａｓｅｐｔ（登録商標）の有効成分として入手可能）、トリクロサン、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、ナノシルバー、金（Ａｕ）、セレン（Ｓｅ）、ガリウム（Ｇａ）、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）口内洗浄剤のようなアルコール系消毒剤、Ｎ α−ラウリル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（ＭＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｍの有効成分として入手可能）、オレアミドプロピルジメチルアミン（ＯＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｏの有効成分として入手可能）、及びステアルアミドプロピルジメチルアミン（ＳＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｓの有効成分として入手可能）のような、異なる細菌及び酵母菌に対して（体液の存在下でさえも）非常に有効な広範囲の抗微生物剤の使用であり、最も好ましくはオクテニジンジヒドロクロリド（以下、オクテニジンと呼ぶ）及びＰＨＭＢである。
【００３４】
また、有効成分の可溶性に依存して、実施例１１に示したように、本発明の共重合体及び活性薬剤を溶解するために溶剤系を使用してもよい。この実施例では、活性薬剤であるオクテニジンは、アセトン／水の溶剤混合物をメッシュ構成要素のディップコーティングに使用した。もちろん、エチルアセテート／メタノール混合物から作製されるような、他の好適な溶剤混合物、又は活性薬剤を溶解可能な他の溶剤を使用してもよい。
【００３５】
加えて、本発明の組成物に造影剤を含めてもよい。そのような造影剤は、ＥＰ１３９２１９８Ｂ１号に記載のようなビジュアルマーカーを創出する生体適合性の染料であってもよく、ＥＰ １３２４７８３ Ｂ１号に教示されているようなＧｄＤＴＰＡ又はスーパーパラマグネティックナノ粒子（Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（商標）又はＥｎｄｏｒｅｍ（商標））などの金属複合体のような、超音波造影又はＭＲＩ造影のためのガス又はガス生成物質のような造影剤であってもよい。ＥＰ１２５１７９４Ｂ１号に示されているような、純粋な酸化ジルコニウム、安定化された酸化ジルコニウム、窒化ジルコニウム、炭化ジルコニウム、タンタル、五酸化タンタル、硫酸化バリウム、銀、ヨウ化銀、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、銅、酸化鉄、磁性があまり高くないインプラントスチール、非磁性のインプラントスチール、チタン、ヨウ化アルカリ、ヨウ化物、ヨウ素酸芳香族化合物、ヨウ素酸脂肪族化合物、ヨウ素酸オリゴマー、ヨウ素酸ポリマー、合金化が可能なそれらの物質の合金からなる群から選択されるＸ線可視性物質が含まれてもよい。
【００３６】
本発明の組成物は、医療装置又はインプラントにコーティングすることが可能であり、場合によっては、医療装置又はインプラントの材料のほぼ全てを含むことができる。好適な医療装置及びインプラントとしては、限定はしないが、例えば縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地（織物、不織布、刺繍入り）、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、創傷包帯、及び袋が挙げられる。
【００３７】
医療装置が本発明の材料を実質的に含むものでないとき、コーティングされる医療装置は、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、合成及び天然のオリゴ酸及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリアルコール、ポリサッカライド、ポリエーテル、ポリアミド、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、天然ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、遺伝子操作により製造されたポリアミノ酸、コラーゲン、ｒｈコラーゲン、絹、擬似ポリアミノ酸、ポリシアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、誘導体化されたセルロース、脂肪、蝋、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリリン酸エステル、それらの重合可能な物質の共重合体、再吸収性ガラス、金属、合金、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含むことができる。医療装置がメッシュインプラントの形態であるとき、好ましい材料は、ポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレン、部分的にハロゲン化されたポリオレフィン、全体がハロゲン化されたポリオレフィン、フッ素化ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリイミド、重合可能な物質の共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む。
【００３８】
従来の技法を使用して、本発明の材料を医療装置及びインプラントに適用することが可能であり、そのような技法としては、限定はしないが、ディップコーティング、スプレー、インクジェット（溶剤噴射）適用、膨潤、焼結を伴うパウダーコーティング、射出成形、及びプラズマ又はレーザー蒸着コーティングが挙げられる。
【００３９】
本発明の組成物の適用は、好ましくはインプラントの約１０００ｐｐｍ（０．１重量％）〜約２００，０００ｐｐｍ（２０重量％）、最も好ましくは約８０００ｐｐｍ（０．８重量％）〜約２０，０００ｐｐｍ（２．０重量％）を含むコーティングを形成する。
【実施例】
【００４０】
実施例１．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ）の合成
かみ合うＨＥＬＩＣＯＮＥ模様付きブレードを有するツインブレード攪拌反応器（Ａｔｌａｎｔｉｃ １０ＣＶ反応器）を使用した。反応器に、ジグリコール酸１０．０ｋｇ、エチレングリコール（ＥＧ）１３．９ｋｇ、ジブチルスズオキシド触媒１．８６グラムを充填した後、圧力を１３３．３Ｐａ（１Ｔｏｒｒ）未満に下げ、一晩真空を保持した。翌日、乾燥窒素（代わりにアルゴンでもよい）で真空を解放し、混合物の加熱を開始した。反応器の温度が１５０℃に達したとき、攪拌器の速度を３０ＲＰＭに設定した。まもなく、主に水（エステル化の副生成物）を含有する最初の留出物が現れた。反応は、ほぼ全ての水が蒸留され及び／又は留出物にＥＧの最初の痕跡が現れるまで、更に約２時間１６５℃で継続された。最初の窒素／アルゴン段階が完了した後、バッチの温度を１６５℃に維持したまま圧力を完全真空まで徐々に下げた。残りの反応の間、約３．９〜６．７Ｐａ（３０〜５０ｍＴｏｒｒ）の真空を維持した。ポリマーが所望の分子量になるように、溶融粘度と溶液粘度を定期的に確認した。ヒドロキシ末端保護されたポリマーが、真空下で、異なる反応時間に一部で分配された。反応時間が長いほど、材料の分子量は高い。生成物は完全非晶質の無色の強粘液体である。得られたＰＥＤＧプレポリマーの固有粘度（ＩＶ）は約０．３０〜約０．４０ｄＬ／ｇの範囲であり、約５，０００〜１０，０００ｇ／モルの重量平均分子量に相当する。
【００４１】
実施例２．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ４０／６０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（３６．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（５４．０ｇ）と触媒（２−エチルヘキサン酸第一スズオクトアート）０．０１９ｍＬを加えた。２５０ｍＬフラスコの首開口部に機械的攪拌器、窒素アダプター、及び攪拌器ベアリングを加えた。室温で容器を６６．７Ｐａ（５００ｍＴｏｒｒ）未満で真空吸引し、一晩おいた。段階的温度プロファイルを用いてポリマーを反応させた。翌日、窒素でフラスコを放出し、油槽に置いた。攪拌をせず、槽の温度を１９０℃に設定した。温度が約１１０℃に達した後、機械的攪拌器を４ＲＰＭに設定した。約１７０℃で溶解物が均質及び透明の外観を呈したとき、攪拌を２ＲＰＭに下げた。１９０℃で約５時間反応を保持した。５時間後、反応を停止し、窒素下で一晩冷却させた。
【００４２】
全てのガラス挿入物をフラスコから取り出し、機械的攪拌器、ポリマー樹脂、及び丸底フラスコのみとした。次いで、フラスコをアルミニウムホイルで包み、液体窒素急冷によって反応フラスコからポリマー生成物を取り出した。残りのガラス破片を研削／研磨して、ポリマー生成物から除去した。ポリマーフラグメントを収集し、テフロンコーティングされたパンに載せた。パンを真空炉に入れ、一晩真空吸引した。翌日、真空炉を１１０℃に設定し、１６時間かけてポリマーから揮発物を取り除いた。ポリマー転化率は９８．５％であった。
【００４３】
室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は９８℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は２５，９００ｇ／モル、ＩＶは０．６５ｄＬ／ｇである。
【００４４】
実施例３．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ５０／５０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（５０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（５０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１８ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載したものと全く同じである。
【００４５】
最終的なポリマー転化率は９７．４％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は８３℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は２４，０００ｇ／モル、ＩＶは０．５３ｄＬ／ｇである。
【００４６】
実施例４．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載したものと全く同じである。
【００４７】
最終的なポリマー転化率は９８．０％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は８１℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１８，５００ｇ／モル、ＩＶは０．４５ｄＬ／ｇである。
【００４８】
実施例５Ａ．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．４１ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載した通りであった。
【００４９】
最終的なポリマー転化率は９９．０％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１６，８００ｇ／モル、ＩＶは０．５０ｄＬ／ｇである。乾燥した樹脂中の残留Ｌ（−）−ラクチドモノマーは０．６重量％であった。
【００５０】
実施例５Ｂ．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３１ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載した通りであった。
【００５１】
最終的なポリマー転化率は９７．３％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１１，２００ｇ／モル、ＩＶは０．３７ｄＬ／ｇである。乾燥した樹脂中の残留Ｌ（−）−ラクチドモノマーは０．４重量％であった。
【００５２】
実施例６．多様な有機溶剤中の溶解試験
この試験に記載されるＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体は、アセトンに容易に溶解可能であり、いくつかの実施形態では、困難ではあるがエチルアセテート、エチルラクテート、Ｎ−メチルピロリドン、及びベンジルアルコールに溶解可能であることが判明している（すなわち、場合によっては室温での完全な溶解に１８〜２４時間を要する）。ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体は、ベンジルベンゾエートに本質的に不溶性である。また、ＰＥＤＧ成分に対しＰＬＬＡ成分を相対的に増すにつれて、溶解性も増すことが観察された。また、下記実施例４に記載されるようにＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体のマイクロディスパーションが有機溶剤中に形成された事例でもなお、十分なコーティング溶液は達成された。
【００５３】
実施例７．ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体の物性
実施例２〜４に記載した共重合体の物性を調べるために、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎから入手可能なホットプレス（ＭＴＰ−１４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（商標）Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｌｄｉｎｇプレス）を使用して、いくつかの０．１３ミリメートル（５ミル）のフィルムを圧縮成形した。多様な物性試験の結果を表１にまとめた。
【表１】
備考：
１．広がり角度は、水滴がどれだけ速くポリマーに吸収されるかの尺度である。数値が高いほど、バルクへの水の拡散が速い。
２．加水分解プロファイルのデータは、脱イオン水（ｐＨ＝７．３、０．０５Ｎ ＮａＯＨ）において７５℃で自動化された加水分解装置から得た。
【００５４】
表１を参照すると、ＰＥＤＧ含有量がより高い共重合体で作製されたフィルムは、より低いガラス転移温度（Ｔｇ）及びより弱い引張り強度並びに弾性率を示すが、はるかに高い伸び量を呈する。更に、ＰＥＤＧの濃度を増すと、フィルムの表面親水性（接触角測定による）及びバルク親水性（加水分解実験による）が増す。
【００５５】
実施例８．インビトロ細菌付着検査
コーティング手順
０．１３ミリメートル（５ミル）のＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ポリプロピレンメッシュ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を１０ｃｍ×３ｍの縦長片に切断し、エチルアセテート中にそれぞれのコーティング化合物を１．５％（ｗ／ｗ）含有するコーティング槽を通して約３ｍｍ／ｓの速度で引き、空気乾燥し、所望のサイズに切断し、エチレンオキシドで滅菌した。
【００５６】
７１−１及び７１−２とラベル付けされた、実施例４に記載した共重合体を用いた試料は、エチルアセテート中にマイクロディスパーションを形成した。７１−３とラベル付けされた、実施例２に記載した共重合体でコーティングした試料は、エチルアセテートに透明な溶液を形成した。
【００５７】
短期細菌付着試験−２０分
この試験は２０分間行った。最初の１０分間は試験試料を血漿中に予め培養し、その後の１０分間はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）での細菌付着を含み、これは早期細菌付着に対する良好な兆候を示す。トリクロサンではラグタイム（「遅れ時間（time-to-kill）」と呼ばれる）があるため、この「遅れ時間」の前の細菌付着を減らす何らかのものでこれを補完することは有益である。緩く付着した細菌はトゥイーン／レシチン溶液で３回漱ぐことによって除去した。残りの付着細菌は超音波処理によって除去した。細菌数は寒天平板計数によって数えた。
【００５８】
表２及び図１は、細菌付着試験の結果を示す。驚くべきことに、本発明のＰＥＤＧ／ＰＬＬＡでコーティングされた試料は、トリクロサン、又はＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００とＬｕｔｒｏｎ Ｆ６８の組合せとしてのトリクロサンのような強力な阻害剤よりも更に細菌付着を低減した。
加えて、血液寒天付着実験で示されたように、薬剤の抗微生物活性は増加した。
【表２】
接種材料：２．８５Ｅ＋０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ
合計ＣＦＵ：５．７０Ｅ＋０７
【００５９】
実施例９．タンパク質（ＦＣＳ）存在下での、ポリマーでコーティングされた及びコーティングされていないグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムへの黄色ブドウ球菌の長期付着アッセイ（２４時間）
グリコリド及びε−カプロラクトン（７５／２５モル％）の共重合体から作製された樹脂を５０μｍのフィルムに押出し成形した。１０〜１００マイクロメートルの範囲のそのようなフィルムは腸管付着を防ぐための付着バリヤとして有用であり、付着バリヤ手術用メッシュとして有用な手術用メッシュとして組み立てることも可能である。また、約１００マイクロメートルのグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムをＵｌｔｒａｐｒｏ Ｈｅｒｎｉａ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）で補強部材として使用する。
【００６０】
グリコリド／ε−カプロラクトンフィルムは、培養時間２分、ドロー速度（draw speed）約３ｍｍ／ｓで、実施例５Ａ及び実施例５Ｂのアセトン中１％（ｗ／ｗ）溶液にディップコーティングした。
【００６１】
試料は１５分間乾燥し、真空にて保管し、直径２ｃｍの円盤に切断し、エチレンオキシドを用いて滅菌し、縫合糸に使用されるアルミニウムブリスターに乾燥包装した。光学顕微鏡下で不均質性（non-homogenicity）は観察されなかった。
【００６２】
試料は、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）、生理食塩水、及び熱不活性化し滅菌濾過したウシ胎児血清（ＦＣＳ）２０％を含有する黄色ブドウ球菌培地（２ｍＬ、１Ｅ６／ｍＬ）に、シェーカー内で２４時間、３７℃で植菌した。緩く付着した細菌は、トゥイーン／レシチン溶液で３回漱ぐことによって試料から取り除いた。残りの付着細菌は超音波処理によって除去した。細菌数は寒天平板計数によって数えた。表３を参照すると、コーティングされていないメッシュ（対照）と比較したＣＦＵ付着の低減効果は、実施例５Ａの組成物でコーティングしたフィルムでは６４％、実施例５Ｂのものでは７９％であることがわかる。これらの結果を図２にグラフで表す。
【表３】
【００６３】
実施例１０．阻止帯試験
実施例８からの滅菌された試料に対し、ヒツジ血液寒天を含有する阻止帯（ＺＯＩ）試験を行った。試料は２４時間後に新しい平板に移動した。全てのトリクロサンコーティングされたメッシュは３日間にわたって持続作用を示した。
【００６４】
ＺＯＩ試験の結果を表４に記載し、図３に示す。図３を参照すると、トリクロサンを含むポリマーコーティング又は界面活性剤コーティングされた全てのメッシュは、トリクロサンのみでコーティングされたメッシュと比べて血液寒天においてＺＯＩの増加を示した。一方、本発明の実施例２でコーティングされたメッシュは、２日間にかけて最大のＺＯＩを示した。トリクロサンを含まない本発明のポリマーのみでコーティングされた試料は、２４時間の試験中、わずかな静菌性作用を示し、１．８ｍｍのＺＯＩをもたらした。
【表４】
【００６５】
実施例１１．大腸菌での７日間の生体内ラット感染研究
対照：メッシュ−ラミネート（ＡＢ１１９）
Ｕｌｔｒａｐｒｏ（登録商標）メッシュ構造を有する軽量の外科手術用０．０９ミリメートル（３．５ミル）ポリプロピレンメッシュを２０マイクロメートルのグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムの間で、８マイクロメートルのポリ（ｐ−ジオキサノン）、（ＰＤＳ）フィルムを融解接着剤として用いて加熱積層した。１．５ｃｍ円盤を型抜きし、インプラントを包装し、エチレンオキシドを用いて滅菌した。
【００６６】
試験品：ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡマトリックスに分散された１６００ｐｐｍのオクテニジンを含むメッシュ−ラミネート。
記載のメッシュ−ラミネート（ＡＢ１１９）は、オクテニジン塩酸塩０．１％及び６０／４０ ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体（実施例５Ｂ（ＡＢ１１２））（ｗ／ｗ）０．９％を含む水／アセトン（１０％／９０％）（ｗ／ｗ）溶液にディップコーティングし、空気乾燥し、真空乾燥した。メッシュ及びフィルムをこのコーティングに含浸する。インプラントに蒸着したオクテニジンは合計１６００ｐｐｍと測定された。
【００６７】
直径１．５ｃｍの円盤形インプラント（試験インプラント及び対照インプラント）を、幼年雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３００ｇｍ〜４００ｇｍ）に皮下移植し、１ Ｅ５ ＣＦＵの大腸菌（菌株ＡＴＣＣ ２５９２２）を接種した。７日後に、インプラント上及び周囲組織内の細菌を測定した。
【００６８】
表５は、メッシュ上及び周囲の組織内の結果を示す。６０／４０ ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ／オクテニジンコーティングでコーティングされたメッシュは５ｌｏｇを越す細菌の有意な低減をもたらした（９９．９９９％）。
【表５】
【００６９】
実施例１２．黄色ブドウ球菌での７日間の生体内ラット感染研究
黄色ブドウ球菌（ＣＢＥ７１）を用いて、インプラントにつき１つのＥ７細菌を接種し、実施例１１に記載したのと同じ試験を行った。
【００７０】
メッシュ上にＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体（実施例５Ｂ）コーティングを含有する試料（表６のＡＢ７４）は、１週間の移植後に対照（ポリプロピレンメッシュ）と比べて約８０％の低減をもたらした。
【００７１】
実施例５Ｂの共重合体とオクテニジンのコーティングを含有するメッシュ試料（表２のＡＢ１１２）は、１週間の移植後に無菌のメッシュを示した。メッシュ上及び周囲組織に生存細菌は見つからなかった。
【表６】
【００７２】
比較対照実施例ではなく追加的に、２週間の生体内ラット試験を行い、グリコリド−カプロラクトン共重合体メッシュラミネート上の１７００ｐｐｍのオクテニジンコーティングの有効性を調べた。その結果、試験終了時に細菌数はインプラントにつきわずか１０〜１００個であった。２週間の生体内ラット研究における本発明の組成物の存在による何らかの有益な効果を確立するために本発明の組成物とオクテニジンの組合せの効果を調べるには、更なる比較実施例が必要とされる。
【００７３】
実施例１３．無毒性溶剤中の溶解度
本実施例は、アセトンにおける本発明の組成物の溶解度を実証する。なお、本発明の高分子組成物とオクテニジンの組合せがアセトン／水（９０／１０）混合液に可溶性を示したことを述べておく（すなわち、本発明のポリマーを溶液中に保存するためのアセトン、オクテニジンを溶液中に保存するための水）。
【００７４】
２０マイクロメートルのグリコリド−カプロラクトンフィルムの間に積層したポリプロピレンメッシュの複合体に実施例５Ａ及び５Ｂの組成物をコーティングした。表７に記載（及び図４に図示）の結果は、アセトン中に溶解した本発明の組成物の実施形態が、乾燥後にメッシュ上に約２０００００ｐｐｍ（２０％ ｗ／ｗ）以上で適用され得ることを示す。
【表７】
【００７５】
本発明は、その詳細な実施例に関して図示及び説明が行われたが、当業者には、当該形態及び詳細における様々な変更が、請求される発明の主旨及び範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。
【００７６】
〔実施の態様〕
（１） 移植可能な医療装置であって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物のコーティングを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、医療装置。
（２） 前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約４０〜６０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（３） 前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約５０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（４） 重縮合ポリマーの平均分子量が、約２，０００〜１０，０００ｇ／モルの平均分子量を含む、実施態様１に記載の医療装置。
（５） 活性薬剤を更に含む、実施態様１に記載の医療装置。
（６） 前記活性薬剤が、天然成分、合成成分、抗生剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病薬剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗菌剤、ビタミン、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン、性ホルモン阻害剤、止血剤（haemostyptics）、ホルモン、ペプチドホルモン、ビタミン、抗鬱剤、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞、遺伝子組み換え細胞、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施態様５に記載の医療装置。
（７） 前記活性薬剤が、オクテニジン、ＰＨＭＢ、トリクロサン、銅、銀、ナノシルバー、金、セレン、ガリウム、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、アルコール、ＬＡＥ、ＭＡＰＤ、ＯＡＰＤ、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗微生物剤である、実施態様６に記載の医療装置。
（８） 前記抗微生物剤が、トリクロサンである、実施態様７に記載の医療装置。
（９） 前記抗微生物剤が、オクテニジンである、実施態様７に記載の医療装置。
（１０） 前記抗微生物剤が、ＰＨＭＢである、実施態様７に記載の医療装置。
【００７７】
（１１） 前記ラクチドの豊富な組成物が、５０重量パーセントを超す（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）ラクチドモノマーを含み、残りの構成要素が、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン（6,8-dioxabicycloctane-7-one）、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素を含む、実施態様１に記載の医療装置。
（１２） 前記医療装置が、縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、不織布、織布、創傷包帯、袋、刺繍入りの布地、及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様１に記載の医療装置。
（１３） 前記有機溶剤が、無毒性の溶剤である、実施態様１に記載の医療装置。
（１４） 前記無毒性の溶剤が、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１３に記載の医療装置。
（１５） 抗微生物性付着バリヤであって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、抗微生物性付着バリヤ。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療装置及びインプラントとして使用される材料への微生物の付着を低減することが発見された吸収性ポリエーテルエステルを目的とする。より具体的には、本発明は、抗菌性付着バリヤを形成する能力を有するラクチドの豊富なモノマーと共重合されたポリエチレンジグリコレート（ＰＥＤＧ）を含む新規な非晶質共重合体を目的とする。
【０００２】
ポロキサマー４０７又はＴｒｉｔｏｎ ｘ１００のような非イオン界面活性剤が医療用インプラントへの細菌の付着を低減し得ることが報告されている。Ｖｅｙｒｉｅｓらは、「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｔｏ Ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ｂｙ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７」（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｖｏｌ．４４、Ｎｏ．４、Ａｐｒ．２０００、ｐ．１０９３〜１０９６）において、成形外科用ポリメチルメタクリレートセメント上のポロキサマー４０７の抗付着効果、及び追加的な抗生活性効果の可能性を報告している。加えて、ＷＯ ２００４０３０７１５号は、コンタクトレンズに適用されるポロキサマーのような、ポリエーテルを含む生体適合材料の表面への微生物の付着を阻害するための組成物を開示している。しかし、そのようなタイプの界面活性剤は本質的にヒトにおいて非吸収性であり、肝臓又は腎臓を通る経路を見出すことができないため、特定の分子量に限定される。加えて、これらの物質は、血中タンパク質によって容易に表面から除去される。
【０００３】
また、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）移植を使用する表面改質も周知であるが、ＰＥＧは人体に吸収性ではない。Ｋｏらは、「Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｃｔｉｎ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｂｙ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ」（Ｉｎｓｔ．Ｈｙｇ．、Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｆｅｄ．Ｒｅｐ．Ｇｅｒ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（１９８７）、１５（４）、２３７〜４０に、Ｎ−アセチルノイラミン酸（ＮＡＮＡ）受容体によって媒介される緑膿菌のインビトロ及びインビボでの付着を記述している。彼らは、特定の炭水化物での細菌レクチン受容体の遮断が臓器細胞への細菌の付着の防止のために臨床的関連性を有する可能性があると結論付けている。しかし、この参考文献は、ジグリコレート系共重合体が細菌付着を防止することを記述していない。
【０００４】
Ａｎｄｊｅｌｉｃらは、「Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｏｘａｅｓｔｅｒｓ」（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００７）、５６（９）、１０６３〜１０７７）に、滑らかなコーティング及び付着防止を含む多様な医療用途に好適な吸収性のポリオキサエステル及びそれらの半結晶質共重合体を記述している。しかし、この発明者らは、ジグリコレート系共重合体で細菌付着を防止することについては記述していない。
【０００５】
ＵＳ ２００６０５１３９８号及びＡｎｄｊｅｌｉｃらは、「Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ Ｃｏｐｏｌｙｅｓｔｅｒ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ Ｚｅｒｏ−Ｏｒｄｅｒ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ」（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６）、２３（４）、８２１〜８３４）に、多様な医療用途に有用なポリ（エチレンジグリコレート）とグリコリドとの完全非晶質共重合体を記述している。しかし、これらの参考文献は、ラクチドの豊富なジグリコレート系共重合体で細菌の付着を防ぐことについては記述していない。
【０００６】
ＵＳ ２００８２４３１０１号は、美容整形外科手術用途での充填物として有用なものとして、ポリ（エチレンジグリコレート）とカプロラクトンとの液体共重合体について記述している。
【０００７】
ＵＳ ２００８１０３２８４号及びＵＳ ２００８１０３２８５号は、繊維、微小球、及びメルトブローン不織布構造を含む、多様な医療用途に有用なポリ（エチレンジグリコレート）とグリコリドとの半結晶質共重合体について記述している。しかし、これらの参考文献は、ラクチドの豊富なジグリコレート系共重合体で細菌の付着を防ぐことについては記述していない。
【０００８】
すなわち、ラクチドとのポリ（エチレンジグリコレート）の共重合体については、公開文献及び特許文献に記述されておらず、また、抗菌性コーティング用途におけるそれらの潜在的有用性についての示唆も一切なされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
驚くべきことに、一般的な有機溶剤において可溶性又は分散性の吸収性ポリマーの新規な分類が、細菌の付着を減らすために医療装置及びインプラントのコーティングに有用であること、及び追加的に薬物放出システムとしても有用であることが発見された。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書に記述するのは、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富なモノマーと、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物であり、この重縮合ポリエステルはジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、この共重合ポリエステルは、その総重量に基づいて重縮合ポリエステルを約３０〜７０重量％含み、約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、最も好ましくは有機溶剤である有機溶剤において可溶性である。これらの組成物は、例えば医療装置用コーティングとして使用されたとき、細菌付着を制限する能力を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２０分培養試験において他のポリマーを有する対照と比較した本発明の組成物及び対照の抗付着性を図示する。
【図２】２４時間培養試験において対照と比較した本発明の組成物の細菌付着の低減を示す。
【図３】２４時間、４８時間、７２時間の間隔で他の材料と比較した本発明の組成物の抗菌性の阻害ゾーンを図示する。
【図４】本発明の組成物がインプラント上に２０ｗｔ／ｗｔ％を超えるコーティング能力を有することを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載される共重合ポリエステルは、細菌付着に対する抵抗力を有すること及び医療装置上のコーティング又はフィルムとして機能することが発見され、また、医療装置の材料を含むことができる。本発明の共重合ポリエステルは完全非晶質であるので、多様な有機溶剤に可溶性であり、このことは、本発明の組成物をコーティング又はフィルムとして適用するために有利である。
【００１３】
一実施形態で、共重合ポリエステルは重縮合ポリマーと、ラクチドの豊富な組成物との反応生成物を含み、この重縮合ポリエステルはジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコールとの反応生成物を含む。
【００１４】
別の実施形態では、重縮合ポリエステルは、ジグリコール酸及び／又はその誘導体と、酸の全モル数を基準にして最大約２５モルパーセントの脂肪族二酸化合物と、エチレングリコールとの反応生成物を含む。具体的には、脂肪族二酸化合物は、３，６−ジオキサオクタン二酸、３，６，９−トリオキサアンデカン二酸、及びこれらの組み合わせを含むがこれに限定されない脂肪族α−ω−ジカルボン酸でよい。
【００１５】
重縮合ポリエステルは、従来のプロセスを用いて従来の技法により合成され得る。例えば、縮合重合では、ジグリコール酸とエチレングリコールとを、高い温度と低い圧力で、触媒の存在下で重合することができる。様々な触媒を使用することができるが、有機金属化合物が有用であることが分かっている。合成の重縮合段階の触媒は、スズ系（例えば、第一スズオクトアート）であることが好ましい。最も望ましい触媒は、ジブチルスズオキシドであり、ジグリコール酸／エチレングリコールモノマー混合物中に、モノマーと触媒との十分に有効なモル比、例えば約５，０００／１〜約１００，０００／１の範囲で存在する。例えば、１０，０００／１の比が、かなり適切であることが分かっている。反応は、典型的には、不活性雰囲気中でジグリコール酸のエステル化が完了するまで、約１００℃〜約２２０℃、好ましくは約１４０℃〜約２００℃の温度範囲で行われる。垂直撹拌反応器を使用するとき、望ましい反応温度が好ましくは１８０℃であることが分かっている。最適な反応温度は、反応器と触媒レベルに依存することがあるが、当業者の実験の使用にのみより見出すことができることに注意されたい。重縮合反応（大気圧での不活性ガス）の最初の段の後で、所望の分子量と粘性が達成されるまで低い圧力下で重合が行われる。
【００１６】
重縮合ポリマーの重量平均分子量は、約２，０００〜約１０，０００ｇ／モルの範囲、好ましくは約４，０００〜約７，０００ｇ／モルの範囲、最も好ましくは約５，０００ｇ／モルでよい。これは、約０．２０〜約０．４０ｄＬ／ｇの固有粘度範囲に相当する。
【００１７】
重縮合ポリマーの分子量が、約２，０００ｇ／モルより低いときは、最終共重合ポリエステルの分子量が小さすぎて、多くの医療装置用途に必要な望ましい機械的性質は達成できない。我々は、一般に、所要の特性を達成するのに、約１０，０００ｇ／モルより大きい重縮合ポリマーの分子量は必要ないことを発見した。しかしながら、この値が絶対的な制約ではないことを想起することができる。例えば、重縮合ポリマーの分子量が増大すると、最終共重合ポリエステルの調製に使用されるラクチド成分の量が減少する。
【００１８】
共重合ポリエステルを調製するために使用される重縮合ポリエステルの量は、共重合ポリエステルの総重量を基準にして約３０〜７０重量％の範囲である。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「ラクチドの豊富な」組成物は、５０重量％を超す、好ましくは約８０〜約１００重量％の、最も好ましくは１００重量％の、ラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）モノマーを含む組成物を意味する。他の、ラクチドの豊富な組成物の構成成分としては、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、及びそれらの２つ以上の組合せを含むが、これらに限定されない。好ましいラクトンモノマーはラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）である。
【００２０】
別の実施形態では、共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと２つ以上のラクトンとの反応生成物を含んでもよい。例えば、共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと、ラクトンの全モル数を基準にして少なくとも５０モルパーセントのラクチドと、第２のラクトンモノマーとの反応生成物を含んでもよい。
【００２１】
本発明の共重合ポリエステルは、従来の方法を使用する従来の技術によって、ジヒドロキシポリ（アルキレンジグリコレート）ホモポリマー又は共重合体と、ラクチドの豊富な組成物と、の反応によって合成されるのが好都合なことがある。例えば、重縮合ポリエステルは、後のラクチド又はラクトン混合物との開環重合（ＲＯＰ）でα，ω−ジヒドロキシ高分子開始剤として使用される。ラクトンモノマーは、高温で従来の有機金属触媒がある状態で、重縮合ポリエステルに共重合される。ＲＯＰ用の触媒は、重縮合ポリエステル中に残留触媒として既に存在することもあり、合成のこの第２段階で添加される更なる触媒でもよい。ＲＯＰ時に添加される適切な触媒は、有機金属触媒でよい。開環有機金属化合物触媒は、好ましくはスズ系（例えば、第一スズオクトアート）であり、好ましくはラクトンモノマーと触媒のモル比が約２０，０００／１〜無限（即ち、更なる添加触媒が使用されない）の範囲でモノマー混合物中に十分に有効な量で存在する。これにより、二塩基酸（例えば、ジグリコール酸）と触媒との比率が約１０，０００／１でジブチルスズオキシドなどのスズ−ＩＶ化合物を利用して、重縮合ポリエステルを調製し、次に、開環重合時に、ラクトンと添加触媒とのモル比が約２４０，０００／１で第一スズオクトアートなどのスズ−ＩＩ化合物を添加してもよい。あるいは、本発明の共重合ポリエステルは、ＲＯＰ時に追加の触媒を添加しないで合成されてもよい。
【００２２】
反応器が適切な熱伝達及び攪拌を提供することができる場合は、重縮合ポリエステルの合成に使用されるものと同じ反応器内で、重縮合段階の完了直後に、ＲＯＰ段階を直ちに行うことができる。ラクチド又はラクトン混合物は、固体、スラリー、又は溶融形態として添加することができる。あるいは、ＲＯＰは、後日に個別の反応器内で行われてもよく、又は後日に重縮合ポリエステルに使用された反応器内で行われてもよい。その場合、重縮合ポリエステルは、その反応器から放出され、吸水と加水分解を最小にする環境で保管される。ラクチドモノマーを添加する場合、モノマーは、固体として添加されもよい。反応器は、閉じられ、減圧される。反応器は、通常、乾燥を可能にするために、長時間（例えば、夜通し）減圧下に保持される。次に、窒素が、反応器に導入されて圧力が１気圧より少し高くされ、パージサイクルは合計３回繰り返される。反応塊の温度は１３０℃まで上げる。いったんこの温度になったら攪拌器を作動する。次に、温度を１５０℃に上げて混合を完了する。この混合段階は、本発明の共重合ポリエステルを生成するには不可欠であり、その理由は、混合が不十分だと、ホモポリマー配列が形成されやすく、それにより結晶化が最適より大きくなる可能性があるからである。反応物が完全に混合されるように、現場分光学的プローブ（近赤外線など）をその場で好都合に使用することができる。追加触媒が添加される場合は、典型的には、バッチが完全に混合された後で添加される。温度は、最終反応温度（最も好ましい温度は１９０℃）まで素早く上げられ、典型的には４〜５時間その温度に保持される。正確な反応条件は触媒及びその濃度によって異なり、最終反応温度は約１８０℃〜２２０℃、より好ましくは約１９０℃〜約２００℃まで変化してよい。反応時間は触媒及びその濃度に依存して約９０分から数時間まで変化してよく、典型的には、モノマーからポリマーへの所望の転化が達成されるまで行われる。
【００２３】
本発明の共重合ポリエステルを調製するために使用した代替反応スキームは、ラクチド又はラクトン混合物を溶融流として反応器に添加する工程を含む。これにより、重縮合ポリエステルは、まず典型的には溶融流として添加され、次に反応器が真空にされた。反応器を１５０℃に加熱する。溶融ラクチド（又は他のラクチドの豊富な混合物）を約１３５℃の温度で反応器に添加した。バッチ温度がわずかに低下するが、すぐに１５０℃に戻り、その時点で混合が開始される。この時点で、前述のプロセスに続く。
【００２４】
上述の条件下、共重合ポリエステルの重縮合ポリエステルとラクチドは典型的には約５，０００ｇ／モル（すなわちＤａｌｔｏｎ）〜約３０，０００ｇ／モル、好ましくは約１０，０００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モル、より好ましくは約１２，０００ｇ／モル〜約１６，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有することになる。これらの分子量は、２５℃でヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）の０．１ｇ／ｄＬ溶液内で測定されたときに、典型的には約０．２０〜約０．５デシリットル／グラム（ｄＬ／ｇ）、好ましくは約０．３０〜約０．４０ｄＬ／ｇの有効な固有粘度を提供するのに十分である。
【００２５】
本発明の共重合ポリエステルは完全非晶質であり、多様な有機溶剤に可溶性（アセトンに容易に溶解可能）であり、医療装置に直接コーティングすることによって適用することが可能であり、吸収性縫合糸、組織締結具、又は創傷治癒包帯のような装置の構成材料を含むことが可能である。本明細書で使用するとき、「容易に溶解可能」という用語は、溶剤の温度を上げる又は溶剤のｐＨを調整する必要なく本発明の組成物が有機溶剤に容易に溶解可能であることを意味する。
【００２６】
例えば、本発明の材料の超薄膜コーティングは、メッシュ、フィルム、又は縫合糸に適用可能である。いったん適用したら、コーティングはその表面への細菌の付着を低減するために有用である。
【００２７】
本発明の組成物を基材に適用するために好適な溶剤としては、限定はせず、エチルアセテート、アセトン、トルエン、ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エチルラクテート、Ｎ−メチルピロリドン、及びベンジルアルコール、又はそれらの混合物が挙げられる。しかし、好ましい有機溶剤は無毒性のものである。本明細書で使用するとき、「無毒性」という用語は、１００ｍｇ／ｍ３（すなわち、米国労働安全衛生局（ＯＳＨＡ）の８時間の時間加重平均（ＴＷＡ）濃度を基準とする（例えば、２９ ＣＦＲ １９１０．１０００の表Ｚ−１を参照））の許容被曝限度（ＰＥＬ）を有する、塩化物でない及び／又は非発癌性の任意の有機溶媒を意味する。代表的な無毒性の溶剤としては、限定はせず、メタノール、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、ブチルアセテート、２−エトキシエチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、トルエン、及びキシレンが挙げられ、最も好ましいのはエタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、及びメチルエチルケトン（ＭＥＫ）である。
【００２８】
あるいは、多様な従来の射出成形及び押出し成形プロセスによって、本明細書に記載の共重合ポリエステルから医療装置のような物品を成形し、体内に直接使用してもよい。例えば、フィルムを形成するように共重合ポリエステルを成形してから、エチレンオキシド、γ又は電子ビーム滅菌（すなわち１５〜４０ｋＧｙの間）で滅菌することができる。あるいは、共重合ポリエステルは、医療用品の構成要素でもよく、即ち、共重合ポリエステルは、多層ヘルニア修復メッシュの１つの層を構成してもよく、又は高分子溶液中に懸濁され得る医療用品の少なくとも一部分に被覆されてもよい。
【００２９】
一実施形態では、本発明は重縮合ポリエステルとラクチドとの吸収性共重合ポリエステル、より具体的には、ポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ−２１）とラクチドとの反応生成物を含む吸収性共重合ポリエステルを含む組成物に関し、ここで、共重合ポリエステルは、共重合ポリエステルの全重量を基準にして約３０〜７０重量％のポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）を含む。
【００３０】
重縮合ポリエステルは、ジグリコール酸及び／又はその誘導体と、エチレングリコール及びジエチレングリコールとの反応生成物を含み、エチレングリコールはこのジオール混合物において優位を占める構成成分である。
【００３１】
ポリ（エチレン−ｃｏ−エトキシエチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ−２１）は、ジグリコール酸、エチレングリコール及びジエチレングリコールの完全非晶質重縮合生成物である。２つのジオールが過剰に使用されたとき、得られた重縮合生成物は、水酸基で末端保護された末端基を含み、その場合、その後のラクチドなどのラクトンモノマーとの第２段の開環重合で高分子開始剤として働くことができる。本発明の共重合ポリエステルを調製するために使用される重縮合ポリエステルの量は、共重合ポリエステルの総重量を基準して約３０〜７０重量％の範囲である。重縮合ポリエステルと反応させることが可能な好適なラクチドモノマーとしては、限定はしないが、ラクチド（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）及びそれらの組合せが挙げられる。好ましいラクチドモノマーはｌ（−）ラクチドである。
【００３２】
別の実施形態で、本発明の共重合ポリエステルは、重縮合ポリエステルと、活性薬剤を更に含むラクチド組成物と、の反応生成物を含むことができる。本発明との組合せとしての活性薬剤の使用は、結果として得ることが意図される所望の利益に依存する。例えば、移植後に所望により局所的に放出可能な少なくとも１つの生物学的に活性な成分を有する本発明による共重合ポリエステルを含むインプラントを提供することが有利である場合がある。活性薬剤として好適な物質は自然発生物質でも合成物質でもよく、限定はされないが、例えば、抗生剤、抗微生物剤、抗菌剤、消毒剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン剤、性ホルモン阻害剤、止血剤、ホルモン、ペプチドホルモン、抗鬱剤、ビタミンＣなどビタミン、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞又は遺伝子組み換え細胞が挙げられる。活性薬剤は封入された形態又は吸収された形態で存在し得る。そのような活性薬剤によって、その適用に従って患者の診断を改善し得る、又は、治療効果を達成し得る（例えば、創傷治癒の改善、又は炎症の抑制又は低減）。
【００３３】
好ましいのは、例えば、ゲンタマイシン又はＺＥＶＴＥＲＡ（商標）（セフトビプロールメドカリル）ブランドの抗生剤（Ｂａｓｅｌ（スイス）のＢａｓｉｌｅａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｌｔｄ．から入手可能）のような薬剤を含む抗生剤としての活性薬剤の使用である。最も好ましいのは、オクテニジン、オクテニジンジヒドロクロリド（Ｓｃｈｕｌｋｅ ＆ Ｍａｙｒ（Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ（ドイツ））のＯｃｔｅｎｉｓｅｐｔ（登録商標）消毒剤の有効成分として入手可能）、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）（Ｂｒａｕｎ（スイス）のＬａｖａｓｅｐｔ（登録商標）の有効成分として入手可能）、トリクロサン、銅（Ｃｕ）、銀（Ａｇ）、ナノシルバー、金（Ａｕ）、セレン（Ｓｅ）、ガリウム（Ｇａ）、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）口内洗浄剤のようなアルコール系消毒剤、Ｎ α−ラウリル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（ＭＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｍの有効成分として入手可能）、オレアミドプロピルジメチルアミン（ＯＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｏの有効成分として入手可能）、及びステアルアミドプロピルジメチルアミン（ＳＡＰＤ、ＳＣＨＥＲＣＯＤＩＮＥ（商標）Ｓの有効成分として入手可能）のような、異なる細菌及び酵母菌に対して（体液の存在下でさえも）非常に有効な広範囲の抗微生物剤の使用であり、最も好ましくはオクテニジンジヒドロクロリド（以下、オクテニジンと呼ぶ）及びＰＨＭＢである。
【００３４】
また、有効成分の可溶性に依存して、実施例１１に示したように、本発明の共重合体及び活性薬剤を溶解するために溶剤系を使用してもよい。この実施例では、活性薬剤であるオクテニジンは、アセトン／水の溶剤混合物をメッシュ構成要素のディップコーティングに使用した。もちろん、エチルアセテート／メタノール混合物から作製されるような、他の好適な溶剤混合物、又は活性薬剤を溶解可能な他の溶剤を使用してもよい。
【００３５】
加えて、本発明の組成物に造影剤を含めてもよい。そのような造影剤は、ＥＰ１３９２１９８Ｂ１号に記載のようなビジュアルマーカーを創出する生体適合性の染料であってもよく、ＥＰ １３２４７８３ Ｂ１号に教示されているようなＧｄＤＴＰＡ又はスーパーパラマグネティックナノ粒子（Ｒｅｓｏｖｉｓｔ（商標）又はＥｎｄｏｒｅｍ（商標））などの金属複合体のような、超音波造影又はＭＲＩ造影のためのガス又はガス生成物質のような造影剤であってもよい。ＥＰ１２５１７９４Ｂ１号に示されているような、純粋な酸化ジルコニウム、安定化された酸化ジルコニウム、窒化ジルコニウム、炭化ジルコニウム、タンタル、五酸化タンタル、硫酸化バリウム、銀、ヨウ化銀、金、プラチナ、パラジウム、イリジウム、銅、酸化鉄、磁性があまり高くないインプラントスチール、非磁性のインプラントスチール、チタン、ヨウ化アルカリ、ヨウ化物、ヨウ素酸芳香族化合物、ヨウ素酸脂肪族化合物、ヨウ素酸オリゴマー、ヨウ素酸ポリマー、合金化が可能なそれらの物質の合金からなる群から選択されるＸ線可視性物質が含まれてもよい。
【００３６】
本発明の組成物は、医療装置又はインプラントにコーティングすることが可能であり、場合によっては、医療装置又はインプラントの材料のほぼ全てを含むことができる。好適な医療装置及びインプラントとしては、限定はしないが、例えば縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地（織物、不織布、刺繍入り）、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、創傷包帯、及び袋が挙げられる。
【００３７】
医療装置が本発明の材料を実質的に含むものでないとき、コーティングされる医療装置は、ポリヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、合成及び天然のオリゴ酸及びポリアミノ酸、ポリホスファゼン、ポリアンハイドライド、ポリオルトエステル、ポリホスフェート、ポリホスホネート、ポリアルコール、ポリサッカライド、ポリエーテル、ポリアミド、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、天然ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、遺伝子操作により製造されたポリアミノ酸、コラーゲン、ｒｈコラーゲン、絹、擬似ポリアミノ酸、ポリシアノアクリレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、誘導体化されたセルロース、脂肪、蝋、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリリン酸エステル、それらの重合可能な物質の共重合体、再吸収性ガラス、金属、合金、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの物質を含むことができる。医療装置がメッシュインプラントの形態であるとき、好ましい材料は、ポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレン、部分的にハロゲン化されたポリオレフィン、全体がハロゲン化されたポリオレフィン、フッ素化ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリイソプレン、ポリスチレン、ポリシリコーン、ポリカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリメタクリル酸エステル、ポリアクリル酸エステル、ポリイミド、重合可能な物質の共重合体、及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの物質を含む。
【００３８】
従来の技法を使用して、本発明の材料を医療装置及びインプラントに適用することが可能であり、そのような技法としては、限定はしないが、ディップコーティング、スプレー、インクジェット（溶剤噴射）適用、膨潤、焼結を伴うパウダーコーティング、射出成形、及びプラズマ又はレーザー蒸着コーティングが挙げられる。
【００３９】
本発明の組成物の適用は、好ましくはインプラントの約１０００ｐｐｍ（０．１重量％）〜約２００，０００ｐｐｍ（２０重量％）、最も好ましくは約８０００ｐｐｍ（０．８重量％）〜約２０，０００ｐｐｍ（２．０重量％）を含むコーティングを形成する。
【実施例】
【００４０】
実施例１．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）（ＰＥＤＧ）の合成
かみ合うＨＥＬＩＣＯＮＥ模様付きブレードを有するツインブレード攪拌反応器（Ａｔｌａｎｔｉｃ １０ＣＶ反応器）を使用した。反応器に、ジグリコール酸１０．０ｋｇ、エチレングリコール（ＥＧ）１３．９ｋｇ、ジブチルスズオキシド触媒１．８６グラムを充填した後、圧力を１３３．３Ｐａ（１Ｔｏｒｒ）未満に下げ、一晩真空を保持した。翌日、乾燥窒素（代わりにアルゴンでもよい）で真空を解放し、混合物の加熱を開始した。反応器の温度が１５０℃に達したとき、攪拌器の速度を３０ＲＰＭに設定した。まもなく、主に水（エステル化の副生成物）を含有する最初の留出物が現れた。反応は、ほぼ全ての水が蒸留され及び／又は留出物にＥＧの最初の痕跡が現れるまで、更に約２時間１６５℃で継続された。最初の窒素／アルゴン段階が完了した後、バッチの温度を１６５℃に維持したまま圧力を完全真空まで徐々に下げた。残りの反応の間、約３．９〜６．７Ｐａ（３０〜５０ｍＴｏｒｒ）の真空を維持した。ポリマーが所望の分子量になるように、溶融粘度と溶液粘度を定期的に確認した。ヒドロキシ末端保護されたポリマーが、真空下で、異なる反応時間に一部で分配された。反応時間が長いほど、材料の分子量は高い。生成物は完全非晶質の無色の強粘液体である。得られたＰＥＤＧプレポリマーの固有粘度（ＩＶ）は約０．３０〜約０．４０ｄＬ／ｇの範囲であり、約５，０００〜１０，０００ｇ／モルの重量平均分子量に相当する。
【００４１】
実施例２．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ４０／６０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（３６．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（５４．０ｇ）と触媒（２−エチルヘキサン酸第一スズオクトアート）０．０１９ｍＬを加えた。２５０ｍＬフラスコの首開口部に機械的攪拌器、窒素アダプター、及び攪拌器ベアリングを加えた。室温で容器を６６．７Ｐａ（５００ｍＴｏｒｒ）未満で真空吸引し、一晩おいた。段階的温度プロファイルを用いてポリマーを反応させた。翌日、窒素でフラスコを放出し、油槽に置いた。攪拌をせず、槽の温度を１９０℃に設定した。温度が約１１０℃に達した後、機械的攪拌器を４ＲＰＭに設定した。約１７０℃で溶解物が均質及び透明の外観を呈したとき、攪拌を２ＲＰＭに下げた。１９０℃で約５時間反応を保持した。５時間後、反応を停止し、窒素下で一晩冷却させた。
【００４２】
全てのガラス挿入物をフラスコから取り出し、機械的攪拌器、ポリマー樹脂、及び丸底フラスコのみとした。次いで、フラスコをアルミニウムホイルで包み、液体窒素急冷によって反応フラスコからポリマー生成物を取り出した。残りのガラス破片を研削／研磨して、ポリマー生成物から除去した。ポリマーフラグメントを収集し、テフロンコーティングされたパンに載せた。パンを真空炉に入れ、一晩真空吸引した。翌日、真空炉を１１０℃に設定し、１６時間かけてポリマーから揮発物を取り除いた。ポリマー転化率は９８．５％であった。
【００４３】
室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は９８℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は２５，９００ｇ／モル、ＩＶは０．６５ｄＬ／ｇである。
【００４４】
実施例３．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ５０／５０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（５０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（５０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１８ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載したものと全く同じである。
【００４５】
最終的なポリマー転化率は９７．４％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は８３℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は２４，０００ｇ／モル、ＩＶは０．５３ｄＬ／ｇである。
【００４６】
実施例４．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３７ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載したものと全く同じである。
【００４７】
最終的なポリマー転化率は９８．０％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体であり、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ法で測定した軟化点は８１℃である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１８，５００ｇ／モル、ＩＶは０．４５ｄＬ／ｇである。
【００４８】
実施例５Ａ．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．４１ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載した通りであった。
【００４９】
最終的なポリマー転化率は９９．０％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１６，８００ｇ／モル、ＩＶは０．５０ｄＬ／ｇである。乾燥した樹脂中の残留Ｌ（−）−ラクチドモノマーは０．６重量％であった。
【００５０】
実施例５Ｂ．ヒドロキシ終端ポリ（エチレンジグリコレート）とＬ（−）−ラクチドの共重合（ＰＬＬＡ）：共重合組成物（ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ ６０／４０重量％）
実施例１で生成したＩＶ＝０．３１ｄＬ／ｇのポリ（エチレンジグリコレート）の一部分（６０．０ｇ）を、炉で乾燥した２５０ミリリットル丸底フラスコに添加した。窒素グローブボックスにＬ（−）−ラクチド（４０．０ｇ）と触媒（第一スズオクトアート）０．０１４ｍＬを加えた。重合手順は実施例２に記載した通りであった。
【００５１】
最終的なポリマー転化率は９７．３％と算出された。室温で、この共重合体は薄黄色の完全非晶質の固体である。重量平均分子量（Ｍｗ）は１１，２００ｇ／モル、ＩＶは０．３７ｄＬ／ｇである。乾燥した樹脂中の残留Ｌ（−）−ラクチドモノマーは０．４重量％であった。
【００５２】
実施例６．多様な有機溶剤中の溶解試験
この試験に記載されるＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体は、アセトンに容易に溶解可能であり、いくつかの実施形態では、困難ではあるがエチルアセテート、エチルラクテート、Ｎ−メチルピロリドン、及びベンジルアルコールに溶解可能であることが判明している（すなわち、場合によっては室温での完全な溶解に１８〜２４時間を要する）。ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体は、ベンジルベンゾエートに本質的に不溶性である。また、ＰＥＤＧ成分に対しＰＬＬＡ成分を相対的に増すにつれて、溶解性も増すことが観察された。また、下記実施例４に記載されるようにＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体のマイクロディスパーションが有機溶剤中に形成された事例でもなお、十分なコーティング溶液は達成された。
【００５３】
実施例７．ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体の物性
実施例２〜４に記載した共重合体の物性を調べるために、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎから入手可能なホットプレス（ＭＴＰ−１４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（商標）Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｍｏｌｄｉｎｇプレス）を使用して、いくつかの０．１３ミリメートル（５ミル）のフィルムを圧縮成形した。多様な物性試験の結果を表１にまとめた。
【表１】
備考：
１．広がり角度は、水滴がどれだけ速くポリマーに吸収されるかの尺度である。数値が高いほど、バルクへの水の拡散が速い。
２．加水分解プロファイルのデータは、脱イオン水（ｐＨ＝７．３、０．０５Ｎ ＮａＯＨ）において７５℃で自動化された加水分解装置から得た。
【００５４】
表１を参照すると、ＰＥＤＧ含有量がより高い共重合体で作製されたフィルムは、より低いガラス転移温度（Ｔｇ）及びより弱い引張り強度並びに弾性率を示すが、はるかに高い伸び量を呈する。更に、ＰＥＤＧの濃度を増すと、フィルムの表面親水性（接触角測定による）及びバルク親水性（加水分解実験による）が増す。
【００５５】
実施例８．インビトロ細菌付着検査
コーティング手順
０．１３ミリメートル（５ミル）のＰＲＯＬＥＮＥ（登録商標）ポリプロピレンメッシュ（Ｅｔｈｉｃｏｎ，Ｉｎｃ．）を１０ｃｍ×３ｍの縦長片に切断し、エチルアセテート中にそれぞれのコーティング化合物を１．５％（ｗ／ｗ）含有するコーティング槽を通して約３ｍｍ／ｓの速度で引き、空気乾燥し、所望のサイズに切断し、エチレンオキシドで滅菌した。
【００５６】
７１−１及び７１−２とラベル付けされた、実施例４に記載した共重合体を用いた試料は、エチルアセテート中にマイクロディスパーションを形成した。７１−３とラベル付けされた、実施例２に記載した共重合体でコーティングした試料は、エチルアセテートに透明な溶液を形成した。
【００５７】
短期細菌付着試験−２０分
この試験は２０分間行った。最初の１０分間は試験試料を血漿中に予め培養し、その後の１０分間はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）での細菌付着を含み、これは早期細菌付着に対する良好な兆候を示す。トリクロサンではラグタイム（「遅れ時間（time-to-kill）」と呼ばれる）があるため、この「遅れ時間」の前の細菌付着を減らす何らかのものでこれを補完することは有益である。緩く付着した細菌はトゥイーン／レシチン溶液で３回漱ぐことによって除去した。残りの付着細菌は超音波処理によって除去した。細菌数は寒天平板計数によって数えた。
【００５８】
表２及び図１は、細菌付着試験の結果を示す。驚くべきことに、本発明のＰＥＤＧ／ＰＬＬＡでコーティングされた試料は、トリクロサン、又はＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００とＬｕｔｒｏｎ Ｆ６８の組合せとしてのトリクロサンのような強力な阻害剤よりも更に細菌付着を低減した。
加えて、血液寒天付着実験で示されたように、薬剤の抗微生物活性は増加した。
【表２】
接種材料：２．８５Ｅ＋０６コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ
合計ＣＦＵ：５．７０Ｅ＋０７
【００５９】
実施例９．タンパク質（ＦＣＳ）存在下での、ポリマーでコーティングされた及びコーティングされていないグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムへの黄色ブドウ球菌の長期付着アッセイ（２４時間）
グリコリド及びε−カプロラクトン（７５／２５モル％）の共重合体から作製された樹脂を５０μｍのフィルムに押出し成形した。１０〜１００マイクロメートルの範囲のそのようなフィルムは腸管付着を防ぐための付着バリヤとして有用であり、付着バリヤ手術用メッシュとして有用な手術用メッシュとして組み立てることも可能である。また、約１００マイクロメートルのグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムをＵｌｔｒａｐｒｏ Ｈｅｒｎｉａ Ｓｙｓｔｅｍ（商標）で補強部材として使用する。
【００６０】
グリコリド／ε−カプロラクトンフィルムは、培養時間２分、ドロー速度（draw speed）約３ｍｍ／ｓで、実施例５Ａ及び実施例５Ｂのアセトン中１％（ｗ／ｗ）溶液にディップコーティングした。
【００６１】
試料は１５分間乾燥し、真空にて保管し、直径２ｃｍの円盤に切断し、エチレンオキシドを用いて滅菌し、縫合糸に使用されるアルミニウムブリスターに乾燥包装した。光学顕微鏡下で不均質性（non-homogenicity）は観察されなかった。
【００６２】
試料は、トリプシン大豆ブロス（ＴＳＢ）、生理食塩水、及び熱不活性化し滅菌濾過したウシ胎児血清（ＦＣＳ）２０％を含有する黄色ブドウ球菌培地（２ｍＬ、１Ｅ６／ｍＬ）に、シェーカー内で２４時間、３７℃で植菌した。緩く付着した細菌は、トゥイーン／レシチン溶液で３回漱ぐことによって試料から取り除いた。残りの付着細菌は超音波処理によって除去した。細菌数は寒天平板計数によって数えた。表３を参照すると、コーティングされていないメッシュ（対照）と比較したＣＦＵ付着の低減効果は、実施例５Ａの組成物でコーティングしたフィルムでは６４％、実施例５Ｂのものでは７９％であることがわかる。これらの結果を図２にグラフで表す。
【表３】
【００６３】
実施例１０．阻止帯試験
実施例８からの滅菌された試料に対し、ヒツジ血液寒天を含有する阻止帯（ＺＯＩ）試験を行った。試料は２４時間後に新しい平板に移動した。全てのトリクロサンコーティングされたメッシュは３日間にわたって持続作用を示した。
【００６４】
ＺＯＩ試験の結果を表４に記載し、図３に示す。図３を参照すると、トリクロサンを含むポリマーコーティング又は界面活性剤コーティングされた全てのメッシュは、トリクロサンのみでコーティングされたメッシュと比べて血液寒天においてＺＯＩの増加を示した。一方、本発明の実施例２でコーティングされたメッシュは、２日間にかけて最大のＺＯＩを示した。トリクロサンを含まない本発明のポリマーのみでコーティングされた試料は、２４時間の試験中、わずかな静菌性作用を示し、１．８ｍｍのＺＯＩをもたらした。
【表４】
【００６５】
実施例１１．大腸菌での７日間の生体内ラット感染研究
対照：メッシュ−ラミネート（ＡＢ１１９）
Ｕｌｔｒａｐｒｏ（登録商標）メッシュ構造を有する軽量の外科手術用０．０９ミリメートル（３．５ミル）ポリプロピレンメッシュを２０マイクロメートルのグリコリド／ε−カプロラクトンフィルムの間で、８マイクロメートルのポリ（ｐ−ジオキサノン）、（ＰＤＳ）フィルムを融解接着剤として用いて加熱積層した。１．５ｃｍ円盤を型抜きし、インプラントを包装し、エチレンオキシドを用いて滅菌した。
【００６６】
試験品：ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡマトリックスに分散された１６００ｐｐｍのオクテニジンを含むメッシュ−ラミネート。
記載のメッシュ−ラミネート（ＡＢ１１９）は、オクテニジン塩酸塩０．１％及び６０／４０ ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体（実施例５Ｂ（ＡＢ１１２））（ｗ／ｗ）０．９％を含む水／アセトン（１０％／９０％）（ｗ／ｗ）溶液にディップコーティングし、空気乾燥し、真空乾燥した。メッシュ及びフィルムをこのコーティングに含浸する。インプラントに蒸着したオクテニジンは合計１６００ｐｐｍと測定された。
【００６７】
直径１．５ｃｍの円盤形インプラント（試験インプラント及び対照インプラント）を、幼年雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３００ｇｍ〜４００ｇｍ）に皮下移植し、１ Ｅ５ ＣＦＵの大腸菌（菌株ＡＴＣＣ ２５９２２）を接種した。７日後に、インプラント上及び周囲組織内の細菌を測定した。
【００６８】
表５は、メッシュ上及び周囲の組織内の結果を示す。６０／４０ ＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ／オクテニジンコーティングでコーティングされたメッシュは５ｌｏｇを越す細菌の有意な低減をもたらした（９９．９９９％）。
【表５】
【００６９】
実施例１２．黄色ブドウ球菌での７日間の生体内ラット感染研究
黄色ブドウ球菌（ＣＢＥ７１）を用いて、インプラントにつき１つのＥ７細菌を接種し、実施例１１に記載したのと同じ試験を行った。
【００７０】
メッシュ上にＰＥＤＧ／ＰＬＬＡ共重合体（実施例５Ｂ）コーティングを含有する試料（表６のＡＢ７４）は、１週間の移植後に対照（ポリプロピレンメッシュ）と比べて約８０％の低減をもたらした。
【００７１】
実施例５Ｂの共重合体とオクテニジンのコーティングを含有するメッシュ試料（表２のＡＢ１１２）は、１週間の移植後に無菌のメッシュを示した。メッシュ上及び周囲組織に生存細菌は見つからなかった。
【表６】
【００７２】
比較対照実施例ではなく追加的に、２週間の生体内ラット試験を行い、グリコリド−カプロラクトン共重合体メッシュラミネート上の１７００ｐｐｍのオクテニジンコーティングの有効性を調べた。その結果、試験終了時に細菌数はインプラントにつきわずか１０〜１００個であった。２週間の生体内ラット研究における本発明の組成物の存在による何らかの有益な効果を確立するために本発明の組成物とオクテニジンの組合せの効果を調べるには、更なる比較実施例が必要とされる。
【００７３】
実施例１３．無毒性溶剤中の溶解度
本実施例は、アセトンにおける本発明の組成物の溶解度を実証する。なお、本発明の高分子組成物とオクテニジンの組合せがアセトン／水（９０／１０）混合液に可溶性を示したことを述べておく（すなわち、本発明のポリマーを溶液中に保存するためのアセトン、オクテニジンを溶液中に保存するための水）。
【００７４】
２０マイクロメートルのグリコリド−カプロラクトンフィルムの間に積層したポリプロピレンメッシュの複合体に実施例５Ａ及び５Ｂの組成物をコーティングした。表７に記載（及び図４に図示）の結果は、アセトン中に溶解した本発明の組成物の実施形態が、乾燥後にメッシュ上に約２０００００ｐｐｍ（２０％ ｗ／ｗ）以上で適用され得ることを示す。
【表７】
【００７５】
本発明は、その詳細な実施例に関して図示及び説明が行われたが、当業者には、当該形態及び詳細における様々な変更が、請求される発明の主旨及び範囲から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。
【００７６】
〔実施の態様〕
（１） 移植可能な医療装置であって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物のコーティングを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、医療装置。
（２） 前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約４０〜６０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（３） 前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約５０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、実施態様１に記載の医療装置。
（４） 重縮合ポリマーの平均分子量が、約２，０００〜１０，０００ｇ／モルの平均分子量を含む、実施態様１に記載の医療装置。
（５） 活性薬剤を更に含む、実施態様１に記載の医療装置。
（６） 前記活性薬剤が、天然成分、合成成分、抗生剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病薬剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗菌剤、ビタミン、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン、性ホルモン阻害剤、止血剤（haemostyptics）、ホルモン、ペプチドホルモン、ビタミン、抗鬱剤、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞、遺伝子組み換え細胞、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施態様５に記載の医療装置。
（７） 前記活性薬剤が、オクテニジン、ＰＨＭＢ、トリクロサン、銅、銀、ナノシルバー、金、セレン、ガリウム、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、アルコール、ＬＡＥ、ＭＡＰＤ、ＯＡＰＤ、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗微生物剤である、実施態様６に記載の医療装置。
（８） 前記抗微生物剤が、トリクロサンである、実施態様７に記載の医療装置。
（９） 前記抗微生物剤が、オクテニジンである、実施態様７に記載の医療装置。
（１０） 前記抗微生物剤が、ＰＨＭＢである、実施態様７に記載の医療装置。
【００７７】
（１１） 前記ラクチドの豊富な組成物が、５０重量パーセントを超す（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）ラクチドモノマーを含み、残りの構成要素が、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン（6,8-dioxabicycloctane-7-one）、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素を含む、実施態様１に記載の医療装置。
（１２） 前記医療装置が、縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、不織布、織布、創傷包帯、袋、刺繍入りの布地、及びそれらの組合せからなる群から選択される、実施態様１に記載の医療装置。
（１３） 前記有機溶剤が、無毒性の溶剤である、実施態様１に記載の医療装置。
（１４） 前記無毒性の溶剤が、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施態様１３に記載の医療装置。
（１５） 抗微生物性付着バリヤであって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、抗微生物性付着バリヤ。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
移植可能な医療装置であって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物のコーティングを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、医療装置。
【請求項２】
前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約４０〜６０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約５０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項４】
重縮合ポリマーの平均分子量が、約２，０００〜１０，０００ｇ／モルの平均分子量を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項５】
活性薬剤を更に含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項６】
前記活性薬剤が、天然成分、合成成分、抗生剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病薬剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗菌剤、ビタミン、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン、性ホルモン阻害剤、止血剤、ホルモン、ペプチドホルモン、ビタミン、抗鬱剤、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞、遺伝子組み換え細胞、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医療装置。
【請求項７】
前記活性薬剤が、オクテニジン、ＰＨＭＢ、トリクロサン、銅、銀、ナノシルバー、金、セレン、ガリウム、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、アルコール、ＬＡＥ、ＭＡＰＤ、ＯＡＰＤ、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗微生物剤である、請求項６に記載の医療装置。
【請求項８】
前記抗微生物剤が、トリクロサンである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
前記抗微生物剤が、オクテニジンである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記抗微生物剤が、ＰＨＭＢである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記ラクチドの豊富な組成物が、５０重量パーセントを超す（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）ラクチドモノマーを含み、残りの構成要素が、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記医療装置が、縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、不織布、織布、創傷包帯、袋、刺繍入りの布地、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１３】
前記有機溶剤が、無毒性の溶剤である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１４】
前記無毒性の溶剤が、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の医療装置。
【請求項１５】
抗微生物性付着バリヤであって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、抗微生物性付着バリヤ。
【請求項１】
移植可能な医療装置であって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含む組成物のコーティングを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、医療装置。
【請求項２】
前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約４０〜６０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約５０重量％の前記重縮合ポリエステルを含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項４】
重縮合ポリマーの平均分子量が、約２，０００〜１０，０００ｇ／モルの平均分子量を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項５】
活性薬剤を更に含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項６】
前記活性薬剤が、天然成分、合成成分、抗生剤、化学療法剤、細胞増殖抑制剤、転移阻害剤、抗糖尿病薬剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗菌剤、ビタミン、婦人科用薬剤、泌尿器科用薬剤、抗アレルギー剤、性ホルモン、性ホルモン阻害剤、止血剤、ホルモン、ペプチドホルモン、ビタミン、抗鬱剤、抗ヒスタミン、裸のＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、カチオン性ＤＮＡ複合体、ＲＮＡ、細胞構成物質、ワクチン、体内で自然発生する細胞、遺伝子組み換え細胞、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の医療装置。
【請求項７】
前記活性薬剤が、オクテニジン、ＰＨＭＢ、トリクロサン、銅、銀、ナノシルバー、金、セレン、ガリウム、タウロリジン、Ｎ−クロロタウリン、アルコール、ＬＡＥ、ＭＡＰＤ、ＯＡＰＤ、及びそれらの混合物からなる群から選択される抗微生物剤である、請求項６に記載の医療装置。
【請求項８】
前記抗微生物剤が、トリクロサンである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項９】
前記抗微生物剤が、オクテニジンである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項１０】
前記抗微生物剤が、ＰＨＭＢである、請求項７に記載の医療装置。
【請求項１１】
前記ラクチドの豊富な組成物が、５０重量パーセントを超す（ｌ、ｄ、ｄｌ、メソ）ラクチドモノマーを含み、残りの構成要素が、グリコリド、ｐ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、Δ−バレロラクトン、β−ブチロラクトン、ε−デカラクトン、２，５−ジケトモルホリン、ピバロラクトン、α，α−ジエチルプロピオラクトン、エチレンカーボネート、エチレンオキザラート、３−メチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、３，３−ジエチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、γ−ブチロラクトン、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４−ジオキサン−２−オン、６，８−ジオキサビシクロクタン−７−オン、及びそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの構成要素を含む、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１２】
前記医療装置が、縫合糸、管、血管移植片、ステント、歯科用インプラント、布地、メッシュ、微小球、フリース、フィルム、発泡体、不織布、織布、創傷包帯、袋、刺繍入りの布地、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１３】
前記有機溶剤が、無毒性の溶剤である、請求項１に記載の医療装置。
【請求項１４】
前記無毒性の溶剤が、エタノール、２−プロパノール、エチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の医療装置。
【請求項１５】
抗微生物性付着バリヤであって、重縮合ポリエステルと、ラクチドの豊富な組成物と、の反応生成物を含む非晶質共重合ポリエステルを含み、前記重縮合ポリエステルが、ジグリコール酸又はその誘導体と、エチレングリコールと、の反応生成物を含み、前記共重合ポリエステルが、前記共重合ポリエステルの総重量に基づいて約３０〜７０重量％の前記重縮合ポリエステルを含み、かつ約５，０００〜約３０，０００ｇ／モルの平均分子量を含み、有機溶剤において可溶性である、抗微生物性付着バリヤ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１３−５０９２５０（Ｐ２０１３−５０９２５０Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３６９３６（Ｐ２０１２−５３６９３６）
【出願日】平成２２年１０月２６日（２０１０．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４０２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３５６２
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２６日（２０１０．１０．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４０２０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３５６２
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１２８６５７９）エシコン・インコーポレイテッド (170)
【氏名又は名称原語表記】ＥＴＨＩＣＯＮ， ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]