本発明は、非晶質および結晶性の形態ならびにその特定の多形形態を含む、固体状態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを提供し、記載したものである。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの無水物および溶媒和物としては、Ｉ型の無水物ならびにＩＶ型および形態Ｖの溶媒和物が挙げられる。さらに、本発明は、本記載の固体状態形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固形および懸濁製剤、ならびに被検体またはヒト患者の高血糖状態（２型糖尿病やメタボリックシンドロームなど）、および自己免疫状態（数ある炎症関連の病状の中でも関節リウマチ、潰瘍性大腸炎や１型糖尿病など）を処置するための該製剤の使用に関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、１７−エチニル−１０Ｒ，１３Ｓ−ジメチル２，３，４，７，８Ｒ，９Ｓ，１０，１１，１２，１３，１４Ｓ，１５，１６，１７−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３Ｒ，７Ｒ，１７Ｓ−トリオールの固体状態形態および該固体状態形態の調製方法に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、該固体状態形態を含む固形製剤、ならびに固形および液状の製剤の調製における該固体状態形態（例えば、多形形態および偽多形形態（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈ））の使用方法に関する。さらに、本発明は、高血糖および自己免疫に関連する病状の処置のための固体状態形態の使用方法に関する。また、固形および液状製剤のための単位投薬形態も含む。
【０００３】
２００８年４月３日に出願された優先権書類の米国特許仮出願第６１／０４２，２４０号の内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
物質が１種類より多くの結晶性形態で存在し得る能力を一般的に多形性といい、このような異なる結晶性形態は、通常「多形」と称され、それらの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンなどの特定の分析による特性によって示され得る。一般に、多形性は、分子がそのコンホメーションを変えることができる能力、または異なる分子間相互作用および分子内相互作用を形成できる能力を反映している。これにより、異なる原子配列がもたらされ得、これが異なる多形の結晶格子に反映される。しかしながら、一部の分子は１種類以上の結晶形で存在し得るが、他の分子は１種類以上の結晶形で存在し得ないため、多形性は固体の普遍的な特徴ではない。したがって、所与の化合物に関する多形性の存在または程度は予測不可能である。
【０００５】
物質の異なる多形は異なる結晶格子エネルギーを有し、したがって、各多形は、典型的には、固体状態で示される１つ以上の物性、例えば、密度、融点、色、安定性、溶解速度、流動性、ミル処理との適合性、造粒および圧密化および／または分布の均一性などが異なる［例えば、非特許文献１参照］。任意の所与の化合物が１種類以上の結晶性形態で存在し得る可能性（すなわち、多形）は、任意の単一の結晶性形態の物性が予測不可能であるため、予測不可能である。多形形態の物性は、医薬製剤におけるその好適性に影響を及ぼし得る。例えば、これらの物性により、固体状態の製剤の安定性、溶解およびバイオアベイラビリティがプラスにもしくはマイナスに影響を受けることがあり得、これにより、続いて疾患の処置におけるかかる製剤の好適性または有効性が影響を受ける。
【０００６】
１つ以上の所望の特性を有する個々の多形は、所望の特性（１つまたは複数）を有する医薬製剤の開発に適したものであり得る。所望でない特性を有する多形形態（１種類または複数種）を有する化合物の存在により、医薬用薬剤としての多形形態の開発が妨げられまたは妨害されることがあり得る。
【０００７】
１種類より多くの多形形態で存在する化学的物質の場合、熱力学的にあまり安定でない形態は、充分な期間後、所与の温度で、偶発的に熱力学的により安定な形態に変換されることがあり得る。この変換が急速な場合、かかる熱力学的に不安定な形態は「準安定」形態と称される。ある場合では、準安定形態が、商業用形態での使用が可能になる通常の保存条件下で充分な化学的および物理的安定性を示すことがあり得る。同様に、医薬活性成分の非晶質形態は、その結晶格子間力が小さいため（これは、水性または非水性の液体中への溶解をもたらすためには、解決されるべきことである）、所与の結晶性物質と比べて異なる溶解度を有するものであり得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐ．ＤｉＭａｒｔｉｎｏら，Ｊ．Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌ．４８：４４７−４５８（１９９７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
主要な実施形態において、本発明は、式１で表わされる１７−エチニル−１０Ｒ，１３Ｓ−ジメチル２，３，４，７，８Ｒ，９Ｓ，１０，１１，１２，１３，１４Ｓ，１５，１６，１７−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３Ｒ，７Ｒ，１７Ｓ−トリオールの新たな固体状態形態を提供する。この化合物は、炎症、高血糖、自己免疫ならびに関連病状（糖尿病および潰瘍性大腸炎など）に関連する病状の処置に適している。
【００１０】
【化１】


式１の化合物（以下、本明細書において化合物１または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールともいう）は非晶質形態および結晶性形態で調製し、特に、結晶性形態を、本明細書ではＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型またはＩＶ型という。
【００１１】
高血糖に関連する病状としては、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病（例えば、（１）優勢なまたは著しいインスリン抵抗性、（２）優勢なインスリン欠乏およびある程度のインスリン抵抗性を伴う形態および（３）これらの中間の形態）、肥満ならびに高脂血症状態（高トリグリセリド血症および高コレステロール血症など）が挙げられる。したがって、化合物１の固体状態形態（例えば、非晶質の化合物１を本質的に含まない結晶性Ｉ型、結晶性の化合物１を本質的に含まない非晶質の化合物１、および化合物１の結晶性形態と非晶質形態の混合物）を含む製剤は、被検体（ヒトまたは哺乳動物など）の２型糖尿病または他の高血糖状態の処置、予防、進行の遅滞、または改善に有用である。
【００１２】
自己免疫に関連する病状としては、１型糖尿病（例えば、免疫媒介性真性糖尿病および特発性真性糖尿病）、多発性硬化症、視神経炎、クローン病（限局性腸炎）、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、関節リウマチならびに橋本甲状腺炎が挙げられる。したがって、化合物１の固体状態形態（例えば、化合物１の他の結晶性形態および非晶質形態を本質的に含まない結晶性Ｉ型、ならびに化合物１の結晶性形態と非晶質形態の混合物）を含む製剤は、被検体（ヒトまたは哺乳動物など）の関節炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、視神経炎または他の自己免疫状態の処置、予防、進行の改善または遅延に有用である。
【００１３】
糖尿病では、本明細書に記載の製剤は、（１）ランゲルハンス島内のβ細胞機能を向上させるため（例えば、インスリン分泌を増大させるため）、（２）島細胞の損傷速度を低下させるため、（３）インスリンに対する細胞の感受性を増大させるように、インスリン受容体のレベルもしくは活性を増大させるため、および／または（４）インスリン抵抗性である細胞においてインスリン抵抗性が低下するように、グルココルチコイド受容体の活性をモジュレートするために有用である。
【００１４】
本発明の一実施形態は、化合物１の他の結晶性または非晶質形態を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、結晶性Ｉ型）に関する。
【００１５】
特定の実施形態において、本発明は、化合物１の他の多形、偽多形形態または結晶性形態を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の多形形態（例えば、結晶性Ｉ型またはＩＩ型）または偽多形形態（例えば、結晶性ＩＩＩ型またはＩＶ型）に関する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、非晶質化合物１に関し、典型的には、該非晶質物質は結晶性化合物１を実質的に含まない、または本質的に含まない。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の固体状態形態の作製、単離および／または特性評価方法を提供する。一部のこのような実施形態は、結晶性形態の化合物１の調製方法に関する。他の一部のかかる実施形態は、非晶質形態の化合物１の調製方法に関する。
【００１８】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）と１つ以上の熱的方法、例えば、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調型示差走査熱量測定（ｍＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、熱重量−赤外線分光（ＴＧ−ＩＲ）分析および融点測定を含む方法によって特性評価または同定される。
【００１９】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、ＸＲＰＤと振動分光法方法（ラマン分光法など）を含む方法によって特性評価または同定される。
【００２０】
一部の実施形態において、化合物１の固体状態形態は、単結晶Ｘ線回折を含む方法によって特性評価または同定される。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、最終薬物製品を調製するための本発明の固体状態形態の使用を包含する。好ましい薬物製品は、一般的には、Ｉ型、ＩＩＩ型または非晶質の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを用いて調製される。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、他の固体状態形態（非晶質の化合物１または化合物１の他の結晶性形態など）を実質的に含まない、または本質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、結晶性Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型またはＩＶ型）を含む薬学的に許容され得る製剤、ならびに該製剤の調製方法に関し、Ｉ型を含む固形および液状の製剤が最も好ましい。
【００２３】
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも１種類の化合物１の固体状態形態を、化合物１が充分な溶解度を有する液状賦形剤と、任意選択で別の賦形剤の存在下で、接触させるかまたは混合することにより調製される液状製剤、および該液状製剤の調製方法に関する。
【００２４】
化合物１の少なくとも１種類の固体状態形態を液状賦形剤と接触させること、または混合することに関連する他の実施形態は、懸濁製剤としての固形製剤に関し、ここで、化合物１の少なくとも一部の量は、該製剤中に粒子として存在している。このような懸濁製剤は、本明細書に記載の固体状態形態を用いて作製される。
【００２５】
本発明のまた別の実施形態は、被検体の高血糖および自己免疫に関連する病状を、化合物１の固体状態形態（化合物１の非晶質または結晶性の形態など）を含む固形製剤で処置するための方法に関する。
【００２６】
本発明のまた別の実施形態は、被検体の高血糖（２型糖尿病など（ｓｕｃｈ））に関連する病状を、他の固体状態形態（化合物１の非晶質および他の結晶性形態など）を実質的に含まない化合物１の特定の結晶性形態（例えば、結晶性Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型またはＩＶ型）を含む固形製剤で処置するための方法に関する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、被検体の自己免疫（１型糖尿病、関節リウマチまたは橋本甲状腺炎など）ならびに炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）に関連する病状を、化合物１の固体状態形態（化合物１の非晶質または結晶性形態など）を含む固形製剤で処置するための方法に関する。このような実施形態において、結晶性Ｉ型が好ましい。
【００２８】
また、本発明の実施形態は、高血糖または自己免疫に関連する病状の処置または予防のための、医薬の調製のための非晶質または結晶性の形態の化合物１の（ｏｒ）使用を含む。
【００２９】
さらに他の実施形態は、化合物１の固体状態形態を用いた液状製剤の調製方法、および高血糖または自己免疫に関連する病状を処置するためのかかる製剤の使用に関する。
【００３０】
本発明の他の実施形態および利点は、本明細書（番号付けした実施形態および特許請求の範囲を含む）中の他の箇所に記載したとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、バルク再結晶によって調製したＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの低分解能ＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、バルク微粉化後のＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの高分解能ＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は、Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの代替的な調製法による結晶性物質の低分解能ＸＲＰＤである。
【図４】図４は、結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを示す。
【図５】図５は、広がった領域を有する、結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料のラマン分光法スペクトルである。
【図６】図６は、倍率１０倍における結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶の顕微鏡写真である。
【図７】図７は、結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の低分解能ＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は、結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析サーモグラムを示す。
【図９】図９は、結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの実験により得られたＸＲＰＤパターンと、指数付けの解（ｉｎｄｅｘｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）からの許容反射（ａｌｌｏｗｅｄ ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）との比較である。
【図１０】図１０は、結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの実験により得られたＸＲＰＤパターンと、指数付けの解からの許容反射との比較である。
【図１１】図１１は、結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の低分解能ＸＲＰＤである。
【図１２】図１２は、結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムである。
【図１３】図１３は、広がった領域を有する、結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料のラマンスペクトルである。
【図１４】図１４は、結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の低分解能ＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５は、結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムである。
【図１６】図１６は、広がった領域を有する、結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料のラマンスペクトルである。
【図１７】図１７は、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の低分解能ＸＲＰＤパターンである。
【図１８】図１８は、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを示す。
【図１９】図１９は、広がった領域を有する、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む試料のラマンスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義
本明細書で用いる場合、または特に記載のない限り、もしくは文脈から示唆されない限り、本明細書において定義する用語は、特定した意味を有する。記載した実施形態および実施例の説明は、本発明を例示するものであって、なんら限定することを意図しない。例えば相互の排他的な要素または選択肢によって、特に反対の内容の表示または示唆がない場合、本明細書の説明において、または本明細書全体を通して、用語「ａ」および「ａｎ」は、１つ以上を意味し、用語「または（もしくは）」は、および／またはを意味する。
【００３３】
特に明白な記載のない限り、または文脈から特定されない限り、割合の量は重量％（ｗ／ｗ）で示したものである。したがって、少なくとも約２％の化合物１を含む固形投薬製剤は、少なくとも約２％ｗ／ｗの化合物１を含む固形投薬製剤または懸濁剤である。０．１％の水分を含む固体化合物１は、０．１％ｗ／ｗの水分が該固体と会合していることを
意味する。
【００３４】
「約」および「およそ」は、特定の固体形態を説明するために示した数値または値の範囲、例えば、特定の温度もしくは温度範囲（例えば、融解、脱水和、脱溶媒和もしくはガラス転移を示すものなど）；質量変化（例えば、温度もしくは湿度の関数としての質量変化など）；溶媒もしくは含水量（例えば、質量もしくはパーセントで）；またはピーク位置（例えば、ＩＲもしくはラマン分光法もしくはＸＲＰＤによる分析のものなど）に関して用いる場合、該値または値の範囲が、当業者に妥当とみなされる程度に逸脱することがあり得るが、依然として該特定の固体状態形態を示すものであることを示す。具体的には、用語「約」および「およそ」は、本文脈において用いる場合、該数値または値の範囲は、記載の値または値の範囲から２０％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％または０．０１％逸脱してもよいが、依然として該特定の組成または固体状態形態を示すものであることを示す。
【００３５】
「固体状態」は、本明細書で用いる場合、化合物（１７α−エチニル−５α−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（すなわち、化合物１）など）または該化合物を含む組成物において、存在する該化合物の質量の少なくとも約２〜１０％が固体で存在している物理的状態をいう。典型的には、化合物１の質量の大部分が固体状態形態である。より典型的には、化合物１の質量の少なくとも約８０〜９０％が固体形態である。固体状態形態としては、結晶性、不規則な結晶性、多結晶性、微晶質、ナノ結晶性、一部結晶性、非晶質および半固体形態またはその混合物が挙げられ、任意選択で、非固体または非結晶性の化合物１を包含する。さらに、化合物１の固体状態形態としては、多形、偽多形、水和物、溶媒和物、脱水水和物および脱溶媒溶媒和物ならびにその混合物が挙げられ、任意選択で、非固体または非結晶性の化合物１を包含する。したがって、化合物１の固体状態形態は、化合物１の単一の多形形態、化合物１の単一の偽多形形態、２種類以上、典型的には２種類もしくは３種類の化合物１の多形もしくは偽多形形態の混合物、またはこれらの固体状態形態の任意の１種類と、任意選択で化合物１の非固体または非結晶性との組合せ（ただし、化合物１の質量の少なくとも約２〜１０％は固体形態であるものとする）を包含する。
【００３６】
本明細書で用いる用語「結晶性」および関連用語は、物質、成分または生成物を説明するために用いている場合、目視検査または通常は適当な方法（典型的には、粉末Ｘ線回折などのＸ線回折方法）によって測定したとき、該物質、成分または生成物が結晶性であることを意味する［例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．，ｐ１７３（１９９０）；Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，第２３版，ｐｐ．１８４３−１８４４（１９９５）参照］。
【００３７】
本明細書における用語「結晶性形態」および関連用語は、所与の物質の種々の結晶性の変形型、例えば、限定されないが、多形、溶媒和物、水和物、混合型溶媒和物、共結晶および他の分子複合体をいう。また、結晶性形態は、所与の物質の種々の結晶性の変形型の混合物、例えば、偽多形形態もしくは多形形態の組合せ、１種類以上の多形形態と１種類以上の偽多形との組合せ、またはかかる形態と当該物質の非晶質もしくは非固体状態形態との組合せなどであってもよい。典型的な組合せは、多形形態と偽多形形態の混合物、または多形もしくは偽多形形態と非晶質物質の混合物のような２種類以上の多形または偽多形形態のものである。典型的には、結晶性形態は、典型的には、そのＸＲＰＤパターンによって互いに識別可能である。本質的に同一のＸＲＰＤパターンを有するが、異なる結晶形態構造を有する固体状態形態は、形態構造が異なると物理的形状に関連する異なる特性が示されることがあり得るため、異なる結晶性形態とみなされる。物理的形状に関連する特性としては、溶解速度、安定性、吸湿性、機械的特性、例えば、強度、引張強度、適合性（打錠）ならびに取扱いに関連する特性、例えば、流動、濾過、ブレンドおよび種々の多形について本明細書に記載の他の物性または医薬特性が挙げられる。
【００３８】
「多形」は、本明細書で用いる場合、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（すなわち、化合物１）の規定の結晶性形態をいう。多形は、典型的には、多形の格子内の分子の秩序のため物性において異なる。したがって、多形は、物性または医薬特性、例えば、吸湿性、溶解度、固有溶解速度、固体状態反応速度（すなわち、薬物物質もしくは薬物製品としての医薬成分の化学的安定性）、結晶性の安定性（すなわち、熱力学的により安定な結晶性形態に転移する傾向）、表面自由エネルギー、界面張力、機械的強度（例えば、硬度、脆性、塑性変形、従順性、可鍛性など）、引張強度、圧密性（すなわち、打錠）および加工性（例えば、取り扱い、流動、ブレンドなど）の１つ以上に差を示すことがあり得る。また、薬物物質の多形形態の物性および機械的特性の差は、規模拡大および研究室での手順からパイロットプラントを経、次いで充分な製造への移行に影響を及ぼすことがあり得る。また、設備の変更、加熱速度および冷却速度の変動ならびに攪拌手順の変動は、晶出に影響を及ぼすことがあり得、したがって、得られる結晶性形態に影響し得る。
【００３９】
水和物、溶媒和物または混合型溶媒和物として存在する多形は、一般的に偽多形と称され、無水であるか溶媒和物でない親近（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）構造の多形形態に鑑みると異なる多形形態または固体状態形態を表す。また、溶媒和物の実体または化学量論が異なる偽多形も、相互に鑑みると異なる多形形態または固体状態形態とみなされる。例えば、溶媒和物として存在する化合物１（例えば、結晶性ＩＩＩ型）は、別の溶媒和物（例えば、結晶性ＩＶ型）または無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）（例えば、結晶性Ｉ型）に鑑みると、異なる固体状態形態である。種々の温度および／または種々の水蒸気圧（例えば、相対湿度）もしくは有機溶媒の蒸気圧における水和物および溶媒和物の安定性プロフィールは、一部の場合において、親近構造の無水物または脱溶媒和物ものとは異なる。かかる違いは、種々の保存条件下において、薬物物質または薬物製品のいずれかとしての医薬活性成分（例えば、化合物１）の製剤、加工処理または安定性に影響を及ぼすことがあり得る。
【００４０】
したがって、異なる結晶性形態または多形形態は、結晶格子内の分子の配列またはコンホメーションの結果として、異なる物性（例えば、融解温度、融解熱、溶解度および／または振動スペクトルなど）を有し得る（例えば、Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｒ．Ｒ．およびＳｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｇ．（１９９９）Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，第２版，ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ．：Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄ．参照）。多形および偽多形によって示される物性の違いは、バイオアベイラビリティにおいて重要な要素であり得る薬学的パラメータ、例えば、保存安定性、圧縮性および密度（製剤および製品の製造に重要）ならびに溶解速度などに影響を及ぼすことがあり得る。安定性の違いは、化学的反応性の変化（例えば、ある多形または偽多形で構成されている場合では、別の多形形態で構成されている場合よりも投薬形態がより急速に変色するというような酸化の差）、または機械的変化（例えば、動力学的に好都合な多形が熱力学的により安定な多形に変換された場合の保存時の錠剤の崩壊）または両方（例えば、ある多形の錠剤が、高湿度において分解され易い）に起因し得る。溶解度／溶解速度の違いの結果、極端な場合では、一部の多形転移により効力の欠如がもたらされ得、あるいは、別の極端な場合では、毒性がもたらされ得る。また、結晶の物性は、加工処理において重要であり得、例えば、ある多形は、例えば、結晶形態構造および／または粒径分布の違いによる不純物を含まない、濾過および洗浄が困難であり得る溶媒和物または水和物を形成し易いものであり得る。
【００４１】
典型的には、結晶性形態は、１つ以上の物性または分析による特性（溶解速度など）、赤外線およびラマン分光法、Ｘ線回折手法（単結晶および粉末回折手法など）、固体状態−ＮＭＲ（ＳＳ−ＮＭＲ）、熱的手法（融点、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）など）および本明細書中の他の箇所に開示した他の方法によって互いに識別される。ある偽多形を特性評価し、別の多形形態と識別するためのさらなる方法としては、元素分析、カール・フィッシャー滴定、動的気相吸収分析、熱重量−赤外線分光分析（ＴＧ−ＩＲ）、残留溶媒ガスクロマトグラフィーおよび１Ｈ−ＮＭＲが挙げられる。
【００４２】
用語「親近構造の結晶性形態」は、本明細書で用いる場合、別の結晶性形態と類似性（例えば、ほぼ類似した結晶格子内の格子面間隔）を有する共通構造を有する物質の結晶形をいう。したがって、親近構造の結晶性形態は、類似した分子充填モチーフを有するが、単位胞パラメータ（対称性翻訳）が異なる。共通構造の類似性のため、親近構造の結晶性形態は、典型的には、類似しているが必ずしも同一でない粉末Ｘ線回折パターンを有する。親近構造の結晶性形態は、中性分子または分子複合体である物質を主体とするものであり得る。親近構造の結晶性形態は、該物質の溶媒和物（水和物を含む）であってもよく、脱溶媒和された溶媒和物の結晶性形態であってもよい。多形の溶媒和物である親近構造の形態は、一部の場合において、非溶媒和多形に対して偽多形であると称される。溶媒和された結晶性形態は、典型的には、結晶格子内に１種類以上の溶媒（例えば、水）を含み、これは、該結晶性形態の調製で使用された晶出用溶媒（１種類または複数種）であってもよい。
【００４３】
「非晶質」は、本明細書で用いる場合、３次元構造において、分子の互いに対する位置が本質的にランダムな化合物（例えば、化合物１）の固体状態形態をいう［例えば、Ｈａｎｃｏｃｋら“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ” Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． Ｖｏｌ．８６，ｐｐ．１−１２（１９９７）参照］。その結果、非晶質物質は、液体様の短距離秩序（ｓｈｏｒｔ ｒａｎｇｅ ｏｒｄｅｒ）のみを有し、Ｘ線回折によって調べた場合、一般的には、幅広で分散した散乱が生じ、場合によっては、１つ以上の非晶質散乱（ｈａｌｏ）を中心とするピーク強度がもたらされる。したがって、非晶質物質のＸＲＰＤ分析では、１つ以上の幅広のバンドを有し、顕著なピークのない２θパターンが示される。
【００４４】
非晶質の化合物１は、一部の場合において、そのガラス転移温度（Ｔｇ）によって特性評価され得る。この温度により、化合物１の超冷却融体が、冷却されると結晶性の化合物１と類似した性質を有するガラス状構造を生成する擬二次相転移が規定される。しかしながら、Ｔｇは動力学的パラメータであるため、この値は、該融体の冷却速度、およびその測定に使用される測定条件に依存性である（例えば、融体の冷却速度が低いほど、Ｔｇは低くなる）。さらに、非晶質試料（非晶質の化合物１など）のＴｇは、存在する水分量に高度に依存性である。例えば、水分含有量が１％増加すると、Ｔｇは約１０℃以上低くなることがあり得る。非晶質の化合物１の試料のガラス転移温度は、一工程の転移として現れる２次吸熱転移を有する熱容量の変化が示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られ得る。この転移の変曲点をＴｇとして示す。
【００４５】
「製剤」または「薬学的に許容され得る製剤」は、本明細書で用いる場合、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤に加えて、固体状態形態で存在する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（すなわち、化合物１）を含む組成物をいう。製剤は、化合物１の固体状態形態から調製される組成物であって、ヒトへの投与に適した組成物を包含する。製剤は、化合物１の１種類、２種類またはそれ以上の結晶性形態、例えば、化合物１の単一の多形または偽多形形態、化合物１の２種類の多形形態の混合物、または化合物１の多形形態と化合物１の偽多形形態との混合物で構成されたもの、または調製されたものであり得る。製剤は、非晶質の化合物１または化合物１の多形もしくは偽多形形態と非晶質の化合物１の混合物で構成されたもの、または調製されたものであってもよい。典型的には、該製剤は、化合物１の単一の結晶性形態（例えば、結晶性のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型もしくはＩＶ型）、非晶質化合物１、または好ましさは低いが、単一の多形または偽多形形態と非晶質化合物１との混合物で構成されたもの、もしくは調製されたものである。好ましい製剤は、Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含むものである。
【００４６】
「固形製剤」は、本明細書で用いる場合、化合物１が１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤の存在下で固体状態形態である製剤であって、製剤の調製に使用される化合物１の固体状態形態の質量の大部分が、該固体状態製剤に必要とされる比率で賦形剤と混合した場合、周囲温度で少なくとも約６ヶ月、通常、周囲温度で少なくとも約１２ヶ月または２４ヶ月、固体状態形態のままである製剤をいう。固形製剤である投薬単位としては、錠剤、カプセル剤、キャプレット剤、懸濁剤および処置の必要がある被検体への固体状態形態の医薬活性成分の経口投与と典型的に関連する他の投薬単位が挙げられる。
【００４７】
「液状製剤」は、本明細書で用いる場合、化合物１の１種類以上の固体状態形態を１種類以上の賦形剤と混合または接触させた製剤であって、賦形剤の少なくとも１種類が、液状または非固体状態形態（すなわち、非固形賦形剤）であり、当該液状製剤に必要とされる比率で、化合物１の質量の大部分が非固形賦形剤中に溶解されているような製剤をいう。液状製剤を含む投薬単位としては、シロップ剤、ゲル剤、軟膏および処置の必要がある被検体への非固体状態形態の医薬活性成分の非経口または経腸投与と典型的に関連する他の投薬単位が挙げられる。
【００４８】
「実質的に含まない」は、本明細書で用いる場合、化合物（化合物１など）の約６０重量％より多くが所与の固体状態形態で存在していることをいう。例えば、非晶質物質を「実質的に含まない」結晶性化合物１という用語は、化合物１の約６０％より多くが１種類以上の結晶性形態である化合物１の固体状態形態をいう。かかる組成物は、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％の１種類以上の結晶性形態である化合物１を含み、残余は非晶質または非結晶性化合物１として存在する。別の例において、結晶性形態を「実質的に含まない」非晶質の化合物１という用語は、化合物１の約６０％より多くが非晶質である化合物１の固体状態形態をいう。かかる組成物は、典型的には少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％の非晶質の化合物１を含み、残余は、化合物１の１種類以上の結晶性形態として存在する。また別の例において、他の結晶性形態を「実質的に含まない」Ｉ型という用語は、化合物１の約６０％より多くが単一の結晶性形態として存在する固体状態組成物をいう。かかる組成物は、典型的には、単一の結晶性形態としての化合物１を少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％含む。好ましい製剤は、Ｉ型としての化合物１を少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％含み、残余の化合物１は、他の結晶性形態または非晶質形態またはその組合せで存在するものである。他の好ましい製剤は、非晶質形態の化合物１を少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％、より好ましくは少なくとも約９５％含み、残余の化合物１は、１種類以上の結晶性形態で存在するものである。最も好ましい製剤は、約９５〜９９％のＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含むものであり、約９７％、約９８％または約９９％が特に好ましい。
【００４９】
「本質的に含まない」は、本明細書で用いる場合、ある成分が、その検出に使用される典型的な条件下で検出可能な量で存在しない、あるいは該成分がみられることがあり得る組成物または製剤の所望の特性に有害な影響を及ぼし得る量で存在しないと確認されたことをいう。例えば、「液状物を本質的に含まない」は、固体形態の組成物または製剤が、投与の必要がある被検体に固形投薬形態で投与するために使用される製剤または組成物の薬学的許容性に有害な影響を及ぼし得る量の水または液状形態の溶媒を含まないことを意味する。懸濁液は固形製剤とみなされ、かかる製剤では、懸濁製剤を構成する液状賦形剤（１種類または複数種）は、この定義に含まれない。「非晶質化合物１を本質的に含まない結晶性Ｉ型」は、非晶質化合物１がＸＲＰＤ分析で検出されない化合物１の特定の結晶性形態をいう。典型的には、結晶性物質中の非晶質物質の検出限界は約１０％である。
【００５０】
「実質的に純粋」は、本明細書で用いる場合、化合物１の固体状態形態に含まれる全不純物が約３％未満もしくは約２重量％未満であること、あるいはより好ましくは、含まれる水分が約１重量％未満および／または不純物（分解もしくは合成の副生成物あるいは残留有機溶媒など）が約０．５重量％未満であることをいう。残留溶媒は、化合物１の固体状態形態の溶媒和物（例えば、偽多形）の一部である溶媒を包含しない。
【００５１】
「実質的に同一」は、本明細書で用いる場合、典型的には試料の配置もしくは取扱またはトレースもしくは物理的特性を取得するために使用された計測器の実体と関連する差違の範囲内において、あるいは実験室環境内もしくは分析計測器内もしくは両者間に通常見られる他の差異または変動による差違の範囲内において、ピーク位置および振幅または強度が同等である値またはデータトレースにおいて、測定された物理的特性が同等であることをいう。
【００５２】
「水和物」は、本明細書で用いる場合、固体状態形態全体を構成する一部分として水分子を含む化合物１の固体状態形態をいい、バルク化合物に非特異的に結合された水分は指さない。結晶性形態の化合物１の水和物は、孤立部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）水和物またはチャネル（ｃｈａｎｎｅｌ）水和物であり得る。水和物は、化合物１の１分子あたり化学量論量または非化学量論量の水分子を含むものであり得る。典型的には、水分は水和物中に、化合物１に対してモル基準で０．２５、０．５、１．０、１．５または２．０の比率で存在する。
【００５３】
「溶媒和物」は、本明細書で用いる場合、当該化合物の分子に明確な比で結合され、固体状態形態全体を構成する一部分である溶媒分子を含む化合物１の固体状態形態をいい、バルク化合物に非特異的に結合された溶媒をいうものではない。溶媒分子が水である場合、かかる溶媒和物は水和物と称される。
【００５４】
「炎症状態」は、本明細書で用いる場合、炎症またはそれに関連する痛みまたは発熱の不適切または病的な存在を特徴とする状態をいう。炎症は、例えば、多発性硬化症などの自己免疫疾患において、発赤として存在することがあり得る。炎症は、急性または慢性であり得、２型糖尿病、アルツハイマー病および転移性の癌（例えば、転移性の前立腺または乳癌）などの病状において存在し得る。
【００５５】
炎症状態としては、自己免疫状態（多発性硬化症など）、狼瘡状態（例えば、全身性エリテマトーデス）、関節炎の状態（例えば、関節リウマチ）、および腸の炎症状態（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病など）が挙げられる。また、炎症状態としては、代謝性の病状（高血糖状態、糖尿病など）、肝硬変の状態（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝の状態、急性および慢性の肺の病状（例えば、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性喘息、慢性喘息、気腫、急性気管支炎、アレルギー性気管支炎、慢性気管支炎および肺線維症）も挙げられる。
【００５６】
「代謝性の病状」としては、本明細書で用いる場合、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、グルコース利用障害もしくはグルコース寛容減損、インスリン合成の傷害もしくは低下、高脂血症の状態（高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、遊離脂肪酸値の上昇など）、または大血管損傷（動脈のアテローム性動脈硬化、低リポ蛋白血症もしくは血管のアテローム性動脈硬化など）などの病状が挙げられる。高コレステロール血症としては、高ＬＤＬコレステロール血症またはＬＤＬコレステロール値の上昇が挙げられる。低リポ蛋白血症としては、低ＨＤＬコレステロール血症または低ＨＤＬコレステロールレベルが挙げられる。１型糖尿病としては、免疫媒介性真性糖尿病および特発性真性糖尿病が挙げられる。２型糖尿病としては、優勢な、または著しいインスリン抵抗性、優勢なインスリン欠乏およびいくらかのインスリン抵抗性を伴う形態、ならびにこれらの中間の形態が挙げられる。
【００５７】
また、化合物１の固体状態形態は、神経炎症、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および加齢性黄斑変性に関連する疾患または病状を処置するために使用され得る。
【００５８】
「賦形剤」、「担体」、「薬学的に許容され得る担体」または類似用語は、賦形剤と混合したとき固体状態形態である化合物１を医薬活性成分として含む組成物または製剤中のその他の成分と適合性であるという意味において許容され得る１種類以上の成分または材料を意味する。このような賦形剤は、通常、組成物製剤が投与される被検体に対して過度に有害でない。賦形剤としては、医薬製剤技術分野で典型的に使用されている１種類以上の成分、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、保存剤、流動促進剤、界面活性剤および滑沢剤の１種類、２種類またはそれ以上が挙げられる。例示的な賦形剤としては、ポビドン、クロスポビドン、コーンスターチ、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、アラビアゴム、ポリソルベート８０、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、ＢＨＡ、ＥＤＴＡ、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、二酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ヒマシ油、オリーブ油、植物油、緩衝剤（水酸化ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、一塩基性リン酸カリウム、二塩基性リン酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、塩化アンモニウムなど）、糖類（マンニトール、グルコース、フルクトース、スクロースまたはラクトースなど）が挙げられる。
【００５９】
「被検体」は、ヒトまたは動物を意味する。通常、動物は、哺乳動物または脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、イヌまたは齧歯類などである。
【００６０】
「表面活性剤」（界面活性剤）は、低濃度で、固体（不溶性またはやや溶けにくい）と液体の表面間で相互作用する物質を意味する。液体は、医薬活性成分の固体状態形態（化合物１の結晶性形態）、液状賦形剤、および懸濁性を改善する作用をする表面活性剤を含む懸濁製剤中に存在する該液状賦形剤であり得る。あるいはまた、表面活性剤を、化合物１の多形または偽多形（例えば、結晶性Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型もしくはＩＶ型）、化合物１の非晶質形態またはその混合物、および表面活性剤を含む経口固形投薬形態中に存在させてもよく、該表面活性剤は、胃液中への医薬活性成分の溶解速度を改善する作用をする。表面活性剤は、同一分子内に極性（親水性）領域と非極性（疎水性）領域の両方を有する構造では両親媒性である。製剤技術分野で使用されている表面活性剤の例は、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 第２版 ＴａｙｌｏｒおよびＦｒａｎｃｉｓ，２００６，ｐｐ３５８３−３５９６のＣｏｒｒｉｇａｎ，Ｏ．Ｉ．；Ｈｅａｌｙ，Ａ．Ｍ．“Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ”に示されている。
【００６１】
「懸濁剤」は、懸濁剤の投与前の時点において、化合物１の固体状態形態が、通常、微細化された（例えば、微粉化された）固体として液状担体（ビヒクル）に存在するものを一般に意味する。懸濁剤は、使用の準備ができたもの、または使用直前に懸濁剤の投薬形態として再構成される乾燥粉末のいずれかであり得る。懸濁剤には、典型的には、懸濁化剤または凝集剤、湿潤剤（既に存在させた懸濁化剤または凝集剤がまだこの目的を果たさない場合）、緩衝剤および保存料が含まれる。コロイド状懸濁剤では、化合物１の粒子は、典型的には約１μｍ未満の大きさである。粗懸濁剤では、該粒子は約１μｍよりも大きい。粗懸濁剤中の個々の懸濁可能な化合物１の粒子の実用上の上限は、約５０μｍ〜７５μｍであるが、懸濁剤の易注射針通過性によっては、一部の割合が粒子が２００μｍまでであるのが適当なこともあり得る。経口または非経口投与のための懸濁剤を開発するための設計考慮事項は、Ａｋｅｒｓら Ｊ．Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１９８７ Ｖｏｌ．４１：ｐｐ８８−９６；Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 第２版 ＴａｙｌｏｒおよびＦｒａｎｃｉｓ，２００６，ｐｐ３５９７−３６１０のＮａｓｈ，ＲＡ“Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ”（これは、引用により、本出願書類における特定性を伴って本明細書に組み込まれる）に示されている。
【００６２】
固体状態形態の特性評価および同定方法
モルホロジー−結晶モルホロジーは、結晶構造内の原子の規則的な内部配列により結晶面によって示される結晶内の対称性をいう。特定の結晶性形態の結晶モルホロジーは、しばしば、結晶性形態の結晶系、すなわち、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶、六方晶系または等軸晶系によって示される。より典型的には、結晶性物質の試料中の結晶の結晶形態構造は、試料中の結晶の大部分の物理的外観をいい、例えば、ブレード型、プレート型、タブレット型、針状型などの形状の記述的表示によって示される。結晶形態構造は、通常光または偏光を使用し、例えば約２倍、１０倍、４０倍または１００倍の倍率での顕微鏡による評価による観測結果によって測定され得る。
【００６３】
粉末Ｘ線回折−粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、典型的には、結晶性化合物を特性評価または同定するために使用される（例えば，Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２３巻，１９９５，ｍｅｔｈｏｄ ９４１，ｐｐ．１８４３−１８４５，Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．；Ｓｔｏｕｔら，Ｘ−Ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ；Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ． １９６８参照）。Ｘ線光線が結晶性形態と相互作用すると、典型的には、結晶性形態の格子の特徴に依存する位置における強度極大のシーケンスを特徴とする回折パターンが得られる。したがって、ＸＲＰＤ線の位置および相対強度は、多くの場合で所与の結晶性形態に特異的である「フィンガープリント」をもたらす特定の結晶性形態を示すが、連続的な結晶バッチで得られる再現回折パターンにおいて、弱いまたは非常に弱い回折ピークが常に出現するとは限らない。これは、他の結晶性形態が試料中に適用可能な量で存在する場合、例えば、多形または偽多形形態が一部水和、脱水、脱溶媒和または加熱された状態となって、有意な量の別の多形または偽多形形態が得られた場合、特にそうである。
【００６４】
さらに、特に小さいＸ線入射角度値（小２θ）におけるバンドの相対強度は、例えば、晶癖、粒径および他の測定条件の違いによって生じる優先方位効果のため、異なることがあり得る。したがって、典型的には、振幅とカップリングされるピークの相対位置が着目される。広がったＸＲＰＤピーク（互いに近い位置に存在する２つ以上の個々のピークからなるものであり得る）は、非晶質成分、不規則な結晶性形態または主光線からの寄生散乱によってもたらされ得る。同じ固体状態形態の異なる試料での広がったピークは、一般的に、約０．３〜１度の２θ以内に存在する。同じ固体状態形態の異なる試料でのシャープで孤立したＸＲＰＤピークは、通常、標準の解像データでは約０．１度の２θ以内、または場合によっては、連続的ＸＲＰＤ分析において、約±０．２度の２θ以内に見られる。したがって、所与の位置のシャープで孤立したＸＲＰＤピークが、例えば約１６．１または１６．０７に存在すると特定されている場合、これは、ピークが１６．１±０．１または１６．０７±０．１に存在することを意味する。所与の位置の広がったＸＲＰＤピークがほぼ所与の角度２θ値に存在すると特定されている場合、これは、ピークが該角度２θ値±０．３に存在することを意味する。
【００６５】
ＸＲＰＤパターンは「顕著なピーク」によって表示され得る。顕著なピークは、観測されたピークから、好ましくは重複していない小角ピークを同定することにより選択される。顕著なピークは、Ｘ線回折パターンの最も強度の大きいピークとの比較において、少なくとも約５％、もしくはより典型的には少なくとも約１０％の相対強度、または少なくとも約１５％、もしくは少なくとも約２０％の相対強度を有するものである。一部の場合において、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態のＸＲＰＤパターンを表示するため、５％より小さい強度の１つ以上のピークが顕著とみなされることがあり得、より顕著な（すなわち、少なくとも約１０％、または少なくとも約１５％、または少なくとも約２０％の相対強度の）１つ以上のピークに加えて使用される。
【００６６】
ＸＲＰＤパターンを得るために、同じ計測器およびプロトコルを使用する再現可能な研究所内条件下で、同じ程度の結晶化度を有する同じ固体状態形態の異なる試料での連続的ＸＲＰＤ分析で得られるＸＲＰＤピーク位置および強度の差は、主に、試料調製物または
試料の純度の違いによるものである。
【００６７】
通常、単一のバンドでも化合物１の所与の多形または偽多形形態の判断が行われ得るため、本明細書に開示する精製多形または偽多形試料において観察されるすべてのピークに依存する必要はない。むしろ、同定は、典型的には、ピークの位置および全体的なパターンに着目して、特に、顕著なピークの選択に着目して、本明細書に記載の種々の多形および偽多形形態を識別するのがよい。典型的には、化合物１の個々の多形または偽多形形態は、２、３もしくは４つの最も強度の大きい、または２、３もしくは４つの顕著なピークに対する参照により示され、任意選択で、１種類または２種類の他の物理的特性または分析による特性により示される。該特性としては、融点、示差熱分析（ＤＴＡ）または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において観察される１回以上の熱転移、規定の温度範囲において生じるＴＧＡにおける重量減損の割合、赤外線またはラマン分光法において観察される１ヶ所以上の吸収ピーク、および固有溶解速度（ＤＲ）が挙げられる。ＸＲＰＤ、ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＲなどのデータを得るための標準化された方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第２３巻，１９９５，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ｐｐ２２９２−２２９６および２３５９−２７６５（引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００６８】
固体状態と思われる試料（例えば、既知の多形または偽多形形態を含む固体状態製剤）中の該既知の多形または偽多形形態を確認するための方法の一例は、該既知の多形または偽多形形態を含む試料（１つまたは複数）の１つ以上のＸＲＰＤパターンを得、次いで、これを該固体状態と思われる試料のＸＲＰＤパターンと比較すること（例えば、米国特許出願公開番号２００４／０１０３１３０（引用により本明細書に組み込まれる、特に段落００６７〜００７８および段落００８６〜０１１５（両端を含む））に記載のヒューリスティック・クラスタリング分析法を使用）を伴う。また、ヒューリスティック・クラスタリング分析は、結晶相の混合型（例えば、２種類以上の多形形態の混合物）または結晶性相と不規則相の混合型（例えば、多形形態と非晶質形態の混合物）のいずれかを含む試料の定量的分析にも使用され得る（例えば、米国特許出願公開番号２００４／０１０３１３０（引用により本明細書に組み込まれる、特に段落０１１６〜０１３０（両端を含む））に記載）。
【００６９】
また、ＸＲＰＤパターンから誘導される原子のペアワイズ分布関数（ＰＤＦ）の比較を用いても、固体状態と思われる試料（例えば、該既知の多形または偽多形形態を含む固体状態製剤など）中の既知の多形または偽多形が同定され得る。２つの結晶性形態が同じ分子充填を有する同じ分子のものである場合、そのＰＤＦは本質的に同じである。例えば、既知の多形形態または偽多形形態と、これらの結晶性形態を含むと思われる固体状態製剤から得られる２つのＰＤＦが本質的に同一であるかどうかを調べるためには、ＰＤＦを、例えば、米国特許出願公開番号２００７／０２４３６２０（引用により本明細書に組み込まれる）に記載の方法によって比較する。
【００７０】
本質的に純粋な多形または偽多形の高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）が得られた場合、結晶性形態の単位胞パラメータ（単結晶Ｘ線分析のセクションに記載）が、例えば、米国特許出願公開番号２００７／０２７０３９７（引用により本明細書に組み込まれる）の場合のようなインデックス表示法によって測定され得る。偽多形では、親近構造の結晶性形態（すなわち、参照結晶性形態）、例えば、親近構造の無水物（偽多形の脱水和および／または脱溶媒和によって得られ得る）が得られた場合、親近構造の結晶性形態の単位胞体積と、高分解能ＸＲＰＤパターン（１つまたは複数）から求めた単位胞体積との比較により、偽多形の化学量論（すなわち、化合物１の１分子あたりの水または溶媒分子の数）の測定が可能となり得る。かかる適用では、参照親近構造の結晶性形態の単位胞パラメータは、単結晶Ｘ線分析から得られ得るか、またはこの参照形態の高分解能ＸＲＰＤデータのインデックス表示により得られ得る。
【００７１】
また、化合物１のある固体状態形態が、他の結晶性形態を本質的に含まない所与の結晶性形態を含むかどうかを調べるためには、指数付けが使用され得る。これは、前述の指数付け方法によって測定された単位胞の許容反射を、実験により得られたＸＲＰＤパターンのピークと、弱め合う干渉のために存在しないピークを考慮して比較することにより行なわれ得る。指数付けの解では許容されない実験によるＸＲＰＤにおける１つ以上の顕著なピークの存在は、化合物１の１種類以上の他の結晶性形態の存在を示す。
【００７２】
振動分光法−化合物１の結晶性形態（多形または偽多形形態など）を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、振動分光法手法（ＩＲおよびラマンなど）が挙げられ、これは、入射エネルギーに応答して振動する試料の分子内における特定の化学結合の存在による固体状態試料に対する入射エネルギーの効果を調べるものである。多形形態と偽多形形態は、互いに異なるＩＲおよびラマン特性を有し得るため、ＩＲおよびラマンスペクトルにより相補的な情報が得られ、いずれかにより、特定の多形の同定のためのフィンガープリントが得られ得る［Ａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｃ．Ｅｕｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｖ．， Ｖｏｌ． ９， ｐｐ．６８−７４（２００４）参照］。
【００７３】
ラマンでは、複雑なマトリックス（例えば、錠剤処方物）中の多形または偽多形の実体測定および／または定量を行なうことができ、非晶質形態と結晶性形態とが識別でき、または化合物１の多重多形形態と偽多形形態とが差別化することができる［例えば、Ｐｒａｔｉｗｉａ，Ｄ．ら“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｂｙ Ｒａｍａｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｐｒｉｎｃｉｐａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａｎａｌｙｓｉｓ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．５４，Ｎｏ．３，ｐｐ．３３７−３４１（２００２）参照］。結晶性形態の混合物を含む処方物ではしばしば、化合物１の多形または偽多形不純物を約１０％認識可能である（約０．０５％ｗ／ｗの絶対検出限界を表す）。
【００７４】
上記の振動分光法方法を用いて固形製剤などの複雑なマトリックス内の化合物１の結晶性形態の多形または偽多形の実体測定または定量を行なうため、全反射減衰（ＡＴＦ）の手法が、一部の場合において使用される（一例は、Ｓａｌａｒｉ，Ｈ．ら“Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ＦＴＩＲ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｔｏ ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ” Ｉｎｔｌ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．， Ｖｏｌ． １６３， Ｎｏ． １， ｐｐ．：１５７−１６６（１９９８）参照のこと］。
【００７５】
化合物１の結晶性形態などの結晶性材料の同定または定量のための別の手法は、拡散反射率赤外線フーリエ変換分光分析（ＤＲＩＦＴＳ）である（一例については、Ｔａｎｔｉｓｈａｉｙａｋｕｌ，Ｖ．ら“Ｕｓｅ ｏｆ ＤＲＩＦＴＳ ａｎｄ ＰＬＳ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ ｏｆ Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：Ａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｎｏｔｅ”ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ， Ｖｏｌ． ９， Ｎｏ． １， ｐｐ． ９５−９９ （２００８）を参照のこと］。
【００７６】
また別の手法では、近赤外線（ＮＩＲ）分光法もまた、固体状態形態の混合物中の化合物１の結晶性形態（多形または偽多形形態（例えば、水和物）など）の同定または定量的分析、あるいは化合物１の多形または偽多形形態を含む固形製剤（例えば、錠剤）中の多形または偽多形形態の同定に使用され得る。
【００７７】
種々の振動分光法方法によって調べたとき、化合物１の異なる結晶性形態のＩＲまたはラマンバンドに重複が、一部の場合において見られることがあり得るため、同定または定量には、個々の各成分に関する情報を抽出するためのデコンボルーション法が必要とされる。かかるデコンボルーション法としては、部分最小二乗回帰、主成分分析または他の方法論が挙げられる［一例については、Ｒｅｉｃｈ，Ｇ．“Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ：Ｂａｓｉｃ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ． Ｖｏｌ．５７：ｐｐ．１１０９−４３（２００５）を参照のこと］。
【００７８】
固体状態核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）−化合物１の多形を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、固体状態ＮＭＲ手法が挙げられる［一例については、
Ｔｉｓｈｍａｃｋ，Ｐ．Ａ．ら“Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ． Ｖｏｌ．９２，Ｎｏ．３，ｐｐ．４４１−４７４（２００３）を参照のこと］。この手法は、非破壊的で非侵襲であるという利点をもたらす。ＳＳ−ＮＭＲ分光法は、ほとんどの医薬用賦形剤のＮＭＲ共鳴がＮＭＲスペクトルの狭い範囲内で起こるため、一部の場合において、薬物製剤（化合物１を含むものなど）の試験に適している。
【００７９】
また、ＳＳ−ＮＭＲは、化合物１を含む固形製剤の解析に適用され得、したがって、賦形剤の存在下で化合物１の異なる固体状態形態の検出に有用であり得る。化合物１の固体状態サンプルにおける非晶質化合物１の検出では、ＳＳ−ＮＭＲの検出限界は、スペクトル内の非晶質および結晶性形態のピークの相対位置に応じて、約１０〜２０％であることが期待される。なぜなら、非晶質ピークは、一般的に非常に広がっているためである。これは、ＸＲＰＤとほぼ同じ検出限界である。さらに、ＮＭＲ分光法は、本質的に定量的手法（すなわち、シグナル強度がその特定の共鳴周波数の核部位の数に相対的である）であるため、ＳＳ−ＮＭＲ分光法により、化合物１の結晶性形態の寄与、または結晶性および非晶質化合物１のかかる形態の混合物中における寄与が測定され得る。
【００８０】
熱量関連分析手順−化合物１の多形を特性評価するために任意選択で使用され得る判断手法としては、示差熱分析（ＤＴＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および融点測定が挙げられる。
【００８１】
ＤＴＡおよびＤＳＣでは、結晶性形態が、その結晶構造が変化したとき、または融解したときに熱を吸収または放出する熱転移温度が測定される。ＴＧＡは、試料の加熱に伴う重量変化をモニタリングすることにより、熱安定性および試料の揮発成分の割合を測定するために使用される。偽多形のＴＧＡ分析中に発生放出される揮発成分に対して赤外線分光法を行なうと（ＴＧＡ−ＩＲ）、偽多形の分子組成が決定され得る。したがって、この手法は、溶媒和物および／または水和物として存在する固体状態形態の特性評価に有用である。
【００８２】
ＤＴＡは、化合物１の固体状態形態の試験試料および不活性参照を同一条件下で加熱しながら、試料と参照間に温度差があれば記録することを伴う。
【００８３】
ＤＳＣでは、同一加熱条件（ｒｅｇｉｍｅ）に供したときに試料と不活性参照間にほぼゼロの温度差を確立するために必要とされるエネルギーが測定される。
【００８４】
ＤＳＣおよびＤＴＡにおいて観測される熱転移温度は、典型的には１０℃／分の温度スキャン速度を用いた連続解析において約２℃または±２℃以内であり、使用される温度スキャン速度によっては約１℃または±１℃以内であり得る（場合によっては、低いスキャン速度（５℃／分または１℃／分など）ほど、高い精度がもたらされる）。化合物１の試料が所与の値でＤＳＣ転移またはＤＴＡ転移を有する場合、これは、該試料のシャープな転移（シャープな吸熱ピークなど）について、該ＤＳＣ転移またはＤＴＡ転移が、通常、約２℃または±２℃以内であることを意味する。広がった転移では、温度転移は、該転移のピークの中心（発熱転移の場合）または谷間（吸熱転移の場合）をいう。広がった転移、特に、脱水または脱溶媒和により生じる転移では、非常に幅広い転移に対して、１０℃／分の温度スキャン速度を用いた連続的分析が、約３℃もしくは±３℃またはそれ以上で行なわれ得る。多形または偽多形形態などの異なる結晶性形態は、少なくとも一部において、ＤＳＣまたはＤＴＡのサーモグラフの転移温度プロフィールの違いに基づいて同定され得る。
【００８５】
熱量関連分析は、通常、１０℃／分の温度スキャン速度で行なわれる。温度転移の重複が疑われる場合は、低いスキャン速度（５℃／分または１℃／分など）が使用され得る。したがって、試料が完全に融解する前の異なる、より安定な多形への多形形態の変化による転移の疑いが、低いスキャン速度を用いて認識され得る。完全な融解前に、熱力学的により安定な多形への動力学的に形成された多形の熱量関連分析中の転移は、転移が起こる時間を許容しない高いスキャン速度を用いて回避され得る。
【００８６】
特性評価および同定方法のためのデータ取得
種々の図、表および実施例に示したデータは、下記の方法および計測器を用いて得た。
【００８７】
粉末Ｘ線回折−ＸＲＰＤパターンは、以下の方法の１つを用いて取得した。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計。Ｏｐｔｉｘ社製の長焦点微小焦点線源（ｌｏｎｇ，ｆｉｎｅ−ｆｏｃｕｓ ｓｏｕｒｃｅ）を用いてＣｕ Ｋα放射線の入射光線を生成させた。楕円形の段階的多層の鏡を使用し、線源のＣｕ ＫαＸ線を、被検物を通して検出器上に集中させた。光線停止およびヘリウム雰囲気を使用し、空気散乱によって生じるバックグラウンドを最小限にした。軸方向の発散を最小限にするため、入射光線および回折光線には、ソーラスリットを使用した。分析前、シリコン被検物（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析して、Ｓｉ １１１ピーク位置を確認した。回折パターンは、被検物から２４０ｍｍに配置した走査位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて収集した。データは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェア（ｖ．２．２ｂ）を用いて収集し、解析した。被検物を３μｍ厚のフィルム間にサンドイッチし、透過による幾何学的構造解析において分析し、回転させて方位統計値を最適化した。
【００８８】
また、ＸＲＰＤパターンを、湾曲位置感受性検出器を備えたＩｎｅｌ ＸＲＧ−３０００回折計を用い、１２０°の２θ範囲で収集した。Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ，３０ｍＡ）の入射光線を使用し、０．０３°２θの分解能（約４°の２θで開始）でデータをリアルタイムで収集した。モノクロメータースリットを１６０μｍずつ５ｍｍに設定した。分析前、シリコン標準（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析し、Ｓｉ １１１ピーク位置を確認した。回折放射線は、ヨウ化ナトリウムシンチレーション検出器によって検出した。試料は３００秒間解析した。分析用の試料は、薄壁ガラスキャピラリー内に充填することにより調製した。各キャピラリーをゴニオメータ頭部に載せ、データ取得の間、回転させた。
【００８９】
また、ＸＲＰＤパターンを、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＷＲＤ−６０００粉末Ｘ線回折計でも、Ｃｕ Ｋα放射線を用いて取得した。計測器には、長焦点微小焦点Ｘ線チューブおよび湾曲グラファイトモノクロメーターを取り付けた。チューブの電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）スリットは０．１５ｍｍに設定した。分析前、シリコン標準（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｃ）を分析してＳｉ １１１ピーク位置を確認した。回折放射線は、ヨウ化ナトリウムシンチレーション検出器によって検出した。データは、ＸＲＤ−６１００／７０００ソフトウェア（ｖ．５．０）を用いて収集し、解析した。分析用の試料は、シリコンゼロ−バックグラウンドホルダー内に入れることにより調製した。
【００９０】
本明細書に示したＸ線回折パターンは、標識ピークおよび／またはピークリストを示した表を伴う。報告したピークデータは、ほとんどの状況において、約３０°の２θまでの範囲内である。場合によっては、四捨五入アルゴリズムを使用し、データ収集に使用する計測器および／または固有ピーク分解能に応じて、各ピークを最も近い０．１°または０．０１°の２θに四捨五入した。
【００９１】
図および表において報告したピークのｘ軸に沿った位置（角度２θ）は、ＰＡＴＴＥＲＮＭＡＴＣＨＴＭ２．４．０ソフトウェアにより自動的に測定されたものであり、上記の基準に基づき、小数点以下、１桁または２桁の有意な桁まで四捨五入した。ピーク位置の差異は、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ３１，ＮＦ
２６，Ｖｏｌ．１，ｐ．３７４に示されたＵＳＰ ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｏｆ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ Ｘ−ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎに概説された推奨に基づき、±０．１度の２θ以内で示す。ｄ−空間リストでは、ｄ−空間の計算に使用した波長を、Ｃｕ−Ｋα１波長とＣｕ−Ｋα２波長の加重平均である１．５４１８７４Åとした［Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ． Ｖｏｌ．Ａ５６，Ｎｏ．６，ｐｐ．４５５４−４５６８（１９９７）］。ｄ−空間の推定に伴う変動を各ｄ−空間において、ＵＳＰ推奨から計算し、それぞれのデータテーブルに示す。
【００９２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）−ＤＳＣは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量測定装置を用いて行なった。ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用し、温度較正を行なった。試料をアルミニウム製ＤＳＣパン内に入れ、重量を正確に記録した。このパンをレーザーピンホールを有する有孔蓋で覆い、この蓋を押し付けた。重量計測して蓋を押し付けたアルミニウム製パンをセルの参照側上に置いた。試料セルを２５℃で平衡化し、一部の場合では−３０℃まで冷却し、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度３００℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。報告した温度は転移極大におけるものである。非晶質物質のガラス転移温度（Ｔｇ）に関する試験では、試料を−２０℃で平衡化し、次いで、窒素下、１℃／分の速度で１６０℃まで加熱した。Ｔｇは、転移の変曲点を報告している。
【００９３】
示差熱分析（ＤＴＡ）−ＤＴＡは、Ｓｅｉｋｏ ＳＳＣ ５２００ ＴＧ／ＤＴＡ計測器を用いて同時に行なった。ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用し、温度較正を行なった。試料をアルミニウム製パン内に入れ、緩く蓋をし、重量を正確に記録した。試料セルを２５℃で平衡化し、次いで、窒素パージ下、１０℃／分の速度で最終温度３００℃まで加熱した。報告した温度は転移極大におけるものである。
【００９４】
熱重量分析（ＴＧＡ）−ＴＧＡは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ ＩＲ熱重量分析装置を用いて、またはＤＴＡ／ＤＳＣをＳｅｉｋｏ ＳＳＣ ５２００ ＴＧ／ＤＴＡ 計測器を用いて同時に行なった。ニッケルおよびＡＬＵＭＥＬＴＭを用いて温度較正を行なった。各試料をアルミニウム／または／白金製パン内に入れた。このパンを蓋で密封シールし、ＴＧ炉内に挿入する直前にパンチング機構を用いて開放した。炉を窒素下、１０℃／分の速度で最終温度３５０℃まで加熱した。
【００９５】
熱重量−赤外線分光（ＴＧ−ＩＲ）分析−ＴＧ−ＩＲは、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ中／遠ＩＲ源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよびテルル化水銀カドミウム（ＭＣＴ−Ａ）検出器を備えたＭａｇｎａ−ＩＲ ５６０ＴＭフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）にインターフェース接続されたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の熱重量分析（ＴＧ）の分析装置２０５０型において行なった。ＦＴ−ＩＲ波長の確認はポリスチレンを用いて行ない、ＴＧの較正標準はニッケルおよびＡｌｕｍｅｌＴＭとした。試料を白金試料パンに入れ、このパンをＴＧ炉内に挿入した。まず、ＴＧ計測器を始動させ、直後にＦＴ−ＩＲ計測器を始動させた。ＴＧ計測器は、ヘリウム流の下、バージおよび平静をそれぞれ９０および１０ｃｃ／分で操作した。炉は、窒素下、２０℃／分の速度で２５０℃の最終温度まで加熱した。ＩＲスペクトルは、ほぼ３２秒ごとにほぼ１３分間収集した。各ＩＲスペクトルには、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集される３２同時スキャンを使用した。揮発性物質は、高分解能Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｖａｐｏｒ Ｐｈａｓｅスペクトルライブラリーの検索により同定した。
【００９６】
ＦＴ−ラマン分光法−ラマンスペクトルは、ヒ化ガリウムインジウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を備えたＮｅｘｕｓ ６７０ ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）とインターフェース接続されたＮｅｘｕｓ ６７０ ＦＴ−ラマンアクセサリーモジュールにおいて取得した。波長の確認は、イオウおよびシクロヘキサンを用いて行なった。分析用の各試料は、試料をガラスチューブ内に入れ、このチューブを金コーティングチューブホルダー内に配置することにより調製した。ほぼ０．５ＷのＮｄ：ＹＶＯ４レーザーパワー（１０６４ｎｍ励起波長）を用いて試料に照射した。各スペクトルは、４ｃｍ−１のスペクトル分解能で収集された２５６個の画像を結合した（ｃｏ−ａｄｄｅｄ）スキャンを使用した。
【００９７】
また、ラマンスペクトルは、ヒ化ガリウムインジウム（ＩｎＧａＡｓ）検出器を備えたＮｅｘｕｓ ６７０ ＦＴ−ＩＲ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）とインターフェース接続されたＮｅｘｕｓ ６７０ ＦＴ−ラマンアクセサリーモジュールにおいて取得した。波長の確認は、イオウおよびシクロヘキサンを用いて行なった。分析用の各試料は、試料をガラスチューブ内に入れ、このチューブを金コーティングチューブホルダー内に配置することにより調製した。
【００９８】
製剤−医薬活性成分として化合物１を含む製剤は、１種類以上の固体状態形態、典型的には１種類または２種類の固体状態形態の化合物１を有意な割合で有する。例示的な製剤は、１種類の固体状態形態の化合物１を少なくとも約６０％または、通常、少なくとも約９０％含むものである。製剤は、通常、化合物１の１種類以上の所与の固体状態形態を含み、他の固体状態形態を実質的に含まず、１種類以上の、典型的には１、２、３または４種類の賦形剤または担体を含む。他の製剤は、１種類以上、典型的には１種類または２種類の固体状態形態の化合物１を含むものであり得る。他の製剤は、一般的に、化合物１の１種類以上の固体状態形態（化合物１の非晶質形態、化合物１の結晶性Ｉ型もしくは結晶性ＩＩＩ型またはその混合物など）を含む固形物、析出物、ゲル状物、懸濁液およびコロイドである。好ましい製剤は、単一の結晶性形態（Ｉ型が好ましい）が使用されたものである。ヒトでの使用のための好ましい経口単位投薬形態は、単位用量あたり約２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは４０ｍｇの化合物１の固体状態形態を含むものであり、ヒトの慢性炎症状態の処置には単位用量あたり２ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇが好ましく、ヒトの急性炎症状態の処置には単位用量あたり１５ｍｇおよび２０ｍｇが好ましい。
【００９９】
固体状態の化合物１は、純粋な化合物として被検体に投与することが可能であるが、通常は、液状物を本質的に含まない固形製剤として、または頻度は少ないが固形懸濁剤として提示される。製剤は、典型的には、経口、口腔内または舌下投与のための投薬単位、例えば、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤を調製するために使用される。あるいはまた、ある実施形態は、非経口（例えば、皮下、真皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内またはエーロゾル）投与のための製剤を含み、該製剤は、化合物１の固体状態形態（非晶質の化合物１、または化合物１の結晶性形態（例えば、Ｉ型）など）を、液状賦形剤（例えば、水、緩衝水溶液、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールまたはエタノールの任意の１種類、２種類、３種類またはそれ以上）と接触させ、任意選択で、該溶液を滅菌し、任意選択で、該溶液を、バイアルまたはアンプル（典型的には褐色ガラス製）（単回使用であっても反復使用であってもよい）内に分配し、任意選択で、該製剤を低温（約０〜１２℃、または約２〜１０℃）で保存する方法によって作製される。また、かかる製剤は、任意選択で経口投与のためにも使用され得、任意選択で、１種類以上の塩、バッファーまたは静菌剤または保存剤（例えば、ＮａＣｌ、ＢＨＡ、ＢＨＴもしくはＥＤＴＡ）を含んでいてもよい。一部の場合において、表面活性剤が、懸濁剤に作用させるために使用されるか、または胃腸管への化合物１の固体状態形態（例えば、Ｉ型）の溶解を補助するために経口固形投薬形態中に組み込まれる。一般に、経口投与のための製剤が、ヒト治療適用用途に好ましく、固形経口製剤が特に好ましい。
【０１００】
懸濁剤または液状賦形剤（１種類もしくは複数種）中の化合物１の固体形態に使用される表面活性剤としては、ノニオン系、カチオン系およびアニオン系界面活性剤が挙げられる。好ましい界面活性剤の例としては、限定されないが、ラウリル硫酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート４０およびポリソルベート８０が挙げられる。
【０１０１】
一実施形態において、ラウリル硫酸ナトリウムが表面活性剤として、本明細書に開示した病状の処置における経口投与のための錠剤またはカプセル剤などの単位投薬形態に使用され、ここで、製剤は、他の化合物１の固体状態形態を本質的に含まない化合物１の結晶性Ｉ型と、表面活性剤を含み、任意選択で、１種類以上のさらなる賦形剤を含むものである。
【０１０２】
微粉化−化合物１の少なくとも１種類の結晶性形態と１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む固形投薬形態の製剤中の化合物１の結晶性形態の溶解速度を改善するため、または化合物１の結晶性形態と液状賦形剤（１種類もしくは複数種）を含む経口もしくは非経口投与のための懸濁剤の懸濁性に作用させるため、該結晶性形態を、約０．０１〜２００μｍ、または約０．１〜１００μｍまたは好ましくは、約３〜５０μｍの体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径にミル処理してもよい。したがって、ミル処理された結晶性化合物１の体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径は、比較的小さくてもよく（例えば、約０．１〜１．０μｍ）、いくぶん大きくてもよい（例えば、約３〜１００μｍ）。ミル処理された結晶性化合物１は、被検体への経口または非経口投与が意図される固形製剤および懸濁製剤の調製に適している。好ましくは、体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）または平均直径は約５、約１０、約１５または約２０ミクロンである。該粒径（Ｄｖ，９０）は、典型的には約５ミクロン、約１０、約１５、約２０、約２５または約３０ミクロンである。好ましい粒径は、≦１０ミクロンの（Ｄｖ，９０）または約７ミクロンの（Ｄｖ，９０）を有する。
【０１０３】
微粉化方法としては、ボールミル、ピンミル、ジェットミル（例えば、流体エネルギージェットミル）によるミル処理、および磨砕、篩い分けならびに溶液からの化合物（１種類または複数種）の沈澱が挙げられ、例えば、米国特許第４，９１９，３４１号、同第５，２０２，１２９号、同第５，２７１，９４４号、同第５，４２４，０７７号および同第５，４５５，０４９号（これら全体は、引用により具体的に組み込まれる）を参照されたい。粒径は、例えば、透過型電子顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法、光学顕微鏡法、Ｘ線回折法および光散乱法またはコールターカウンター分析（例えば、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｕｌｋ Ｓｏｌｉｄｓ”Ｄ．ＭｃＧｌｉｎｃｈｅｙ編，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２００５参照）によって測定される。
【０１０４】
したがって、結晶性化合物１は、このような体積加重平均粒径または平均直径の粒径の１種類または２種類またはそれ以上を含む粉末を含むもの、または本質的に該粉末からなるものであり得、該粉末を固形賦形剤（１種類または複数種）（混合されたものであり得る）と接触させ、任意選択で圧縮または所望の形状に成形してもよい。あるいはまた、上記のようにして（ａ ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ ａｂｏｖｅ）粉末に形成された結晶性化合物１を、液状賦形剤（１種類または複数種）と接触させて液状製剤または液状組成物を調製し、これを固形製剤または懸濁剤に組み込む。したがって、好適な微粉化製剤としては、結晶性化合物１の水性または油性の懸濁剤が挙げられる。
【０１０５】
投与プロトコルまたは方法−本明細書に開示する任意の病状または症状の処置において、化合物１の結晶性または非晶質の形態を含む組成物または製剤は、該病状または症状に苦しんでいるか、または易罹患性である被検体に連続的に（毎日）投与してもよく、断続的に投与してもよく、好ましくはＩ型を含む製剤を投与する。
【０１０６】
本明細書に記載の経路によって、および他の標準的な治療用薬剤または処置との併用療法の使用によって投与される固体状態形態の化合物１の投薬量は、本明細書に開示した任意の疾患または病状に対して、本質的に上記のようにして適用され得る。したがって、固体状態形態の化合物１は、慢性の病状において予防的または治療的に投与され得るか、あるいは急性事象（処置対象の状態と関連する一時的な疼痛増強など）の時点またはその比較的直後に投与され得る。予防的投与は、事象、例えば、多発性硬化症、関節炎または喘息発赤の予測される発生率または重症度を低下させるために使用される。
【０１０７】
固体状態形態の調製方法
本実施例に記載の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態は、以下の方法の１つ以上を用いて取得した。
【０１０８】
高速エバポレーション（ＦＥ）：化合物１の飽和溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて周囲温度で調製した。この溶液をきれいなバイアル内に濾過し、キャップを外して周囲条件下でエバポレーションさせた。
【０１０９】
非常に高速のエバポレーション（ＶＦＥ）：化合物１のエタノールの溶液を高温で調製した。この試料をきれいなペトリ皿内に濾過し、乾燥を助長するため、試料に窒素を吹き付けた。固形物を収集し、直ちに解析した。
【０１１０】
低速エバポレーション（ＳＥ）：化合物１の飽和溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて周囲温度で調製した。この溶液をきれいなバイアル内に濾過し、これらのバイアルをアルミニウムホイルで覆った。このホイルに多数の小さい孔をあけ、周囲条件下でエバポレーションさせた。
【０１１１】
低速冷却（ＳＣ）：化合物１の飽和溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて高温で調製した。この溶液を直ちに、温めたバイアル内に濾過した。バイアルを密封し、ゆっくりと放冷した。形成された固形物を真空濾過によって単離し、周囲条件下で乾燥させた。
【０１１２】
周囲温度または高温でのスラリー形成：化合物１の試料を、表５に示した種々の溶媒中にて、過剰の固形物が各バイアル内に存在するように調製した。この混合物を密閉バイアル内で、周囲温度または高温のいずれかで、オービタルシェイカーを用いて攪拌した。数日後、固形物を真空濾過によって単離し、周囲条件下で乾燥させた。
【０１１３】
クラッシュ冷却（ＣＣ）：化合物１の飽和溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて、周囲温度または高温のいずれかで調製した。この試料に、急速に周囲温度以下に置くことにより温度衝撃を与えた。数分後、バイアルを沈澱について確認した。沈澱がない場合、バイアルを周囲温度以下で保存した。生じた固形物を真空濾過によって単離し、典型的には周囲温度で風乾させた。
【０１１４】
クラッシュ沈澱（ＣＰ）：化合物１の溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて高温または周囲温度のいずれかで調製した。固形物形成を誘導させるための室温の抗溶媒を入れたバイアル内で、この溶液を急速に濾過した。数分後、バイアルを沈澱について確認した。沈澱がない場合、バイアルを周囲温度以下で保存した。生じた固形物を真空濾過によって単離し、典型的には周囲温度で風乾させた。
【０１１５】
液相気相拡散（ＬＶＤ）：化合物１の飽和溶液を、表５に示した種々の溶媒中にて周囲温度で調製した。この溶液を、きれいなバイアル内に濾過し、キャップを外した状態で、拡散溶媒を入れたより大型のバイアル内に置いた。この大型のバイアルにキャップをし、周囲条件で数日間放置した。生じた固形物を真空濾過によって単離し、周囲温度で風乾させた。
【０１１６】
超音波処理：化合物１の超飽和溶液を周囲温度で調製した。この試料を、短時間のプローブ超音波処理（３ｍｍプローブを有するＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ超音波処理装置）に供した。この試料にキャップをし、周囲温度で放置して核生成／固形物の生成を行なわせた。超音波処理後に形成された固形物を直ちに単離し、周囲条件下で乾燥させた。
【０１１７】
番号付けした実施形態。本発明のいくつかの態様および関連する主題としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０１１８】
１． 非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態。
【０１１９】
２． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、任意選択で、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。この実施形態において、Ｉ型の化合物１は、任意選択で、１０．４、１６．２、１７．８および２８．８度からなる群より選択される３つまたは４つの２θ値ならびに、任意選択で、１２．６、１５．１、１６．７および２７．３度からなる群より選択される１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。Ｉ型の化合物１の記述的類型（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）の一例は、１０．４、１６．２、１７．８および２８．８度の２θ値を有し、任意選択で、１５．０または２７．３度の２θ値を有する。Ｉ型の化合物１の別の記述的類型は、１０．４、１６．２、１７．８および２８．８度の２θ値を有し、任意選択で、１６．１および２７．３度の２θ値を有する。Ｉ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、１６．２、１７．８、２８．８および１５．１度の２θ値を有する。
【０１２０】
３． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、図１、図２または図３の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンならびに、任意選択で、図４の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムと実質的に同一の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを特徴とするＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１２１】
４． 図５のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態１、２または３の固体状態形態。この実施形態において、Ｉ型の化合物１は、２９９３、２９７４、２９４７、２９３７、２８８７、２８６０および２８４３ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つまたは３つのラマン吸収；任意選択で、２１０６、１６７４、１４６７および１４３７ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収、または７４４、７１２、６８３、４８４、４７１、４５７、４３８、２４７および２２６ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を示すことを特徴とする。Ｉ型の化合物１の記述的類型の一例は、２８８７、２１０６、１６７４、１４３７および７１２ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、２４７または２２６ｃｍ−１に吸収を示す。Ｉ型の化合物１の別の記述的類型は、２８８７、２１０６、１６７４、１４３７、７１２および６８３ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、４８４、４７１または４５７に吸収を示す。Ｉ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、２１０６、１６７４、１４３７、７１２および６８３ｃｍ−１にラマン吸収を示し、任意選択で、１４６７ｃｍ−１に吸収を示す。
【０１２２】
５． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、任意選択で、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。この実施形態において、ＩＩ型の化合物１は、任意選択で、２．５、５．０および７．６度からなる群より選択される１つ、２つまたは３つの２θ値、ならびに１０．４、１６．２、１７．８および２８．８度からなる群より選択される２つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ＩＩ型の化合物１の記述的類型の一例は、２．５、５．０および１６．２度の２θ値を有し、任意選択で、１０．４または２８．８度の２θ値を有する。ＩＩ型の化合物１の別の記述的類型は、２．５、１６．２および２８．８度の２θ値を有し、任意選択で、１０．４または１７．８度の２θ値を有する。ＩＩ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、２．５、５．０、１０．４、１６．２、１７．８および２８．８度の２θ値を有する。
【０１２３】
６． 該結晶性物質が、図６の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび、任意選択で、図７の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムと実質的に同一の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを特徴とするＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１２４】
７． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、任意選択で、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含まないＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。この実施形態において、ＩＩＩ型の化合物１は、任意選択で、１５．２、１５．７、１６．６度からなる群より選択される２つまたは３つの２θ値を有し、任意選択で、８．３、１２．３、１８．４および２７．８度からなる群より選択される１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ＩＩＩ型の化合物１の記述的類型の一例は、１５．２、１６．６および２７．８度の２θ値を有し、任意選択で、８．３または１２．３度の２θ値を有する。ＩＩＩ型の化合物１の別の記述的類型は、１５．２、１６．６および２７．８度の２θ値を有し、任意選択で、８．３または１２．３度の２θ値を有する。ＩＩＩ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、１５．２、１５．７、１６．６および２７．８度の２θ値を有する。
【０１２５】
８． 該結晶性物質が、図１１の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび、任意選択で、図１２の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムと実質的に同一の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを特徴とするＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１２６】
９． 図１３のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態１、８または９の固体状態形態。この実施形態において、ＩＩＩ型の化合物１は、２９８５、２９６６、２９５０、２９３３、２８９３、２８５３および２８３３ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つまたは３つのラマン吸収；任意選択で、２１０８、１６６６、１４６９および１４３７ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収、または７１１、６８１、４５７、４３６、２５１および２２４ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を有することを特徴とする。ＩＩＩ型の化合物１の記述的類型の一例は、２９５０、２９３４、２１０８、１６６６、１４３７および７１１ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、２５０または２２４ｃｍ−１に吸収を示す。ＩＩＩ型の化合物１の別の記述的類型は、２９８５、２９５０、２１０８、１４３７、１６６６、７１１および６８１ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、４５７または４３６ｃｍ−１に吸収を示す。ＩＩＩ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、２１０８、１６６６、１４３７、７１２および６８１ｃｍ−１にラマン吸収を示し、任意選択で、１４６９ｃｍ−１に吸収を示す。
【０１２７】
１０． 該結晶性物質が、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、任意選択で、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。この実施形態において、ＩＶ型の化合物１は、任意選択で、１５．１、１５．７、１６．６度からなる群より選択される２つまたは３つの２θ値、任意選択で、８．３、１０．３、１２．３、１６．６および２７．８度からなる群より選択される１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ＩＶ型の化合物１の記述的類型の一例は、１５．１、１６．６および２７．８度の２θ値を有し、任意選択で、８．３または１２．３度の２θ値を有する。ＩＶ型の化合物１の別の記述的類型は、１５．７、１６．６および２７．８度の２θ値を有し、任意選択で、８．３、１２．３または１６．６度の２θ値を有する。ＩＶ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、８．３、１５．１、１５．７、１６．６および２７．８度の２θ値を有する。
【０１２８】
１１． 図１４の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび、任意選択で、図１５の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムと実質的に同一の示差走査熱量測定および熱重量分析のサーモグラムを特徴とするＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１の固体状態形態。
【０１２９】
１２． 図１６のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態１、１０または１１の固体状態形態。この実施形態において、ＩＶ型の化合物１は、２９８５、２９６６、２９５０、２９３３、２８９１、２８５８および２８３３ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つまたは３つのラマン吸収；任意選択で、２１０８、１６６６、１４６９および１４３７ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収、または７１１、６８１、４６７、４５７、４３６および２２４ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を示すことを特徴とする。ＩＶ型の化合物１の記述的類型の一例は、２９５０、２９３３、２１０８、１６６６、１４３７および７１１ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、１４６９または４５７ｃｍ−１に吸収（ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ）を有する。ＩＶ型の化合物１の別の記述的類型は、２９８５、２９５０、２１０８、１６６６、１４３７、７１１および６８１ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、４６７または４５７ｃｍ−１に吸収を示す。ＩＶ型の化合物１の別の例示的な記述的類型は、２１０８、１６６６、１４３７、７１１および６８１ｃｍ−１にラマン吸収を示し、任意選択で、１４６９ｃｍ−１に吸収を示す。
【０１３０】
１３． 結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである１７−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態。
【０１３１】
１４． 結晶性１７−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、任意選択で、図１７の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび、任意選択で、図１８に示された可逆的熱流と実質的に同一の変調型示差走査熱量測定サーモグラムにおける可逆的熱流を特徴とする実施形態１３の固体状態形態。
【０１３２】
１５． 図１９のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態１３または１４の固体状態形態。この実施形態において、非晶質の化合物１は、２９７２、２９３７、２８８９および２８５８ｃｍ−１に１つ、２つまたは３つのラマン吸収；任意選択で、２１０６、１６７４および１４３９ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を示すこと、または７４８、６８４、４８４、４７０、４３６および２２６ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を特徴とする。非晶質の化合物１の一つの記載は、２９７２、２１０６、１６７４、１４３９および６８４ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、２２６ｃｍ−１に吸収を示す。非晶質の化合物１の別の記載は、２９３７、２１０６、１６７４、１４３９、７４８および６８４ｃｍ−１にラマン吸収ならびに、任意選択で、４８４、４７０または４３６に吸収を示す。非晶質の化合物１の別の記載は、２１０６、１６７４、１４３９および６８４ｃｍ−１にラマン吸収を示し、任意選択で、７４８ｃｍ−１に吸収を示す。
【０１３３】
１６． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤。
【０１３４】
１７． 前記少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤がドデシル硫酸ナトリウムである実施形態１６の製剤。
【０１３５】
１８． 薬学的に許容され得る賦形剤がドデシル硫酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムである実施形態１６の製剤。
【０１３６】
１９． 固体状態形態が結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１６、１７または１８の製剤。
【０１３７】
２０． 結晶性形態が非晶質の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態１９の製剤。
【０１３８】
２１． 結晶性形態が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない結晶性Ｉ型である実施形態２０の製剤。
【０１３９】
２２． 固体状態形態が非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１６、１７または１８の製剤。
【０１４０】
２３． 非晶質形態が結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態２２の製剤。
【０１４１】
２４．処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤の有効量を投与することを含む、炎症状態の処置方法。
【０１４２】
２５． 炎症状態が腸の炎症状態である実施形態２４の方法。
【０１４３】
２６． 炎症状態が肺の炎症状態である実施形態２４の方法。
【０１４４】
２７． 肺の炎症状態が嚢胞性線維症、喘息、気管支炎または慢性閉塞性肺疾患である実施形態２６の方法。
【０１４５】
２８． 処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤の有効量を投与することを含む、メタボリックシンドローム、グルコース寛容減損（糖尿病前症）または高血糖状態の処置方法。このような実施形態において、メタボリックシンドロームを有する患者は、通常、以下の５つの状態：高血圧、腹部肥満（成人男性で臍の高さの腹囲が少なくとも１０２ｃｍ、および成人女性で臍の高さの腹囲が少なくとも８８ｃｍ）、低ＨＤＬコレステロール（成人男性で４０ｍｇ／ｄＬ未満、および成人女性で５０ｍｇ／ｄＬ未満）、高血清トリグリセリド（少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬ）ならびに高空腹時血漿グルコース（少なくとも１００ｍｇ／ｄＬ）の３つ以上を有する患者であると特性評価される。グルコース寛容減損を有する患者は、典型的には、１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベル、および／または１４０〜２００の食後グルコースレベル（これは、通常、経口耐糖能試験において、７５ｇの無水グルコースを摂取した２時間後に測定される）を有する患者であると特性評価される。グルコース寛容減損を有する患者は、食後グルコースが１４０〜２００ｍｇ／ｄＬである場合、典型的には糖尿病前症であるとみなされる。空腹時グルコース減損およびグルコース寛容減損により、個体は、経時的に顕性真性糖尿病を発症するリスクがあると認定される。好ましい実施形態において、該処置方法はグルコース寛容減損の処置のためのものである。他の好ましい実施形態において、該処置方法は高血糖の処置のためのものである。
【０１４６】
２９． 高血糖状態が１型糖尿病または２型糖尿病である実施形態２８の方法。処置され得る糖尿病を有する患者は、典型的には少なくとも１２６ｍｇ／ｄＬの空腹時血漿グルコースレベル、および／または少なくとも２００ｍｇ／ｄＬの食後グルコースレベルを有する患者であると特性評価される。好ましい実施形態において、高血糖状態は２型糖尿病である。
【０１４７】
３０． 処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤の有効量を投与することを含む、過剰増殖状態に関連する炎症の処置方法。
【０１４８】
３１． 過剰増殖状態が乳癌、前立腺癌または良性前立腺肥大である実施形態３０の方法。
【０１４９】
３２． 処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤の有効量を投与することを含む、神経変性状態の処置方法。
【０１５０】
３３． 神経変性状態がアルツハイマー病、パーキンソン病または筋萎縮性側索硬化症である実施形態３２の方法。
【０１５１】
３４． 処置の必要があるヒトまたは哺乳動物に、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む製剤の有効量を投与することを含む、自己免疫状態の処置方法。
【０１５２】
３５． 自己免疫状態が多発性硬化症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスまたは視神経炎である実施形態３４の方法 。
【０１５３】
３６． 固体状態形態がＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態２４〜３５のいずれか１つの方法。このような実施形態において、Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、例えば、（ａ）実施形態２５、２９もしくは３０の方法または（ｂ）実施形態３５もしくは３６の方法で使用される場合、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まないものであり得る。
【０１５４】
３７． 固体状態形態がＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型もしくはＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたはその混合物であり、かつ非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態２４〜３５のいずれか１つの方法。このような実施形態において、Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、例えば、（ａ）実施形態２５、２９もしくは３０の方法または（ｂ）実施形態３５もしくは３６の方法で使用される場合、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まないものであり得る。
【０１５５】
３８． 固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態２４〜３５のいずれか１つの方法。
【０１５６】
３９． 固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールであり、かつ結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態２４〜３５のいずれか１つの方法。
【０１５７】
固体状態形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールに関する本発明の他の実施形態としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０１５８】
１Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態。
【０１５９】
２Ａ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの１種類以上の結晶性形態である実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６０】
３Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの多形または偽多形である実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６１】
４Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの多形または偽多形が、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６２】
５Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態であり、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６３】
６Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含むメタノール−水のスラリーから、本質的に実施例１に記載のようにして得られる実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６４】
７Ａ． メタノール−水溶液から、本質的に実施例２に記載のようにして得られる実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６５】
８Ａ． 微粉化によって、本質的に実施例３に記載のようにして調製される実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６６】
９Ａ． テトラヒドロフラン−メタノール溶液から、本質的に実施例４に記載のようにして得られる実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１６７】
１０Ａ． （ａ）１０．４１±０．１、１６．２０±０．１および１７．８５±０．１度の２θ値ならびに、任意選択で、１２．６８±０．１、１５．１２±０．１、１６．７２±０．１および２０．９１±０．１度の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターンおよび、任意選択で、（ｂ）１０℃／分の加熱速度で得られた、約２６６℃に顕著な吸熱を示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（約２５９℃で開始）または（ｃ）１０℃／分の加熱速度で得られた、約３０℃から約２００℃までで無視できる重量減損もしくは≦０．５％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有することを特徴とする、または（ａ）と（ｂ）もしくは（ａ）と（ｂ）と（ｃ）を特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１６８】
１１Ａ． 図１、図２または図３の粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とし、任意選択で、図４のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムを有する実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１６９】
１２Ａ． 図５Ａもしくは図５Ｂと実質的に同一のラマンスペクトル、または約２１０６および１６７４ｃｍ−１のピーク位置に吸収を示す、任意選択で、２９４７、２８８７、９７６、５０７、４８４、４７０、３７０、３０１、２４７および２２６ｃｍ−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態４Ａ、１０Ａまたは１１Ａの固体状態形態。
【０１７０】
１３Ａ． 図６Ａまたは図６Ｂの形態構造を有する結晶を特徴またはさらなる特徴とする実施形態４Ａ、１０Ａまたは１１Ａの固体状態形態。
【０１７１】
１４Ａ． （ａ）２．５、５．０、１６．２２±０．１度の２θ値および、任意選択で、７．６、１０．４０、１２．６６、１４．３６、１５．０８、１６．７３、１７．７５および１８．２９±０．１の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターンならびに、任意選択で、（ｂ）約２６６℃に顕著な吸熱を示すＤＳＣサーモグラム（約２５９℃で開始）、または（ｃ）１０℃／分の加熱速度で得られた、約３０℃から約２００℃までで無視できる重量減損もしくは≦０．５％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを特徴とする、または（ａ）と（ｂ）もしくは（ａ）と（ｂ）と（ｃ）を特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７２】
１５Ａ． 図７の粉末Ｘ線回折パターンおよび図８のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７３】
１６Ａ． （ａ）１５．２５、１５．６４および１６．６０±０．１度の２θ値ならびに、任意選択で、８．３５、１２．３１、１８．２５、２０．０８および２７．８２±０．１度からなる群より選択される１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターンおよび、任意選択で、（ｂ）約２６６℃に顕著でシャープな吸熱（約２５８℃で開始）および約１０５℃が中心である広がった顕著な吸熱を示し、任意選択で、約１．７℃に吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有すること、または（ｃ）１０℃／分の加熱速度で得られた、約２０℃から約１００℃までで約９．６％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを特徴とする、または（ａ）と（ｂ）もしくは（ａ）と（ｂ）と（ｃ）を特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７４】
１７Ａ． 図１１の粉末Ｘ線回折パターンおよび図１２のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７５】
１８Ａ． 図１３Ａもしくは図１３Ｂと実質的に同一のラマンスペクトル、または約２１０８および１６６６ｃｍ−１のピーク位置に吸収を示し、任意選択で、２９５０、２９３３、１４６９、９８３、６８１、６５４、５１７、３８０、２５１および２２４ｃｍ−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態４Ａ、１６Ａまたは１７Ａの固体状態形態。
【０１７６】
１９Ａ． （ａ）１５．２４、１５．６６および１６．６２±０．１からなる群より選択される２つ以上の２θ値を有し、任意選択で、８．３４、１０．５０、１２．３０、１６．２３および２７．７８±０．１の１つ以上の２θ値を有する粉末Ｘ線パターンならびに、任意選択で、（ｂ）約２６６℃に顕著でシャープな吸熱（約２５７℃で開始）および約９８℃が中心である広がった吸熱を示し、任意選択で、約７９℃または約８８℃におけるシャープな吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有すること、（ｃ）１０℃／分の加熱速度で得られた、約２０℃から約１１０℃までで約９．０または約９．７ｗｔ％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを特徴とする、または（ａ）と（ｂ）もしくは（ａ）と（ｂ）と（ｃ）を特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７７】
２０Ａ． 図１４の粉末Ｘ線回折パターンおよび図１５のＤＳＣ−ＴＧＡサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする実施形態４Ａの固体状態形態。
【０１７８】
２１Ａ． 図１６Ａと実質的に同一のラマンスペクトル、または約２１０８および１６６６ｃｍ−１のピーク位置に吸収を示し、任意選択で、２９５０、２９３３、１４６９、９８３、６８１、６５４、５７７、４６７、３８０、２５１および２２４ｃｍ−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態４Ａ、１９Ａまたは２０Ａの固体状態形態。
【０１７９】
２２Ａ． 図１７の粉末Ｘ線回折パターンおよび図１８の変調型ＤＳＣサーモグラムと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを特徴とする実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１８０】
２３Ａ． 図１９Ａもしくは図１９Ｂと実質的に同一のラマンスペクトル、または約２１０５および１６７３ｃｍ−１のピーク位置に吸収を示す；任意選択で、２９７２、２９３７、６８４、５３８、４８４、４７０、３７２および２２６ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有するラマンスペクトルを特徴またはさらなる特徴とする実施形態１Ａまたは２３Ａの固体状態形態。
【０１８１】
２５Ａ． 結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１Ａの固体状態形態。
【０１８２】
２６Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む、またはこれらから調製される製剤。
【０１８３】
２７Ａ． 固体状態形態が、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの１種類以上の結晶性形態である実施形態２６Ａの製剤。
【０１８４】
２８Ａ． 前記結晶性形態のうちの１種類は、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの多形または偽多形形態であり、非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態２７Ａの製剤。
【０１８５】
２９Ａ． 前記結晶性形態のうちの１種類は、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの多形または偽多形形態であり、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない実施形態２７Ａの製剤。
【０１８６】
３０Ａ． 固体状態形態が、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの単一の結晶性形態である実施形態２７Ａの製剤。
【０１８７】
３１Ａ． 前記単一の結晶性形態のうちの１種類が無水物である実施形態３０Ａの製剤。
【０１８８】
３２Ａ． 該単一の結晶性形態がＩ型である実施形態３０Ａの製剤。
【０１８９】
３３Ａ． 前記結晶性形態のうちの１種類が、任意選択で結晶性ＩＩＩ型およびＩＶ型からなる群より選択される偽多形である実施形態２８Ａまたは２９Ａの製剤。
【０１９０】
３４Ａ． 前記結晶性形態のうちの１種類が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない、または本質的に含まないＩ型である実施形態２８Ａまたは２９Ａの製剤。
【０１９１】
３５Ａ． 結晶性形態が結晶性Ｉ型であるか、または結晶性Ｉ型で構成されている実施形態２７Ａ、２８Ａまたは２９Ａの製剤。
【０１９２】
３６Ａ． 結晶性形態が結晶性ＩＩＩ型であるか、または結晶性ＩＩＩ型で構成されている実施形態２７Ａ、２８Ａまたは２９Ａの製剤。
【０１９３】
３７Ａ． 結晶性形態がＩＶ型であるか、またはＩＶ型で構成されている実施形態２７Ａ、２８Ａまたは２９Ａの製剤。
【０１９４】
３８Ａ． 固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態２６Ａの製剤。
【０１９５】
３９Ａ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態３８Ａの製剤。
【０１９６】
４０Ａ． 固形製剤である実施形態２６Ａ〜３３Ａ、３８Ａ、３９Ａいずれか１つの製剤。
【０１９７】
４１Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態から調製される液状製剤である実施形態２６Ａ〜３３Ａ、３８Ａ、３９Ａいずれか１つの製剤。
【０１９８】
４２Ａ． 非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む実施形態４０Ａの製剤。
【０１９９】
４３Ａ． 結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む実施形態４０Ａの製剤。
【０２００】
４４Ａ． 非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールから調製される実施形態４１Ａの製剤。
【０２０１】
４５Ａ． 結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールから調製される実施形態４１Ａの製剤。
【０２０２】
４６Ａ． 固形製剤が経口投与のためのものである実施形態４０Ａの製剤。
【０２０３】
４７Ａ． 前記少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤が、３０分後に周囲温度の水中に製剤の９０％溶解がもたらされるのに充分な量の表面活性剤である実施形態４６Ａの製剤。
【０２０４】
４８Ａ． 表面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである実施形態４７Ａの製剤。
【０２０５】
４９Ａ． 薬学的に許容され得る賦形剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで構成されている４６Ａの製剤。
【０２０６】
５０Ａ． 薬学的に許容され得る賦形剤が本質的に、表１４または表１５に示す１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態に対する相対量のラウリル硫酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる実施形態４６Ａ（ａｎｙ ｏｎｅ ｏｆ）の製剤。
【０２０７】
５１Ａ． 実施形態２６Ａ〜３３Ａ、３８Ａ、３９Ａいずれか１つの製剤、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態を含む経口投薬形態。
【０２０８】
５２Ａ． 錠剤またはカプセル剤である実施形態５１の経口投薬形態。
【０２０９】
５３Ａ． 処置の必要がある被検体に、固体状態形態にて、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む固形製剤にて１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの有効量を投与することを含む、高血糖状態の処置方法。
【０２１０】
５４Ａ． 固体状態形態が、非晶質形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態である実施形態５３Ａの方法。
【０２１１】
５５Ａ． 固体状態形態が、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まない、または実質的に含まない１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの多形または偽多形形態である実施形態５３Ａの方法。
【０２１２】
５６Ａ． 多形形態が結晶性Ｉ型である実施形態５５Ａの方法。
【０２１３】
５７Ａ． 高血糖状態が２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである実施形態５３Ａ〜５６Ａいずれか１つの方法。
【０２１４】
５８Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態を、１、２、３または４種類の他の薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドする工程を含む、固形製剤の調製方法。
【０２１５】
５９Ａ． 固体状態形態が結晶性Ｉ型である実施形態５８Ａの方法。
【０２１６】
６０Ａ． 固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態５８Ａの方法。
【０２１７】
６１Ａ． 賦形剤のうち１種類がラウリル硫酸ナトリウムである実施形態５８Ａの方法。
【０２１８】
６２Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含み、少なくとも１種類の賦形剤が液状賦形剤である液状製剤の調製方法であって、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態を液状賦形剤と、任意選択で別の賦形剤の存在下で接触させるか、または混合する工程を含む、液状製剤の調製方法。
【０２１９】
６３Ａ． 固体状態形態が結晶性Ｉ型である実施形態６２Ａの方法。
【０２２０】
６４Ａ． 固体状態形態が非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態６２Ａの方法。
【０２２１】
６５Ａ． 処置の必要がある被検体に、実施形態６２Ａの方法に従って調製される液状製剤にて１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの有効量を投与することを含む、高血糖状態の処置方法。
【０２２２】
６６Ａ． 高血糖状態が２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである実施形態６５Ａの方法。
【０２２３】
６７Ａ． 本質的に実施例１に従う方法によって調製される１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態である製品。
【０２２４】
６８Ａ． （ａ）１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを、容量基準で７５：２５のメタノール：水中でスラリーにする工程；（ｂ）工程（ａ）で得られた固形物を真空下（約２８ｉｎＨｇ）、約４５℃で約０．５％の乾燥減量まで乾燥させる工程を含む方法によって調製される１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態である製品。
【０２２５】
６９Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールと重量基準で１０：１のメタノール：水との混合物を、メタノールが寄与する初期容量の約５０％減少のための雰囲気圧での蒸留中、該混合物の容量が維持されるのに充分な水を添加する工程（ここで、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、初期の総容量に対して約４〜５重量％で存在させる）を含む方法によって調製される１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態である製品。
【０２２６】
７０Ａ． 該方法が、さらに、該溶液を約０〜５℃の最終温度に冷却する工程、および最終温度で約１時間保持する工程を含む実施形態６９Ａの製品。
【０２２７】
７１Ａ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのテトラヒドロフラン：メタノール（約５：１〜１０：１の容量比）の溶液の容量を５０％減少させる工程（ここで、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、溶液の初期容量に対して約５〜１０％の重量／容量割合で存在させる）を含む方法によって調製される製品。
【０２２８】
７２Ａ． 水に対するテトラヒドロフランの容量比が約６．５：１であり、初期溶媒容量に対する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの重量／容量割合が約７．５％である実施形態７１Ａの製品。
【０２２９】
結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールに関する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２３０】
１Ｂ． 結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２３１】
２Ｂ． 偽多形、多形またはその混合物である実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２３２】
３Ｂ． 偽多形が溶媒和物である実施形態２Ｂの結晶性形態。
【０２３３】
４Ｂ． 本質的に１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよびアルコール、水和水またはその混合物からなる偽多形である実施形態２Ｂの結晶性形態。
【０２３４】
５Ｂ． アルコールがエタノールまたはメタノールである実施形態４Ｂの結晶性形態。
【０２３５】
６Ｂ． 偽多形が、Ｃ２１Ｈ３０Ｏ３・１ＣＨ３ＯＨ、Ｃ２１Ｈ３０Ｏ３・０．５ＣＨ３ＯＨ・０．５Ｈ２Ｏ、Ｃ２１Ｈ３０Ｏ３・１Ｈ２ＯまたはＣ２１Ｈ３０Ｏ３・２Ｈ２Ｏの分子式を特徴とする単一の偽多形である実施形態４Ｂの結晶性形態。
【０２３６】
７Ｂ． 溶媒和物が水和物である実施形態３Ｂの結晶性形態。
【０２３７】
８Ｂ． 水和物が、Ｃ２１Ｈ３０Ｏ３・２Ｈ２Ｏの分子式を有する二水和物である
実施形態７Ｂの結晶性形態。
【０２３８】
９Ｂ． 偽多形が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、１０℃／分の温度傾斜（ｒａｍｐ）を用いて得られた約２０℃から約１１０℃までで約９〜１０％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラムを有する実施形態３Ｂ、７Ｂまたは８Ｂの結晶性形態。
【０２３９】
１０Ｂ． 偽多形が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、かつ１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約２０℃から約１１０℃までで約９．０％〜約９．７％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラムを有する単一の多形である実施形態３Ｂ、７Ｂまたは８Ｂの結晶性形態。
【０２４０】
１１Ｂ． 単一の偽多形が、メタノールまたはエタノールを含む溶媒和物である実施形態３Ｂの結晶性形態。
【０２４１】
１２Ｂ． 偽多形が、水和水を含む溶媒和物である実施形態３Ｂの結晶性形態。
【０２４２】
１３Ｂ． 偽多形が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、かつ図１２に示されたものと本質的に同一の熱重量分析サーモグラムを有する単一の偽多形である実施形態４Ｂの結晶性形態。
【０２４３】
１４Ｂ． 単一の偽多形が結晶性ＩＩＩ型である実施形態１３Ｂの結晶性形態。
【０２４４】
１５Ｂ． 偽多形が、他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まず、図１５に示されたものと本質的に同一の熱重量分析サーモグラムを有する単一の偽多形である実施形態４Ｂの結晶性形態。
【０２４５】
１６Ｂ． 単一の偽多形が結晶性ＩＶ型である実施形態１５Ｂの結晶性形態。
【０２４６】
１７Ｂ． 無水物である実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２４７】
１８Ｂ． 無水物が、結晶性ＩＩＩ型、ＩＶ型またはその混合物の完全な脱溶媒和工程を含む方法で調製される生成物である実施形態１７Ｂの結晶性形態。
【０２４８】
１９Ｂ． 無水物が、結晶性Ｉ型であるか、または結晶性Ｉ型で構成されている実施形態１７Ｂの結晶性形態。
【０２４９】
２０Ｂ． 無水物が、結晶性ＩＩ型であるか、または結晶性ＩＩ型で構成されている実施形態１７Ｂの結晶性形態。
【０２５０】
２１Ｂ． 表１Ａ、表１Ｂまたは表４の１つ以上、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピーク；任意選択で、１０℃／分の温度傾斜を用いて示差走査熱量測定によって得られた約２６６℃に顕著な吸熱、または１０℃／分の温度傾斜を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定した場合、約２０℃から約１００℃まで加熱したとき、無視できる重量減損を有することを特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５１】
２２Ｂ． 表１Ａ、表１Ｂまたは表４の１つ以上、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピーク；任意選択で、解放型キャピラリー管内で測定したとき約２５６℃の見かけの融点を有することを特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５２】
２３Ｂ． 表６の１つ以上、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピーク；任意選択で、１０℃／分の温度傾斜を用いて示差走査熱量測定によって得られたサーモグラムに約２５９℃に顕著な吸熱を有することを特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５３】
２４Ｂ． 表９の１つ以上、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピーク；任意選択で、１０℃／分の温度傾斜を用いて示差走査熱量測定によって得られたサーモグラムに約２６６℃に顕著な吸熱、もしくは約１０５℃が中心である広がった吸熱、または１０℃／分の温度傾斜を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定した場合、約２０℃から約１００℃まで加熱したとき約９．５％の重量減損を有することを特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５４】
２５Ｂ． 表１１の１つ以上、典型的には２、３または４つの顕著なＸＲＰＤピーク；任意選択で、１０℃／分の温度傾斜を用いて示差走査熱量測定によって得られたサーモグラムに約２６６℃に顕著な吸熱、または１０℃／分の温度傾斜を用いて熱重量分析（ＴＧＡ）によって測定した場合、約３０℃から１００℃まで加熱したとき約９．０％もしくは約９．７％の減損を有することを特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５５】
２６Ｂ． 図２のＸＲＰＤパターンから計算されるペアワイズ分布関数を特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５６】
２７Ｂ． 図５Ｂのラマンスペクトルに１つ以上の顕著な吸収、典型的には１つ、２つまたは３つの顕著な吸収を特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５７】
２８Ｂ． 図１３Ｂのラマンスペクトルに１つ以上の顕著な吸収、典型的には１つ、２つもしくは３つの吸収を特徴とする実施形態１Ｂの結晶性形態。
【０２５８】
結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールに関する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２５９】
１Ｃ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６０】
２Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧＡ−ＩＲ分析、融点、ラマン分光法、カール・フィッシャーおよび／または元素分析などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態１Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態としては、無水物、水和物および溶媒和物（水−溶媒の混合型溶媒和物を含む）が挙げられる。このような実施形態において、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、典型的には、および好ましくは、含まれる該非晶質物質が、約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である。
【０２６１】
３Ｃ． ＩＩＩ型結晶としての実施形態２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのこの形態は、水和水を含む溶媒和物である物質であり、典型的には、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない。
【０２６２】
４Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ−ＩＲ分析、融点またはラマン分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態３Ｃの結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６３】
５Ｃ． （１）１５．６４±０．１および１６．６０±０．１度の２θの顕著なピークを有し、１５．２５±０．１および２７．８２±０．１度の２θの任意選択の顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンを有し；任意選択で、（２）約２５８℃での開始を示すシャープな吸熱および約１０５℃が中心である広がった吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣのサーモグラムならびに（３）１０℃／分の温度傾斜を用いて約１９℃から約１００℃までで約９．６％の重量減損を示すＴＧＡサーモグラムを有する実施形態４Ｃの結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６４】
６Ｃ． 図１３Ｂの１つ、２つもしくは３つの顕著なピークを有するラマンスペクトルまたは図１３Ｂに示されたものと実質的に同一のラマンスペクトルを有する実施形態４Ｃまたは５Ｃの結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６５】
７Ｃ． ＩＶ型結晶としての実施形態２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのこの形態は、メタノールを含む溶媒和物であり、典型的には、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない。
【０２６６】
８Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧＡ−ＩＲ、融点またはラマン分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態７Ｃの結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６７】
９Ｃ． （１）１５．６６±０．１および１６．６２±０．１度の２θに顕著なピークを有し、８．３４±０．１および１５．２４±０．１度の２θに任意選択の顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンを有し；任意選択で、（２）約２５７℃〜２５８℃に開始を示すシャープな吸熱および約９８℃が中心である広がった吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣのサーモグラムならびに（３）１０℃／分の温度傾斜を用いて約１７℃から約１１０℃までで約９．７％の減損を示すＴＧＡサーモグラムを有する実施形態７Ｃの結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６８】
１０Ｃ． （１）１５．６６±０．１および１６．６２±０．１度の２θに顕著なピークを有し、８．３４±０．１および１５．２４±０．１度の２θに任意選択の顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンを有し；任意選択で、（２）約２５７℃〜２５８℃に開始を示すシャープな吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣのサーモグラム、ならびに１０℃／分の温度傾斜を用いて約３０℃から約１００℃までで約９％の減損を示すＴＧＡサーモグラムを有する実施形態７Ｃの結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２６９】
１１Ｃ． 図１９Ｂの１つ、２つもしくは３つの顕著なピークを有するラマントレース、または図１９Ｂに示されたものと実質的に同一のラマントレースを有する実施形態８Ｃ、９Ｃまたは１０Ｃの結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７０】
１２Ｃ． 高血糖状態または自己免疫状態を有するヒトなどのヒトへの５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇまたは５０ｍｇの単位経口用量の１日１回またはまたは１日２回の投与に適当であるのに充分な結晶性材料のバイオアベイラビリティを特徴とする実施形態２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７１】
１３Ｃ． ６５℃および７５％相対湿度での少なくとも６ヶ月間の保存に対して充分な安定性であって、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの分解における分解生成物への変化が約５％ｗ／ｗ未満であること、または別の固体状態形態への変換が約５％ｗ／ｗ未満であることを特徴とする充分な安定性を特徴とする実施形態１２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７２】
１４Ｃ． Ｉ型であるか、またはＩ型で構成されている実施形態１３Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７３】
１５Ｃ． Ｉ型結晶としての実施形態２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのこの形態は無水物であり、カール・フィッシャー滴定および／または元素分析および／またはＴＧ−ＩＲ分析などの本明細書に記載の分析方法によって測定したとき溶媒を含まず、好ましい実施形態において、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法によって測定したとき、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない。
【０２７４】
１６Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態１４Ｃの結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７５】
１７Ｃ． １６．２±０．１、１６．７±０．１および１７．８±０．１度の２θに顕著なピークならびに１０．４±０．１、１２．６±０．１、１５．１±０．１度の２θに任意選択の顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンを有し；任意選択で、（２）約２５８℃に開始を示す吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣのサーモグラム、および１０℃／分の温度傾斜を用いて約３０℃〜約１００℃の温度範囲に無視できるｗｔ％減損を示すＴＧＡサーモグラムを有する実施形態１６Ｃの結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７６】
１８Ｃ． 結晶が、タブレット型または針状型の形態構造を有する、実施形態１７Ｃの結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７７】
１９Ｃ． 図５の１つ、２つもしくは３つの顕著なピークを有するラマントレースまたは図５Ｂに示されたものと実質的に同一のラマントレースを有する実施形態１６Ｃまたは１７Ｃの結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７８】
２０Ｃ． ＩＩ型であるか、またはＩＩ型で構成されている実施形態１２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２７９】
２１Ｃ． ＩＩ型結晶としての実施形態２Ｃの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのこの形態は、カール・フィッシャー滴定および／または元素分析および／またはＴＧＡなどの本明細書に記載の分析方法によって測定したとき無水物であり、好ましい実施形態において、任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法によって測定したとき、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない。
【０２８０】
２２Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ラマン分光法または固体状態ＮＭＲ分光法などの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、含まれる他の結晶性形態の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約１０％ｗ／ｗ未満または約７％ｗ／ｗ未満である実施形態２１Ｃの結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２８１】
２３Ｃ． ２．５±０．１、５．０±０．１および１６．２±０．１度の２θに顕著なピークを有し；任意選択で、７．６±０．１、１０．４±０．１、１７．８±０．１度の２θに顕著なピークを有するＸＲＰＤパターンを有し、（２）２６６℃にシャープな吸熱を示すＤＴＡまたはＤＳＣのサーモグラム、および１０℃／分の温度傾斜を用いて約３０℃〜約１００℃の温度範囲に無視できるｗｔ％減損を示すＴＧＡサーモグラムを有する実施形態２１Ｃの結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２８２】
２４Ｃ． 高血糖状態または自己免疫状態の処置または予防のための医薬の調製のための、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用、または１種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む組成物の使用。このような実施形態において、結晶性のＩ型またはＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用が好ましく、Ｉ型が最も好ましい。このような使用において、検知可能な量の２種類の結晶形を存在させてもよいが、好ましくは１種類のみの結晶性形態を存在させ、例えば、単一の結晶形は、存在する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９３％ｗ／ｗを構成する。
【０２８３】
２５Ｃ． 自己免疫状態が１型糖尿病、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎または橋本甲状腺炎であり、高血糖状態が、２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである実施形態２４Ｃによる使用。
【０２８４】
２６Ｃ． 任意選択でＸＲＰＤ、ＤＳＣ／ＤＴＡ、ＴＧＡ、ＴＧＡ−ＩＲ、ラマン分光法および／または固体状態ＮＭＲなどの本明細書に記載の分析方法で特性評価したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態２５Ｃによる使用。
【０２８５】
２７Ｃ． （ｉ）１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水、メタノール−テトラヒドロフランもしくはアセトンの溶液の容量を、任意選択で真空下および／または約３５℃〜約７０℃での加熱により減少させる工程または（ｉｉ）１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水の溶液からメタノールを、水の添加と同時の蒸留によって除去する工程、ここで、該溶液の初期容量は実質的に維持される、または（ｉｉｉ）１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのエタノール溶液からエタノールを、エバポレーションによって、任意選択で真空下および／または約３５℃〜約８０℃での加熱により除去する工程、または（ｉｖ）１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールをイソプロパノールまたはメチルエチルケトン中でスラリーにするか、もしくは混合する工程または（ｖ）エタノール溶液中の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを水で、任意選択で約０℃〜約３５℃の温度で析出させる工程、または（ｖｉ）１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−クロロホルムの容量を、任意選択で真空下および／または約３５℃から約６５℃での加熱により減少させる工程を含む、結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０２８６】
非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールに関する本発明のさらなる態様としては、以下の番号付けした実施形態が挙げられる。
【０２８７】
１Ｄ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２８８】
２Ｄ． ＸＲＰＤ分析によって測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでおらず、任意選択で、結晶性Ｉ型および／またはＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでいない実施形態１Ｄの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２８９】
３Ｄ． ＸＲＰＤ分析によって測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでおらず、任意選択で、結晶性Ｉ型を実質的に含んでいない実施形態１Ｄの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２９０】
４Ｄ． ＸＲＰＤ分析によって測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでおらず、任意選択で、結晶性Ｉ型およびＩＩ型を実質的に含んでいない実施形態１Ｄの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２９１】
４Ｄ． 含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約８％ｗ／ｗ未満である実施形態１Ｄの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２９２】
５Ｄ． 含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約５％ｗ／ｗ未満である実施形態１Ｄの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０２９３】
５Ｄ． １種類以上の賦形剤および非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む医薬製剤であって、任意選択で、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、実施形態１Ｄ〜４Ｄに記載のいずれか１つである医薬製剤。
【０２９４】
６Ｄ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールとｔ−ブタノールの混合物の凍結乾燥工程を含む方法によって作製される非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである製品。
【０２９５】
７Ｄ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、（１）ＸＲＰＤ分析によって測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでいない、または（２）含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約８％ｗ／ｗ未満である、または（３）含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約５％ｗ／ｗ未満であり、任意選択で、該結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールがＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態６Ｄの製品。
【０２９６】
８Ｄ． 高血糖状態または自己免疫状態の処置または予防のための医薬の調製のための、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用、または１種類以上の賦形剤および非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む組成物の使用。
【０２９７】
９Ｄ． 自己免疫状態が１型糖尿病、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎または橋本甲状腺炎であり、高血糖状態が、２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである実施形態８Ｄによる使用。このような使用において、非晶質物質は、好ましくは、存在する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗを構成する。
【０２９８】
１０Ｄ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ＸＲＰＤ分析によって測定したとき、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含んでいない、または非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールに含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約８％ｗ／ｗ未満もしくは約５％ｗ／ｗ未満である実施形態９Ｄによる使用。
【０２９９】
１Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３００】
２Ｅ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態１Ｅの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３０１】
３Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態が無水物であるか、または１０℃／分の温度傾斜を用いて約４０℃から約１０５℃に加熱したとき、無視できる重量減損もしくは約０．５％以下の重量減損を特徴とするものである実施形態２Ｅの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３０２】
４Ｅ． Ｉ型もしくはＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたはその混合物である実施形態３Ｅの結晶性無水物。
【０３０３】
５Ｅ． ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態４Ｅの結晶性無水物。
【０３０４】
６Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、１０．３８±０．１、１６．２０±０．１および１７．７５±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、１２．６６±０．１、１５．１０±０．１、１６．７３±０．１、２８．９２±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または該回折パターンを有する実施形態５Ｅの結晶性無水物。
【０３０５】
７Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、さらに、１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約２６６℃に顕著な吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、または該サーモグラムを有する実施形態６Ｅの結晶性無水物。
【０３０６】
８Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ＩＩ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないか、または存在する全結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗを構成する実施形態５Ｅの結晶性無水物。
【０３０７】
９Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、約２１０５および１６７３ｃｍ−１にピーク位置を有し、任意選択で、約２８８７、１４６７、１４３７、８３３、７１２、６８１、４８４、４７０、４５７、２４７および２２６ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有するラマン分光法スペクトル、または図５Ａもしくは図５Ｂのものと実質的に同一のラマン分光法スペクトルを有する実施形態５Ｅ〜８Ｅのいずれか１つの結晶性無水物。
【０３０８】
１０Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｐ２１２１２１（＃１９）の単一の結晶Ｘ線結晶学空間群を特徴とする、または該空間群を有する実施形態６Ｅの結晶性無水物。
【０３０９】
１１Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、図６Ａまたは図６Ｂの形態構造を特徴とする実施形態８Ｅの結晶性無水物。
【０３１０】
１２Ｅ． Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ブレード型またはプレート型の形態構造を特徴とする実施形態８Ｅの結晶性無水物。
【０３１１】
１３Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ＩＩＩ型およびＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＩ型およびＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの混合物である実施形態４Ｅの結晶性無水物。
【０３１２】
１４Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態４Ｅの結晶性無水物。
【０３１３】
１５Ｅ． ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、２．４９±０．１、５．０４±０．１および１６．２０±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、１０．４４±０．１、１２．６９±０．１、１５．１２±０．１、１６．７１±０．１、１７．７３±０．１および２８．９２±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または該回折パターンを有する実施形態１４Ｅの結晶性無水物。
【０３１４】
１６Ｅ． ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、さらに、１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約２５９℃に顕著な吸熱を示し、任意選択で、約２０７℃が中心である弱い発熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、または該サーモグラムを有する実施形態１４Ｅの結晶性無水物。
【０３１５】
１７Ｅ． ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｉ型、ＩＩＩ型およびＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないか、または存在する全結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗを構成する実施形態１３Ｅの結晶性無水物。
【０３１６】
１８Ｅ． ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｐ２１２１２（＃１８）の単一の結晶Ｘ線結晶学空間群を特徴とする、または該空間群を有する実施形態１４Ｅの結晶性無水物。
【０３１７】
１９Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態が溶媒和物であるか、または１０℃／分の温度傾斜を用いて約４０℃から約１０５℃に加熱したとき、重量減損がないこと（ＢＬＡＮＫ）を特徴とする実施形態２Ｅの結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３１８】
２０Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ＩＩＩ型もしくはＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたはその混合物である実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３１９】
２１Ｅ． Ｉ型およびＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態２０Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２０】
２２Ｅ． ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、１５．２４±０．１、１５．６６±０．１および１６．６２±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、８．３７±０．１、１２．３０±０．１および２７．７８±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または該回折パターンを有する実施形態２１Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２１】
２３Ｅ． ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、さらに、１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約２６６℃に顕著な吸熱、または約１０５℃もしくは１０７℃が中心である広がった吸熱を示し、任意選択で、約１．７℃もしくは約２．３℃に吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、または該サーモグラムを有する実施形態２０Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２２】
２４Ｅ． ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＶ型および形態Ｖの１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないか、または存在する全結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗを構成する実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２３】
２５Ｅ． ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、約２１０８および１６６６ｃｍ−１にピーク位置を有し、任意選択で、約２９５０、１４６９、１４３７、７１１、６８１、２５１および２２４ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有するラマン分光法スペクトル、または図１３Ａもしくは図１３Ｂのものと実質的に同一のラマン分光法スペクトルを特徴とする、または該スペクトルを有する実施形態２１Ｅ〜２４Ｅいずれか１つの結晶性無水物。
【０３２４】
２６Ｅ． Ｉ型およびＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２５】
２７Ｅ． ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、１５．２４±０．１、１５．６６±０．１および１６．６２±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、８．３４±０．１、１０．５０±０．１、１２．３０±０．１、１６．２３±０．１および２７．７８±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、または該回折パターンを有する実施形態２６Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２６】
２８Ｅ． ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、さらに、１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約２６６℃に顕著な吸熱、または約９８℃が中心である広がった吸熱を示し、任意選択で、約７５〜９０℃のシャープな吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、または該サーモグラムを有する実施形態２７Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２７】
２９Ｅ． ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないか、または存在する全結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの少なくとも約９０％ｗ／ｗを構成する実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３２８】
３０Ｅ． ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、約２１０７および１６６６ｃｍ−１にピーク位置を有し、任意選択で、約２９５０、１４６９、１４３７、７１１、４６７、４５７および２２４ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有するラマン分光法スペクトル、または図１３Ａもしくは図１３Ｂのものと実質的に同一のラマン分光法スペクトルを特徴とする、または該スペクトルを有する実施形態１９Ｅ〜２４Ｅいずれか１つの結晶性溶媒和物。
【０３２９】
３１Ｅ． 少なくとも１種類のＣ１〜６アルコール、水またはその組合せを含む実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３０】
３２Ｅ． 本質的にＣ１〜６アルコールまたはＣ１〜６アルコールと水和水からなる実施形態３１Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３１】
３３Ｅ． Ｃ１〜６アルコールがエタノールまたはメタノールである実施形態３２Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３２】
３４Ｅ． 本質的に水和水からなる実施形態１９Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３３】
３５Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、ＩＶ型またはＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態２８Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３４】
３６Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールがＩＩＩ型またはＩＶ型であり、該ＩＩＩ型またはＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、結晶性Ｉ型およびＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態３１Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３３５】
３７Ｅ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３３６】
３８Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないか、または含まれる結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが約１０％ｗ／ｗ未満である実施形態３６Ｅの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３３７】
３９Ｅ． （１）約１６度の２θに幅広のバンドを有する粉末Ｘ線回折パターンもしくは実質的に図１７に示された粉末Ｘ線回折パターン；（２）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約３０℃から約１１０℃まで加熱したとき約１１〜１２％の重量減損もしくは約３０℃から約２００℃まで加熱したとき約１５〜１７％重量減損を示す熱重量分析サーモグラム；（３）１℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約４４℃のガラス転移温度を示す変調型ＤＳＣ熱分析サーモグラム、または（４）（１）と（２）もしくは（１）と（３）に記載の特徴の組合せを特徴とする、または有する実施形態４０Ｅの非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３３８】
４０Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、メタノールおよび水の混合物から、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを回収する工程を含む、結晶性無水物のＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３３９】
４１Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよびメチルエチルケトンまたは酢酸エチルの混合物から、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを回収する工程を含む、結晶性無水物のＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３４０】
４２Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、メタノールおよびクロロホルムの混合物から、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを回収する工程を含む、結晶性無水物のＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３４１】
４３Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、エタノールおよび水の混合物から、１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを回収する工程を含む、結晶性無水物のＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３４２】
４４Ｅ． １種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む製剤。
【０３４３】
４５Ｅ． 固形製剤であり、任意選択で、タブレット型、カプセル剤または経口投与に適した別の単位投薬形態である実施形態４４Ｅの製剤。
【０３４４】
４６Ｅ． 非晶質または結晶性の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたはその混合物を、１、２、３、４種類またはそれ以上の種類の賦形剤と接触、混合および／またはブレンドして混合物を得、該混合物を加工処理して製剤を得る工程を含む、製剤の調製方法であって、任意選択で、該製剤は固形製剤であるか、またはヒトへの経口投与に適した単位投薬形態、任意選択で、錠剤、キャプレット剤もしくはカプセル剤を構成する製剤の調製方法。
【０３４５】
４７Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが溶媒和物である実施形態４６Ｅの方法。
【０３４６】
４８Ｅ． 結晶性溶媒和物がエタノールまたはメタノールおよび水和水を含む実施形態４７Ｅの方法。
【０３４７】
４９Ｅ． 結晶性溶媒和物が本質的に水和水からなる実施形態４７Ｅの方法。
【０３４８】
５０Ｅ． 溶媒和物がＩＩＩ型またはＩＶ型またはその混合物である実施形態４７Ｅの方法。
【０３４９】
５１Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが無水物である実施形態４６Ｅの方法。
【０３５０】
５２Ｅ． 結晶性無水物がＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態４６Ｅの方法。
【０３５１】
５３Ｅ． 少なくとも１種類の賦形剤が表面活性剤、任意選択で、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベート−８０である実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）４６Ｅ〜５２Ｅいずれか１つの方法。
【０３５２】
５４Ｅ． 少なくとも１種類の賦形剤が液状ビヒクルであり、任意選択で、製剤が液状製剤である実施形態４６Ｅ〜５２Ｅいずれか１つの方法。
【０３５３】
５５Ｅ． 別の賦形剤がシクロデキストリンである実施形態５４Ｅの方法。
【０３５４】
５６Ｅ． シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである実施形態５５Ｅの方法。
【０３５５】
５７Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび少なくとも１種類以上の賦形剤を含む製剤、または結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび１、２、３、４種類もしくはそれ以上の種類の賦形剤から調製される製剤の有効量を被検体に投与すること、または被検体の組織に送達することを含む、被検体の炎症状態の処置方法。
【０３５６】
５８Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを本質的に含まないＩ型またはＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態５７Ｅの方法。
【０３５７】
５９Ｅ． 炎症状態が代謝性の病状である実施形態５８Ｅの方法。
【０３５８】
６０Ｅ． 代謝性の病状が高血糖状態である実施形態５９Ｅの方法。
【０３５９】
６１Ｅ． 代謝性の病状が１型糖尿病、２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである６０Ｅの方法。
【０３６０】
６２Ｅ． 炎症状態が自己免疫状態である実施形態５７Ｅの方法。
【０３６１】
６３Ｅ． 自己免疫状態が１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチまたは潰瘍性大腸炎である実施形態６２Ｅの方法。
【０３６２】
６４Ｅ． 炎症状態が過剰増殖状態である実施形態５７Ｅの方法。
【０３６３】
６５Ｅ． 過剰増殖状態が前立腺癌、乳癌または良性前立腺肥大である実施形態６４Ｅの方法。
【０３６４】
６６Ｅ． 炎症状態が腸の炎症状態である実施形態５７Ｅの方法。
【０３６５】
６７Ｅ． 腸の炎症状態が潰瘍性大腸炎、クローン病または炎症性腸症候群である実施形態６６Ｅの方法。
【０３６６】
６８Ｅ． 炎症状態が肺の炎症状態である実施形態５７Ｅの方法。
【０３６７】
６９Ｅ． 肺の炎症状態が喘息、ＣＯＰＤまたは嚢胞性線維症である実施形態６８Ｅの方法。
【０３６８】
７０Ｅ． 炎症状態が神経変性状態である実施形態５７Ｅの方法。
【０３６９】
７１Ｅ． 神経変性状態がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症である実施形態７０Ｅの方法。
【０３７０】
７２Ｅ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび少なくとも１種類以上の賦形剤を含む製剤、または非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび１、２、３、４種類もしくはそれ以上の種類の賦形剤から調製される製剤の有効量を被検体に投与すること、または被検体の組織に送達することを含む、被検体の炎症状態の処置方法。
【０３７１】
７３Ｅ． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない実施形態７２Ｅの方法。
【０３７２】
７４Ｅ． 炎症状態が代謝性の病状である実施形態７２Ｅの方法。
【０３７３】
７５Ｅ． 代謝性の病状が高血糖状態である実施形態７４Ｅの方法。
【０３７４】
７６Ｅ． 代謝性の病状が１型糖尿病、２型糖尿病またはメタボリックシンドロームである実施形態７５Ｅの方法。
【０３７５】
７７Ｅ． 炎症状態が自己免疫状態である実施形態７２Ｅの方法。
【０３７６】
７８Ｅ． 自己免疫状態が多発性硬化症、関節リウマチまたは潰瘍性大腸炎である実施形態７７Ｅの方法。
【０３７７】
７９Ｅ． 炎症状態が過剰増殖状態である実施形態７２Ｅの方法。
【０３７８】
８０Ｅ． 過剰増殖状態が前立腺癌、乳癌または良性前立腺肥大である実施形態７９Ｅの方法。
【０３７９】
８１Ｅ． 炎症状態が腸の炎症状態である実施形態７２Ｅの方法。
【０３８０】
８２Ｅ． 腸の炎症状態が潰瘍性大腸炎、クローン病または炎症性腸症候群である実施形態８１Ｅの方法。
【０３８１】
８３Ｅ． 炎症状態が肺の炎症状態である実施形態７２Ｅの方法。
【０３８２】
８４Ｅ． 肺の炎症状態が喘息、ＣＯＰＤまたは嚢胞性線維症である実施形態８３Ｅの方法。
【０３８３】
８５Ｅ． 炎症状態が神経変性状態である実施形態７２Ｅの方法。
【０３８４】
８６Ｅ． 神経変性状態がパーキンソン病、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症である実施形態８５Ｅの方法。
【０３８５】
８７Ｅ． 医薬の調製のための、結晶性もしくは非晶質の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用、または１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤と、結晶性もしくは非晶質の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールとを含む組成物の使用。
【０３８６】
８８Ｅ． 炎症状態の処置または予防のための医薬の調製のための、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用、または１種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む組成物の使用。
【０３８７】
８９Ｅ． Ｐ２１２１２１（＃１９）のＸ線結晶学空間群を特徴とする、または該空間群を有する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性無水物。
【０３８８】
９０Ｅ． ａ＝１１．７４０、ｂ＝１２．２７３、ｃ＝１２．３３９、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｚ’／Ｚ＝１／４および図１ＢのＸＲＰＤパターンの指数付けから測定される単位胞体積１７７７．９Å３の単位胞パラメータ（単位：オングストローム）を特徴とする、または該単位胞パラメータを有する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性無水物。
【０３８９】
９１Ｅ． Ｐ２１２１２（＃１８）のＸ線結晶学空間群を特徴とする、または該空間群を有する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性無水物。
【０３９０】
９２Ｅ． ａ＝１２．２７３、ｂ＝１２．３３９、ｃ＝３５．２２０、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｚ’／Ｚ＝３／１２および図１ＢのＸＲＰＤパターンの指数付けから測定される単位胞体積５３３３．６Å３、およびそれにより測定される単位胞の対称性低下の単位胞パラメータを特徴とする、または該単位胞パラメータを有する１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性無水物。
【０３９１】
９３Ｅ． 少なくとも１種類のＣ１〜４アルコール、水またはその組合せを含む結晶性溶媒和物の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３９２】
９４Ｅ． 水和物である実施形態９２Ｅの結晶性溶媒和物。
【０３９３】
９５Ｅ． 図１８のＸＲＰＤパターンと実質的に同一の非晶質Ｘ線散乱またはＸＲＰＤパターンを特徴とし、任意選択で、２１０５および１６７３ｃｍ−１におけるラマン吸収を特徴とし、任意選択で、２９７１、２９３８、２８９０および２８５９ｃｍ−１からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つの吸収を示す非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【０３９４】
９６Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水、メタノール−テトラヒドロフランもしくはアセトン溶液の容量を減少させる工程、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水溶液からメタノールを、水の添加と同時（ｃｏｎｃｏｍｍｉｔａｎｔ）の蒸留によって除去する工程、ここで、該溶液の初期容量は実質的に維持されるまたは１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのエタノール溶液からエバポレーションによって溶媒を除去する工程、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールをイソプロパノール中でスラリーにする工程を含む、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３９５】
９７Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが結晶性Ｉ型の針状型である実施形態９５Ｅの方法。
【０３９６】
９８Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが結晶性Ｉ型のタブレット型である実施形態９５Ｅの方法。
【０３９７】
９９Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが結晶性Ｉ型のプレート型またはブレード型である実施形態９５Ｅの方法。
【０３９８】
１００Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールをメチルエチルケトン中でスラリーにする工程を含む、ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０３９９】
１０１Ｅ． エタノール溶液中の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを水で析出させる工程を含む、ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０４００】
１０２Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−クロロホルム溶液の容量を減少させる工程を含む、ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０４０１】
１０３Ｅ． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのｔ−ブタノール溶液から凍結乾燥によって溶媒を除去する工程を含む、非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【０４０２】
１０４Ｅ． １種類以上の賦形剤および結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む製剤。
【０４０３】
１０５Ｅ． 固形製剤であり、任意選択で、タブレット型、カプセル剤または経口投与に適した別の単位投薬形態である実施形態１０４Ｅの製剤。
【０４０４】
１０６Ｅ． 非晶質または結晶性の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを１、２、３、４種類またはそれ以上の種類の賦形剤と接触、混合および／またはブレンドして混合物を得、該混合物を加工処理して製剤を得る工程を含む、製剤の調製方法であって、該製剤は固形製剤、液状製剤であるか、またはヒトへの経口投与に適した単位投薬形態を構成し、単位投薬形態は錠剤、キャプレット剤またはカプセル剤である製剤の調製方法。
【０４０５】
１０７Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが溶媒和物である実施形態１０６Ｅの方法。
【０４０６】
１０８Ｅ． 結晶性溶媒和物が水和物である実施形態１０７Ｅの方法。
【０４０７】
１０９Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが無水物である実施形態１０６Ｅの方法。
【０４０８】
１１０Ｅ． 結晶性無水物がＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１０９Ｅの方法。
【０４０９】
１１１Ｅ． 少なくとも１種類の賦形剤が表面活性剤である実施形態１０６Ｅの方法。
【０４１０】
１１２Ｅ． 前記少なくとも１種類の賦形剤がラウリル硫酸塩またはポリソルベート−８０であり、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールがＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１１１Ｅの方法。
【０４１１】
１１３Ｅ． 賦形剤のうち１種類が液状ビヒクルであり、製剤が液状製剤である実施形態１０６Ｅの方法。
【０４１２】
１１４Ｅ． 別の賦形剤がシクロデキストリンである実施形態１１３Ｅの方法。
【０４１３】
１１５Ｅ． シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである実施形態１１４Ｅの方法。
【０４１４】
１１６Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび少なくとも１種類の賦形剤を含む製剤、または結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび１、２、３、４種類もしくはそれ以上の種類の賦形剤から調製される製剤の有効量を被検体に投与すること、または被検体の組織に送達することを含む、被検体の炎症状態の処置方法。
【０４１５】
１１７Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールがＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１１６Ｅの方法。
【０４１６】
１１８Ｅ． 炎症状態が代謝性の病状である実施形態１１６Ｅまたは１１７Ｅの方法。
【０４１７】
１１９Ｅ 代謝性の病状が２型糖尿病である実施形態１１８Ｅの方法。
【０４１８】
１２０Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール、結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび少なくとも１種類の賦形剤を含む製剤、または結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールおよび１、２、３、４種類もしくはそれ以上の種類の賦形剤から調製される製剤の有効量を被検体に投与すること、または被検体の組織に送達することを含む、被検体の自己免疫状態の処置方法。
【０４１９】
１２１Ｅ． 結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールがＩ型１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである実施形態１２０Ｅの方法。
【０４２０】
１２２Ｅ． 自己免疫状態が関節リウマチまたは潰瘍性大腸炎である実施形態１２０Ｅまたは１２１Ｅの方法。
【実施例】
【０４２１】
実施例
実施例１．１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのバルク合成
３β，７β−ビス−（トリメチルシロキシ）−５−アンドロステン−１７−オン： １４．８７Ｋｇのアンドロスタ−５−エン−１７−オン−３β，７β−ジオール、２３．８ＫｇのＨＭＤＳおよび０．７Ｋｇのサッカリン触媒と１００Ｌのアセトニトリルの混合物を８時間、攪拌しながら窒素雰囲気下で還流加熱した。遊離したアンモニアを若干の減圧下でパージした。次いで、反応容量を蒸留によって減少させ、３０Ｌの蒸留液を収集した（約２時間を要する）。減圧下（７００ｍｍＨｇ）での蒸留（これは、５０℃での約２時間の加熱を要する）により、反応容量を元の反応容量の１／２までさらに減少させた。得られた均一な粘稠性のスラリーを５℃まで冷却し（約３時間を要する）、さらにアセトニトリルを添加して最小混合容量を維持し、その温度に１の間（ｆｏｒ １）、保持する。析出した生成物を濾過によって収集し、１％以下の乾燥減量（ＬＯＤ）まで（２０時間を要する）真空下（２９ｍｍＨｇ）、４５〜５０℃で乾燥させ、１６Ｋｇ（８１％収率）の標題化合物（９５％純度）を得た。
【０４２２】
１７α−エチニル−５−アンドロステン−３β，７β，１７β−トリオール： １１．０２ＫｇのＴＭＳ−アセチレンを含む５６．５Ｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に、−２７℃で窒素雰囲気下、８．５１Ｌの１０Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを添加した。温度を−７から−２７℃に維持するために（約２時間を要する）、ｎ−ブチルリチウムを非常にゆっくりと添加し、得られた反応液を１０分間、ほぼ０℃で攪拌し、ＴＭＳ−リチウム−アセチリドを得た。このＴＭＳ−リチウム−アセチリド溶液に、反応温度を２０〜２５℃に上昇させながら、２５．４１Ｋｇの３β，７β−ビス−（トリメチルシロキシ）−５−アンドロステン−１７−オンを含む９５．３ＬのＴＨＦの溶液（２５μｍのフィルターに通して濾過）を添加した。添加を終了した後、反応温度を４０〜４５℃まで上げた。反応器の内容物をクエンチするため、３１．８Ｌのメタノールを約１時間の時間をかけて添加した後、３．８１ＫｇのＫＯＨを含む１８．４Ｌを添加し、最終反応器の温度を５０℃にした。遊離したアセチレンを若干の減圧下でパージする。次いで、反応器の内容物を蒸留によって８０℃で１時間、次いで真空下（１７５ｍｍＨｇ）、約７０℃で（突沸を回避するため初期温度は２５℃で）元のポット容積の１／２まで濃縮した。残渣を約１０℃まで冷却し、３５．０Ｋｇの脱イオン水を添加した後、ポット温度を約１０℃に維持しながら１６．４Ｋｇの１２ＮのＨＣｌを添加し、最終ｐＨを１にした。さらに２６．０ｋｇの脱イオン水を添加し、得られた混合物を約５℃で１時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、７５：２５のメタノール：水混合物（１６．９Ｌのメタノール、５．６Ｌの水）で洗浄した。収集した固形物を真空下（２８ ｉｎ Ｈｇ）で４５℃にて、０．５％以下の乾燥減量となるように１２時間乾燥させ、９．６Ｋｇの標題化合物を得た（８３％収率）。
【０４２３】
実施例２．結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固体状態形態の調製
２５０Ｌ容の反応器内の２．１Ｋｇの１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む４０．２Ｋｇのメタノールのスラリー（実施例１で調製）および４．２Ｋｇの水を、攪拌しながら、すべての固形物が溶解するまで還流加熱した。反応器を５５〜６０℃まで冷却し、内容物を、２５ミクロンフィルターを通して受容ドラム内にポンプ輸送した。この反応器に２．４Ｋｇのメタノールを移し、次いで、これを５５〜６０℃まで加熱した。次いで（ｔｈｅ）、メタノールすすぎ洗浄液を、先のようにして受容ドラムに移す。次いで、受容ドラムの内容物を、真空蒸留に適合させた反応器内に移し戻す。反応器の内容物を攪拌し、真空下でポット温度を＜＝４５℃に維持しながら、蒸留前に反応器に添加されたメタノールの容量の１．１〜１．５倍に等しい容量の蒸留液が得られるまで還流加熱した。この蒸留の間、攪拌に必要な容量を維持するために脱イオン水を添加した（２０〜６０Ｋｇの水が使用され得る）。反応器内で最終容量２０〜２５Ｌの溶液を得た。この溶液を０〜５℃まで冷却し、その温度に少なくとも１時間維持した。次いで、反応器内のスラリーをローゼンムンドフィルター乾燥器に通して濾過した。反応器を１０Ｋｇの脱イオン水ですすぎ洗浄する。次いで、この水すすぎ洗浄液を用いて、濾過生成物を洗浄する。濾過ケークを真空下、５０℃で少なくとも１２時間乾燥させ、この時点で試料を乾燥減量について試験する。乾燥減量が≦０．５％（乾燥時）になったとき、乾燥を中止し、１．９Ｋｇの標題物質を得た。
【０４２４】
この手順で得られた結晶性の化合物１（Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（化合物１））は、図１の低分解能ＸＲＰＤパターン（パターンＡ）で表わされる。ＸＲＰＤパターンＡのピークリストを表１Ａに示す。
【０４２５】
【表１Ａ】


実施例３．結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの微粉化
実施例２の結晶性物質を、振動装置の供給部によって、Ｊｅｔ−Ｏ−Ｍｉｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ０１０１（Ｆｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙ，Ａｉｒ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ）の摩砕チャンバ内に（ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｏ）、ほぼ１２０ｐｓｉのエアコンプレッサ出力で、Ｐｕｓｈｅｒ ＮｏｚｚｌｅおよびＧｒｉｎｄｉｎｇ Ｎｏｚｚｌｅにおいてほぼ１１０ｐｓｉ ４の空気圧で、約５〜１０ｇ／分の振動装置供給速度で供給した。表２（結果−微粉化前）に示した粒径分布（体積加重平均）を有する結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（化合物１）を、このようにして微粉化し、表２（結果−微粉化後）に示した粒径分布（体積加重分布）を有する結晶性の化合物１を得る。
【０４２６】
【表２】


この手順で得られた結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、図２の低分解能ＸＲＰＤパターンで表わされる。図２のＸＲＰＤパターンは、図１（パターンＡ）のＸＲＰＤパターンと本質的に同一である。図２の粉末Ｘ線ＸＲＰＤパターンのピークリストを表１Ｂに示す。
【０４２７】
【表１Ｂ】


１０℃／分の温度傾斜を用いたＩ型のＤＳＣおよびＴＧＡのサーモグラムを図４に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約２６６℃にシャープで顕著な吸熱を示し、これは、その他の場合では特徴がない（ｆｅａｔｕｒｅｌｅｓｓ）。ＴＧＡサーモグラムは、約３０℃から約２００℃までで約０．５％の重量減損、および２００℃から２５０℃までで約１．２％のさらなる重量減損を示し、その後に有意な重量減損が始まる。ＴＧ−ＩＲ分析は、アセチレンの減損がこの有意な重量減損と関連していることを示す。解放型キャピラリー内での融点の測定は、約２５６℃に見かけの融点を示す。ＤＳＣにおいてより低速のスキャン（ｓａｎ）速度（例えば、２℃／分）を使用すると、多数の吸熱部がもたらされる（一部は、より低温にも）。ＤＳＣ法と解放型キャピラリー法でのこのような違いは、使用された条件および手法に依存する分解発生量が異なることに起因したものであり得る。
【０４２８】
図５に示したＩ型のラマンスペクトルにおけるラマン吸収のピークリストを表３に示す。
【０４２９】
【表３】


実施例４．結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固体状態形態の代替的な調製法
３３．３７ｇの１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（実施例２で調製）を含む３７２ｍＬのＴＨＦと５６ｍＬのメタノールの懸濁液を還流加熱し、次いで室温まで放冷した。セライトに通して濾過した後、濾液の容量を減圧下で５０％減少させ、次いで周囲温度で０．５時間攪拌した。収集した固形物を真空下、５０℃で２日間乾燥させ、１７．７２ｇの標題物質を得た。
【０４３０】
この手順で得られた結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール（化合物１）は純度が≧９９％であり、図３の低分解能ＸＲＰＤパターンで表わされ、これは、図１または図２のＸＲＰＤパターンと実質的に同一である。図３のＸＲＰＤパターンのピークリストを表４に示す。
【０４３１】
【表４】


ＸＲＰＤパターンＡと実質的または本質的に同一のＸＲＰＤパターンを有する結晶性の化合物１を調製するための他の方法を表５に示す。ＸＲＰＤパターンＡを有する結晶性物質を有する形態構造のタブレット型、ブレード型、プレート型または針状型を、それぞれ、Ｉ型のタブレット型、Ｉ型のブレード型、Ｉ型のプレート型またはＩ型の針状型と称する。実施例３で調製した結晶性物質は、タブレット型の形態構造を有する。図６は、Ｉ型のタブレット型およびＩ型の針状型の光学顕微鏡観測結果を示す。Ｉ型のタブレット型は、製造において流動特性（すなわち、取扱い性）が好都合であるという利点を有することが予測される。Ｉ型の針状型は、高い表面積対体積比を有する粒子と関連する利点が予測された。
【０４３２】
【表５】


実施例５．１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性−非晶質混合物の調製
１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのエタノール性溶液（２６３ｍＬ中７．０ｇ）を、Ｙａｍａｔｏ噴霧乾燥器Ｐｕｌｖｉｓ ＧＢ２２型およびＦＭＩ実験室用ポンプを使用し、以下の条件：周囲温度の噴霧器エア、供給口温度５７℃、乾燥空気温度５７℃、乾燥空気流速０．２０ｍ２／分およびポンプ設定０．５を用いて噴霧乾燥させる。そのようにして得られた粒子を４０℃で２〜３時間真空乾燥させ、４．８９ｇの標題物質を得る。このようにして調製された化合物１の固体状態形態は、主として結晶性Ｉ型であり、約５〜１０％の非晶質の化合物１を有する。
【０４３３】
実施例６．結晶性ＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固体状態形態の調製
実質的に純粋な化合物１（好ましくは、９９％以上の純度、微粉化されたＩ型の結晶として）を、周囲温度で酢酸エチル中にて９日間でスラリー状にした。濾液を収集し、０．２ミクロンフィルターに通してさらに濾過し、結晶が生成するまで周囲温度および雰囲気圧でエバポレーションさせた。あるいはまた、メチルエチルケトンをスラリー溶媒として使用した。
【０４３４】
この手順で得られた結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、図７の低分解能ＸＲＰＤパターン（パターンＣ）で表わされる。図７のＸＲＰＤパターンのピークリストを表６に示す。
【０４３５】
【表６】


パターンＣは、２．５、５．０および７．６における小角度の２θのピークの存在以外は、パターンＡと類似している。
【０４３６】
１０℃／分の温度傾斜を用いたこの結晶性物質のＤＳＣおよびＴＧＡのサーモグラムを図８に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約２０７℃が中心である広がった弱い発熱、および約２５９℃に顕著でシャープな吸熱（約２４６℃で開始）を示す。ＴＧＡサーモグラムは、約３０℃から約２００℃までで約１．３％の重量減損、および２００℃から２５０℃までで約２．３％のさらなる重量減損を示し、その後に有意な重量減損が始まる。ＴＧ−ＩＲ分析は、アセチレンの減損がこの有意な重量減損と関連していることを示す。
【０４３７】
実施例７．Ｉ型の単位胞パラメータのコンピュータによる測定
図１Ｂの高分解能ＸＲＰＤパターンを、ＤＡＳＨＴＭバージョン３．１を用いて指数付け（ｉｎｄｅｘ）した。指数付けの解を、ＣＨＥＣＫＣＥＬＬＴＭバージョン１１／０１／０４を用いて検証および例示した。図９では、Ｉ型の指数付けパターンを、実験により得られたパターンＡと比較している。許容ピーク位置（実線）と実測ピーク間の一致は、単位胞寸法に一貫性があることを示す。別の場合の許容ピーク（点線）で、強め合う干渉のために総体性が存在しないことは、割り当てられたＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｍｂｏｌが実測パターンと整合することを示す。割り当てられたＥｘｔｉｎｃｔｉｏｎ Ｓｙｍｂｏｌと整合するＩ型の空間群［Ｐ２１２１２１（＃１９）］、単位胞パラメータ、およびこれらから得られた量を表８に表形式で示す。成功裡の指数付けは、この結晶性物質が主に単一の結晶相で構成されていることを示す。
【０４３８】
上記の指数付けの解では、実施例６により得られた固体状態形態で観測された小角度の２θピークは説明されない。この反映は、短軸の２１らせんを適正な２回回転軸に縮小（ｒｅｄｕｃｅ）させ、この軸を３重にする（ｔｒｉｐｌｅ）（すなわち、３つの隣接する結晶学的同価の単位胞が非同価になる）ことによりＩ型について得られた単位胞の対称性の低下と整合する。このような対称操作後に得られた対称群（Ｐ２１２１２、＃１８）および単位胞パラメータを表８に示す。図１０において、ＩＩ型の指数付けされたパターンを、実験により得られたパターンＣと比較している。
【０４３９】
【表８】


実施例８． 結晶性ＩＩＩ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固体状態形態の調製
ＩＩＩ型は、実質的に純粋な化合物１のエタノール性溶液に水を添加してＥｔＯＨ：水の溶媒比率を１：８とすることにより、周囲温度での該溶液のクラッシュ沈澱によって調製した。
【０４４０】
この手順で得られた結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、図１１の低分解能ＸＲＰＤパターン（パターンＢ）で表わされる。図１１のＸＲＰＤパターンのピークリストを表９に示す。
【０４４１】
【表９】


１０℃／分の温度傾斜を用いたこの結晶性物質のＤＳＣおよびＴＧＡのサーモグラムを図１２に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約２６６℃に顕著でシャープな吸熱（約２５８℃で開始）、約１．７℃にさらなる吸熱（約−４．１６℃で開始）、および約１０５℃が中心である広がった吸熱を示す。この低温側の２つのＤＳＣ吸熱は、ＴＧＡにおける約２０℃から約１１０℃での約９．６％の重量減損と関連している。ＴＧ−ＩＲ分析は、水分減損がこの重量減損と関連していることを示す。この結果は、二水和物である偽多形と整合する。
【０４４２】
この結晶性物質の図１３のラマンスペクトルにおけるラマン吸収のピークリストを、表１０に示す（ｉｓ ｓｈｏｗｎ ｉｓ ｇｉｖｅｎ）。
【０４４３】
【表１０】


実施例９． 結晶性ＩＶ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを含む固体状態形態の調製
ＩＶ型は、約２４ｍｇの実質的に純粋な化合物１を約１ｍＬの１：１のクロロホルム：メタノールに溶解させ、この溶液を０．２ミクロンフィルターに通して濾過することにより調製した。次いで、この溶液を周囲温度および雰囲気圧下で、固形物が形成されるまでエバポレーションさせた。
【０４４４】
この手順で得られた結晶性１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、図１４の低分解能ＸＲＰＤパターンで表わされる。図１４のＸＲＰＤパターンのピークリストを表１１に示す。
【０４４５】
【表１１】


１０℃／分の温度傾斜を用いたこの結晶性物質のＤＳＣおよびＴＧＡのサーモグラムを図１５に示す。ＤＳＣサーモグラムは、約２６６℃に顕著でシャープな吸熱（約２５７℃で開始）、約７９℃（約７５℃で開始）または８８℃（約８４℃で開始）にさらなる吸熱、および約９８℃が中心である重複する広がった吸熱を示す。この低温側の２つのＤＳＣ吸熱は、ＴＧＡにおける約２０℃から約１１０℃での約９．７％の重量減損と関連している。この結果は、化合物１とメタノールを含む偽多形と整合する。
【０４４６】
この結晶性物質の図１６のラマンスペクトルにおけるラマン吸収のピークリストを表１２に示す。
【０４４７】
【表１２】


実施例１０． 非晶質１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの調製
非晶質の化合物１は、まず、１５０ｍｇの化合物１と１１ｍＬのｔ−ブタノールの混合物を４５℃で加熱し、次いで、この溶液を濾過して残留固形物を除去することにより調製した。次いで、この溶液を凍結乾燥させ、標題物質を得た。ＸＲＰＤ分析は、図１７に示されるように、顕著なピークのない約１６度の２θが中心である幅広のバンドを示し、非晶質物質と整合する。
【０４４８】
図１８の変調型ＤＳＣサーモグラム（１℃／分の温度傾斜を使用）は、逆転熱流トレース（中央部のＤＳＣトレース）を示し、該トレースの変曲点で測定したとき、４４℃のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。この図の上側のＤＳＣトレースは非逆転熱流を示し、下側のＤＳＣトレースは総熱流を示す。また、図１８のＴＧＡ（１０℃／分の温度傾斜を使用）は、約３０℃から約１１０℃で約１１．５％の重量減損、および約１１０℃から約２００℃で約５％のさらなる重量減損を示し、その後に有意な重量減損を有する。４０℃での非晶質の化合物１の試料の短時間の熱応力により、Ｉ型を含む結晶性物質がもたらされた。
【０４４９】
非晶質物質の図１９のラマンスペクトルにおけるラマン吸収のピークリストを表１３に示す。
【０４５０】
【表１３】


実施例１１． １７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの固体状態形態を含む製剤、または該固体状態形態から調製される製剤
以下のものは、経口投与に適した固体状態形態（例えば、Ｉ型）の化合物１を含む製剤の調製に使用される一例の成分のリストである。
【０４５１】
【表１４】

【０４５２】
【表１５】


以下のものは、経口または非経口投与に適した固体状態形態（例えば、Ｉ型）の化合物１の懸濁製剤の調製に使用される一例の成分のリストである。
【０４５３】
【表１６】


少なくとも１００ｍｇ／ｍＬまでの懸濁製剤が、表１６の製剤を用いて調製され得る。上記の製剤および以下の実施例において、化合物１の固体状態形態（例えば、非晶質または結晶性Ｉ型）は、好ましくは、賦形剤とブレンドする前に、体積加重平均粒径（Ｄｖ，５０）約３〜約１００ミクロンに微粉化する。一実施形態において、結晶性Ｉ型を微粉化し、（Ｄｖ，９０）≦１０μｍの粒径（全粒子の９０％（体積加重）を含む粒径）を得る。適切な粒径の選択は、固体状態化合物１の溶解速度の改善による所与の製剤中の化合物１の固体状態形態のバイオアベイラビリティの改善と、粒径低減に伴う製剤の製造コストの増大との二律背反である。例えば、体積加重平均粒径または平均直径が約３ミクロン未満である粒径では、典型的には、流動床の微粉化が必要とされる（例えば、Ｊｕｌｉａ Ｚ．Ｈ，ら“Ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ，ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ，ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ ｄｒｕｇ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．２３７，Ｎｏ．１−２：ｐｐ．１−１４（２００２）参照、これは、大粒径になるジェットミル処理よりも費用がかかり、規模拡大がより困難なプロセスである）。
【０４５４】
５ｍｇ未満（例えば、１ｍｇ）の投薬量強度では、製剤中への化合物１の均一な分布を得るため、一部の場合において、残りの賦形剤とブレンドする前に、微粉化化合物１と表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）との予備ブレンドが行なわれる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項２】
非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない、請求項１に記載の結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項３】
１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態が無水物である、請求項２に記載の結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項４】
前記無水物が、（ｉ）１０．３８±０．１、１６．２０±０．１および１７．７５±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、１２．６６±０．１、１５．１０±０．１、１６．７３±０．１、２８．９２±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン、（ｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約２６６℃におけるシャープな吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラム、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の特性を有するＩ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである、請求項３に記載の結晶性無水物。
【請求項５】
前記Ｉ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、（ｉ）約２１０６および１６７４ｃｍ^−１のピーク位置に吸収を示し、任意選択で、２８８７、１４６７、１４３７、７１２、６８３、２４７および２２６ｃｍ^−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトル、または図５Ａもしくは図５Ｂのものと実質的に同一のラマンスペクトル、（ｉｉ）本質的に図６Ａまたは図６Ｂに示された形態構造、あるいは（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の特性を有する、請求項４に記載の結晶性無水物。
【請求項６】
前記無水物が、（ｉ）２．４９±０．１、５．０４±０．１および１６．２０±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、７．４６±０．１、１０．４４±０．１、１７．７３±０．１、２８．９２±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン、（ｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約２５９℃におけるシャープな吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラム、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の特性を有するＩＩ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである、請求項３に記載の結晶性無水物。
【請求項７】
１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの結晶性形態が溶媒和物である、請求項２に記載の結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項８】
前記溶媒和物が、（ｉ）１５．２５±０．１、１５．６４±０．１、１６．６０±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、８．３５±０．１、１２．３１±０．１および２７．８２±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン、（ｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約１０５〜１０８℃が中心である広がった吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラム、（ｉｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて２０℃〜１００℃までで約８〜９．６％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラム、または（ｉｖ）（ｉ）および（ｉｉ）もしくは（ｉ）および（ｉｉｉ）の特性を有するＩＩＩ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである、請求項７に記載の溶媒和物。
【請求項９】
前記ＩＩＩ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、約２１０８および１６６６ｃｍ^−１のピーク位置に吸収を示し、任意選択で、２９５０、２９３３、１４６９、１４３７、７１１、６８１、２５１および２２４ｃｍ^−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトル、または図１３Ａもしくは図１３Ｂのものと実質的に同一のラマンスペクトルを有する、請求項８に記載の溶媒和物。
【請求項１０】
前記溶媒和物が、（ｉ）１５．２４±０．１、１５．６６±０．１、１６．６２±０．１度の２θのピーク位置を有し、任意選択で、８．３４±０．１、１０．５０±０．１、１２．３０±０．１、１６．２３±０．１および２７．７８±０．１度の２θからなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターン、（ｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた約１０５〜１０８℃が中心である広がった吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラム、（ｉｉｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて２０℃〜１００℃までで約９〜９．７％の重量減損を示す熱重量分析サーモグラム、または（ｉｖ）（ｉ）および（ｉｉ）、（ｉ）および（ｉｉｉ）、もしくは（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の特性を有するＩＶ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである、請求項８に記載の溶媒和物。
【請求項１１】
前記ＩＶ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールが、約２１０７および１６６６ｃｍ−１のピーク位置に吸収を示し、任意選択で、２９５０、２９３３、１４６９、１４３７、７１１、６８１、４６７および２２４ｃｍ−１からなる群より選択されるピーク位置に１つ、２つもしくは３つの吸収を示すラマン分光法スペクトル、または図１６Ａもしくは図１６Ｂのものと実質的に同一のラマンスペクトルを有する、請求項１０に記載の溶媒和物。
【請求項１２】
結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項１３】
（ｉ）約１６度の２θが中心である幅広のバンドを有する粉末Ｘ線回折パターン、もしくは図２０と実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターン、（ｉｉ）１℃／分の温度傾斜を用いて逆転熱流トレースの変曲点から得られる約４４℃のＴ_ｇを示す変調型示差熱分析サーモグラム、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の特性を有する、請求項１２に記載の非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項１４】
（ｉ）１０℃／分の温度傾斜を用いて得られた、約３０℃から約１１０℃まで加熱したとき約１１％の重量減損、さらに２００℃まで加熱したとき約５％のさらなる重量減損を示す熱重量分析サーモグラム、（ｉｉ）約２１０５および１６７３のピーク位置に吸収を示し；任意選択で、２９７２、２９３７、１４３９、７４９、６８４、４８４、４７０および２２６からなる群より選択される１つ、２つもしくは３つのピーク位置を有するラマンスペクトル、または図１９Ａもしくは図１９Ｂのものと実質的に同一のラマンスペクトル、または（ｉｉｉ）（ｉ）および（ｉｉ）の特性を有する、請求項１３に記載の非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオール。
【請求項１５】
１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水、メタノール−テトラヒドロフランもしくはアセトン溶液の容量を減少させる工程、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのメタノール−水溶液からメタノールを、水の添加と同時の蒸留によって除去する工程であって、ここで該溶液の初期容量は実質的に維持される、工程、または１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールのエタノール溶液からエバポレーションによって溶媒を除去する工程を含む、結晶性Ｉ型の１７α−エチニル−アンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの作製方法。
【請求項１６】
被検体に有効量の結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを投与することを含み、任意選択で、該結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールは、非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールまたは他の結晶性形態の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まないＩ型の１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールである、被検体の炎症状態または代謝異常を処置するための方法。
【請求項１７】
前記代謝異常が２型糖尿病、高血糖、肥満または高コレステロール血症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症状態がアルツハイマー病、パーキンソン病、虚血に関連する炎症、出血または外傷、任意選択で、心筋梗塞もしくは脳卒中、自己免疫疾患、任意選択で、１型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチまたは炎症性腸疾患、任意選択で、潰瘍性大腸炎もしくはクローン病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
医薬の調製のための、非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールの使用、または１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤と、非晶質１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールを実質的に含まない結晶性１７α−エチニルアンドロスタ−５−エン−３β，７β，１７β−トリオールとを含む組成物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５Ａ】

【図５Ｂ】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１４】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【公表番号】特表２０１１−５２７９８６（Ｐ２０１１−５２７９８６Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０３２３６（Ｐ２０１１−５０３２３６）
【出願日】平成２１年４月３日（２００９．４．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３９５６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２４３００
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（５０３３１４６８０）ハーバー　バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】